Zyban : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................... 4

1 Indications ............................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4 2 Contre-indications ................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ...................................... 5

4 Posologie et administration ..................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 5 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5 4.4 Administration ......................................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................................ 8 5 Surdose ................................................................................................................... 8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 9

7 Mises en garde et précautions ............................................................................... 10

Généralités .......................................................................................................................................... 10 Appareil cardiovasculaire .................................................................................................................... 10 Appareil cutané ................................................................................................................................... 11 Conduite et utilisation de machines ................................................................................................... 11 Dépendance, tolérance et risque d’abus ............................................................................................ 11 Fonction rénale ................................................................................................................................... 12 Fonction visuelle ................................................................................................................................. 12 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................................... 12 Fonction psychiatrique ........................................................................................................................ 13 Système endocrinien et métabolisme................................................................................................. 14 Système immunitaire .......................................................................................................................... 15 Système nerveux ................................................................................................................................. 16 7.1 Populations particulières ....................................................................................................... 17

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 17

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 18

7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................... 18

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 18

8 Effets indésirables .................................................................................................. 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 19 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 19 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 23 9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 26

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................................. 26 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 26 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................. 26 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 27 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 35 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 35 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 36 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 36

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 36 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 36 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 37 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 40

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................ 41

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 41

14 Études cliniques ..................................................................................................... 42

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 42 16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 48

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................... 50

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est indiqué comme aide anti-tabagique, conjointement avec une modification du comportement. Un traitement de substitution de nicotine peut être utilisé en association avec ZYBAN. Avant de prendre la décision de prescrire un traitement non nicotinique, y compris ZYBAN, il convient d’examiner attentivement la possibilité de prescrire un traitement de substitution de nicotine en monothérapie.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7 Mises en garde et précautions, Association possible avec la survenue de changements comportementaux et émotifs, incluant l’automutilation).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces sujets (> 65 ans) et les sujets plus jeunes, mais comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, on ne peut pas écarter la possibilité d’une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes âgées (voir 7 Mises en garde et précautions, Atteinte rénale et 4 Posologie et administration).

2 Contre-indications

ZYBAN est contre-indiqué chez les patients :

• en cas d'hypersensibilité connue au bupropion ou à l'un des composants non médicinaux de la formulation. Pour une liste complète des excipients (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).
• traités à l’aide de WELLBUTRIN^MD XL, WELLBUTRIN^MD SR et CONTRAVE^MD ou de quelque autre médicament contenant du chlorhydrate de bupropion, car la fréquence des crises convulsives est en fonction de la dose (voir 7 Mises en garde et précautions, Convulsions).
• souffrant de troubles convulsifs ou ayant des antécédents de crises convulsives (voir 7 Mises en garde et précautions, Convulsions).
• souffrant ou ayant déjà souffert de boulimie ou d’anorexie mentale, en raison d’une fréquence plus élevée des crises convulsives (voir 7 Mises en garde et précautions, Convulsions) chez les patients recevant la préparation de bupropion à libération immédiate pour traiter la boulimie.
• subissant un sevrage éthylique abrupt ou le retrait soudain de benzodiazépines ou d’autres sédatifs.
• la prise concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Laissez 14 jours entre l'arrêt d'un médicament et le début de l'autre.
• la prise concomitante de thioridazine, car le bupropion peut inhiber le métabolisme de la thioridazine, provoquant ainsi une augmentation des niveaux de thioridazine et un risque potentiel accru d'arythmies ventriculaires graves et de mort subite liées à la thioridazine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Laissez 14 jours entre l'arrêt d'un médicament et le début de l'autre.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Risque accru d'automutilation, de préjudice envers autrui, de pensées et de comportements suicidaires avec la prise de bupropion. Surveiller étroitement tous les patients traités par antidépresseurs afin de déceler toute aggravation clinique et l'apparition de pensées et de comportements d'agitation et/ou suicidaires (voir 7 Mises en garde et précautions, Association possible avec la survenue de changements comportementaux et émotifs, incluant l’automutilation).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir 7 Mises en garde et précautions, Association possible avec la survenue de changements comportementaux et émotifs, incluant l’automutilation). Avant de prendre la décision de prescrire un traitement non nicotinique, y compris ZYBAN, il convient d’examiner attentivement la possibilité de prescrire un traitement de substitution de nicotine en monothérapie.

L’apparition du syndrome de Brugada a été signalée avec le bupropion. Il est conseillé d'éviter l'utilisation du ZYBAN chez les patients atteints du syndrome de Brugada. Si un traitement par ZYBAN est envisagé chez les patients atteints du syndrome de Brugada et les patients à risque de développer un syndrome de Brugada (p. ex., patients présentant une syncope inexpliquée, patients ayant des antécédents familiaux d'arrêt cardiaque ou de mort subite), une évaluation par un cardiologue doit être demandée avant l'initiation du traitement, afin d'évaluer sa pertinence et de déterminer la stratégie la plus appropriée pour la surveillance des effets cardiaques (voir 7 Mises en garde et précautions, Apparition du syndrome de Brugada).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie habituelle chez l’adulte

La dose recommandée et maximale de ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est de 300 mg/jour, administrée à raison de 150 mg deux fois par jour. On doit commencer par administrer 150 mg une fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis on portera la dose à la dose habituelle recommandée de 300 mg/jour, au besoin. Il faut laisser s’écouler un intervalle d’au moins 8 heures entre les doses. Pour réduire au minimum le risque de convulsions, les doses uniques de ZYBAN ne doivent pas dépasser 150 mg et il ne faut jamais dépasser 300 mg par jour (voir 7 Mises en garde et précautions, Convulsions).

Le traitement par ZYBAN doit être entrepris lorsque le sujet fume toujours, car il faut environ une semaine de traitement avant que les concentrations sanguines de bupropion à l’état d’équilibre soient atteintes. Les patients devraient se fixer une date pour cesser de fumer se situant dans les 2 premières semaines de traitement par ZYBAN, généralement au cours de la deuxième semaine. La durée du traitement par ZYBAN devrait être de 7 à 12 semaines et devrait être fondée sur les avantages et les risques relatifs pour chaque sujet. Si un patient n’a pas fait de progrès significatifs en ce qui concerne l’abstinence à la septième semaine du traitement par ZYBAN, il est peu probable qu’il cessera de fumer durant cette tentative, et le traitement devrait probablement être interrompu. Il n’est pas nécessaire de diminuer graduellement la dose de ZYBAN lors de l’arrêt du traitement. Il est important que les patients continuent d’être conseillés et soutenus pendant le traitement par ZYBAN et pendant une certaine période par la suite.

Entretien

La dépendance à la nicotine est un état chronique. Un grand nombre de patients qui tentent de cesser de fumer font de multiples rechutes. L’évaluation rigoureuse de ZYBAN administré à raison de 300 mg par jour afin de prévenir les rechutes a démontré qu’un traitement à l’aide de ce médicament pendant une période de jusqu’à un an était à la fois bien toléré et efficace pour prévenir la reprise du tabagisme (voir 10 Pharmacologie clinique). La décision de poursuivre ou non le traitement par ZYBAN après une période de 12 semaines doit être prise sur une base individuelle.

Ajustement de la posologie

• Traitement des femmes enceintes pendant le troisième trimestre

Des rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés au ZYBAN, aux ISRS ou à d'autres antidépresseurs de nouvelle génération tard dans le troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde (voir 7.1.1 Grossesse). Lors du traitement des femmes enceintes avec ZYBAN pendant le troisième trimestre, le médecin doit soigneusement évaluer les risques et les bénéfices potentiels du traitement. Le médecin peut envisager de réduire progressivement le ZYBAN au troisième trimestre.

• Utilisation chez les personnes âgées

Les personnes âgées sont plus à risque d'accumuler du bupropion et ses métabolites, notamment en raison de la probabilité d'une diminution de la fonction rénale. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence dans le choix de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Utilisation chez les enfants

Aucune donnée n'est disponible auprès de Santé Canada. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'utilisation pédiatrique (voir 7 Mises en garde et précautions, Association possible avec la survenue de changements comportementaux et émotifs, incluant l’automutilation).

• Ajustement de la posologie pour les patients ayant une fonction hépatique et rénale altérée

Tous les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale doivent être étroitement surveillés pour d'éventuels effets indésirables (p. ex., insomnie, bouche sèche, convulsions) pouvant indiquer des niveaux élevés de médicament ou de métabolites.

Atteinte hépatique légère ou modérée : Étant donné la variabilité des paramètres pharmacocinétiques du bupropion chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée (grade A ou B selon la classification Child-Pugh), le traitement par ZYBAN devrait être institué à 100 mg/jour. La dose d’entretien peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La prudence est de mise étant donné qu’on ne dispose d’aucune expérience clinique avec ZYBAN chez les patients qui présentent une atteinte hépatique (voir 7 Mises en garde et précautions).

Atteinte hépatique grave : Étant donné les risques associés aux pics plasmatiques du bupropion et à l’accumulation du médicament, ZYBAN n’est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique grave. Cependant, si jamais un tel traitement est jugé nécessaire par le clinicien, il faut procéder avec une extrême prudence (voir 7 Mises en garde et précautions). La dose ne doit pas dépasser 150 mg aux deux jours chez ces patients. Toute réduction théorique de la dose fondée sur les résultats des études pharmacocinétiques peut entraîner des concentrations toxiques de médicaments chez ce groupe de patients (voir 7 Mises en garde et précautions et 10 Pharmacologie clinique).

Atteinte rénale : ZYBAN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une atteinte rénale en raison du risque d’accumulation du médicament, et il faut envisager une réduction de la fréquence des doses (voir 7 Mises en garde et précautions, Atteinte rénale et 10 Pharmacologie clinique).

4.4 Administration

Mauvais usage de ZYBAN par injection ou inhalation

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés de ZYBAN entiers avec des liquides, et NE PAS les mâcher, les diviser, les écraser ou les altérer de quelque manière que ce soit pouvant affecter le taux de libération du bupropion (voir 7 Mises en garde et précautions, Mauvaise utilisation de ZYBAN par injection ou par inhalation). L'inhalation de comprimés écrasés ou l'injection de bupropion dissous peut entraîner une libération rapide, une absorption plus rapide et un risque potentiel de surdosage. Des convulsions et/ou des cas de décès ont été signalés lorsque le bupropion a été administré par voie intra-nasale ou par injection parentérale (voir 7 Mises en garde et précautions, Convulsions).

Individualisation du traitement

Les patients sont plus susceptibles de cesser de fumer et de demeurer abstinents s’ils sont vus fréquemment et reçoivent du soutien de leur médecin ou d’autres professionnels de la santé. Il est important de voir à ce que les patients lisent les instructions fournies et à ce qu’ils obtiennent réponse à leurs questions. Les médecins devraient étudier le programme global de désaccoutumance au tabac incluant ZYBAN. Les patients doivent être informés de l’importance de participer aux séances visant à modifier le comportement ou au programme de counseling et de soutien offert lorsqu’ils prennent ZYBAN.

L’objectif du traitement par ZYBAN est l’abstinence totale. Si un sujet n’a pas fait de progrès significatif vers cette abstinence à la septième semaine de traitement par ZYBAN, il est peu probable qu’il cessera de fumer durant cette tentative, et le traitement devrait être interrompu.

Les patients qui ne parviennent pas à cesser de fumer pendant une tentative peuvent bénéficier d’interventions pour améliorer leurs chances de succès lors de tentatives subséquentes. Les patients qui ne réussissent pas devraient être évalués de façon à déterminer la raison de leur échec. Une nouvelle tentative devrait être encouragée lorsque les facteurs contribuant à l’échec peuvent être éliminés ou réduits et lorsque les circonstances sont plus favorables.

Traitement d’association par ZYBAN et par la nicotine par voie transdermique (NVT)

ZYBAN peut être prescrit en association avec la NVT pour la cessation du tabagisme. Avant de prescrire le traitement d’association, le médecin doit prendre connaissance des renseignements thérapeutiques détaillés sur ZYBAN et sur la NVT. Le traitement par ZYBAN est institué à raison de 150 mg par jour alors que le patient fume toujours, puis la dose est portée trois jours plus tard à 300 mg par jour en deux prises de 150 mg. La NVT peut être ajoutée au traitement par ZYBAN au bout d’environ une semaine lorsque le patient atteint la date à laquelle il doit cesser de fumer. Pendant les 8e et 9e semaines, la dose de la NVT doit être réduite (voir 10 Pharmacologie clinique, 14 Études cliniques). Il est recommandé de surveiller les patients traités par l’association ZYBAN-NVT afin de déceler toute hypertension liée au traitement.

4.5 Dose oubliée

On devrait prendre ZYBAN à la même heure chaque jour et ne pas prendre plus qu’une dose par jour. Si l’on a manqué l’heure normale d’administration, on devrait sauter cette dose et prendre la prochaine dose à l’heure habituelle d’administration le lendemain.

5 Surdose

Surdose chez l’humain

En plus des événements rapportés dans la section Effets indésirables (voir 8 Effets indésirables), le surdosage a entraîné des symptômes comprenant somnolence, perte de conscience et changements à l’ECG comme des troubles de la conduction (incluant la prolongation du complexe QRS) ou des arythmies.

Il n’existe qu’une expérience très limitée avec le surdosage du bupropion à libération prolongée; trois cas ont été signalés lors des essais cliniques chez les patients dépressifs. Un patient a ingéré 3 000 mg de bupropion en comprimés à libération prolongée et a vomi rapidement après le surdosage; le patient avait la vue trouble et se sentait étourdi. Un autre patient a avalé une « poignée » de comprimés de bupropion à libération prolongée et a présenté de la confusion, de la léthargie, des nausées, de l’énervement et des convulsions. Enfin, un troisième patient a ingéré 3 600 mg de bupropion en comprimés à libération prolongée et une bouteille de vin; il a eu des nausées et des hallucinations visuelles et s’est également senti chancelant. Aucun de ces patients n’a toutefois présenté d’autres séquelles.

On a beaucoup d’expérience du surdosage avec la préparation de bupropion à libération immédiate. Treize cas de surdosage se sont produits pendant les essais cliniques chez les patients déprimés. Douze patients ont ingéré 850 à 4 200 mg et se sont rétablis sans séquelles importantes. Un autre patient qui a ingéré 9 000 mg de bupropion à libération immédiate et 300 mg de tranylcypromine a eu une crise d’épilepsie tonico-clonique et s’est rétabli sans autre séquelle.

Depuis la commercialisation du produit, des surdosages allant jusqu’à 17 500 mg de bupropion à libération immédiate ont été signalés. Des convulsions ont été observées dans environ un tiers des cas. D’autres réactions graves constatées avec des doses excessives de cette préparation seule comprennent les hallucinations, la perte de conscience et la tachycardie sinusale. La fièvre, la rigidité musculaire, la rhabdomyolyse, l’hypotension, la stupeur, le coma et l’insuffisance respiratoire ont été signalés lorsque le bupropion à libération immédiate faisait partie intégrante de surdosages polychimiothérapeutiques.

Bien que la plupart des patients se soient rétablis sans séquelle, de rares décès liés au surdosage de bupropion à libération immédiate seul ont été signalés chez des patients ingérant des doses massives de ce médicament. Des convulsions multiples incontrôlables, une bradycardie, une défaillance cardiaque et un arrêt cardiaque précédant le décès ont été signalés dans le cas de ces patients.

Une toxicité sérotoninergique a été rapportée avec un surdosage de bupropion au cours de l'expérience post-commercialisation (voir 7 Mises en garde et précautions, Toxicité sérotoninergique / syndrome sérotoninergique).

Traitement du surdosage

L’hospitalisation est recommandée en cas de surdosage. Dégager les voies respiratoires et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveiller le rythme cardiaque (ECG) et les signes vitaux. Une surveillance par électroencéphalographie est également recommandée au cours des 48 premières heures après l’ingestion. De plus, les mesures d’appoint habituelles sont recommandées pour soulager les symptômes. Il est déconseillé de provoquer des vomissements.

On doit administrer du charbon activé. Dans les cas de surdose de bupropion, aucune expérience n’a été tentée concernant le recours à une diurèse forcée, à la dialyse, à l’hémoperfusion ou à la transfusion totale. On ne connaît aucun antidote spécifique du bupropion.

Étant donné que ZYBAN est associé à un risque de crises convulsives lié à la dose, on doit envisager l’hospitalisation si une surdose est soupçonnée. D’après les études chez l’animal, il est recommandé de traiter les crises convulsives à l’aide d’une benzodiazépine administrée par voie intraveineuse et d’autres mesures d’appoint, comme il convient.

Dans le traitement d’un surdosage, on ne peut écarter la possibilité d’une ingestion de substances multiples. Le médecin doit songer à communiquer avec un centre antipoison pour obtenir un complément d’information sur le traitement d’un surdosage. Pour obtenir les numéros de téléphone des centres antipoison homologués, consulter le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Tableau 2 – Description de Zyban

7 Mises en garde et précautions

• Apparition du syndrome de Brugada

Il y a eu des rapports isolés après la commercialisation concernant l’apparition du syndrome de Brugada avec la bupropion. Le syndrome de Brugada est un trouble caractérisé par des syncopes, des changements ECG caractéristiques, tels qu'un bloc de branche droit et une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites, ainsi qu'un risque d'arrêt cardiaque et de mort subite.

Il est conseillé d'éviter l'utilisation de ZYBAN chez les patients atteints du syndrome de Brugada. Si l'utilisation de ZYBAN est envisagée chez des patients atteints du syndrome de Brugada ou chez des patients à risque de syndrome de Brugada (p. ex., les patients avec des syncopes inexpliquées, les patients ayant des antécédents familiaux d'arrêt cardiaque ou de mort subite), une évaluation par un cardiologue devrait être demandée avant de commencer le traitement, afin d'évaluer l'adéquation du traitement et de déterminer la stratégie la plus appropriée pour surveiller les effets cardiaques. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de Brugada. Si l’apparition du syndrome de Brugada se produit, le traitement avec ZYBAN doit être arrêté.

• Hypertension

En pratique clinique, une hypertension, parfois grave et nécessitant un traitement aigu, a été signalée chez les patients recevant du bupropion seul ou en association avec un traitement de remplacement de la nicotine. Ces effets ont été observés chez les patients présentant ou non des signes d’hypertension préexistante.

Les données d’une étude comparative sur la désaccoutumance au tabac entre ZYBAN, la nicotine par voie transdermique (NVT), l’association de bupropion à libération prolongée et de la NVT et enfin un placebo nous portent à croire qu’une fréquence plus élevée d’hypertension surviendrait au cours du traitement chez les patients recevant l’association ZYBAN-NVT. Dans cette étude, 6,1 % des patients traités à l’aide de cette association ont présenté une hypertension durant le traitement par rapport à 2,5 %, 1,6 % et 3,1 % des patients recevant ZYBAN, la NVT et le placebo, respectivement. La majorité de ces patients présentaient des signes d’hypertension préexistante. Trois patients (1,2 %) recevant l’association ZYBAN-NVT, ainsi qu’un patient (0,4 %) traité à l’aide de la NVT seulement ont dû cesser de prendre le médicament à l’étude en raison d’une hypertension, comparativement à aucun des patients recevant ZYBAN ou le placebo. Il est donc recommandé de surveiller la tension artérielle des patients qui reçoivent une association de bupropion et d’un produit de remplacement de la nicotine.

Il n’existe pas d’expérience clinique établissant l’innocuité de ZYBAN chez les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Par conséquent, il faut être prudent si on utilise le produit chez ces patients. Le bupropion a été bien toléré chez les patients déprimés qui avaient précédemment manifesté une hypotension orthostatique lors d’un traitement par antidépresseurs tricycliques. Le bupropion a aussi été généralement bien toléré par un groupe de 36 patients hospitalisés souffrant de dépression et d’insuffisance cardiaque stable. Cependant, le bupropion a été associé à une augmentation de la tension artérielle en décubitus chez les patients de l’étude atteints d’insuffisance cardiaque stable, entraînant l’abandon du traitement chez deux patients en raison d’une exacerbation de l’hypertension initiale.

Appareil cutané

• Réactions cutanées indésirables graves

Les réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), sont des effets indésirables potentiellement mortels rapportés lors de l’utilisation du bupropion (voir rubrique 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Les SCARs se manifestent généralement par un ou plusieurs des symptômes suivants : malaise, ulcération des muqueuses, éruption cutanée étendue pouvant être associée à des pustules, dermatite exfoliative, fièvre, adénopathie et possible éosinophilie ou neutrophilie. Interrompez immédiatement le traitement par ZYBAN en cas d’apparition de SCARs.

Conduite et utilisation de machines

Tout médicament psychoactif peut altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices. Par conséquent, il est recommandé de mettre en garde les patients contre l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement médicamenteux n'affecte pas leur performance de manière défavorable.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

• Mauvaise utilisation de ZYBAN par injection ou par inhalation

ZYBAN doit être pris par voie orale seulement. Des cas d’inhalation de comprimés écrasés ou d’injection de bupropion dissout ont été signalés, ce qui peut mener à une libération rapide, une absorption rapide et une surdose éventuelle. Des convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés quand le bupropion avait été administré par les narines ou par injection parentérale (voir 4.4 Administration).

Fonction rénale

• Hyponatrémie

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés très rarement avec le bupropion (voir 8 Effets indésirables). La prudence s’impose chez les patients à risque, tels que les personnes âgées ou les patients traités en concomitance avec des médicaments connus pour causer de l’hyponatrémie.

• Atteinte rénale

Il n’y a pas de données cliniques établissant l’innocuité de ZYBAN chez les patients présentant une atteinte rénale. Le bupropion est en grande partie transformé en métabolites actifs dans le foie, et ces derniers subissent un métabolisme plus poussé avant d’être éliminés par les reins. La prudence est de mise lorsque ZYBAN est utilisé chez des patients présentant une atteinte rénale et il faut envisager une diminution de la fréquence des doses, car le bupropion et ses métabolites risquent, chez ces patients, de s’accumuler au-delà des concentrations habituelles. Il faut surveiller le patient de près afin de déceler les effets indésirables (p. ex., insomnie, sécheresse buccale, crises convulsives) pouvant indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Fonction visuelle

• Glaucome à angle fermé

Bien que ZYBAN ne soit pas indiqué pour le traitement de la dépression, il contient le bupropion, le même principe actif que les antidépresseurs WELLBUTRIN^MD SR et WELLBUTRIN^MD XL, qui peut causer une mydriase pouvant déclencher une crise de glaucome à angle fermé chez les patients présentant un angle irido-cornéen étroit. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils ressentent de la douleur aux yeux, un changement de la vision ou une enflure ou des rougeurs dans ou autour de l’œil.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

• Atteinte hépatique

L'élimination du bupropion est réduite chez tous les sujets présentant une atteinte hépatique de grade C selon la classification de Child-Pugh et certains sujets atteints d'une forme plus bénigne de dysfonction hépatique. Étant donné les risques découlant d'une concentration maximale de bupropion et de l'accumulation du médicament, ZYBAN est déconseillé chez les patients présentant une atteinte hépatique grave. Cependant, si un tel traitement est jugé nécessaire par le clinicien, il faut procéder avec une extrême prudence, à dose réduite, sans dépasser 150 mg aux deux jours.

Étant donné la variabilité des paramètres pharmacocinétiques du bupropion chez les patients présentant une atteinte hépatique légère, le traitement par le bupropion devrait être institué à une dose réduite de 100 mg/jour chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée.

Il faut surveiller de près tous les patients qui présentent une atteinte hépatique afin de déceler les effets indésirables (p. ex., insomnie, sécheresse buccale, crises convulsives) pouvant indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites (voir 4 Posologie et administration; et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

• Risque d'hépatotoxicité

Les rats auxquels on a administré pendant une longue période de fortes doses de bupropion ont affiché une augmentation de la fréquence de nodules hyperplasiques dans le foie ainsi qu'une hypertrophie hépatocellulaire. Chez les chiens ayant reçu de façon prolongée de fortes doses de bupropion, diverses modifications histologiques ont été observées dans le foie, et les épreuves de laboratoire ont évoqué la présence de lésions hépatocellulaires bénignes.

Fonction psychiatrique

ZYBAN contient du bupropion, un médicament utilisé pour traiter la dépression ; par conséquent, les précautions suivantes relatives à ce produit doivent être prises en compte lors du traitement de patients avec ZYBAN.

• ASSOCIATION POSSIBLE AVEC LA SURVENUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET

  ÉMOTIFS, INCLUANT L'AUTOMUTILATION

Enfants : Données d'essais cliniques contrôlés par placebo :

• Des analyses récentes des bases de données de sécurité des essais cliniques contrôlés par placebo des ISRS et d'autres nouveaux antidépresseurs suggèrent que l'utilisation de ces médicaments chez les patients de moins de 18 ans peut être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru d'idéation suicidaire et de comportement suicidaire par rapport au placebo.
• Les petits effectifs dans la base de données des essais cliniques, ainsi que la variabilité des taux de placebo, empêchent de tirer des conclusions fiables sur les profils de sécurité relatifs entre ces médicaments.

Adultes et enfants - Données supplémentaires :

Il existe des rapports d'essais cliniques et de post-commercialisation avec les ISRS et d'autres nouveaux antidépresseurs, y compris la bupropion, chez les enfants et les adultes, faisant état d'événements indésirables graves de type agitation accompagnés d'automutilation ou de préjudice envers autrui. Les événements de type agitation comprennent l'akathisie, l'agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l'hostilité, l'agression, la dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements se sont produits dans les premières semaines suivant le début du traitement.

Une surveillance clinique rigoureuse pour détecter les idéations suicidaires ou d'autres indicateurs de comportement suicidaire potentiel est conseillée chez les patients de tous âges. Cela inclut la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation.

Ces symptômes neuropsychiatriques ont été signalés chez des patients tentant d'arrêter de fumer avec ZYBAN, avec ou sans trouble psychiatrique préexistant. Certains cas rapportés pourraient avoir été compliqués par les symptômes de sevrage nicotinique chez les patients ayant cessé de fumer. Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage nicotinique. La dépression, incluant rarement des idées suicidaires, a été rapportée chez des fumeurs tentant d'arrêter de fumer sans médication. Cependant, certains de ces symptômes ont été observés chez des patients prenant ZYBAN qui continuaient de fumer.

Tous les patients traités avec ZYBAN doivent être surveillés pour les symptômes neuropsychiatriques (voir 8 Effets indésirables).

• Insomnie

Dans l’essai dose/effet sur la cessation du tabagisme, 29 % des patients traités à raison de 150 mg/jour de ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) et 35 % des patients traités avec 300 mg/jour de ZYBAN ont souffert d’insomnie, comparativement à 21 % des patients du groupe placebo. Les symptômes ont été suffisamment graves pour nécessiter l’abandon du traitement chez 0,6 % des patients du groupe ZYBAN, mais chez aucun des sujets sous placebo.

Dans l’essai comparatif, 40 % des patients traités par 300 mg/jour de ZYBAN, 28 % des patients traités avec 21 mg/jour de nicotine par voie transdermique (NVT) et 45 % des patients traités à l’aide de l’association ZYBAN/NVT ont souffert d’insomnie, comparativement à 18 % des patients sous placebo. Les symptômes ont été suffisamment graves pour nécessiter l’abandon du traitement chez 0,8 % des patients du groupe ZYBAN, mais chez aucun des sujets dans les trois autres groupes de traitement.

On peut réduire l’insomnie au minimum en évitant la prise des doses au coucher et, au besoin, en diminuant la dose.

• Psychose, confusion et autres phénomènes neuropsychiatriques

Dans les essais cliniques avec ZYBAN menés chez des fumeurs non déprimés, l'incidence des effets secondaires neuropsychiatriques était généralement comparable à celle du placebo. Des patients déprimés traités par bupropion dans des essais sur la dépression ont montré divers signes et symptômes neuropsychiatriques, y compris des délires, des hallucinations, des psychoses, des troubles de la concentration, de la paranoïa et de la confusion. Dans certains cas, ces symptômes se sont atténués après une réduction de la dose et/ou l'arrêt du traitement.

• Activation de la psychose et/ou de la manie

Les antidépresseurs peuvent déclencher des épisodes maniaques chez les patients atteints de trouble bipolaire pendant la phase dépressive de leur maladie et peuvent activer une psychose latente chez d'autres individus susceptibles. Il est prévu que la formulation à libération prolongée de la bupropion présente des risques similaires. Aucun cas d'activation de la psychose ou de la manie n'a été rapporté dans les essais cliniques avec ZYBAN menés chez des fumeurs non déprimés.

Système endocrinien et métabolisme

• Possibilité d’une efficacité réduite du tamoxifène

Le tamoxifène, un agent antitumoral, est un promédicament qui exige une activation métabolique par l’isoenzyme CYP2D6. Les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2D6, y compris le bupropion, peuvent entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du principal métabolite actif du tamoxifène, l’endoxifène, et ainsi réduire son efficacité. Par conséquent, le bupropion ne devrait pas être utilisé en association avec le tamoxifène et d’autres options de traitement devraient être envisagées (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Modification du poids

Le gain pondéral est un effet secondaire bien connu de la cessation du tabagisme et peut entraver la décision de cesser de fumer ou encore précipiter les rechutes.

Traitement : On a noté, lors des essais cliniques évaluant un traitement d’une durée de 7 à 12 semaines, une tendance à un gain pondéral moins élevé chez les sujets traités par le bupropion comparativement au groupe placebo. Cette tendance ne s’est pas maintenue. Un an après l’arrêt du bupropion, on a décelé une tendance à un gain pondéral plus faible chez les sujets antérieurement traités à l’aide du placebo.

Entretien : Au cours de l’étude évaluant un traitement d’une durée maximale d’un an, il a été démontré que les patients du groupe ZYBAN accusaient un gain pondéral plus faible (p 0,05) que les patients du groupe placebo durant toute la période de l’étude (8 lb vs 13 lb respectivement, à la 52e semaine).

Système immunitaire

• Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques caractérisées par des symptômes tels que prurit, urticaire, angioœdème et dyspnée ont été rapportées à un taux de un à trois pour mille dans les essais cliniques. De plus, il y a eu de rares rapports spontanés post-commercialisation d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et de choc anaphylactique associés à la bupropion. Un patient doit arrêter de prendre ZYBAN et consulter un médecin en cas de réactions allergiques ou anaphylactoïdes/anaphylactiques (par exemple, éruption cutanée, prurit, urticaire, douleur thoracique, œdème et essoufflement) pendant le traitement.

• Lupus érythémateux cutané (LEC)/Lupus érythémateux systémique (LES)

Le traitement par ZYBAN a été associé au développement de lupus érythémateux cutané qui a disparu après l’arrêt du médicament. Une exacerbation du lupus érythémateux systémique a également été observée. Des symptômes tels que arthralgie, myalgie, éruption cutanée, gonflement et autoanticorps positifs ont été observés. Si l’un des effets mentionnés ci-dessus survient après un traitement par ZYBAN, le traitement doit être interrompu et le patient doit être soigneusement évalué pour une prise en charge clinique appropriée.

• Hypersensibilité

Des arthralgies, myalgies et fièvre ont également été rapportées en association avec des éruptions cutanées et d'autres symptômes évoquant une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à une maladie sérique.

La bupropion doit être arrêtée immédiatement si des réactions d'hypersensibilité sont ressenties. Les symptômes d'hypersensibilité doivent être traités conformément aux pratiques médicales établies. Les cliniciens doivent être conscients que les symptômes peuvent persister au-delà de l'arrêt de la bupropion, et une prise en charge clinique doit être assurée en conséquence. Dans l'expérience post-commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant consommé de l'alcool pendant qu'ils prenaient de la bupropion. Comme la contribution de l'alcool à ces réactions a été établie, les patients doivent éviter l'alcool lorsqu'ils prennent de la bupropion (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

• Réactions cutanées indésirables graves

Des réactions cutanées indésirables graves (SCARs), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées avec le bupropion (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).

Système nerveux

• Convulsions

Les patients doivent être prévenus que les comprimés ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) contiennent le même principe actif que les comprimés WELLBUTRINMD SR à libération prolongée et les comprimés WELLBUTRINMD XL à libération prolongée, utilisés pour traiter la dépression. ZYBAN ne doit PAS être administré aux patients recevant déjà un produit renfermant du chlorhydrate de bupropion (voir 2 Contre-indications).

L’utilisation du bupropion est associée à un risque de crises convulsives lié à la dose. Par conséquent, les cliniciens ne doivent pas prescrire des doses dépassant 300 mg/jour pour la cessation du tabagisme. Le risque de convulsions est également lié à des facteurs dus aux patients, à des situations cliniques et aux médicaments concomitants, qui doivent tous être considérés dans la sélection des sujets pour le traitement à l’aide des comprimés ZYBAN.

Aucune convulsion n’a été signalée par des sujets participant aux essais de cessation du tabagisme (n = 1 946). Le taux de convulsions liées à des doses de bupropion à libération prolongée atteignant 300 mg/jour est d’environ 0,1 %. Cette fréquence a été prospectivement déterminée durant un traitement de 8 semaines chez environ 3 100 patients déprimés. Les données pour la préparation à libération immédiate de bupropion ont révélé une fréquence de convulsions d’environ 0,4 % chez les patients dépressifs traités à l’aide de doses de 300 à 450 mg/jour. En outre, la fréquence estimative des convulsions augmente d’environ 10 fois à des doses de 450 à 600 mg/jour.

Facteurs de risque de convulsions : Il semble que le risque de convulsions lors de la prise de bupropion soit associé à la présence de facteurs prédisposant. Par conséquent, ZYBAN est contre-indiqué chez les patients présentant des conditions particulières (voir 2 Contre-indications), tandis qu’une extrême prudence est recommandée dans le cas d’autres conditions, dont les suivantes :

• convulsions antérieures (voir 2 Contre-indications);
• des antécédents de traumatisme crânien;
• une tumeur du système nerveux central (SNC);
• la présence d’une atteinte hépatique grave;
• un abus d’alcool, une dépendance aux opiacés, à la cocaïne ou aux stimulants;
• la prise concomitante de médicaments qui abaissent le seuil convulsif (pouvant comprendre, sans y être limités, les antipsychotiques, les antidépresseurs, le lithium, l’amantadine, la théophylline, les corticostéroïdes systémiques, les antibiotiques de type quinolone et les antipaludéens);
• la prise de stimulants ou d’anorexigènes en vente libre;
• le diabète traité par des hypoglycémiants oraux ou par l’insuline.

La liste des facteurs de risque ci-dessus, y compris les médicaments, ne doit pas être considérée comme exhaustive. Tous les facteurs prédisposants doivent être soigneusement examinés pour chaque patient.

Pour réduire au minimum le risque de crises convulsives :

• la dose quotidienne totale de ZYBAN ne doit pas dépasser 300 mg (dose maximale recommandée) et
• aucune dose unique de ZYBAN ne doit dépasser 150 mg, pour éviter des pics plasmatiques élevés de bupropion ou de ses métabolites.

Dans le cas d’une crise convulsive : On devrait informer les patients que, s’ils subissent une crise convulsive pendant leur traitement par ZYBAN, ils doivent communiquer avec leur médecin ou être amenés immédiatement au service des urgences d’un hôpital. Ils doivent cesser de prendre ZYBAN et ne jamais reprendre le traitement après avoir subi une crise convulsive associée à ZYBAN, à WELLBUTRIN^MD SR ou à WELLBUTRIN^MD XL.

• Toxicité sérotoninergique / syndrome sérotoninergique

La toxicité de la sérotonine, également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec le bupropion, y compris ZYBAN, en particulier lors d'une utilisation combinée avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique est caractérisée par une excitation neuromusculaire, une stimulation autonome (par exemple tachycardie, bouffées de chaleur) et une altération de l'état mental (par exemple anxiété, agitation, hypomanie). Conformément aux critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, (en présence d'au moins un agent sérotoninergique), l'un des éléments suivants est observé:

• Clonus spontané;
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• Tremblements et hyperréflexie;
• Hypertonie et température corporelle > 38 ° C et clonus oculaire ou clonus inductible.

Si un traitement concomitant par ZYBAN et un médicament sérotoninergique est cliniquement justifié, la dose efficace la plus faible du médicament sérotoninergique doit être utilisée et une surveillance attentive du patient est conseillée, en particulier lors de l'initiation du traitement et des augmentations de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, l'arrêt des agents sérotoninergiques doit être envisagé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Effets tératogènes

Des études de tératologie ont été effectuées chez le rat, à des doses atteignant 450 mg/kg et chez le lapin, à des doses de jusqu’à 150 mg/kg (soit respectivement des doses d’environ 14 et 10 fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’humain, selon un rapport mg/m2). Ces études n’ont pas révélé d’altération de la fécondité ni d’effet nocif du bupropion sur le fœtus. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Comme les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire les effets chez l’humain, ce médicament ne doit être utilisé durant la grossesse que s’il est de toute évidence nécessaire. On devrait encourager les femmes enceintes qui fument à essayer de cesser en utilisant des méthodes éducationnelles et comportementales avant un traitement pharmacologique.

Exposition au premier trimestre

Des données provenant des registres de grossesses ont documenté la survenue de malformations congénitales, y compris cardiovasculaires (p. ex., communication interventriculaire ou interauriculaire) par suite d’une exposition maternelle au bupropion au cours du premier trimestre. Un traitement au bupropion ne devrait être initié pendant la grossesse ou chez les femmes qui ont l’intention de devenir enceintes que si les bienfaits escomptés du traitement contrebalancent le risque potentiel pour le fœtus.

Troisième trimestre

Des rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés ayant été exposés à ZYBAN, aux ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs récents tard durant le troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un support respiratoire et un gavage. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l’accouchement. Les observations cliniques suivantes ont été rapportées : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficulté d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, agitation, irritabilité et pleurer constamment. La fréquence de ces symptômes peut varier d’un médicament à l’autre. Ces effets sont compatibles soit avec un effet toxique direct des ISRS ou des autres récents antidépresseurs ou encore, possiblement, avec un syndrome de sevrage du médicament. Lors du traitement avec ZYBAN d’une femme enceinte au troisième trimestre, le médecin doit soigneusement prendre en considération les risques possibles et les bienfaits d’un tel traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Travail et accouchement

L’effet de ZYBAN sur les femmes lors du travail et de l’accouchement est inconnu.

7.1.2 Allaitement

Le bupropion et ses métabolites passent dans le lait humain. Étant donné la possibilité de réactions indésirables graves provoquées par ZYBAN chez les nouveau-nés nourris au sein, il faut décider soit de cesser l’allaitement soit de cesser la prise du médicament, compte tenu de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Pédiatrie (< 18 ans) : Il n’y avait pas de sujets de moins de 18 ans dans les essais cliniques de ZYBAN. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité du médicament chez les fumeurs de ce groupe d’âge n’ont pas été établies et l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7 Mises en garde et précautions, Association possible avec la survenue de changements comportementaux et émotifs, incluant l’automutilation).

7.1.4 Personnes âgées

Gériatrie (≥ 65 ans) : Le bupropion est en grande partie transformé dans le foie en métabolites actifs, dont certains sont éliminés par les reins, tandis que d’autres subissent un métabolisme plus poussé avant d’être éliminés dans l’urine. Le risque de toxicité associé à ce médicament peut être plus élevé chez les patients (> 65 ans) dont la fonction rénale est altérée. Par conséquent, comme les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, il est recommandé de choisir avec soin la dose du médicament et de surveiller la fonction rénale de ces patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Atteinte rénale et 4 Posologie et administration).

Une étude sur la pharmacocinétique d’une dose unique de bupropion a montré que le sort du bupropion et de ses métabolites chez des personnes âgées était similaire à celui observé chez des sujets plus jeunes; toutefois, une autre étude sur la pharmacocinétique d’une dose unique et de doses multiples a indiqué qu’une accumulation du bupropion et de ses métabolites risquait davantage de se produire chez les personnes âgées (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Des quelque 6000 patients ayant participé aux essais cliniques sur les comprimés de bupropion à libération prolongée (études sur la dépression et sur la désaccoutumance au tabac), 275 étaient âgés d’au moins 65 ans et 47 avaient au moins 75 ans. En outre, plusieurs centaines de patients de 65 ans et plus ont pris part à des essais cliniques sur le bupropion à libération immédiate (études sur la dépression). Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Par ailleurs, d’autres données provenant de l’expérience clinique n’ont pas révélé non plus de différence dans la réponse thérapeutique entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes, bien que l’on ne puisse pas écarter la possibilité d’une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes âgées.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les renseignements fournis sous la rubrique 8 Effets indésirables sont surtout fondés sur les données de l’essai dose/effet et de l’essai comparatif qui évaluaient ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) comme aide anti-tabagique. Les renseignements sur les effets indésirables supplémentaires liés au bupropion à libération prolongée figurent dans une section distincte (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Autres effets indésirables observés durant les essais cliniques et la période post-commercialisation du bupropion).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Effets indésirables associés à la discontinuation du traitement

Des effets indésirables ont provoqué l’abandon du traitement chez 8 % des 706 patients traités par ZYBAN et chez 5 % des 313 patients traités par placebo. Les effets ayant le plus souvent conduit à la cessation du traitement par ZYBAN comprenaient des troubles du système nerveux (3,4 %), surtout les tremblements, et des affections cutanées (2,4 %), surtout des éruptions cutanées.

Fréquence des effets indésirables couramment observés

Les effets indésirables les plus couramment observés et constamment liés à l’utilisation de ZYBAN sont la sécheresse de la bouche et l’insomnie. Les effets indésirables les plus couramment observés sont définis comme les effets indésirables qui se produisent constamment à un taux de cinq points de pourcentage supérieur à celui associé au placebo lors des études cliniques.

Effets indésirables liés à la dose

La fréquence de la sécheresse de la bouche et de l’insomnie pourrait être reliée à la dose de ZYBAN. La fréquence de ces effets indésirables peut être réduite au minimum en diminuant la dose de ZYBAN. En outre, l’insomnie peut être limitée en évitant la prise des doses au coucher.

Effets indésirables se produisant à une fréquence d’au moins 1 % parmi les patients traités par ZYBAN

Au tableau 1 figurent les effets indésirables survenus au cours du traitement lors de l’essai dose/effet à une fréquence d’au moins 1 % et qui ont été plus fréquents dans le groupe ZYBAN que dans le groupe placebo. Au tableau 2 figurent les effets indésirables survenus au cours du traitement lors de l’essai comparatif à une fréquence d’au moins 1 % et qui ont été plus fréquents dans les groupes ZYBAN, NVT ou ZYBAN-NVT que dans le groupe placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés suivant un dictionnaire basé sur COSTART.

Tableau 3 – Fréquence des effets indésirables survenus au cours du traitement lors de l’essai dose/effet*

Les effets indésirables dont les fréquences ne sont pas fournies se sont produits lors des essais cliniques ou de la période post-commercialisation du bupropion. Seuls les effets indésirables qui n’ont pas été précédemment indiqués pour le bupropion à libération prolongée sont inclus. On ignore jusqu’à quel point ces effets peuvent être associés au traitement par ZYBAN.

Organisme (en général)

Fréquents : asthénie, fièvre et céphalées.

Peu fréquents : dorsalgie, frissons, hernie inguinale, douleur thoracique musculo-squelettiques, douleur et photosensibilité.

Rare : malaise.

Système cardiovasculaire

Peu fréquents : bouffées vasomotrices, migraine, hypotension orthostatique, accident vasculaire cérébral, tachycardie et vasodilatation.

Rare : syncope.

Ont également été observés : trouble cardiovasculaire, bloc AV complet, extrasystoles, hypotension, hypertension artérielle (parfois grave, voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaires), infarctus du myocarde, phlébite et embolie pulmonaire.

Lupus érythémateux cutané (LEC) et aggravation du lupus érythémateux systémique (LES)

Des preuves d'une relation causale entre le bupropion et le LEC ou l'aggravation du LES ont été trouvées dans des rapports d'événements indésirables après la commercialisation.

Appareil digestif

Fréquents : dyspepsie, flatulence et vomissements.

Peu fréquents : anomalie de la fonction hépatique, bruxisme, dysphagie, reflux gastrique, gingivite, glossite, ictère et stomatite.

Rare : œdème de la langue.

Ont été également observés : colite, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hépatite, augmentation de la salivation, perforation intestinale, lésions hépatiques, pancréatite, ulcère gastrique et anomalie des selles.

Système endocrinien

Ont également été observés : hyperglycémie, hypoglycémie et syndrome d’antidiurèse inappropriée.

Sang et système lymphatique

Peu fréquent : ecchymoses.

Ont également été observés : anémie, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie et thrombocytopénie.

Métabolisme et nutrition

Peu fréquents : œdème, accroissement du poids et œdème périphérique.

Très rare : hyponatrémie.

On a également observé de la glycosurie.

Appareil locomoteur

Peu fréquents : crampes à la jambe et contractions musculaires.

Ont également été observés : arthrite, rigidité musculaire/fièvre/rhabdomyolyse et faiblesse musculaire.

Système nerveux

Fréquents : agitation, dépression, irritabilité et crises de panique. Des crises de panique et d'autres manifestations de panique (réaction de panique, trouble panique avec ou sans agoraphobie) ont été rapportées chez des patients traités par ZYBAN, avec ou sans antécédents psychiatriques.

Peu fréquents : anomalies de la coordination, stimulation du SNC, confusion, diminution de la libido, diminution de la mémoire, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, hostilité, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, idéation suicidaire et vertige.

Rare : amnésie, ataxie, déréalisation, hypomanie, sentiment de panique (attaque de panique) et crises convulsives.

Ont été également observés : anomalies de l’électroencéphalogramme (EEG), akinésie, aphasie, coma, délire, idées délirantes, dysarthrie, dyskinésie, dystonie, euphorie, syndrome extrapyramidal, hallucinations, hypokinésie, augmentation de la libido, réaction maniaque, névralgie, neuropathie, réaction paranoïde et mise en évidence d’une dyskinésie tardive.

Dysphémie : Des rapports après la commercialisation suggèrent un lien entre la dysphémie et le ZYBAN. Les symptômes se résolvent généralement à l'arrêt du traitement et peuvent réapparaître en cas de reprise du médicament. Les patients ayant des antécédents de dysphémie peuvent éprouver une exacerbation des symptômes.

Appareil respiratoire

Rare : bronchospasme.

On a également observé de la pneumonie.

Peau/Hypersensibilité

Fréquent : sudation.

Peu fréquents : acné et sécheresse de la peau.

Rare : éruption maculopapuleuse et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Ont été également observés : alopécie, œdème de Quincke, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), érythème polymorphe, dermatite exfoliative, hirsutisme et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET). Arthralgie, myalgie et fièvre ont également été signalées en association avec une éruption cutanée et d’autres symptômes évoquant une réaction d’hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux de la maladie sérique.

Organes des sens

Fréquent : amblyopie.

Peu fréquents : anomalies de l’accommodation et sécheresse oculaire.

Ont été également observés : surdité, diplopie et mydriase.

Appareil urogénital

Fréquent : pollakiurie.

Peu fréquents : impuissance, polyurie et mictions impérieuses. Ont été également observés : éjaculation anormale, cystite, dyspareunie, dysurie, gynécomastie, ménopause, érection douloureuse, trouble de la prostate, salpingite, incontinence urinaire, rétention urinaire, troubles des voies urinaires et vaginite.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves avec ZYBAN incluent :

• Les médicaments concomitants contenant du chlorhydrate de bupropion (p. ex.,

  WELLBUTRIN^MD XL, WELLBUTRIN^MD SR et CONTRAVE^MD) ;

• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ;
• Les médicaments contenant de la thioridazine.

Voir 2 Contre-indications pour les détails.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que le bupropion est principalement métabolisé en hydroxybupropion par l’isoenzyme IIB6 du cytochrome P450 (CYP2B6). Par conséquent, il est possible qu’une interaction médicamenteuse se produise entre ZYBAN et les médicaments qui influent sur le métabolisme de l’isoenzyme CYP2B6 (orphénadrine et cyclophosphamide, ifosfamide, ticlopidine, et clopidogrel p. ex.). Le thréohydrobupropion, un métabolite du bupropion, ne semble pas être produit par les isoenzymes du cytochrome P450.

Peu de données ont été systématiquement recueillies sur le métabolisme du bupropion lorsqu’il est administré avec d’autres médicaments, ou sur les effets de ZYBAN sur le métabolisme des autres médicaments avec lesquels il est administré.

Selon les données obtenues chez l’animal, le bupropion pourrait être un inducteur des enzymes de biotransformation des médicaments chez l’humain. Cependant, après administration de 100 mg de bupropion 3 fois par jour pendant 14 jours à 8 volontaires de sexe masculin en bonne santé, aucune preuve de l’induction de son propre métabolisme n’a pu être observée.

Le bupropion est fortement métabolisé. L’administration concomitante d’autres médicaments peut modifier son activité clinique. La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, ritonavir et éfavirenz) peuvent stimuler le métabolisme du bupropion.

9.3 Interactions médicament-comportement

Cessation du tabagisme

Les changements physiologiques résultant de l'arrêt du tabagisme lui-même, avec ou sans traitement par ZYBAN, peuvent modifier la pharmacocinétique de certains médicaments concomitants, ce qui peut nécessiter un ajustement posologique.

Interactions avec l'alcool

Dans l'expérience après la commercialisation, des rapports d'événements neuropsychiatriques indésirables ou d'une réduction de la tolérance à l'alcool ont été signalés chez des patients qui consommaient de l'alcool pendant le traitement par bupropion. Rarement, des rapports de résultats fatals avec cette combinaison ont été reçus, cependant aucune relation causale n'a été établie. La consommation d'alcool pendant le traitement par bupropion doit être évitée (voir également 7 Mises en garde et précautions, Convulsions).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas (É) ou des études (EC), ou encore sur des interactions potentielles (T) en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (celles qui ont été identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec ZYBAN

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La nourriture n’a pas d’effets cliniques pertinents sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de bupropion, par conséquent ZYBAN peut être pris avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Des résultats faussement positifs aux tests de dépistage urinaire d'amphétamines ont été rapportés chez des patients sous bupropion. Ceci est dû au manque de spécificité de certains tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent survenir même après l'arrêt du traitement par bupropion. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, permettent de distinguer le bupropion des amphétamines.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le mécanisme par lequel ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) accroît l’aptitude des patients à s’abstenir de fumer est inconnu. Cependant, on présume que cette action s’effectue par l’intermédiaire de mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques. ZYBAN est un bloqueur faible de la recapture neuronale de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine et n’inhibe pas la monoamine-oxydase. ZYBAN n’est pas chimiquement apparenté à la nicotine ni à aucun autre agent actuellement utilisé dans le traitement de la dépendance à la nicotine.

Le bupropion, initialement conçu comme un antidépresseur de la classe des aminocétones, n’est pas chimiquement apparenté aux antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques, aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ni à d’autres antidépresseurs connus. Sa structure ressemble de très près à celle du diéthylpropion; il est apparenté aux phényléthylamines.

10.2 Pharmacodynamie

In vitro, le bupropion et ses principaux métabolites n'avaient essentiellement aucune affinité pour les récepteurs β-adrénergiques, dopaminergiques, GABA, benzodiazépines, 5HT1A, glycine et adénosine, et n'inhibaient que faiblement les récepteurs α-adrénergiques dans le cerveau de rat, les récepteurs α2-adrénergiques, 5HT2 et les récepteurs cholinergiques muscariniques. De fortes concentrations de bupropion et de ses principaux métabolites n'inhibaient pas l'activité des MAO-A ou MAO-B. Le bupropion et ses principaux métabolites n'avaient pas d'affinité significative pour le système de transport de la 5HT.

De fortes doses intraveineuses de bupropion n'ont eu aucun effet indésirable durable sur le système cardiovasculaire des chiens (13-50 mg/kg cumulatif) et des chats (18,5 mg/kg). Des diminutions transitoires (<10 min), significatives et dose-dépendantes de la pression artérielle moyenne et du débit cardiaque avec des effets variables sur la fréquence cardiaque ont été observées après des injections IV en bolus; les effets étaient beaucoup plus importants après une administration en bolus qu'après des doses équivalentes en perfusion. Les effets étaient très probablement liés aux niveaux plasmatiques transitoires élevés (environ 10 fois supérieurs aux niveaux plasmatiques thérapeutiques chez l'homme et aux niveaux plasmatiques associés à l'ED50 antidépresseur chez la souris) et à l'activité de type anesthésique local. À tous les niveaux de dose étudiés, les effets sur l'ECG étaient entièrement liés à la fréquence cardiaque; il n'y avait pas de changements dans les intervalles PR, QRS ou QTC. Aucune arythmie n'a été observée.

L'administration orale de fortes doses n'a pas produit d'effets cardiovasculaires délétères chez les chiens conscients (25 mg/kg) et les rats normotendus (25-50 mg/kg). Des effets faibles et transitoires, dose-dépendants sur les réponses pressives à la noradrénaline exogène et à la tyramine ont été observés chez les chiens anesthésiés; le bupropion était environ 10 fois moins puissant que l'imipramine à cet égard. Le composé manquait essentiellement d'actions sympathomimétiques chez les chiens et les chats. 10.3 Pharmacocinétique

Le bupropion est un mélange racémique. L’activité pharmacologique et la pharmacocinétique des énantiomères individuels n’ont pas été étudiées. Le bupropion suit une pharmacocinétique biphasique que l’on caractérise le mieux en utilisant un modèle à deux compartiments. La phase terminale a une demi-vie moyenne (± % du CV) d’environ 21 heures (± 20 %), alors que la phase de distribution a une demi-vie moyenne de 3 à 4 heures.

Absorption

Le bupropion et ses métabolites présentent une cinétique linéaire après administration à long terme de 150 à 300 mg/jour.

Le bupropion n’a pas été administré à l’humain par voie intraveineuse. Par conséquent, la biodisponibilité absolue des comprimés ZYBAN à libération prolongée chez l’humain n’a pas été déterminée. Chez le rat et le chien, la biodisponibilité du bupropion se situait entre 5 % et 20 %.

Après administration orale de ZYBAN à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales du bupropion ont été obtenues dans les 3 heures. Les concentrations maximales moyennes (C_max) ont été de 91 et de 143 ng/mL lors de deux études à dose unique de 150 mg. La C_max moyenne à l’état d’équilibre, après une dose de 150 mg toutes les 12 heures, est de 136 ng/mL.

Trois études auprès de volontaires sains suggèrent que l’exposition au bupropion pourrait augmenter lorsque les comprimés de bupropion à libération soutenue sont administrés avec des aliments. Dans ces trois études, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de bupropion ont augmenté de 11 %, 16 % et 35 % lorsque pris avec des aliments. L’exposition globale au bupropion (aire sous la courbe) a augmenté de 17 %, 17 % et 19 % dans les trois études.

• Effet sur les aliments : La prise d’aliments augmente la concentration plasmatique maximale

  (C_max) et l’aire sous la courbe (ASC) du bupropion de 11 % et de 17 %, respectivement. Cela indique que les aliments n’ont pas d’effet significatif du point de vue clinique.

Distribution

Les épreuves in vitro indiquent que le bupropion est lié dans une proportion de 84 % aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations atteignant jusqu’à 200 mcg/mL. L’importance de la fixation protéique du métabolite hydroxybupropion est similaire à celle observée dans le cas du bupropion, alors que la fixation protéique du métabolite thréohydrobupropion est environ deux fois moins importante que celle du bupropion. Le volume de distribution (Vss/F) estimatif après administration d’une dose unique de 150 mg à 17 patients est de 1 950 L (CV de 20 %).

Métabolisme

Le bupropion est fortement métabolisé chez l’humain. On compte trois métabolites actifs du bupropion : l’hydroxybupropion et deux isomères amino-alcools, soit le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion. Ces métabolites sont formés par hydroxylation du groupe tert-butyle et/ou par réduction du groupe carbonyle du bupropion. L’oxydation de la chaîne latérale du bupropion entraîne la formation d’un conjugué glycine de l’acide méta-chlorobenzoïque, qui est alors éliminé comme principal métabolite urinaire. La puissance et la toxicité des métabolites du bupropion n’ont pas encore été complètement caractérisées. Cependant, il a été démontré, chez la souris, que la puissance de l’hydroxybupropion est comparable à celle du bupropion, tandis que les autres métabolites sont de deux à dix fois moins puissants que le bupropion. Ce phénomène peut revêtir une importance clinique, étant donné que les concentrations plasmatiques des métabolites dépassent celles du bupropion. Les résultats obtenus in vitro indiquent que le cytochrome P450IIB6 (CYP2B6) constitue la principale isoenzyme intervenant dans la formation de l’hydroxybupropion, tandis que les isoenzymes du cytochrome P450 ne participeraient pas à la formation du thréohydrobupropion.

Les concentrations plasmatiques de ces métabolites dépassent celles de la molécule mère et peuvent revêtir une importance clinique. Les facteurs ou les conditions métaboliques altérées ou éliminées peuvent influencés le degré et l’accumulation étendue des métabolites actifs du bupropion.

Étant donné que le bupropion est en grande partie métabolisé, il comporte un risque d’interaction avec d’autres médicaments, en particulier ceux qui sont métabolisés par l’isoenzyme IIB6 du cytochrome P450 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Bien que le bupropion ne soit pas métabolisé par le CYP2D6, une interaction médicamenteuse peut se produire lorsqu’il est administré conjointement avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Médicaments métabolisés par le cytochrome P450IID6).

Chez l’humain, après administration d’une dose unique, les pics plasmatiques de l’hydroxybupropion sont atteints approximativement dans les 6 heures. À l’état d’équilibre, les pics plasmatiques de l’hydroxybupropion sont environ 10 fois ceux de la molécule mère. L’ASC, à l’état d’équilibre, est environ 17 fois supérieure à celle du bupropion.

Le délai d’atteinte des pics plasmatiques des métabolites érythrohydrobupropion et thréohydrobupropion est similaire à celui observé dans le cas du métabolite hydroxybupropion, et les ASC constatées à l’état d’équilibre sont respectivement de 1,5 et 7 fois supérieures à celle du bupropion.

Les effets de la cigarette sur les propriétés pharmacocinétiques du bupropion ont été étudiés chez 34 volontaires, hommes et femmes en bonne santé. Dix-sept étaient des fumeurs de cigarettes chroniques et 17 étaient des non-fumeurs. Après administration orale d’une dose unique de 150 mg de ZYBAN, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans la C_max, la demi-vie, le T_max, l’ASC et la clairance du bupropion ou de ses principaux métabolites, entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Élimination

Au cours de deux études sur l’administration d’une dose unique (150 mg), la clairance apparente (Cl/F) moyenne (± % du CV) a été estimée à 135 (± 20 %) et à 209 L/h (± 21 %). Après administration prolongée de 150 mg de ZYBAN toutes les 12 heures pendant 14 jours (n = 34), la Cl/F moyenne à l’état d’équilibre a été de 160 L/h (± 23 %). La demi-vie d’élimination moyenne (± écart type) du bupropion après une dose chronique est de 21 (±9) heures. Lors d’une étude sur l’administration de doses multiples, les demi-vies des métabolites ont été estimées à 20 (± 25 %) heures pour l’hydroxybupropion, à 37 (± 35 %) heures pour le thréohydrobupropion et à 33 (± 30 %) heures pour l’érythrohydrobupropion. Les concentrations plasmatiques du bupropion et des métabolites à l’état d’équilibre sont atteintes respectivement dans les 5 et 8 jours.

Après administration orale de 200 mg de 14C bupropion chez l’humain, 87 % et 10 % respectivement de la dose radioactive sont retrouvés dans l’urine et les fèces. La fraction de la dose orale de bupropion excrétée sans avoir subi de transformation n’est que de 0,5 %.

L’élimination des principaux métabolites du bupropion peut être altérée par une diminution de la fonction rénale dues aux composés modérément polaires et qui soient davantage métabolisés ou conjugués dans le foie avant l’élimination urinaire.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Il n’y avait pas de sujets de moins de 18 ans dans les essais cliniques de ZYBAN. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité du médicament chez les fumeurs de ce groupe d’âge n’ont pas été établies.
• Personnes âgées : Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'ont pas été entièrement caractérisés, mais une analyse des concentrations de bupropion à l'état d'équilibre provenant de plusieurs études d'efficacité sur la dépression effectuées auprès de patients recevant des doses de 300 à 750 mg/jour en trois prises n'a établi aucune relation entre l'âge (18 à 83 ans) et la concentration plasmatique du bupropion. Une étude sur la pharmacocinétique d'une dose unique de bupropion a montré que le sort du bupropion et de ses métabolites chez des personnes âgées était similaire à celui observé chez des sujets plus jeunes. Ces données portent à croire que l'âge n'a pas d'effet notable sur la concentration de bupropion; toutefois, une autre étude sur la pharmacocinétique d'une dose unique et de doses multiples a indiqué qu'une accumulation du bupropion et de ses métabolites risquait davantage de se produire chez les personnes âgées (voir 7.1.4 Personnes âgées).
• Sexe : Une étude à dose unique, menée auprès de 12 volontaires de sexe masculin et 12 de sexe féminin en bonne santé, n’a révélé aucune différence liée au sexe dans les paramètres pharmacocinétiques du bupropion.

• Insuffisance hépatique : L’effet d’une atteinte hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du bupropion a été caractérisé dans deux études à dose unique, l’une chez des sujets souffrant d’hépatopathie alcoolique et l’autre, chez des sujets atteints d’une cirrhose légère à grave. La première étude portait sur huit personnes souffrant d’hépatopathie alcoolique et huit témoins appariés bien portants. Bien que les valeurs moyennes d’ASC n’aient pas été significativement différentes, les valeurs d’ASC de la molécule mère, le bupropion, et du principal métabolite, l’hydroxybupropion, ont montré plus de variations chez les sujets atteints d’hépatopathie alcoolique et une élévation d’environ 50 % par rapport à celles des volontaires en bonne santé. La demi-vie moyenne du principal métabolite, l’hydroxybupropion, était significativement plus longue, de 40 % environ, chez les sujets atteints d’hépatopathie alcoolique que chez les volontaires bien portants (32 ± 14 heures et 21 ± 5 heures respectivement). Pour tous les autres paramètres pharmacocinétiques, tant de la molécule mère que des métabolites, les différences entre les deux groupes étaient minimes.

  La deuxième étude a été menée auprès de 17 sujets présentant une atteinte hépatique (n = 9, atteinte légère ou de stade A selon la classification de Child-Pugh; n = 8, atteinte grave ou de stade C selon la classification de Child-Pugh) ainsi que huit témoins appariés bien portants. Dans le groupe présentant une atteinte grave, la valeur d’ASC moyenne du bupropion était trois fois plus élevée que les valeurs témoins, la clairance moyenne étant réduite en proportion. La demi-vie plasmatique et la Cmax moyennes étaient plus élevées, de 40 % et de 70 % respectivement. Quant aux principaux métabolites, leur ASC moyenne montrait une hausse d’environ 30 à 50 %, la clairance moyenne étant réduite proportionnellement. La C_max moyenne était réduite de 30 à 70 %, tandis que la demi-vie plasmatique moyenne était trois fois plus élevée.

  Dans le groupe présentant une atteinte légère, bien qu’il n’y ait pas eu de hausse statistiquement significative des valeurs moyennes par rapport aux témoins, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques était plus marquée chez les sujets atteints; chez un sous-groupe d’un à trois sujets (selon le paramètre pharmacocinétique examiné), les valeurs individuelles se situaient dans l’intervalle observé chez les sujets gravement atteints. En ce qui a trait aux paramètres pharmacocinétiques des principaux métabolites, les différences entre les groupes étaient minimes. Les concentrations de médicament libre n’ont été évaluées dans aucun des groupes.

  Le traitement des patients souffrant d’une atteinte hépatique devrait être institué selon une posologie réduite (voir 7 Mises en garde et précautions, voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Insuffisance rénale : Les effets de la néphropathie sur les paramètres pharmacocinétiques du bupropion n’ont pas été étudiés. L’élimination des principaux métabolites du bupropion peut être altérée par une diminution de la fonction rénale.
• Dysfonction ventriculaire gauche : Durant une étude de l’administration à long terme du bupropion chez 14 patients déprimés souffrant de dysfonction ventriculaire gauche (antécédents d’insuffisance cardiaque ou hypertrophie cardiaque à la radiographie), aucun effet apparent sur les paramètres pharmacocinétiques du bupropion ou de ses métabolites, comparativement aux volontaires sains normaux, ne s’est manifesté.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver entre 15 et 25 ºC. Conserver dans un endroit sec, à l’abri de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Chlorhydrate de bupropion

Nom chimique : (±)-1-(3-chlorophényl)-2-[(1,1-diméthyléthyl)amino]-1-chlorhydrate de propanone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C13H18ClNO · HCl 276,2 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description: Le chlorhydrate de bupropion est une poudre blanche avec une légère odeur caractéristique.

Solubilité: Il a une solubilité maximale dans l’eau de 312 mg/mL à 25 ºC.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Aide au sevrage tabagique

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur l'aide au sevrage tabagique

Tableau 7 – Résultats de l'étude n°1 sur l'aide au sevrage tabagique

Tableau 8 – Essai dose/effet : taux de sevrage du tabagisme par groupe de traitement (analyse de tous les sujets qu’on avait l’intention de traiter)

Les taux de cessation du tabagisme représentent les proportions de tous les sujets initialement inclus dans l’étude et qui se sont abstenus de la 4^e semaine à la semaine indiquée. * Différence statistiquement significative par rapport au placebo (p ≤ 0,05).

Tableau 9 – Résultats de l'étude n°2 sur l'aide au sevrage tabagique

Tableau 10 – Essai comparatif : taux de sevrage du tabagisme par groupe de traitement

* p < 0,01 vs placebo † p < 0,05 vs placebo ‡ p < 0,01 vs NVT

Tableau 11 – Résultats de l'étude n°3 sur l'aide au sevrage tabagique

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Lors d’une étude de 14 jours sur la toxicité orale chez le rat, une augmentation réversible, associée à la dose, dans le poids absolu et relatif du foie (environ 5 à 30 %) a été notée à la fin de l’administration chez les mâles et les femelles dans tous les groupes traités. Les doses utilisées dans cette étude étaient de 0, 100, 200 et 300 mg/kg/jour. Cette augmentation du poids du foie était liée à la production d’enzymes microsomales. Aucune autre modification liée au traitement n’a été observée.

Lors d’une étude de 90 jours chez le rat, on a constaté une irritabilité et une incontinence urinaire liées à la dose. Une augmentation du poids du foie liée à la dose a été notée. La posologie utilisée allait jusqu’à 450 mg/kg/jour.

Dans une étude de 55 semaines chez le rat, une augmentation, liée à la dose, de la fréquence de la coloration jaune du poil autour de la région anogénitale a été observée. D’autres observations ont été une substance brune sèche autour du museau et de la bouche et de l’humidité autour de la bouche, surtout peu après l’administration du médicament. Aucun effet lié au médicament n’a été constaté sur le poids corporel, l’apport alimentaire, l’hématologie, la biochimie ou l’analyse d’urine. Aucun signe pathologique macroscopique lié au médicament n’a été noté. On a constaté des augmentations statistiquement significatives du poids moyen du foie et du rein dans tous les groupes traités, ainsi qu’une légère augmentation du pigment ferreux positif dans la rate des mâles à la posologie de 100 mg/kg/jour.

Lors d’études à l’aide de doses répétées chez le chien, administrées pendant une période allant jusqu’à 50 semaines, on a constaté à l’occasion une augmentation de la salivation, des vomissements et une sécheresse du museau ou de la bouche. Des tremblements et une faiblesse ont généralement été observés avec 150 mg/kg/jour. Une diminution faible ou modérée de l’hémoglobine, de l’hématocrite et des érythrocytes totaux, à une fréquence liée à la dose, a été notée dans la plupart des intervalles d’analyse. Une augmentation légère à modérée de l’ALT et de l’AST, de la phosphatase alcaline et de la rétention de la bromosulfone-phtaléine (BSP) a été observée chez certains chiens.

Cancérogénicité

Des études à vie sur la cancérogénicité ont été effectuées chez le rat et la souris, à des doses de bupropion atteignant 300 et 150 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses sont respectivement environ dix et deux fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’humain (DMRH), selon un rapport mg/m2. Lors de l’étude chez le rat, on a constaté une augmentation des lésions nodulaires prolifératives du foie aux doses de 100 à 300 mg/kg/jour (environ trois à dix fois la DMRH, selon un rapport mg/m2); de plus faibles doses n’ont pas été testées. La question de savoir si ces lésions peuvent être ou non des précurseurs de néoplasme du foie n’a pas encore été élucidée. Des lésions hépatiques similaires n’ont pas été observées lors de l’étude chez la souris, et aucune augmentation des tumeurs malignes du foie ou d’autres organes n’a été constatée lors des deux études.

Le bupropion a entraîné une réaction positive au test d’Ames pour l’effet mutagène sur les bactéries (2 à 3 fois le taux de mutation témoin) dans deux souches sur cinq, ainsi qu’une augmentation des aberrations chromosomiques dans l’une des trois études cytogénétiques in vivo sur la moelle osseuse du rat.

Une étude sur la fécondité chez le rat à des doses atteignant 300 mg/kg n’a révélé aucune altération de la fécondité.

Hépatotoxicité

Chez le rat recevant de fortes doses de bupropion à long terme, on a constaté une augmentation de la fréquence de nodules hyperplasiques dans le foie et une hypertrophie hépatocellulaire. Chez le chien recevant de fortes doses de bupropion à long terme, diverses modifications histologiques ont été observées dans le foie, et les résultats des épreuves de laboratoire ont fait état de lésions hépatocellulaires bénignes. Les données émanant des essais cliniques menés à ce jour n’indiquent pas que le bupropion puisse entraîner une hépatotoxicité chez l’humain.