Riva-Mirtazapine : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) est indiqué pour le soulagement des symptômes de la dépression.

Utilisation prolongée de la mirtazapine

Une étude ouverte contrôlée par placebo a démontré l'efficacité de la mirtazapine à maintenir une réponse chez des patients atteints de trouble dépressif majeur pendant 40 semaines ou moins après 8 à 12 semaines du traitement initial. Néanmoins, le médecin qui choisit l'utilisation de RIVA-MIRTAZAPINE pour des périodes prolongées devrait périodiquement évaluer la réponse à long terme de chaque patient.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les données issues des études cliniques et de l’expérience donnent à penser que l’utilisation de la mirtazapine chez des personnes âgées pourrait être associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Le lecteur trouvera de plus amples détails dans les sections appropriées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Somnolence; Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de RIVA-MIRTAZAPINE n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation, voir également les sections EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité

RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au médicament ou à l’une ou l’autre de ses composantes. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Chez les patients qui reçoivent des agents qui peuvent avoir des répercussions sur le système sérotoninergique, administrés en concomitance avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO), des cas de réactions graves, parfois mortelles, ont été signalés, incluant l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être accompagnée de fluctuations rapides des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une agitation extrême évoluant en délire et en coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui ont récemment cessé de prendre un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et qui ont commencé à prendre un inhibiteur de la MAO. Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à un syndrome sérotoninergique ou à un syndrome neuroleptique malin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin). Il ne faut donc pas administrer RIVA-MIRTAZAPINE en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou dans les deux semaines au minimum qui suivent la fin d’un traitement à un inhibiteur de la MAO. Le traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE doit alors être entrepris avec prudence, et la dose augmentée graduellement jusqu’à l’obtention de la réponse optimale. Il ne faut pas administrer d’inhibiteur de la MAO dans les deux semaines qui suivent la fin du traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

LIEN POSSIBLE AVEC LA MANIFESTATION DE MODIFICATIONS DU COMPORTEMENT ET DE L’ÉMOTIVITÉ, Y COMPRIS L’AUTOMUTILATION

Chez l’enfant : données d’études cliniques contrôlées par placebo

• Des analyses récentes de bases de données d’études cliniques contrôlées par placebo ayant porté sur l’innocuité des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’autres antidépresseurs plus récents donnent à penser que l’utilisation de ces médicaments – comparée à un placebo – chez des patients de moins de 18 ans peut être liée à des modifications du comportement et de l’émotivité, notamment à un

  • risque accru d’idées et de comportements suicidaires.
• Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Chez l’adulte et chez l’enfant : données supplémentaires

• Il existe des études cliniques et des rapports de pharmacovigilance sur les ISRS et les autres antidépresseurs plus récents, autant chez l’enfant que chez l’adulte, faisant état de manifestations indésirables sévères typiques d’agitation couplées à de l’automutilation ou à un comportement néfaste envers les autres. Les manifestations indésirables d’agitation comprennent : akathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agression et dépersonnalisation. Dans certains cas, elles se sont produites dans les quelques semaines suivant le début du traitement.

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients de tous âges, à la recherche d’idées suicidaires et d’autres indicateurs possibles d’un comportement suicidaire. Il faut notamment être à l’affût de toute modification comportementale et émotionnelle caractérisée par une agitation.

Symptômes de sevrage

On NE DOIT PAS interrompre brusquement le traitement des patients qui prennent RIVA-MIRTAZAPINE à cause du risque de symptômes de sevrage. Au moment où le médecin décide d'interrompre la prise d'un ISRS ou d’un autre antidépresseur plus récent, il est recommandé de procéder à la réduction graduelle de la dose plutôt qu’à l’interruption brutale du traitement.

Lactose

Le lactose est l’un des ingrédients non médicinaux que renferment les comprimés RIVA-MIRTAZAPINE. Par conséquent, les patients qui présentent les troubles héréditaires rares que sont l’intolérance au galactose ou le syndrome de malabsorption du glucose-galactose devraient s’abstenir de prendre des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE.

Agranulocytose

Lors des études cliniques de précommercialisation, deux patients (dont l’un était atteint du syndrome de Gougerot-Sjögren) sur 2 796 traités avec les comprimés de mirtazapine ainsi qu’un patient traité à l’imipramine ont présenté une agranulocytose. Dans ces trois cas, ce trouble a disparu après l’interruption du traitement. Au cours de la période suivant la commercialisation du produit, de très rares cas d’agranulocytose – la plupart du temps réversible – ont été signalés, mais certains se sont révélés mortels. Les cas de mortalité ont pour la plupart été observés chez des patients de plus de 65 ans. Cependant, au moins un décès a été observé chez un sujet plus jeune. Les patients qui doivent amorcer un traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE doivent être informés du risque d'agranulocytose, et ils doivent communiquer avec leur médecin s’ils présentent des signes d’infection tels que fièvre, frissons, mal de gorge et ulcération des muqueuses. En cas de maux de gorge, de fièvre, de stomatite ou d’autres signes d’infection ainsi que d’une faible numération des globules blancs, il faut interrompre le traitement avec les comprimés RIVA-MIRTAZAPINE et surveiller le patient de près.

Arrêt du traitement par RIVA-MIRTAZAPINE

Lors de l'arrêt du traitement, il faut surveiller les patients en raison des symptômes de sevrage éventuels, entre autres, étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations de choc électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande, si possible, de réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en fonction de la réponse clinique du patient (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les précautions supplémentaires qui s’imposent sont présentées ci-après.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE pour connaître les résultats des études réalisées auprès d’animaux.

Système cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT / torsade de pointes

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, d’arrêt cardiaque et de mort subite ont été rapportés après la commercialisation de la mirtazapine. Dans la plupart des cas, les événements sont survenus après une surdose ou chez des patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’administration concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et SURDOSAGE). Il faut user de prudence lorsque RIVA-MIRTAZAPINE est prescrit à des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, et lorsqu’il est administré conjointement avec d’autres médicaments que l’on croit associés à un allongement de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou être associées à des symptômes, comme des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Lorsqu’elles persistent, les torsades de pointes peuvent causer une fibrillation ventriculaire et une mort subite d’origine cardiaque.

L’effet de la mirtazapine sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude clinique contrôlée par placebo et par comparateur actif (moxifloxacine à 400 et à 800 mg) et menée avec répartition aléatoire auprès de 54 volontaires sains à l’aide d’une analyse du lien entre l’exposition et la réponse au médicament. Cette étude a permis de mettre en évidence que la mirtazapine, administrée à raison de 45 mg (dose thérapeutique) ou de 75 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique), contrairement à la moxifloxacine, n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Étant donné que des cas de torsade de pointes, y compris une fibrillation ventriculaire et une mort subite, ont été rapportés après la commercialisation de RIVA-MIRTAZAPINE, il faut toutefois tenir compte du fait que, dans certaines situations, ces événements pourraient survenir pendant un traitement avec la mirtazapine.

Cholestérol et triglycérides

Des études américaines contrôlées et de courte durée ont révélé une hausse de la cholestérolémie, en l’absence de jeûne, à plus de 20 % au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 15 % des patients traités avec la mirtazapine, contre 7 % pour le placebo. Dans ces mêmes études, la triglycéridémie, en l’absence de jeûne, a atteint plus de 500 mg/dL chez 6 % des patients prenant la mirtazapine, contre 3 % pour le placebo.

Maladies concomitantes

Administration à des patients atteints d’une maladie concomitante

L’expérience clinique est limitée quant à l’administration de mirtazapine à des patients atteints d’une maladie systémique concomitante. Par conséquent, il faut être prudent quand on prescrit RIVA-MIRTAZAPINE à des patients atteints de maladies ou de troubles qui influent sur le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Antécédents de maladies cardiovasculaires

La mirtazapine n’a pas été évalué systématiquement ou utilisé assez abondamment chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’autres affections cardiaques sérieuses. Lors des premières études de pharmacologie clinique, La mirtazapine a été associé à une hypotension orthostatique importante chez des volontaires en bonne santé. On a rarement signalé une hypotension orthostatique chez des patients souffrant de dépression. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise RIVA-MIRTAZAPINE chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires pouvant être aggravées par l’hypotension (antécédents d’infarctus du myocarde, angine ou accident ischémique cérébral) et de troubles prédisposant à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur).

Dépendance/tolérance

Dépendance physique et psychologique

La possibilité que la mirtazapine entraîne des abus, une tolérance ou une dépendance physique n’a pas été étudiée systématiquement, ni chez les animaux, ni chez les humains. Bien que les études cliniques n’aient révélé aucune tendance à susciter des comportements de recherche de drogue, ces observations n’étaient pas systématiques et il est impossible de prédire, à partir de cette expérience restreinte, dans quelle mesure un médicament qui agit sur le SNC risque d’être mal utilisé ou de faire l’objet d’abus, une fois mis en marché. Pour cette raison, il faut soigneusement évaluer les patients pour dépister toute toxicomanie et, le cas échéant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant à l’abus ou à la mauvaise utilisation de la mirtazapine (p. ex., l’apparition d’une tolérance, l’augmentation de la dose ou un comportement de recherche de drogue).

Système endocrinien/métabolisme

Augmentation de l’appétit et gain pondéral

Des études contrôlées de courte durée menées aux É.-U. ont permis de constater que la prise de la mirtazapine entraînait une augmentation de l’appétit chez 17 % des patients et un gain pondéral chez 12 %, contre 2 %, dans les deux cas, chez les patients ayant pris un placebo. Dans ces mêmes études, un gain pondéral ≥ 7 % s’est produit chez 7,5 % des patients prenant la mirtazapine, contre 0 % pour le placebo. Le gain pondéral moyen dans les études contrôlées de longue durée aux É.-U. était d’environ 3,6 kg (8 lb) sur 28 semaines.

Diabète

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de diabète. Les antidépresseurs peuvent altérer la maîtrise glycémique chez les patients diabétiques. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral, et une surveillance étroite est recommandée.

Hyponatrémie

De très rares cas d’hyponatrémie ont été rapportés avec l’utilisation de la mirtazapine. On doit user de prudence chez les patients à risque, notamment chez les personnes âgées ou les patients qui reçoivent conjointement des médicaments reconnus pour causer une hyponatrémie.

Appareil génito-urinaire

Bien que la mirtazapine ne présente qu’une très faible activité anticholinergique, la prudence s’impose pour le traitement des patients présentant des troubles mictionnels, tels que ceux causés par l’hypertrophie de la prostate.

Fonction hématologique

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Atteinte hépatique

La concentration plasmatique de la mirtazapine s’élève chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Chez de tels patients, une augmentation de la dose doit se faire sous étroite surveillance (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hausse des taux de transaminases

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, on a constaté des hausses importantes, sur le plan clinique, du taux d’ALT (SGPT) (3 fois la valeur normale) chez 2 % des patients traités avec la mirtazapine et chez 0 % de ceux prenant le placebo. La plupart des patients n’ont pas manifesté de signes ou de symptômes associés à une fonction hépatique altérée. Alors que quelques patients ont dû abandonner le traitement en raison d’augmentations du taux d’ALT, d’autres l’ont poursuivi et leurs taux d’enzymes sont redevenus normaux durant le traitement. Il faut utiliser la mirtazapine avec prudence chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ictère

Si un ictère apparaît, il convient de mettre fin au traitement.

Système nerveux

Somnolence

Lors d’études américaines contrôlées et de courte durée, on a observé un effet de somnolence accompagnant la prise des comprimés de mirtazapine chez 54 % des patients, contre 18 % pour le placebo. Dans ces études, la somnolence a entraîné l’abandon du traitement chez 10 % des patients recevant de la mirtazapine, contre 2 % pour ceux du groupe placebo. La mirtazapine peut altérer les fonctions mentales ou motrices en raison de son effet sédatif marqué. Il faut donc conseiller aux patients d’éviter les activités dangereuses, telles que la conduite automobile ou l’utilisation de machines dangereuses, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement sûrs que RIVA-MIRTAZAPINE ne nuit pas à leur capacité de se livrer à ces activités sans danger.

Akathisie/instabilité psychomotrice

L’utilisation d’antidépresseurs a été associée à l’apparition d’une akathisie, un trouble caractérisé par une instabilité subjective déplaisante ou pénible et par le besoin de bouger, souvent accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Étourdissements

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, des étourdissements ont été liés à la prise de mirtazapine chez 7 % des patients, contre 3 % pour le placebo.

Activation d’une manie ou d’une hypomanie

Dans toutes les études, contrôlées ou non, menées aux É.-U., des accès maniaques ou hypomaniaques se sont produits chez environ 0,2 % (3/1 299) des patients traités avec la mirtazapine. Bien que la fréquence de tels accès ait été très faible durant le traitement avec la mirtazapine, il faut faire preuve de prudence pour les patients ayant des antécédents de manie ou d’hypomanie.

Crises convulsives

Lors des études cliniques de précommercialisation, une seule crise convulsive a été signalée parmi les 2 796 patients américains et non américains traités avec la mirtazapine. Cependant, aucune étude contrôlée n’a été menée avec des patients ayant des antécédents de crises convulsives. Pour cette raison, il faut utiliser RIVA-MIRTAZAPINE avec prudence chez des patients ayant de tels antécédents.

Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin

Des événements ressemblant à un syndrome sérotoninergique ou à un syndrome neuroleptique malin sont survenus, à de rares occasions, en association avec le traitement au moyen de la mirtazapine, particulièrement lorsque la mirtazapine est administré en concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques/antipsychotiques. Comme ces syndromes pourraient entraîner des états pouvant mettre la vie des patients en danger, il faut cesser le traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE si les patients présentent une combinaison de symptômes pouvant inclure l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome pouvant être accompagnée de fluctuations rapides des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une confusion, de l’irritabilité, une agitation extrême évoluant en délire et en coma, et il faut entreprendre un traitement symptomatique de soutien. En raison du risque d’apparition de syndrome sérotoninergique ou de syndrome neuroleptique malin, il ne faut pas administrer RIVA-MIRTAZAPINE en concomitance avec un inhibiteur de la MAO (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant]¸ qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) ou un précurseur de la sérotonine (tels que le L-tryptophane et l’oxitriptan) et il faut l’utiliser avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis et la plupart des antidépresseurs tricycliques) ou des neuroleptiques/antipsychotiques (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles ophtalmiques

La prudence s’impose pour le traitement des patients atteints de glaucome aigu à angle étroit et présentant une pression intraoculaire élevée.

Troubles psychiatriques

Suicide

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce que le trouble dépressif se résorbe sensiblement. Comme c’est le cas pour tout patient traité avec des antidépresseurs, les patients à risque élevé doivent être surveillés de près au stade initial de la pharmacothérapie. Comme il est possible de n’observer aucune amélioration pendant les premières semaines de traitement, et au-delà, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce qu’une amélioration soit constatée. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter pendant les stades précoces du rétablissement. On sait que les patients qui ont des antécédents d’actes suicidaires ou ceux qui démontrent un degré élevé d’idées suicidaires avant d’amorcer le traitement présentent un risque accru de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et ils doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

De plus, une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de troubles psychiatriques prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Il faut prescrire la plus faible dose de RIVA-MIRTAZAPINE, conformément aux pratiques de bonne gestion des patients, de façon à réduire le risque de surdose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation).

Fonction rénale

Insuffisance rénale et hépatique

Des hausses des concentrations plasmatiques de la mirtazapine se produisent chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave et, dans une moindre mesure, dans les cas d’insuffisance hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Chez de tels patients, une augmentation de la dose doit se faire sous étroite surveillance (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité de la mirtazapine pendant la grossesse n’a pas été démontrée. Il ne devrait donc pas être administré à des femmes en âge de procréer ou qui allaitent, à moins que, de l’avis du médecin traitant, les avantages attendus pour la patiente ne dépassent les risques possibles courus par l’enfant ou le fœtus.

Complications vers la fin du troisième trimestre de la grossesse suivant l’exposition aux antidépresseurs les plus récents

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents, comme la mirtazapine, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation. Ces complications peuvent se produire immédiatement après l'accouchement. Les observations cliniques signalées comptaient : détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, température instable, difficultés à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, bougeotte, irritabilité et pleurs constants. La fréquence des symptômes peut varier d'un médicament à l'autre. Ces caractéristiques correspondent soit à un effet toxique direct des ISRS et autres antidépresseurs plus récents, ou – peut-être – à une réaction de sevrage. Il est à noter que, dans certains cas, le portrait clinique correspond au syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin). Le médecin traitant une femme enceinte par RIVA-MIRTAZAPINE pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aucune femme enceinte n’a été exposée au médicament durant les études cliniques réalisées.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de la mirtazapine pendant l’allaitement n’a pas été établi. Les données chez l’animal et les données limitées chez l’humain montrent la présence de faibles concentrations de mirtazapine dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d’abandonner le traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE ou de poursuivre ou d’abandonner l’allaitement doit être prise en tenant compte des bienfaits et des risques éventuels pour la mère et le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la mirtazapine chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. RIVA-MIRTAZAPINE n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation; EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Enfants).

Il n’existe aucune donnée d'innocuité au long cours, concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental chez les enfants et chez les adolescents.

Personnes âgées (> 65 ans)

Des études de pharmacocinétique ont révélé une clairance réduite chez les personnes âgées, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes. Les patients âgés pourraient être plus vulnérables aux effets indésirables tels que la somnolence, les étourdissements ou la confusion. Il ne faut augmenter le titrage de la dose qu’avec prudence (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Somnolence).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement

Dans des études américaines contrôlées et de courte durée, 16 % des patients qui ont reçu les comprimés de mirtazapine ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable, contre 7 % pour le placebo. L’événement indésirable responsable de plus de 5 % des abandons du traitement à la mirtazapine était la somnolence (10 %).

Effets indésirables fréquemment observés aux É.-U. lors d’études cliniques contrôlées de courte durée

Les effets indésirables observés le plus souvent en rapport avec le traitement au moyen de la mirtazapine (chez 5 % ou plus des sujets traités avec la mirtazapine et au moins deux fois plus fréquents que chez les sujets prenant un placebo) ont été la somnolence (54 % vs 18 %), l’augmentation de l’appétit (17 % vs 2 %), le gain pondéral (12 % vs 2 %) et les étourdissements (7 % vs 3 %).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d'effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'études cliniques s'avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Effets indésirables survenus chez 1 % ou plus des patients traités avec la mirtazapine

Le tableau ci-après présente les événements indésirables qui se sont produits chez 1 % ou plus des patients traités avec la mirtazapine (et plus souvent que chez les patients recevant un placebo) ayant participé à des études américaines de courte durée et contrôlées par placebo, où la dose quotidienne allait de 5 à 60 mg. Les chercheurs ont signalé ces événements indésirables cliniques avec leurs propres termes. Ces événements indésirables ont ensuite été classés en fonction de la terminologie COSTART.

En prescrivant ce médicament, le médecin doit savoir que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prévoir l’incidence des effets secondaires dans la pratique courante alors que les caractéristiques des patients et divers facteurs diffèrent de ceux qui étaient présents lors des études cliniques. De façon analogue, les fréquences citées ne peuvent pas se comparer aux chiffres obtenus dans les autres recherches comportant différents traitements, différentes utilisations et différents chercheurs. Les chiffres cités donnent toutefois au médecin quelques indications lui permettant d’évaluer approximativement le rôle relatif des facteurs liés aux médicaments ou d’autres facteurs non médicamenteux contribuant au taux d’incidence des effets secondaires dans la population étudiée.

Tableau 1 : Incidence des effets cliniques indésirables (≥ 1 % pour la mirtazapine) dans les études cliniques américaines de courte durée et contrôlées par placebo ^1,2,3

N = nombre de patients

1. 1. Pourcentages arrondis à l’entier le plus près.
2. 2. Effets dont l’incidence était plus élevée pour le placebo que pour la mirtazapine : infections, douleurs, céphalées, nausées, diarrhée et insomnie.
3. 3. Effets dont l’incidence était comparable pour la mirtazapine et pour le placebo : douleurs thoraciques, palpitations, tachycardie, hypotension posturale, dyspepsie, flatulences, baisse de la libido, hypertonie, nervosité, rhinite, pharyngite, transpiration, amblyopie, acouphène et altération du goût.

On a constaté une adaptation à certains effets indésirables au cours de la thérapie (p. ex., augmentation de l’appétit, étourdissements et somnolence.)

Modification de l’ECG

Les électrocardiogrammes de 338 patients traités avec la mirtazapine et de 261 patients ayant reçu un placebo dans des études américaines contrôlées de courte durée ont été analysés, et la méthode de Fridericia a été utilisée pour le calcul du QTc. On n’a pas constaté d’allongement du QTc ≥ 500 ms chez les patients traités à la mirtazapine. La variation moyenne du QTc était de +1,6 ms pour la mirtazapine et de

-3,1 ms pour le placebo. La mirtazapine a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,4 battements/minute contre 0,8 battement/minute pour le placebo. On ne connaît pas l’importance clinique de ces changements.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Lors d’études cliniques, contrôlées ou non, menées à l’échelle mondiale, la mirtazapine a été administrée à 2 796 patients. La liste des effets qui suit comprend ceux qui, d’après le chercheur, étaient des effets cliniques indésirables. Les chercheurs ont employé les termes de leur choix pour les décrire. C’est pourquoi il n’est pas possible d’évaluer avec précision la proportion des patients qui ont connu certains événements indésirables sans d’abord les regrouper pour avoir un plus petit nombre de catégories normalisées. Il est important de souligner que, bien que ces effets soient survenus pendant le traitement avec la mirtazapine, ils ne sont pas nécessairement liés au médicament. Après la liste des effets indésirables, l’incidence des résultats anormaux d’analyses de laboratoire cliniquement significatifs obtenus pour ≥ 1 % des patients est présentée.

La liste qui suit présente les effets indésirables observés par les chercheurs et renommés selon la terminologie COSTART. Ces effets sont groupés par catégories selon le système physiologique dont ils relèvent et sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont ceux qui se sont produits une fois ou plus chez au moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui se sont produits chez 1/100 à 1/1 000 patients; les effets rares sont ceux qui se sont produits chez moins de 1/1 000 patients. Seuls les effets indésirables qui ne figurent pas au tableau 1 font partie de cette liste. Les effets indésirables ayant une importance clinique majeure sont décrits dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Organisme entier : fréquents : malaise, douleurs abdominales, syndrome abdominal aigu; peu fréquents : frissons, fièvre, œdème facial, ulcères, réaction de photosensibilité, raideur de la nuque, douleurs de la nuque, abdomen distendu; rares : cellulite, douleurs thoraciques rétrosternales.

Système cardiovasculaire : fréquents : hypertension, vasodilatation; peu fréquents : angine de poitrine, infarctus du myocarde, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, syncope, migraine, hypotension; rares : arythmie auriculaire, bigéminisme, céphalée vasculaire, embolie pulmonaire, ischémie cérébrale, cardiomégalie, phlébite, insuffisance ventriculaire gauche.

Appareil digestif : fréquents : vomissements, anorexie; peu fréquents : éructation, glossite, cholécystite, nausées et vomissements, hémorragie gingivale, stomatite, colite, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique; rares : décoloration de la langue, stomatite ulcéreuse, hypertrophie des glandes salivaires, salivation accrue, occlusion intestinale, pancréatite, stomatite aphteuse, cirrhose du foie, gastrite, gastro-entérite, muguet, œdème de la langue.

Système endocrinien : rares : goitre, hypothyroïdie.

Systèmes sanguin et lymphatique : rares : lymphadénopathie, leucopénie, pétéchies, anémie, thrombopénie, lymphocytose, pancytopénie.

Métabolisme et nutrition : fréquent : soif; peu fréquents : déshydratation, perte de poids; rares : goutte, augmentation du taux de SGOT, cicatrisation anormale, augmentation du taux de phosphatase acide, augmentation du taux de SGPT, diabète sucré.

Appareil musculosquelettique : fréquents : myasthénie, arthralgie; peu fréquents : arthrite, ténosynovite; rares : fracture pathologique, fracture ostéoporotique, douleurs aux os, myosite, rupture de tendon, arthrose, bursite.

Système nerveux : fréquents : hypoesthésie, apathie, dépression, hypokinésie, vertige, secousses musculaires, agitation, anxiété, amnésie, hyperkinésie, paresthésie; peu fréquents : agressivité, ataxie, délire, illusions, dépersonnalisation, dyskinésie, syndrome extrapyramidal, augmentation de la libido, coordination anormale, dysarthrie, hallucinations, réactions maniaques, névrose, dystonie, hostilité, amélioration des réflexes, labilité émotionnelle, euphorie, réactions paranoïaques; rares : aphasie, nystagmus, akathisie, stupeur, démence, diplopie, toxicomanie, paralysie, convulsion de type grand mal, hypotonie, myoclonie, dépression psychotique, syndrome de sevrage.

Appareil respiratoire : fréquents : toux plus fréquente, sinusite; peu fréquents : épistaxis, bronchite, asthme, pneumonie; rares : asphyxie, laryngite, pneumothorax, hoquet.

Peau et structures cutanées : fréquents : prurit, éruption cutanée; peu fréquents : acné, dermatite exfoliative, peau sèche, herpès, alopécie; rares : urticaire, zona, hypertrophie cutanée, séborrhée, ulcère de la peau.

Organes sensoriels : peu fréquents : douleurs aux yeux, accommodation anormale, conjonctivite, surdité, kératoconjonctivite, sécrétion anormale de larmes, glaucome, hyperacousie, otalgie; rares : blépharite, surdité transitoire partielle, otite moyenne, agueusie, parosmie.

Appareil génito-urinaire : fréquent : infections urinaires; peu fréquents : calculs rénaux, cystite, dysurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite, hématurie, douleurs mammaires, aménorrhée, dysménorrhée, leucorrhée, impuissance; rares : polyurie, urétrite, métrorragie, ménorragie, éjaculation anormale, engorgement mammaire, gonflement des seins, miction impérieuse.

Enfants

Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment au cours d’études cliniques chez les enfants : un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités au moyen de mirtazapine comparativement à 5,7 % dans le groupe placebo; de l’urticaire (11,8 % vs 6,8 %) et de l’hypertriglycéridémie (2,9 % vs 0 %) ont aussi été observés fréquemment (voir aussi MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Enfants).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Anomalies des constantes biologiques

L’élévation des taux de cholestérol, de glucose sérique et de triglycérides a été observée le plus souvent parmi les anomalies des constantes biologiques relevées lors des études américaines.

Les échantillons plasmatiques ont été prélevés chez des patients qui n’avaient pas jeûné; or, ces paramètres sont modifiés par l’apport alimentaire. Les patients traités avec la mirtazapine avaient plus d’appétit et ont pris du poids, donc étaient plus susceptibles d’avoir consommé davantage d’aliments. L’augmentation de l’apport alimentaire pourrait expliquer la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol. De plus, les données sur le rapport LDL/HDL, obtenues auprès d’un petit nombre de patients, portent à croire que la mirtazapine n’influe pas sur le métabolisme des matières grasses; ainsi, la hausse des taux de triglycérides et de cholestérol refléterait l’augmentation de l’apport alimentaire.

De légers changements de la fonction hépatique se manifestent par des hausses des taux d’enzymes hépatiques. Ces changements sont toutefois temporaires et légers et ne devraient pas influer négativement sur la fonction hépatique. Les taux d’abandons précoces du traitement en raison d’anomalies des concentrations d’enzymes hépatiques ont été de 1,7 % pour la mirtazapine et de 1,1 % pour le placebo.

L’incidence de neutropénies dans toutes les études cliniques sur la mirtazapine était de 1,5 %. La majorité des cas de neutropénie observés étaient légers, isolés et non progressifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Effets indésirables signalés après la commercialisation de la mirtazapine

Les effets indésirables rapportés depuis la mise en marché ayant un lien temporel, mais pas nécessairement causal, avec la mirtazapine et qui n’ont pas été signalés dans le cadre des études cliniques.

Les effets indésirables sont présentés selon la catégorie système-organe appropriée.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : aplasie médullaire (granulopénie, agranulopénie, anémie aplasique) (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Agranulocytose) et éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie.

Troubles psychiatriques : insomnie, cauchemars, instabilité psychomotrice, idées suicidaires et comportements suicidaires.

Troubles du système nerveux : céphalées, paresthésie buccale, syndrome sérotoninergique, syndrome des jambes sans repos, syncope, léthargie et sédation.

Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie, élévation des taux de créatine kinase.

Troubles cardiaques : arrêt cardiaque, syndrome du long QT, torsade de pointes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de l’intervalle QT/torsade de pointes), mort subite, arythmie ventriculaire (torsade de pointes), fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, œdème buccal et hypoesthésie buccale.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, dermite bulleuse, érythème polymorphe et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et réactions au site d'administration : œdème généralisé et local et fatigue.

Effets indésirables suivant l'arrêt du traitement (ou la réduction de la dose)

Des manifestations indésirables ont été signalées lors de l'arrêt du traitement avec la mirtazapine (particulièrement dans les cas de cessation brusque du traitement), notamment : étourdissements, rêves anormaux, perturbations sensorielles (y compris paresthésie et sensations de choc électrique), agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, transpiration ou d'autres symptômes qui pourraient être cliniquement significatifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller l'apparition des symptômes décrits ci-dessus ou de tout autre symptôme. On recommande, si possible, de réduire la dose graduellement sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en fonction de la réponse clinique du patient. En général, ces manifestations sont spontanément résolutives. Les symptômes associés à l'arrêt du traitement ont également été signalés avec d'autres antidépresseurs comportant des effets sérotoninergiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interaction par divers mécanismes (p. ex., pharmacodynamie, inhibition ou synergie pharmacocinétique) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La biotransformation et les paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine peuvent être modifiés par l’induction ou l’inhibition des enzymes qui métabolisent les médicaments.

La mirtazapine est métabolisée en grande partie par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans une moindre mesure, par le CYP1A2.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L’utilisation concomitante de RIVA-MIRTAZAPINE et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (incluant le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène], une thiazine [colorant], qui sont des exemples d’inhibiteurs de la MAO moins connus) est contre-indiquée en raison des réactions graves potentielles ayant des caractéristiques semblables au syndrome sérotoninergique ou au syndrome neuroleptique malin (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT

L’administration concomitante de médicaments qui allongent l’intervalle QTc (p. ex., certains antipsychotiques et antibiotiques) et une surdose de mirtazapine peuvent accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire (p. ex., torsades de pointes).

Diazépam

Il a été démontré que l’amoindrissement des capacités motrices produit par la mirtazapine s’ajoute à celui qu’entraîne le diazépam. Pour cette raison, il faut conseiller aux patients d’éviter de prendre du diazépam ou d’autres médicaments semblables en même temps que RIVA-MIRTAZAPINE.

Inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Inducteurs du CYP3A4 (aux fins de ces études, les deux médicaments ont été utilisés à l’état d’équilibre)

Phénytoïne

Chez des hommes en bonne santé (n = 18), la phénytoïne (à 200 mg par jour) a entraîné une hausse de la clairance de la mirtazapine (à 30 mg par jour), ce qui a réduit de moitié la concentration plasmatique de mirtazapine. En revanche, celle-ci n’a pas modifié notablement les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne. Lors de l’utilisation concomitante des deux agents, 3 patients sur 19 ont éprouvé de la fatigue, et 1 sur 19 a vu apparaître une éruption cutanée (à noter : aucun patient n’avait présenté de fatigue ou d’éruption cutanée lorsque les agents étaient employés seuls). L’éruption cutanée était si intense qu’on a dû retirer le patient de l’étude.

Carbamazépine

Chez des hommes en bonne santé (n = 24), la carbamazépine (à 400 mg 2 f.p.j.) a fait augmenter la clairance de la mirtazapine (à 15 mg 2 f.p.j.), ce qui a réduit de moitié la concentration plasmatique de mirtazapine.

Lorsqu’on ajoute de la phénytoïne, de la carbamazépine ou un autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) à la mirtazapine, il pourrait se révéler nécessaire d’augmenter la dose de mirtazapine. Par contre, lorsqu’on cesse d’administrer ces agents, il convient de réduire la dose de mirtazapine.

Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Cimétidine

Chez des hommes en bonne santé (n = 12), lorsque la cimétidine (à 800 mg 2 f.p.j.) a été administrée à l’état d’équilibre avec de la mirtazapine (à 30 mg par jour) également à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la mirtazapine a augmenté de quelque 60 %. Par ailleurs, la mirtazapine n’a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine. Les effets secondaires observés durant l’utilisation concomitante comprenaient la somnolence (10 patients sur 12 [1 cas d’intensité modérée], comparativement à 7 patients sur 12 lorsque la mirtazapine était administrée seule et à aucun patient lorsque la cimétidine était administrée seule), l’arythmie (2 patients sur 12, comparativement à aucun cas avec la mirtazapine ou la cimétidine seules). Il sera peut-être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine au moment de l’instauration d’un traitement concomitant à la cimétidine, ou l’accroître à la fin du traitement à la cimétidine.

Kétoconazole

Chez des hommes en bonne santé de race blanche (n = 24), l’administration concomitante de mirtazapine et de kétoconazole – puissant inhibiteur du CYP3A4 – (à 200 mg 2 f.p.j. pendant 6,5 jours) a entraîné une hausse du pic plasmatique et de l’ASC associés à une dose unique de 30 mg de mirtazapine d’environ 40 % et 50 %, respectivement. Durant l’utilisation concomitante, 2 événements indésirables sévères ont été signalés : un patient a subi un collapsus circulatoire, et un autre, une syncope. Les deux patients ont connu une brève perte de conscience. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de mirtazapine et de puissants inhibiteurs du CYP3A4, d’inhibiteurs des protéases du VIH, d’antifongiques azolés, d’érythromycine ou de néfazodone.

Paroxétine

Au cours d’une étude portant sur les interactions in vivo réalisée chez des métaboliseurs en bonne santé ayant une forte activité métabolique CYP2D6 (n = 24), on a constaté que la mirtazapine (à 30 mg/jour), après atteinte de l’état d’équilibre, ne modifiait pas considérablement les paramètres pharmacocinétiques de la paroxétine (à 40 mg/jour) – un inhibiteur du CYP2D6 – à l’état d’équilibre. Cependant, les concentrations plasmatiques de la mirtazapine et de son métabolite déméthylé ont légèrement augmenté (d’environ 18 % et 25 %, respectivement) lorsque l’agent était associé à de la paroxétine. Cette différence semble dénuée de pertinence clinique. Au cours de l’utilisation concomitante, on a observé, parmi les effets secondaires, un exanthème (1 patient sur 24) qui a nécessité le retrait de l’étude. Des hausses des taux d’AST et d’ALT ont été signalées; elles semblaient plus marquées chez les hommes vu la présence de plusieurs résultats hors norme dans ce groupe (dans un cas, le patient a dû être retiré de l’étude parce que ses taux d’AST – au quadruple environ de la limite supérieure de la normale – et d’ALT – au double environ de la limite supérieure de la normale – étaient trop élevés; chez ce patient, on a également noté des taux élevés de leucocytes et de neutrophiles de même qu’une diminution des taux de lymphocytes et de basophiles). Les taux d’AST et d’ALT ont repris des valeurs normales à la fin du traitement. La prudence s’impose donc lors de l’administration concomitante de paroxétine et de mirtazapine.

Autres interactions médicament-médicament

Amitriptyline

Chez des patients en bonne santé, grands métaboliseurs CYP2D6 (n = 32), l’amitriptyline (à 75 mg/jour), à l’état d’équilibre, n’a pas modifié considérablement les paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine à l’état d’équilibre (30 mg/jour), pas plus que ne l’a fait la mirtazapine pour les paramètres pharmacocinétiques de l’amitriptyline. Au cours de l’utilisation concomitante, on a noté les événements indésirables suivants à une fréquence supérieure à celle associée aux deux agents employés seuls : hypotension posturale, difficulté de concentration (fréquence environ 5 fois plus élevée), nausées (fréquence au-delà de 4 fois plus élevée) et étourdissements (fréquence environ 2 fois plus élevée). Un métaboliseur lent CYP2D6 a connu un événement indésirable grave après avoir pris de l’amitriptyline et de la mirtazapine. Il s’est plaint de malaises abdominaux accompagnés d’étourdissements et de nausées, le tout suivi d’une perte de conscience de 30 secondes environ. Outre un léger tremblement (évoquant des contractions myocloniques), on n’a relevé aucune autre anomalie. On recommande donc d’administrer l’amitriptyline et la mirtazapine en concomitance avec prudence.

Warfarine

Chez des hommes en bonne santé (n = 16), la mirtazapine (à 30 mg/jour) à l’état d’équilibre a donné lieu à une hausse légère mais statistiquement significative (0,2) du ratio normalisé international (RNI) chez des sujets traités à la warfarine pour atteindre des taux sous- thérapeutiques d’activité prothrombine (RNI entre 1,5 et 2,0) à l’état d’équilibre. On ne peut donc exclure que l’effet soit plus prononcé pour une dose plus élevée de mirtazapine, et il est conseillé de surveiller le RNI pendant un traitement à la warfarine et à la mirtazapine.

Lithium

Ni effet clinique pertinent ni modification notable des paramètres pharmacocinétiques n’ont été observés chez des hommes en bonne santé soumis à un traitement concomitant au lithium à des niveaux sous-thérapeutiques (600 mg/jour pendant 10 jours) à l’état d’équilibre et à la mirtazapine (dose unique de 30 mg). Le taux sérique de lithium était d’environ 0,3 mmol/L 10 heures après l’administration. On ignore les effets de doses plus élevées de lithium sur les paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine.

Rispéridone

Lors d’une étude sans répartition aléatoire sur les interactions in vivo auprès de patients (n = 6) devant recevoir un antipsychotique et un antidépresseur, la caractérisation de l’effet de la mirtazapine (à 30 mg par jour) à l’état d’équilibre sur les paramètres pharmacocinétiques de la rispéridone (jusqu’à 3 mg 2 f.p.j.) à l’état d’équilibre était peu concluante, vu les différences interindividuelles notables et le faible nombre de patients. La méthodologie utilisée ne permet pas de tirer de conclusions quant à l’innocuité de l’utilisation concomitante de mirtazapine et de rispéridone. Cependant, une étude de cas d’un patient de sexe masculin qui a reçu un traitement associant la mirtazapine (60 mg par jour) et la rispéridone (3 mg par jour) montre que, six semaines après le début de ce traitement d’association, le patient a présenté une embolie pulmonaire et une rhabdomyolyse. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre en concomitance la rispéridone et la mirtazapine.

Agents sérotoninergiques

Compte tenu du mode d’action de la mirtazapine et de l’apparition potentielle d’un syndrome sérotoninergique, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre RIVA-MIRTAZAPINE en concomitance avec d’autres médicaments ou agents qui peuvent avoir des répercussions sur le système sérotoninergique, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, le lithium, le tramadol, le linézolide, le bleu de méthylène ou le millepertuis (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin).

Médicaments liés aux protéines plasmatiques

Comme la mirtazapine est liée aux protéines plasmatiques (85 %), il faut faire preuve de prudence quand RIVA-MIRTAZAPINE est administré à un patient prenant un autre médicament qui se lie fortement aux protéines.

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis

Il y a possibilité d'interactions pharmacodynamiques entre le millepertuis, une plante à propriété médicinale, et la mirtazapine. Ces interactions peuvent faire accroître les effets indésirables. Un ajustement de la dose de RIVA-MIRTAZAPINE devrait être considéré s'il a été cliniquement recommandé.

Effets du médicament sur le style de vie

Alcool

Il a été démontré que l’amoindrissement des facultés mentales et motrices produit par la mirtazapine s’additionne à celui que produit l’alcool. Par conséquent, les patients doivent être avertis d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant qu’ils suivent un traitement par RIVA-MIRTAZAPINE.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L'utilisation de RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) chez les patients de moins de 18 ans n'est pas indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation).

Considérations posologiques

TRAITEMENT DES FEMMES ENCEINTES PENDANT LE TROISIÈME TRIMESTRE Les rapports de pharmacovigilance indiquent que certains nouveau-nés exposés vers la fin du troisième trimestre de la vie intra-utérine à un ISRS ou à d'autres antidépresseurs plus récents, comme RIVA-MIRTAZAPINE, ont connu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par intubation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le médecin traitant une femme enceinte au moyen de RIVA-MIRTAZAPINE pendant le troisième trimestre doit considérer attentivement les risques et les avantages possibles de ce traitement. Le médecin pourrait envisager une réduction graduelle de la dose de RIVA-MIRTAZAPINE au troisième trimestre de la grossesse.

Enfants

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation.

PATIENTS ÂGÉS OU PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION RÉNALE OU HÉPATIQUE MODÉRÉE OU GRAVE

Chez les patients âgés et chez ceux qui sont atteints d’insuffisance rénale ou hépatique modérée ou grave, des données pharmacocinétiques limitées (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) révèlent une hausse des concentrations sériques ou une clairance réduite de la mirtazapine. La dose de RIVA-MIRTAZAPINE doit donc être ajustée avec soin pour ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Posologie recommandée et ajustement posologique

TRAITEMENT INITIAL

ADULTES

Les comprimés RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) s’administrent en doses uniques, de préférence le soir au coucher. La dose initiale recommandée est de 15 mg par jour. Au cours des études cliniques, les patients recevaient généralement des doses de mirtazapine allant de 15 à

45 mg par jour.

Bien que le rapport entre la dose et la réponse antidépressive n’ait pas encore été établi, il se pourrait que les patients qui ne répondent pas à une dose initiale de 15 mg puissent profiter d’une dose accrue pouvant aller jusqu’à 45 mg par jour (voir ESSAIS CLINIQUES, Études cliniques à l’appui de l’efficacité). La demi-vie d’élimination de la mirtazapine est d’environ 20 à 40 heures. C’est pourquoi la dose ne devrait pas être modifiée à des intervalles de moins d’une semaine. La posologie peut être ajustée en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

TRAITEMENT À PLUS LONG TERME

Il est généralement reconnu que les épisodes aigus de dépression nécessitent une thérapie maintenue pendant plusieurs mois ou encore plus longtemps après que l'on a obtenu une réponse. L'évaluation systématique de la mirtazapine a démontré que son efficacité pour traiter le trouble dépressif majeur est maintenue pour des périodes allant jusqu'à 40 semaines suivant les 8 à 12 semaines de traitement initial au moyen d’une dose allant de 15 à 45 mg/jour (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). En se basant sur ces données limitées, il est impossible de savoir si la dose d’entretien nécessaire de la mirtazapine est identique ou non à la dose nécessaire pour obtenir la réponse initiale. On devrait réévaluer périodiquement les patients afin de déterminer la nécessité de continuer le traitement et la dose appropriée pour un tel traitement.

ARRÊT DU TRAITEMENT PAR RIVA-MIRTAZAPINE

Des symptômes associés à la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement avec RIVA-MIRTAZAPINE ont été signalés. Il faut surveiller l'apparition de ces symptômes ou de tout autre symptôme lors de l'arrêt du traitement ou de la diminution de la dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

On recommande, si possible, de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines plutôt que de cesser brusquement la prise du médicament. Si des symptômes intolérables surviennent après une baisse de la dose ou l'arrêt du traitement, il faut rajuster le retrait graduel du médicament en fonction de la réponse clinique du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Dose oubliée

Le patient ne doit pas prendre 2 comprimés à la fois s’il a oublié de prendre son médicament.

Si le patient oublie de prendre un comprimé le soir, il faut lui conseiller de ne pas en prendre un le lendemain matin, mais plutôt d’attendre au soir (au coucher) pour continuer son traitement selon la dose habituelle.

Administration

Administration des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque jour, de préférence le soir en dose unique (au coucher). Ils doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher (voir la PARTIE III – RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

SURDOSAGE

Expérience auprès des humains

Lors des études cliniques, le seul décès dû à une surdose de médicament signalé chez des patients traités avec la mirtazapine en comprimés s’est produit alors qu’il y avait prise concomitante d’amitriptyline et de chlorprothixène (étude clinique non américaine). Un examen des taux plasmatiques a révélé que la dose de mirtazapine prise était de 30 à 45 mg, alors que les taux plasmatiques de l’amitriptyline et du chlorprothixène atteignaient des valeurs toxiques. Dans d’autres cas de surdose de mirtazapine en comprimés antérieurs à la commercialisation, on a rapporté les signes et les symptômes suivants : désorientation, somnolence, trous de mémoire et tachycardie. On n’a relevé ni anomalie de l’ECG, ni coma ou convulsions à la suite d’une surdose de mirtazapine en comprimés pris seul.

D’après l’expérience consécutive à la commercialisation accumulée auprès de plus de 35 millions de patients exposés à mirtazapine (traitements moyens de 30 mg/jour durant 3 mois), des cas mortels de surdose de mirtazapine administré seul ont été signalés. Dans bien des cas, on ne dispose pas des détails concernant la dose précise ingérée. Des surdoses mortelles de mirtazapine administré seul sont survenues à des doses de seulement 440 mg environ, ce qu’on a déterminé selon les taux plasmatiques après le décès, en présumant une pharmacocinétique linéaire. Toutefois, il a été signalé que lors de surdosage avec une dose unique de mirtazapine atteignant des valeurs aussi élevées que 1 350 mg, la survie a été constatée.

L’expérience accumulée jusqu’à présent concernant les surdoses de mirtazapine pris seul révèle que les symptômes sont généralement légers. On signale une dépression du système nerveux central accompagnée d’une désorientation et d’une sédation prolongée, en plus d’une tachycardie et d’une hypertension ou hypotension légère. L’issue pourrait toutefois être plus sérieuse (comme le décès) lorsque des surdoses nettement supérieures à la dose thérapeutique sont ingérées, et surtout si plusieurs produits sont en cause. Dans de tels cas, un allongement de l’intervalle QT et une torsade de pointes ont également été rapportés.

Conduite à tenir en cas de surdose

Le traitement devrait comporter les mesures normales prises pour traiter une surdose avec tout antidépresseur.

Il faut s’assurer de maintenir une ouverture des voies aériennes permettant une oxygénation et une ventilation adéquates et surveiller les signes vitaux et la fréquence cardiaque (une surveillance par ECG doit être instaurée). Il est recommandé de prendre les mesures symptomatiques générales et de soutien. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. Un traitement au charbon actif ou une vidange gastrique peuvent être appropriés.

Le traitement d’une surdose à la mirtazapine n’a pas encore été fait au moyen d’une diurèse forcée, d’une dialyse, d’une hémoperfusion ou d’une transfusion d’échange. On ne connaît aucun antidote à la mirtazapine.

Le traitement d’une surdose doit prendre en compte la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause. Le médecin doit envisager la possibilité de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir d’autres renseignements sur le traitement de toute surdose.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mode d’action de RIVA-MIRTAZAPINE en comprimés, comme celui des autres médicaments efficaces dans le traitement d’un trouble dépressif majeur, est inconnu.

Les preuves recueillies dans le cadre d’études précliniques donnent à penser que la mirtazapine favorise l’activité centrale noradrénergique et sérotoninergique. Ces études ont montré que la mirtazapine agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs inhibiteurs adrénergiques ₂ présynaptiques centraux, ce qui devrait entraîner une activité centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette propriété.

Pharmacodynamie

La mirtazapine agit comme antagoniste au niveau des autorécepteurs et des hétérorécepteurs inhibiteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue. On ignore la portée clinique de cette propriété, mais cette action pourrait en expliquer l’effet antidépressif.

La mirtazapine est un puissant antagoniste des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. Bien qu’on ignore exactement la portée clinique de cette propriété, l’antagonisme des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 pourrait expliquer les faibles taux de nausées, d’insomnie et d’anxiété observés lors des études cliniques. La mirtazapine n’a pas d’effets importants directs sur les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B.

Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine semble contribuer à son activité pharmacologique. L’énantiomère (+) bloque les récepteurs 5-HT2 de même que les récepteurs α2 et l’énantiomère (-) bloque les récepteurs 5-HT3. On ignore la portée clinique de ces caractéristiques, mais elles pourraient expliquer l’effet antidépressif et le tableau d’effets secondaires de l’agent.

La mirtazapine est un puissant antagoniste des récepteurs de l’histamine (H1), ce qui pourrait contribuer à son effet sédatif et, peut-être, à une prise de poids liée à un appétit accru.

La mirtazapine est un antagoniste périphérique adrénergique α1 modéré et cette propriété pourrait expliquer les quelques cas d’hypotension orthostatique signalés en rapport avec son usage.

La mirtazapine est un antagoniste modéré au niveau des récepteurs muscariniques, une propriété qui pourrait expliquer l’apparition occasionnelle des effets secondaires anticholinergiques associés à son utilisation et signalés lors des études cliniques.

Pharmacocinétique

La mirtazapine est bien absorbé après une administration orale et sa biodisponibilité absolue est d’environ 50 %, après la prise d’une dose unique ou de doses multiples. Les pics plasmatiques sont atteints en dedans d’environ 2 heures après une administration orale. Le temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique est indépendant de la dose. La présence d’aliments dans l’estomac ralentit quelque peu la vitesse, mais non pas le degré d’absorption, et elle n’exige donc pas d’ajustement de la dose.

Les concentrations plasmatiques sont linéaires pour une dose allant de 30 à 80 mg. L’état d’équilibre plasmatique est atteint en dedans d’environ 5 jours. La demi-vie d’élimination de la mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40 heures.

Métabolisme

La mirtazapine est métabolisé de façon extensive et éliminé quantitativement par l’urine (75 %) et les selles (15 %); environ 90 % de cette élimination se produit en dedans de 72 à 96 heures. Les voies principales de la biotransformation sont la déméthylation et l’oxydation suivies de la conjugaison. Les données in vitro des microsomes hépatiques humains indiquent que les isoenzymes 2D6 et 1A2 participent à la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine alors que l’isoenzyme 3A est considérée responsable de la formation des métabolites N-déméthyle et N-oxyde. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et il semble avoir un profil pharmacocinétique similaire à celui du composé d’origine.

L’énantiomère (-) a une demi-vie d’élimination qui est approximativement le double et atteint des concentrations plasmatiques trois fois plus élevées que celles de l’énantiomère (+).

Liaison aux protéines

La mirtazapine se lie à environ 85 % aux protéines plasmatiques pour une concentration allant de 10 à 1 000 ng/mL. Cette liaison semble à la fois non spécifique et réversible. L’affinité de liaison de la mirtazapine aux protéines hépatiques humaines est de 2,8 fois supérieure à celle des protéines plasmatiques humaines. Comme c’est le cas pour tout médicament qui se lie aux protéines, il faut soigneusement en surveiller l’administration concomitante à d’autres médicaments pouvant avoir une interaction avec la mirtazapine au niveau de la liaison protéinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 2 : Effet de l'âge et du sexe sur la demi-vie plasmatique de la mirtazapine

* exprimé en heures

# Les groupes de personnes « âgées » étaient composés de sujets de 55 ans ou plus (de 55 à 75 ans; âge moyen : 65 ans).

Populations et situations particulières

Enfants

L’emploi de RIVA-MIRTAZAPINE n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Deux études à double insu, contrôlées par placebo et avec répartition aléatoire chez des patients âgés de 7 à 18 ans atteints de trouble dépressif majeur (n = 259) n’ont pas mis en évidence de différences significatives entre la mirtazapine et le placebo en ce qui concerne le paramètre d’évaluation primaire et tous les paramètres d’évaluation secondaires. Un gain de poids significatif (≥ 7 %) a été observé chez 48,8 % des sujets traités au moyen de mirtazapine comparativement à 5,7 % dans le groupe placebo. De l’urticaire (11,8 % vs 6,8 %) et de l’hypertriglycéridémie (2,9 % vs 0 %) ont aussi été observés fréquemment (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Lien possible avec la manifestation de modifications du comportement et de l’émotivité, y compris l’automutilation et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées

À la suite de l’administration de 20 mg par jour de mirtazapine pendant 7 jours, la clairance orale a été réduite chez les sujets plus âgés (âge moyen : 65 ans; fourchette : de 55 à 75 ans) par comparaison aux sujets plus jeunes (voir le tableau 2). La différence était la plus marquée chez les hommes, pour qui la clairance de la mirtazapine était de 40 % plus basse chez les sujets âgés comparés aux plus jeunes, la clairance la plus faible ayant été observée chez les femmes âgées. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration de RIVA-MIRTAZAPINE à des patients âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe

Âge et sexe

Dans cette même étude (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Personnes âgées), on a observé une période de demi-vie d’élimination significativement plus longue chez les femmes de tous âges (25 à 74 ans) que chez les hommes (demi-vie moyenne de 37 heures pour les femmes vs 26 heures pour les hommes) (voir le tableau 2). Bien que ces différences entraînent, en moyenne, une ASC plus élevée pour les femmes que pour les hommes, il y a un chevauchement considérable de l’ASC d’un individu à l’autre de groupes différents. À cause de ces variations individuelles importantes, il n’est pas indiqué de recommander des doses spécifiques selon le sexe de la personne (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Maladie du foie

Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, la demi-vie d’élimination de la mirtazapine a augmenté de 40 % chez les sujets atteints d’une affection hépatique légère ou modérée comparativement à des patients ayant une fonction hépatique normale. Cet effet sur l’élimination a entraîné une augmentation de 57 % de l’ASC et une diminution de 33 % de la clairance.

Insuffisance rénale

Affection rénale

Dans une étude comportant une dose unique de 15 mg de mirtazapine, les sujets atteints d’anomalies rénales modérées ou graves ont présenté une diminution importante de la clairance de mirtazapine et, donc, d’une augmentation importante de l’ASC (54 % et 215 % pour une affection rénale modérée ou grave, respectivement). Les sujets atteints d’anomalies rénales graves avaient des pics plasmatiques de mirtazapine significativement plus élevés (environ le double de ceux des sujets n’ayant pas d’affection rénale). Ces résultats indiquent qu’il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de RIVA-MIRTAZAPINE à des patients pouvant avoir une fonction rénale altérée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau, sans les mâcher. Les patients doivent être avisés de ne pas mâcher les comprimés.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Emballages

Les comprimés de RIVA-MIRTAZAPINE (mirtazapine) sont fournis comme suit:

Comprimés de 30 mg – Comprimé rouge-brun, ovale et pelliculé portant l’inscription « 3 » à la gauche d’une rainure et « 0 » à la droite. Les lettres « MIR » sont inscrits de l’autre côté du comprimé. Disponible en flacons PEHD blancs contenant 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Composition

Comprimés de 30 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de mirtazapine. Les ingrédients non-médicinaux sont : cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, glycolate d'amidon sodique, lactose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, polyalcool de vinyle, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et talc.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : mirtazapine

Nom chimique : 1, 2, 3, 4, 10,14b-hexahydro-2-méthylpyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] benzazépine

Formule moléculaire : C₁₇H₁₉N₃

Masse moléculaire : 265,36 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description : Mirtazapine est une poudre cristalline d’une couleur allant du blanc au blanc crème ou jaunâtre, qui est peu soluble dans l’eau.

pKa : Le pKa dans l’eau est de 7 à 25^oC.

pH : Le pH de la solution d’eau sans CO₂ à 1% (p/p) est de 7,9.

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité comparant des comprimés RIVA-MIRTAZAPINE 30 mg, manufacturés par Laboratoire Riva inc., aux comprimés REMERON^MD 30 mg, manufacturés par Organon Canada Ltd., a été réalisée chez des hommes adultes sains (de 21 à 54 ans) sous condition de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et sont résumés dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

POUR LES ÉTUDES À DOSE UNIQUE

^* Comprimés RIVA-MIRTAZAPINE

^H Comprimés de REMERON^MD, manufacturés par Organon Canada Ltd., achetés au Canada.

^** Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Essais cliniques à l’appui de l’efficacité

L’efficacité de la mirtazapine en comprimés pour le traitement de la dépression a été démontrée dans quatre études américaines contrôlées par placebo (durée de 6 semaines) portant sur des patients externes adultes qui répondaient aux critères de dépression majeure du DSM-III. La dose de mirtazapine, de 5 mg/jour au départ, a été portée jusqu’à 35 mg/jour (vers le début de la troisième semaine). La mesure des résultats s’est faite, entre autres, selon l’échelle de dépression de Hamilton (21 points) et l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg. La dose moyenne de mirtazapine pour les patients ayant complété ces quatre études allait de 21 à 32 mg/jour. D’autres études de confirmation ont utilisé des doses allant jusqu’à 50 mg/jour. Dans les études américaines de courte durée contrôlées par placebo et comportant des doses flexibles (mirtazapine en comprimés, n = 323), 70 % et 54 % des patients ont reçu des doses finales ≥ 20 mg et ≥ 25 mg, respectivement.

Lors d'une étude de plus longue durée, les patients ayant répondu au traitement initial aigu de 8 à 12 semaines avec la mirtazapine en comprimés et qui répondaient aux critères de trouble dépressif majeur du DSM-IV ont fait l’objet d’une répartition aléatoire pour poursuivre le traitement avec la mirtazapine en comprimés ou recevoir un placebo sur une période allant jusqu'à 40 semaines d'observation pour déceler une rechute. Pendant la phase ouverte, on entendait par « réponse » l’obtention d’un score total ≤ 8 pour le HAMD-17 et un score d'amélioration-CGI de 1 ou 2 lors de deux visites consécutives commençant à la semaine 6 des 8 à 12 semaines constituant la phase ouverte de l'étude. La rechute pendant la phase à double insu était déterminée par chaque investigateur. Les patients ayant reçu le traitement avec la mirtazapine en continu ont montré un taux de rechute significativement plus bas pendant les 40 semaines suivantes comparativement aux patients du groupe placebo. Cette corrélation a été démontrée autant chez les patients hommes que chez les femmes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La mirtazapine et ses énantiomères ont été étudiés pour leurs effets pharmacologiques sur des modèles de comportement lié à la dépression (tableau 3) chez des souris et des rats, et à partir de l’analyse d’EEG de rats lors des phases sommeil-éveil, ainsi que d’études d’interactions au niveau des récepteurs (récepteurs de la noradrénaline, de la sérotonine [5-HT], de l’histamine, de l’acétylcholine et de la dopamine chez des rats et des cobayes).

Tableau 3 : Profil SNC-pharmacologique de la mirtazapine et de ses énantiomères

Indices pharmacologiques des effets indésirables (tableau 3)

Les effets secondaires fréquents des antidépresseurs qui peuvent être imputés aux interactions avec les récepteurs sont d’origine anticholinergique (sécheresse buccale, vision floue, constipation, rétention urinaire), adrénolytique α1 (hypotension orthostatique) et antihistaminique (sédation).

La mirtazapine est pratiquement dénué d’activité anticholinergique, comme l’ont démontré les interactions avec les récepteurs in vitro et comme l’a confirmé le test d’antagonisme à la trémorine in vivo. On peut donc prédire que l’incidence des effets secondaires anticholinergiques liés à la prise de mirtazapine, observés dans la pratique clinique, devrait être faible. Des études cliniques l’ont confirmé.

La mirtazapine est un antagoniste modérément faible au niveau des adrénocepteurs α1 centraux et périphériques, comme on l’a constaté in vitro dans une bioanalyse avec marquage de la liaison à la prazosine dans des homogénéisats du cortex cérébral de rats et dans une bioanalyse du canal déférent isolé de rats. À partir de ces observations, on pourrait prévoir une faible incidence d’hypotension orthostatique, ce qui correspond aux observations cliniques chez les patients déprimés.

Contribution des énantiomères de la mirtazapine à son profil pharmacologique (tableau 3)

Dans le test d’immobilité acquise visant à caractériser l’activité antidépressive, la mirtazapine et l’énantiomère (S) + se révèlent tous deux inactifs, alors que l’énantiomère (R)- est actif.

Chez les rats bulbectomisés, un traitement subchronique avec l’énantiomère (S) + inverse le comportement anormal alors que l’énantiomère (R)- est inactif. Cependant, les baisses des taux de noradrénaline et de MHPG liées à la bulbectomie sont inversées par le traitement subchronique au moyen de l’énantiomère (R)-, mais pas avec l’énantiomère (S) +.

Les deux énantiomères sont actifs dans le test conflit-punition (évidence d’activité anxiolytique) et dans l’analyse de l’EEG sommeil-éveil chez les rats (suppression du sommeil paradoxal, un effet commun à de nombreux psychotropes). Dans des profils de pharmaco-EEG chez les humains correspondant à des volontaires en bonne santé (16), les deux énantiomères présentent un bilan « antidépressif » très net pour des doses semblables (0,5 et 1 mg par sujet.)

Les énantiomères de la mirtazapine diffèrent considérablement quant à leur activité biochimique. L’activité de blocage des récepteurs α2 de la mirtazapine est pratiquement restreinte à l’énantiomère (S) +, qui est aussi l’antagoniste 5-HT2 le plus puissant des deux. Cependant, l’énantiomère (R)- est le principe actif de la mirtazapine du point de vue de l’activité antagoniste 5-HT3. Les deux énantiomères contribuent de manière comparable aux propriétés antihistaminiques et α1-adrénolytiques (faibles) de la mirtazapine.

Contribution des métabolites principaux de la mirtazapine à son profil pharmacologique

La déméthylmirtazapine, le seul métabolite trouvé dans le cerveau des rats après une administration orale de la mirtazapine, exerce une activité anxiolytique lors du test conflit-punition chez les rats, mais il est moins actif que la molécule mère dans le profil EEG des rats pour ce qui est de l’activité antidépressive. Le métabolite déméthylé est aussi moins actif que la molécule mère quant à l’activité antagoniste dans les tests in vivo pour le blocage des récepteurs antagonistes α2 et 5-HT2. Cela pourrait être imputable à une faible biodisponibilité lors de l’administration par voie générale, puisque les tests in vitro révèlent que ce composé est d’une activité à peu près égale à celle de la mirtazapine comme antagoniste des récepteurs α2 et 5-HT2, qui sont des indices importants de l’activité thérapeutique antidépressive. Pour ce qui est de l’antagonisme au récepteur de l’histamine H1, qui est probablement lié à la sédation, le métabolite déméthylé semble moins actif que la molécule mère.

Il n’a pas été démontré que la 8-hydroxymirtazapine, la 8-hydroxydéméthylmirtazapine et le N(2)-oxyde de mirtazapine pénètrent dans le cerveau des rats et sont inactifs in vivo, à l’exception des métabolites N(2)-oxyde et 8-hydroxy, qui font preuve d’une certaine activité antisérotoninergique. In vitro, ces métabolites sont beaucoup moins actifs que la molécule mère aux récepteurs importants, tels que le récepteur α2, le récepteur 5-HT2 et le récepteur de l’histamine H1. Pour cette raison, on ne les considère pas comme pertinents pour le profil pharmacodynamique de la mirtazapine sur le plan de l’activité thérapeutique ou des effets secondaires.

On ne s’attend pas à ce que les glucuroconjugués et les sulfoconjugués soient actifs sur le plan pharmacologique; c’est pourquoi on n’a pratiqué qu’un nombre restreint de tests in vivo et in vitro avec ces métabolites et ces tests n’ont révélé aucune activité.

Pharmacologie cardiovasculaire de la mirtazapine

Effets cardiovasculaires

Chez des lapins en état d’éveil, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg administrées par voie IV, La mirtazapine n’a aucun effet sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et le système nerveux autonome. À raison de 10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine n’a pas, non plus, d’effet sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque, mais il limite légèrement la hausse de tension artérielle provoquée par la noradrénaline et celle de la fréquence cardiaque provoquée par l’isoprénaline.

Chez des chats anesthésiés, à des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg (voie IV), la mirtazapine ne provoque aucun effet cardiovasculaire et n’agit pas sur le système nerveux autonome. À raison de 10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine provoque une baisse de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque et réduit les fluctuations de tension artérielle provoquées par la stimulation du nerf vague et l’occlusion de la carotide.

Effets hémodynamiques

Chez des chiens anesthésiés, à une dose de 0,1 mg/kg (voie IV), la mirtazapine ne provoque pas de changements hémodynamiques. À une dose de 1,0 mg/kg (voie IV), La mirtazapine réduit légèrement la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde et il augmente légèrement la résistance vasculaire périphérique. À une dose de 10 mg/kg (voie IV), la mirtazapine provoque une légère baisse de la fréquence cardiaque et de l’index systolique, ce qui entraîne une légère baisse de l’indice cardiaque, une baisse de la contractilité du myocarde et une hausse de la résistance vasculaire périphérique qui, à son tour, entraîne une baisse du flux sanguin fémoral et de l’artère carotide primitive.

Cardiotoxicité

On a analysé la cardiotoxicité chez des chiens anesthésiés, sous ventilation artificielle, par une perfusion intraveineuse de mirtazapine (30 mg/kg/h) jusqu’à ce que l’animal meure par arrêt cardiaque. Si l’animal était encore vivant 5 heures après le début de la perfusion, on cessait l’expérience. Quatre des cinq chiens sont morts après 5 heures de perfusion et un chien a survécu. Le taux plasmatique moyen extrapolé de la mirtazapine avant la mort des quatre chiens était d’environ 20 mcg/mL, c’est-à-dire environ 200 fois les pics plasmatiques cliniques attendus. On a mis en évidence un rapport linéaire entre la gravité des effets cardiovasculaires (p. ex., baisse de la tension artérielle, baisse du débit cardiaque et baisse du dP/dt) et la concentration plasmatique de mirtazapine.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La valeur de la DL50 orale de la mirtazapine chez des souris-suisse mâles était de 830 mg/kg (760 à 940 mg/kg) après 24 heures et de 810 mg/kg (720 à 1 010 mg/kg) après 7 jours; chez les femelles, elle était de 720 mg/kg (620 à 850 mg/kg) après 24 heures et 7 jours.

La valeur de la DL50 orale de la mirtazapine après 24 heures et 7 jours était de 490 mg/kg (427 à 534 mg/kg) et de 320 mg/kg (240 à 430 mg/kg), chez des rats Wistar mâles et femelles, respectivement. Dans une étude distincte sur les rats, les énantiomères de la mirtazapine ont donné lieu à une toxicité aiguë semblable, et la DL50 était de 222 mg/kg pour l’énantiomère (R)- et de 208 mg/kg pour l’énantiomère (S)+. Surtout aux doses les plus élevées, les signes cliniques observés chez ces deux espèces comprenaient le manque de coordination motrice, une activité réduite, le ptosis, les secousses musculaires, la respiration anormalement lente et l’horripilation. Ces symptômes ont atteint leur paroxysme deux heures après l’administration et ont disparu progressivement au cours de la première journée. Une analyse anatomique macroscopique n’a révélé aucun changement morphologique lié au médicament.

Toxicité de doses répétées

On a mené des études de toxicité orale de 13 semaines en administrant la mirtazapine à des rats des deux sexes suivies d’une période de rétablissement de 4 semaines à des doses quotidiennes de 10, 40 et 120 mg/kg ainsi que chez des chiens des deux sexes, suivies d’une période de rétablissement de 7 semaines à des doses quotidiennes de 5, 20 et 80 mg/kg. Une deuxième étude a été menée sur des chiens, à raison d’une dose unique de 20 mg/kg/jour, pour examiner les changements possibles de la prostate observés lors de l’étude initiale sur les chiens mâles. Des études de toxicité d’un an, suivies de périodes de rétablissement de 5 semaines, ont été menées sur des rats et des chiens, au moyen de doses de 2,5, 20 et 120 mg/kg et de 2,5, 15 et 80 mg/kg, respectivement.

Toxicité subchronique

L’administration orale de mirtazapine à des rats Wistar, à raison de 10 mg/kg/jour pendant 13 semaines consécutives, n’a provoqué aucun effet défavorable, alors que des doses de 40 et de 120 mg/kg/jour ont provoqué :

• des signes cliniques transitoires comprenant la mydriase, le larmoiement, le ptosis, l’hypothermie, la bradypnée et l’hypersalivation (seulement chez les femelles ayant reçu 120 mg/kg);
• une diminution transitoire du gain de poids corporel et une baisse initiale de la consommation d’aliments, suivies d’une augmentation de la consommation alimentaire;
• une augmentation du poids de la thyroïde (chez les mâles seulement) associée à l’hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, un effet connu avec les composés qui induisent des enzymes hépatiques microsomales chez ces espèces (voir l’étude de carcinogenèse chez les rats);
• une hausse du poids de la glande surrénale (chez les femelles seulement) non associée à des changements morphologiques;
• une légère vacuolisation des tubes urinaires corticaux non associée à d’autres changements cytoplasmiques ou nucléaires pouvant indiquer une réaction dégénérative ou nécrotique, un dépôt de lipides ou toute autre perturbation des tests de la fonction rénale. Comme l’a confirmé une étude de toxicité chronique ultérieure, il ne s’agit pas d’une réaction néphrotoxique (voir ci-dessous);
• une légère hypertrophie des cellules hépatiques n’indiquant pas une hépatotoxicité et non accompagnée de perturbations fonctionnelles hépatiques ou de changements dégénératifs.

Tous ces effets étaient réversibles après une période de 4 semaines suivant l’administration.

L’administration orale de mirtazapine à des beagles, pendant 13 semaines consécutives, a provoqué :

• une hausse du poids du foie non associée à l’hépatotoxicité, à des doses de 5, 20 et 80 mg/kg/jour;
• des modifications de comportement comprenant des vomissements occasionnels, des selles molles, une activité motrice réduite et des tremblements corporels, à 20 et 80 mg/kg/jour;
• une légère perte de poids chez des chiens mâles, à une dose de 80 mg/kg/jour;
• une chute des paramètres des globules rouges (hémoglobine et valeur d’hématocrite), à une dose de 80 mg/kg/jour;
• une baisse du poids testiculaire associée à une spermatogenèse réduite, une baisse des poids des épididymes et un contenu réduit en spermatozoïdes des épididymes chez deux animaux sur cinq, à une dose de 80 mg/kg/jour.

Une baisse marquée du poids de la prostate a été constatée chez tous les animaux traités au médicament ainsi que chez un mâle du groupe témoin gardé pour le rétablissement. Cet effet a été évalué dans une étude supplémentaire (20 mg/kg/jour pendant 13 semaines consécutives), après quoi on a conclu que les changements du poids prostatique observés dans la première étude n’étaient très probablement pas dus au traitement avec la mirtazapine, mais liés plutôt à des variations saisonnières et à des différences d’âge (les jeunes mâles donnant l’impression d’être plus sensibles aux changements du poids de la prostate que les animaux plus âgés). Les études cliniques n’ont fourni aucune preuve que la mirtazapine puisse avoir un effet sur la prostate des hommes.

Toxicité chronique

L’administration orale de mirtazapine pendant un an à des rats Sprague-Dawley (2,5, 20 et 120 mg/kg/jour) et à des beagles (2,5, 15 et 80 mg/kg/jour) n’a pas provoqué d’effets additionnels par rapport à ceux déjà observés lors des études de toxicité subchronique.

Lors de l’étude sur les rats, le poids corporel dans les groupes traités à faible dose (mâles et femelles) et à dose moyenne (femelles) était généralement légèrement plus bas que chez les animaux du groupe témoin; il y a eu une baisse marquée du poids corporel chez les animaux traités à forte dose.

Les examens microscopiques ont révélé que le seul effet lié au médicament était une incidence accrue de vacuolisation intracytoplasmique dans les tubes contournés proximaux des reins, dans le groupe de rats traité avec une forte dose, après 6 mois, et dans celui traité avec une dose forte ou intermédiaire, après 12 mois. De plus, il y a eu une incidence accrue d’un pigment brun finement granuleux dans le cytoplasme des cellules de l’épithélium tubaire chez les rats traités avec une forte dose. Ces changements n’étaient accompagnés d’aucun changement cytoplasmique ou nucléaire dégénératif ni d’aucune perturbation des tests de la fonction rénale. La microscopie photonique a indiqué que les vacuolisations sont le résultat d’une augmentation de la taille et du nombre des vacuoles constituant le système endocytose/lysosomes dans les tubes contournés proximaux. Cela a été confirmé par examen des reins au microscope électronique. On sait que les vacuolisations se produisent quand il y a incompatibilité entre le matériel qui pénètre dans les lysosomes et les enzymes digestives qui s’y trouvent. Ainsi, dans l’étude de toxicité chronique chez les rats traités avec la mirtazapine, il se peut qu’une incompatibilité transitoire se soit produite en raison d’une surcharge de la forte dose du matériel testé. Comme dans l’étude de toxicité subchronique de 13 semaines, la vacuolisation tubaire et la pigmentation brune ont été inversées pendant le mois de rétablissement.

L’administration orale de mirtazapine à raison de 2,5 et 15 mg/kg/jour à des beagles, pendant 12 mois, n’a provoqué aucun effet indésirable alors qu’une dose de 80 mg/kg/jour a provoqué :

• des symptômes neurologiques (tremblements et convulsions);
• un déclin de l’état général et des troubles gastro-intestinaux légers;
• une perte de poids corporel, surtout pendant la première moitié de la période de traitement;
• une baisse des paramètres des globules rouges (numération, Hb, hématocrite);
• une légère hausse des taux de phosphatases alcalines et de l’ALT pendant la première moitié du traitement, accompagnée d’une hypertrophie du foie et des cellules hépatiques pouvant indiquer une induction enzymatique. Ces changements n’étaient pas associés à des changements morphologiques du foie indiquant une hépatotoxicité après 6 ou 12 mois;
• des hausses des rapports entre les éléments de la série érythrocytaire et ceux de la série myéloïde dans la moelle osseuse chez les mâles et, dans une moindre mesure, chez les femelles recevant 15 ou 80 mg/kg/jour, après 52 semaines de traitement en raison d’une légère baisse des éléments myéloïdes totaux chez les mâles et chez les femelles et d’une légère hausse des éléments érythrocytaires chez les mâles.

On a constaté la réversibilité des effets liés au médicament après la période d’un mois suivant le traitement.

Carcinogenèse, mutagenèse et effets sur la fertilité

Carcinogenèse

Des études sur l’action cancérigène ont été menées avec la mirtazapine administrée à des souris dans les aliments, à raison de 2, 20, et 200 mg/kg/jour et à des rats, à des doses de 2, 20 et 60 mg/kg/jour. Les doses maximales administrées aux souris et aux rats pour ces études, d’après l’exposition au médicament (ASC), étaient d’environ 0,7 et 1,2 fois, respectivement, la dose maximale quotidienne recommandée pour les humains (DMRH), qui est de 45 mg/jour. On a constaté une augmentation de l’incidence de l’adénome hépatocellulaire et du carcinome chez les souris mâles à la dose élevée. Chez les rats, il y a eu une augmentation d’adénomes hépatocellulaires chez les femelles aux doses intermédiaires et élevées et de tumeurs hépatocellulaires ainsi que d’adénomes/cystadénomes du follicule thyroïdien et de carcinomes chez les mâles à la dose élevée. Les données indiquent que ces effets pourraient être tributaires de mécanismes non génotoxiques dont la pertinence pour les humains n’est pas connue.

Les doses utilisées pour l’étude sur les souris pourraient ne pas avoir été suffisantes pour caractériser tout le potentiel carcinogène des comprimés de mirtazapine.

Mutagenèse

La mirtazapine n’a produit aucun effet mutagène ou clastogène et n’a pas déclenché de dommages généraux à l’ADN, selon plusieurs tests visant à en évaluer la génotoxicité : le test d’Ames, la bioanalyse de mutation génique in vitro sur les cellules V 79 de hamsters chinois, le test d’échange des chromatides sœurs in vitro dans une culture de lymphocytes de lapins, le test du micronoyau de la moelle osseuse de rats in vivo et la bioanalyse de synthèse d’ADN non programmée dans des cellules HeLa.

Effets sur la fertilité

Dans une étude de la fertilité des rats, la mirtazapine a été administrée à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg (1,9 fois la DMRH d’après l’ASC). La copulation et la conception n’ont pas été altérées par le médicament, mais le calendrier des chaleurs a été perturbé à des doses 1,3 fois plus élevées que la DMRH (d’après l’ASC) et des pertes en pré-implantation se sont produites à 1,9 fois la DMRH (d’après l’ASC).

RÉFÉRENCES

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    1. 21. Monographie de produit REMERON^MD , Merck Canada inc., Date de révision: 9 juin 2017, numéro de contrôle: 203500.