Apo-Vortioxetine : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO-VORTIOXETINE (comprimés de vortioxétine) est indiqué pour :

• le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) chez les adultes.

L’efficacité des comprimés de vortioxétine quant au soulagement des symptômes du TDM a été démontrée dans le cadre d’essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo d’une durée d’au plus 8 semaines (voir 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études).

L’efficacité des comprimés de vortioxétine quant au maintien de la réponse antidépressive pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 semaines a été démontrée lors d’un essai à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de patients souffrant d’un TDM qui avaient déjà répondu en phase aiguë à un traitement par le comprimés de vortioxétine administré en mode ouvert pendant 12 semaines (voir 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études).

Le médecin qui opte pour un traitement prolongé par APO-VORTIOXETINE doit périodiquement réévaluer l’utilité de ce traitement chez son patient.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D'après les données soumises et examinées par Santé Canada, la sécurité et l'efficacité de comprimés de vortioxétine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour l'usage pédiatrique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association potentielle avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l'automutilation ; 7.1.3 Enfants et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez la personne âgée, le traitement doit toujours être amorcé à la plus faible dose efficace, soit 5 mg/jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur, Risque de fracture osseuse, Fonction rénale, Hyponatrémie, 7.1.4 Personnes âgées; 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées, 10.3 Pharmacocinétique,Populations particulières et états pathologiques et 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-VORTIOXETINE (comprimés de vortioxétine) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• les patients qui présentent une hypersensibilité à la vortioxétine ou à l’un des ingrédients de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Un œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par les comprimés de vortioxétine. Pour obtenir la liste complète des excipients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

• les patients prenant en concomitance un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO)

  (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

La vortioxétine intensifie la neurotransmission sérotoninergique et ne doit pas être utilisée en concomitance avec des IMAO, y compris le linézolide (antibiotique) et le bleu de méthylène (colorant utilisé lors de certaines interventions chirurgicales), ni chez les patients qui ont pris un IMAO au cours des 14 jours précédents, en raison d’un risque d’interactions médicamenteuses graves, voire mortelles. Ces interactions ont été associées à divers symptômes, notamment tremblements, myoclonies, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées vasomotrices, étourdissements, hyperthermie avec signes évocateurs du syndrome malin des neuroleptiques ou du toxicité sérotoninergique, crises convulsives, rigidité, instabilité du système autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, et altérations de l’état mental comme une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Par conséquent, le traitement par un IMAO doit être terminé depuis au moins 14 jours lorsque le traitement par la vortioxétine commence.

De même, le traitement par la vortioxétine doit être terminé depuis au moins 21 jours lorsque le traitement par un IMAO commence (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Risque accru d'automutilation, d'atteinte à autrui, de pensées et de comportements suicidaires lors de l'utilisation d'antidépresseurs. Surveiller étroitement tous les patients traités par antidépresseurs afin de déceler toute aggravation clinique et l'émergence d'un type d'agitation et/ou de pensées et de comportements suicidaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• APO-VORTIOXETINE n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir 7 MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Adultes

La dose de départ et la dose recommandée d’APO-VORTIOXETINE sont de 10 mg de vortioxétine une fois par jour chez les adultes de moins de 65 ans. Selon la réponse du patient, la dose peut être portée à un maximum de 20 mg de vortioxétine une fois par jour, pour autant qu’elle soit bien tolérée. On peut envisager de réduire la dose à un minimum de 5 mg de vortioxétine une fois par jour chez les patients qui ne tolèrent pas une dose plus élevée.

Lors des essais cliniques réalisés à l’extérieur des États-Unis, l’efficacité du traitement a été démontrée aux doses de 5 mg/jour, de 10 mg/jour, de 15 mg/jour et de 20 mg/jour. Dans les essais cliniques menés aux États-Unis, l’efficacité a été démontrée à la dose de 20 mg/jour de comprimés de vortioxétine (voir 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études). L’efficacité et l’innocuité de doses supérieures à 20 mg/jour n’ont pas été évaluées dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.

Il est généralement établi qu’un épisode dépressif majeur aigu nécessite au moins plusieurs mois de traitement médicamenteux ininterrompu au-delà de la réponse à l’épisode aigu (voir 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études). Dans le cadre d’un traitement au long cours, le médecin doit prescrire la dose efficace la plus faible possible et réévaluer son patient à intervalles réguliers afin de déterminer si la poursuite du traitement est justifiée.

• Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

• Personnes âgées (> 65 ans)

Le médecin doit toujours prescrire au départ la plus faible dose efficace de vortioxétine, soit 5 mg/jour, au patient de plus de 65 ans. L’utilisation d’une dose supérieure à 10 mg/jour chez la personne âgée commande la prudence compte tenu du peu de données d’efficacité et d’innocuité dont on dispose chez les patients de 65 ans ou plus ayant reçu ces doses lors d’essais cliniques contrôlés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur, Risque de fracture osseuse, Fonction rénale, Hyponatrémie, 7.1.4 Personnes âgées, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées et 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études).

Modification posologique

Insuffisance rénale

Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie en présence d’insuffisance rénale, même si celle-ci est au stade terminal. Cependant, le traitement d’un patient atteint d’insuffisance rénale grave commande toujours la prudence, quel que soit le médicament (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, compte tenu du métabolisme hépatique important de la vortioxétine, la prudence s’impose lorsqu’APO-VORTIOXETINE est prescrit à des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Inhibiteurs du cytochrome P450

La dose d’APO-VORTIOXETINE doit être réduite de moitié advenant l’ajout d’un puissant inhibiteur de la CYP2D6 (p. ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Inducteurs du cytochrome P450

Selon la réponse du patient, un ajustement de la dose d’APO-VORTIOXETINE pourra être envisagé advenant l’ajout d’un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4.2.1 Arrêt du traitement

Bien que de vortioxétine possède une demi-vie d’élimination assez longue, l’arrêt brutal du traitement lors des essais contrôlés par placebo a entraîné des symptômes de retrait (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Symptômes de retrait). On doit être à l’affût de symptômes de retrait à l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE. Il est recommandé de diminuer la dose graduellement dans la mesure du possible plutôt que d’arrêter le traitement soudainement.

À l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE, on doit tenir compte des conséquences de la demi-vie d’élimination du de vortioxétine (demi-vie d’élimination moyenne de 66 heures) lorsqu’on prescrit des médicaments qui pourraient interagir avec APO-VORTIOXETINE (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10.3 Pharmacocinétique, Élimination).

4.3 Reconstitution

Sans objet.

4.4 Administration

APO-VORTIOXETINE doit être administré en une dose quotidienne unique, avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient ne doit pas doubler la dose suivante pour compenser.

5 SURDOSAGE

Lors d’essais cliniques précédant la commercialisation, la dose maximale testée en une prise a été de 75 mg chez des hommes. Les cas de surdosage se limitaient à des patients ayant ingéré accidentellement ou intentionnellement jusqu’à 40 mg de vortioxétine pendant jusqu’à 4 jours. Lors d’essais cliniques qui regroupaient des volontaires sains, l’ingestion de doses allant de 40 à 75 mg a été associée à une incidence accrue des effets indésirables suivants : nausées, vertiges posturaux, diarrhée, gêne abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées vasomotrices.

Les cas de surdosage de vortioxétine signalés depuis la commercialisation du produit concernent principalement des doses d’au plus 80 mg. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient absents ou légers. Les nausées et les vomissements ont été les symptômes les plus fréquemment rapportés.

Il existe peu de cas de surdosage par la vortioxétine au-delà de 80 mg. L’ingestion de doses dépassant de plusieurs fois les doses thérapeutiques a donné lieu à des cas de convulsions et de toxicité sérotoninergique.

Dans le traitement du surdosage, l’ingestion de plusieurs médicaments est une possibilité qu’il faut envisager; on doit de plus traiter les symptômes cliniques et exercer une surveillance adéquate. Un suivi médical spécialisé est recommandé.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1. Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Chaque comprimé d’APO-VORTIOXETINE contient 6,36 mg, 12,71 mg, 19,07 mg ou 25,42 mg bromhydrate de vortioxétine équivalent à 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg de vortioxétine, respectivement

Comprimé pelliculé.

5 mg : comprimé pelliculé rose, en forme d’amande, biconvexe. Gravé "APO" d’un côté, "VO5" de l’autre côté.

10 mg : comprimé pelliculé jaune, en forme d'amande, biconvexe. Gravé "APO" d'un côté, "VO10" de l'autre côté.

15 mg : comprimé pelliculé orange, en forme d'amande, biconvexe. Gravé "APO" d'un côté, "VO15" de l'autre côté.

20 mg : comprimé pelliculé rouge, en forme d'amande, biconvexe. Gravé "APO" d'un côté, "VO20" de l'autre côté.

Bouteille : Emballage de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Dépendance/tolérance

Bien que le risque d’abus associé à la vortioxétine n’ait pas fait l’objet d’une évaluation systématique, les participants des essais cliniques sur les comprimés de vortioxétine n’ont montré aucun comportement évocateur d’une quête de drogues. Le médecin doit évaluer ses patients soigneusement, notamment en recherchant des antécédents d’abus de drogues, et les observer de près afin de repérer tout signe de mésusage ou d’abus d’APO-VORTIOXETINE.

Symptômes de retrait

L'arrêt brutal du traitement par APO-VORTIOXETINE lors d'essais comparatifs avec placebo a été associé à des symptômes de retrait (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Symptômes de retrait). On doit être à l'affût de symptômes de retrait à l'arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE. Il est recommandé de diminuer la dose graduellement dans la mesure du possible plutôt que d'arrêter le traitement soudainement (voir 4.2.1 Arrêt du traitement). Les effets indésirables suivants peuvent survenir, surtout après l’arrêt brutal de l’utilisation d’un antidépresseur sérotoninergique : nausées, sudation, humeur dysphorique, irritabilité, agitation, étourdissements, troubles sensoriels (entre autres, paresthésies, comme une sensation de choc électrique), tremblements, anxiété, confusion, céphalées, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie, hypomanie, acouphènes, et crises convulsives

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le patient doit user de prudence lorsqu’il conduit un véhicule ou manie des machines dangereuses tant qu’il n’est pas raisonnablement certain qu’APO-VORTIOXETINE n’exerce pas d’effets délétères sur sa capacité à faire de telles activités (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Hématologie

Saignements anormaux

Les ISRS et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter le risque d’événements hémorragiques en entraînant des anomalies de l’agrégation plaquettaire, et ce risque pourrait éventuellement s’appliquer aussi à APO-VORTIOXETINE. L’usage concomitant d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître le risque. Des études de cas et des études épidémiologiques (études cas-témoin et de cohorte) ont montré un lien entre l’utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Divers événements hémorragiques, depuis les ecchymoses, les hématomes, les épistaxis et les pétéchies jusqu’aux hémorragies potentiellement mortelles, ont été associés au traitement par les ISRS et les IRSN (8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des saignements gastro-intestinaux et gynécologiques ont aussi été signalés après un traitement par les comprimés de vortioxétine. Les ISRS/IRSN, y compris l'APO-VORTIOXETINE, peuvent augmenter le risque d'hémorragie post-partum (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou d’affections prédisposantes (p. ex., thrombocytopénie ou troubles de la coagulation). On doit prévenir les patients du risque d’hémorragie associé à l’usage concomitant d’APO-VORTIOXETINE et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant des effets sur la coagulation (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

D’après les études menées sur le comprimés de vortioxétine chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, aucun ajustement posologique fondé sur la fonction hépatique n’est recommandé (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique). Cependant, vu l’important métabolisme hépatique de la vortioxétine, la prudence s’impose lorsqu’APO-VORTIOXETINE est prescrit à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Musculo-squelettique

Risque de fracture osseuse

Il faut prévenir les patients âgés, les patients atteints d’ostéoporose et les patients présentant d’importants facteurs de risque de fracture osseuse que des effets indésirables possibles – tels les étourdissements et l’hypotension orthostatique – augmentent le risque de chute, surtout en début de traitement, mais aussi peu de temps après l’arrêt du traitement.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de fracture osseuse après une exposition à certains antidépresseurs, dont les ISRS et d’autres antidépresseurs récents. Le risque semble plus élevé au début du traitement, mais une augmentation significative du risque a également été observée à des stades ultérieurs du traitement. La possibilité d’une fracture doit être envisagée chez les patients traités par APO-VORTIOXETINE. Les données préliminaires d’études d’observation ont fait ressortir un lien entre les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)/Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et une faible densité minérale osseuse chez des femmes et des hommes âgés. D’ici à ce que de nouvelles données soient disponibles, la possibilité d’un lien entre la densité minérale osseuse et un traitement de longue durée par un ISRS ou d’autres antidépresseurs récents comme APO-VORTIOXETINE, ne peut pas être exclue.

Neurologique

Crises convulsives

Les crises convulsives font partie des risques associés à la prise d’antidépresseurs. Lors d’essais cliniques de courte durée réalisés chez des patients atteints d’un trouble dépressif majeur et n’ayant pas d’antécédents de troubles convulsifs, des crises convulsives ont été signalées chez < 0,1 % des patients sous les comprimés de vortioxétine comparativement à 0 % des patients sous placebo. Comme toujours avec un antidépresseur, on doit amorcer le traitement par APO-VORTIOXETINE avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou souffrant d’épilepsie instable. On doit mettre fin au traitement chez le patient qui commence à faire des crises convulsives ou qui en fait plus souvent.

Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

Il est arrivé, quoique rarement, qu’une toxicité sérotoninergique, aussi connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, soit associée à APO-VORTIOXETINE, surtout quand il est combiné à d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Produits médicinaux sérotoninergiques).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une hyperactivité du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, accès hypomaniaque). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes ou signes suivants est observé :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou inductible.

De même, il est arrivé, quoique rarement, que le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) soit associé à comprimés de vortioxétine , surtout en cas d’utilisation concomitante d’un antipsychotique/ neuroleptique. Souvent, on observe un chevauchement des manifestations cliniques du SMN et de celles de la toxicité sérotoninergique, notamment une hyperthermie, une hypertonie, une altération de l’état mental et une instabilité du système nerveux autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un SMN peuvent présenter une rigidité musculaire dite « en tuyau de plomb » et une hyporéflexie.

L’usage concomitant d’APO-VORTIOXETINE et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase, dont le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)). APO-VORTIOXETINE doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un autre médicament sérotoninergique ou un antipsychotique/neuroleptique. Si l’utilisation concomitante d’APO-VORTIOXETINE et d’un autre médicament sérotoninergique et/ou d’un antipsychotique/neuroleptique est cliniquement justifiée, il est conseillé de surveiller le patient de près, surtout en début de traitement et à chaque augmentation de dose (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Produits médicinaux sérotoninergiques). La toxicité sérotoninergique et le SMN peuvent avoir des conséquences potentiellement mortelles. Si l’on suspecte une toxicité sérotoninergique ou un SMN, l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE doit être envisagé.

Perturbations cognitives et motrices

Dans une étude où 21 volontaires sains ont reçu le soir une dose unique ou des doses multiples de 10 mg/jour de comprimés de vortioxétine, on n’a pas observé le lendemain matin – comparativement au placebo – de variation significative des valeurs moyennes des paramètres évalués à l’aide d’une batterie de tests neuropsychologiques, soit la capacité de conduire un véhicule, les fonctions cognitives ou d’autres aptitudes psychomotrices. Certains patients peuvent néanmoins montrer des perturbations après avoir pris APO-VORTIOXETINE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicules et utilisation de machines).

Ophtalmologie

Glaucome à angle fermé

Comme d’autres antidépresseurs, APO-VORTIOXETINE peut causer une mydriase, laquelle peut entraîner une crise aiguë par fermeture de l’angle chez les patients présentant une étroitesse constitutionnelle de l’angle. Le professionnel de la santé doit aviser le patient de la nécessité d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Psychiatrie

Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation Enfants : Données d’essais cliniques contrôlés par placebo

• Des analyses récentes de bases de données d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’innocuité des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des autres antidépresseurs récents laissent supposer que l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs et peut-être même comporter un risque accru d’idées et de comportements suicidaires par rapport à un placebo.
• Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relatifs de ces médicaments.

Adultes et enfants : Données supplémentaires

• Lors d’essais cliniques et de programmes de pharmacovigilance sur les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les autres antidépresseurs récents – lesquels essais ou programmes englobaient à la fois des enfants, des adolescents et des adultes – on a signalé des effets indésirables graves de type agitation couplés à des actes d’automutilation ou à des comportements agressifs à l’égard d’autrui. Ces effets indésirables de type agitation sont les suivants : akathisie, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agressivité, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements sont survenus dans les semaines suivant le début du traitement.

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients de tous âges, à la recherche d’idées suicidaires et d’autres indicateurs possibles d’un comportement suicidaire. Il faut notamment être à l’affût de toute modification comportementale et émotionnelle.

La FDA a réalisé une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’emploi d’antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans en proie à des troubles psychiatriques; cette méta-analyse a mis en lumière un risque accru de comportement suicidaire chez les patients sous antidépresseur par rapport aux témoins sous placebo.

Suicide

Le risque de tentative de suicide est inhérent au trouble dépressif majeur (TDM) et peut persister jusqu’à l’obtention d’une rémission assez solide. Il faut surveiller les patients de près au début du traitement et évaluer la nécessité d’une hospitalisation si ce sont des patients à risque élevé. Il est essentiel de prescrire la plus faible quantité de médicament compatible avec une bonne conduite du traitement afin de réduire le risque de surdosage (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

Déclenchement d’accès maniaques ou hypomaniaques

Des cas de manie ou d’hypomanie ont été signalés chez < 0,1 % (1 sur 3 904) des patients atteints d’un trouble dépressif majeur qui recevaient le comprimés de vortioxétine dans le cadre d’essais de phase II/III de courte durée. APO-VORTIOXETINE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’accès maniaques ou hypomaniaques, et le traitement doit être interrompu chez tout patient qui entre en phase maniaque. Un épisode dépressif majeur peut constituer la première manifestation d’un trouble bipolaire. La prise d’antidépresseurs seuls peut exposer un patient atteint d’un trouble bipolaire à un risque accru d’épisode maniaque. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate des patients pour déterminer s’ils risquent de présenter un trouble bipolaire.

Agressivité/agitation

L’agressivité, la colère, l’agitation et l’irritabilité peuvent survenir chez des patients recevant un antidépresseur, dont la vortioxétine. L’état et la maladie du patient doivent être surveillés de près. Les patients (ainsi que leurs aidants ou soignants) doivent être avisés de la nécessité d’obtenir un avis médical en cas d’apparition ou d’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement agité.

Thérapie électroconvulsive (TEC)

L’innocuité et l’efficacité de l’usage concomitant de comprimés de vortioxétine et de la TEC n’ont pas été étudiées; la prudence est donc de mise.

Rénale

Hyponatrémie

Des cas d’hyponatrémie, probablement imputables au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), ont été signalés lors de la prise d’antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques (ISRS, IRSN). La prudence est de mise chez les patients à risque, tels que les personnes âgées, les patients cirrhotiques, les patients traités en concomitance par des médicaments aux effets hyponatrémiants connus (p. ex. les diurétiques) et les patients hypovolémiques pour d’autres raisons. En cas d’hyponatrémie symptomatique, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE et de prendre les mesures médicales qui s’imposent. Au nombre des symptômes possibles figurent les suivants : maux de tête, difficultés de concentration, troubles de mémoire, confusion, faiblesse et instabilité, laquelle peut occasionner des chutes.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude sur les comprimés de vortioxétine menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, grave ou terminale, aucun changement pharmacocinétique ayant une portée clinique n’a été observé. Donc, aucun ajustement posologique n’est nécessaire; cependant, le traitement d’un patient atteint d’insuffisance rénale grave commande toujours la prudence, quel que soit le médicament (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes

Fertilité

La vortioxétine n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour (60 mg/kg 2 fois/jour) et correspondant à des concentrations plasmatiques de 24 et 17 fois celles de la DMRH (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Fonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), y compris la vortioxétine, peuvent causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Dysfonctions sexuelles chez les hommes et les femmes ). Les patients doivent être informés qu’il y a eu des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l’arrêt du traitement par l’ISRS.

Risque tératogène

La vortioxétine n’a pas été tératogène chez le rat ni chez le lapin à des doses atteignant 160 et 60 mg/kg/jour, respectivement (80 et 30 mg/kg, 2 fois/jour) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du comprimés de vortioxétine durant la grossesse n’a pas été établie. APO-VORTIOXETINE ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes qui prévoient devenir enceintes, à moins que les avantages l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Il faut informer la patiente de la nécessité d’aviser son médecin si elle devient enceinte ou prévoit le devenir. La possibilité d’un syndrome de retrait chez le nouveau-né doit être envisagée si le traitement par APO-VORTIOXETINE se poursuit en fin de grossesse, voire jusqu’à l’accouchement.

La vortioxétine ne s’est pas montrée tératogène lors des études menées chez l’animal, mais elle a diminué le poids fœtal et a retardé l’ossification chez le rat à une exposition systémique correspondant environ à 6 fois la C_max à la dose maximale recommandée chez l’humain (20 mg/jour) de même que chez le lapin à une exposition subthérapeutique (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Des études post-commercialisation ont révélé que certains nouveau-nés exposés à un IRSN, à un ISRS ou à d’autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre avaient développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par gavage. Ces complications peuvent se produire immédiatement après l’accouchement. Les signes cliniques sont les suivants : détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température corporelle, difficulté à téter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, énervement, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence et difficulté à dormir. Ces symptômes sont compatibles avec un effet toxique direct des IRSN, des ISRS ou d’autres antidépresseurs récents ou possiblement avec un syndrome de retrait du médicament. Dans la majorité des cas, ces complications apparaissent immédiatement ou peu après l’accouchement (< 24 heures). Il importe de souligner que dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec une toxicité sérotoninergique. (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques). Lorsqu’il prescrit APO-VORTIOXETINE à une femme enceinte à un stade avancé de sa grossesse, le médecin doit soupeser soigneusement les risques en regard des avantages éventuels du traitement.

Les données observationnelles ont mis en évidence un risque accru (moins de deux fois plus élevé) d’hémorragie post-partum à la suite d’une exposition à un ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance. Bien qu’aucune étude n’ait évalué le lien entre le traitement par la vortioxétine et l’hémorragie post-partum, il existe un risque potentiel, en tenant compte du mode d’action connexe (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Saignement anormal).

Des études épidémiologiques sur l’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) ont montré que l’emploi d’un ISRS pendant la grossesse, surtout en fin de grossesse, était associé à un risque accru d’HTAPPN. L’HTAPPN, dont la fréquence se situe à 1 à 2 naissance(s) vivante(s) sur 1 000 dans la population générale, est associée à une morbimortalité néonatale appréciable. Une étude cas-témoin rétrospective menée chez 377 femmes dont le nouveau-né souffrait d’HTAPPN et 836 femmes dont le nouveau-né était en santé a permis d’établir que le risque d’apparition de l’HTAPPN était environ 6 fois plus grand chez les nouveau-nés exposés aux ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez ceux qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse (risque relatif approché [RRA] : 6,1; IC à 95 % : 2,2 à 16,8). Par ailleurs, une étude réalisée à partir des données du registre suédois des naissances sur 831 324 bébés nés entre 1997 et 2005 a révélé un risque d’HTAPPN environ 2 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS pendant le premier trimestre de leur grossesse (risque relatif : 2,4; IC à 95 % : 1,2 à 4,3) et environ 4 fois plus élevé chez les femmes qui disaient avoir pris des ISRS non seulement pendant le premier trimestre, mais aussi vers la fin de leur grossesse (risque relatif : 3,6; IC à 95 % : 1,2 à 8,3). Bien que le lien entre l’HTAPPN et la prise de vortioxétine n’ait été exploré dans aucune étude, ce risque ne peut être exclu vu le mode d’action du médicament (hausse du taux de sérotonine).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Les données obtenues chez l’animal indiquent que la vortioxétine ou ses métabolites sont passés dans le lait. Il faut s’attendre à ce qu’ comprimés de vortioxetine passe dans le lait maternel. Le risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par APO-VORTIOXETINE.

Il faut soit arrêter l’allaitement, soit mettre fin au traitement par APO-VORTIOXETINE ou y renoncer, et la décision doit être prise en fonction des avantages de l’allaitement pour l’enfant et des avantages du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Selon les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité comprimés de vortioxetine n’ont pas été établies par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Des essais cliniques comparatifs menés chez des enfants atteints d’un trouble dépressif majeur n’ont pas montré l’efficacité comprimés de vortioxetine et n’étayent pas son utilisation chez les moins de 18 ans atteints de dépression. En général, le profil d’effets indésirables de la vortioxétine chez les enfants était semblable au profil observé chez les adultes, exception faite d’une incidence plus élevée de céphalées, de vomissements et d’événements liés aux douleurs abdominales, et chez les adolescents en particulier, d’une incidence plus élevée d’idées suicidaires et d’actes d’automutilation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques (Enfants)).

7.1.4 Personnes âgées

Le traitement d’une personne âgée exige de la prudence, quel que soit le médicament, étant donné le risque accru de comorbidité et de traitements médicamenteux concomitants. Selon des données d’efficacité et d’innocuité provenant d’essais contrôlés par placebo, un ajustement posologique est recommandé chez la personne âgée (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées; et 14.1 Essais cliniques par indication, Résultats des études.)

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données sur les effets indésirables des comprimés de vortioxétine ont été recueillies chez des patients d’âge adulte atteints d’un TDM dans le cadre d’un programme de recherche clinique ayant réuni plus de 6 700 patients, dont 3 460 ont reçu des comprimés de vortioxétine (5 à 20 mg/jour) lors d’études contrôlées par placebo de courte durée (maximum de 8 semaines). Pendant les essais cliniques, tous les groupes traités étaient comparables quant au sexe, à l’âge et à la race. L’âge moyen des patients était de 46 ans (18 à 88 ans). Environ 67 % étaient des femmes et 33 %, des hommes.

Les nausées, la constipation et les vomissements ont été les effets indésirables observés le plus souvent chez les patients atteints d’un TDM qui recevaient des comprimés de vortioxétine pendant les études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 8 semaines (incidence ≥ 5 % et au moins deux fois plus élevée que sous placebo). Au sein de la population des essais de courte durée sur le TDM, les nausées ont été passagères (durée médiane de 9 à 16 jours) et d’intensité légère à modérée dans la majorité des cas, mais elles ont entraîné l’abandon du traitement dans certains cas (voir ci-après). C’est pendant la première semaine de traitement qu’elles ont été les plus fréquentes. Environ 10 % des patients traités par les comprimés de vortioxétine avaient des nausées au terme du traitement de 6 ou 8 semaines, comparativement à 2 % des patients sous placebo.

Événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement

Lors des études contrôlées par placebo de courte durée (maximum de 8 semaines), les abandons motivés par un effet indésirable ont été plus fréquents sous les comprimés de vortioxétine (6,0 %) que sous placebo (4,0 %).

Les nausées ont été le motif le plus fréquent d’abandon du traitement pour cause d’effet indésirable. Lors des études contrôlées par placebo de courte durée sur le TDM, l’incidence des nausées ayant conduit au retrait du médicament chez les patients qui recevaient des comprimés de vortioxétine à 5 mg, à 10 mg, à 15 mg et à 20 mg s’élevait respectivement à 1,1 %, à 1,4 %, à 3,8 % et 3,3 %, comparativement à 0,3 % dans le groupe placebo. C’est pendant les premières semaines du traitement que les abandons pour cause de nausées ont été les plus nombreux.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables dans les essais cliniques sur le TDM

Le Tableau 2 précise l’incidence des effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement chez 3 460 patients déprimés recevant le comprimés de vortioxetine à des doses variant entre 5 et 20 mg/jour lors des essais contrôlés par placebo (durée maximale de 8 semaines). Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 1 % des patients traités par le comprimés de vortioxetine et dont l’incidence était plus élevée chez les patients ayant reçu les comprimés de vortioxetine que chez les patients ayant reçu un placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), version 14.1.

Dysfonctions sexuelles chez les hommes et les femmes

Les troubles psychiatriques ont souvent des répercussions sur le désir, la performance et la satisfaction sexuels, mais ces difficultés peuvent aussi être causées par les médicaments.

L’incidence des effets indésirables de nature sexuelle signalés spontanément a été faible et semblable à celle du groupe placebo lors des études cliniques de courte et de longue durée sur la vortioxétine (5 à 20 mg/jour). Le Tableau 3 montre l’incidence des effets indésirables de nature sexuelle signalés spontanément pendant les études de courte durée contrôlées par placebo menées sur le TDM. Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA, version 14.1.

Diminution de la libido 0,7 0,6 Anomalie de l’orgasme 0,3 0,2 Anorgasmie 0,2 0,0 Perte de la libido 0,2 0,0 Perturbation de

l’excitation sexuelle < 0,1 0,0

Lorsque le patient est libre de signaler ou non des effets indésirables de nature sexuelle, on présume que l’incidence de ceux-ci est sous-évaluée, en partie parce que c’est un sujet qui peut mettre mal à l’aise tant les patients que les médecins; c’est pour cette raison que l’échelle Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) a été utilisée prospectivement dans 7 études contrôlées par placebo de courte durée : 6 études regroupant des patients atteints d’un TDM et 1 étude regroupant des patients atteints d’anxiété généralisée.

L’échelle ASEX comporte cinq questions concernant les aspects suivants de la fonction sexuelle : 1) libido; 2) excitation; 3) érection (homme) ou lubrification (femme); 4) capacité d’atteindre l’orgasme; et 5) satisfaction à l’égard de l’orgasme. Chacun des items est coté sur une échelle de 1 à 6, et le score est d’autant plus élevé que la dysfonction sexuelle est marquée. La dysfonction sexuelle était définie par l’un des résultats suivants sur l’échelle ASEX lors de deux rendez-vous consécutifs pendant l’étude : 1) score total ≥ 19; 2) score ≥ 5 pour n’importe lequel des items; 3) score ≥ 4 pour trois items ou plus. Le Tableau 4 ci-dessous présente l’incidence des dysfonctions sexuelles apparues pendant le traitement chez les patients qui ne présentaient aucune dysfonction sexuelle au départ. Comparativement au placebo, le comprimés de vortioxétine a été associé à une incidence plus élevée de dysfonctions sexuelles apparues sous traitement selon l’échelle ASEX. Le médecin doit régulièrement demander à son patient s’il est aux prises avec des effets indésirables de nature sexuelle durant son traitement par l’APO-VORTIOXETINE.

* Incidence calculée par le rapport entre le nombre de patients (= n) ayant présenté, selon l’échelle ASEX, des dysfonctions sexuelles apparues pendant le traitement lors de deux rendez-vous consécutifs et le nombre de patients (= N) qui ne présentaient aucune dysfonction sexuelle au départ.

Symptômes de retrait

Les symptômes de retrait ont été évalués dans le cadre de 7 essais contrôlés par placebo (6 de courte durée et 1 de longue durée) sur une période de 2 semaines après l’arrêt brutal du traitement par comprimés de vortioxétine. Dans 4 des essais de courte durée (8 semaines), l’échelle DESS (Discontinuation – Emergent Signs and Symptoms) a également été utilisée. L’arrêt brutal du traitement par la vortioxétine a été associé à une fréquence accrue d’effets indésirables consécutifs à l’arrêt du traitement de même qu’à une fréquence accrue de signes et de symptômes énumérés dans l’échelle DESS, comparativement au placebo. Les symptômes les plus fréquents à l’arrêt du traitement ont été les suivants : céphalées, rêves/cauchemars plus fréquents, sautes d’humeur, tensions/raideurs musculaires, crises de colère soudaines, étourdissements/vertiges, et rhinorrhée. On doit être à l’affût de symptômes de retrait à l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE.

Lorsque le traitement par APO-VORTIOXETINE prend fin, il est recommandé de diminuer la dose graduellement dans la mesure du possible plutôt que d’arrêter le traitement soudainement (voir 4.2.1 Arrêt du traitement).

Variations pondérales

Les comprimés de vortioxétine n’ont pas eu d’effet cliniquement important sur le poids corporel d’après la variation moyenne par rapport au poids de départ observée lors des études contrôlées par placebo de longue durée (24 à 64 semaines) et de courte durée (6 à 8 semaines). Lors d’une étude contrôlée par placebo de longue durée menée chez des patients atteints d’un TDM, des variations pondérales moyennes de +0,4 kg sous les comprimés de vortioxétine à 5 ou 10 mg/jour et de +0,1 kg sous placebo ont été notées. La proportion de patients qui affichaient un gain de poids ≥ 7 % s’est établie à 6,5 % sous les comprimés de vortioxétine à 5 ou 10 mg/jour et à 5,8 % sous placebo. La proportion de patients qui affichaient une perte de poids ≥ 7 % s’est établie à 3,5 % sous les comprimés de vortioxétine à 5 ou à 10 mg/jour et à 2,6 % sous placebo.

Paramètres cardiovasculaires

La variation moyenne des signes vitaux (pouls, tension artérielle systolique et tension artérielle diastolique) par rapport aux valeurs de départ et le pourcentage de patients chez lesquels cette variation pouvait être cliniquement significative ont été comparés dans les groupes sous les comprimés de vortioxétine et sous placebo, constitués de patients souffrant d’un TDM. Les analyses n’ont révélé aucune variation cliniquement importante de la tension artérielle ni de la fréquence cardiaque sous l’effet du traitement par les comprimés de vortioxétine.

Dans un essai approfondi sur l’intervalle QTc mené avec randomisation, groupes parallèles, placebo et témoins positifs chez 340 volontaires sains, on a observé après 14 jours de traitement une variation de la tension artérielle (TA) systolique moyenne maximale de 2,8 mm Hg (IC à 90 % : 0,7 à 4,8) sous les comprimés de vortioxétine à 10 mg/jour et de 4,8 mm Hg (IC à 90 % : 2,7 à 7,0) sous les comprimés de vortioxétine à 40 mg/jour (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Électrocardiographie et hémodynamique).

L’analyse groupée des études de courte durée dans le TDM a révélé que la TA systolique avait varié en moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -0,35 mm Hg pour toutes les doses de vortioxétine combinées et de -1,0 mm Hg pour le placebo. La dose de 20 mg de vortioxétine a, à elle seule, été associée à une variation moyenne de +0,35 mm Hg. Dans une étude regroupant des patients âgés atteints d’un TDM, la variation moyenne de la TA systolique, entre la première et la dernière évaluation, a été de -1,1 mm Hg sous vortioxétine et de -3,9 mm Hg sous placebo. Lors des études de courte durée sur le TDM, la vortioxétine n’a pas été associée à une incidence accrue de variations individuelles de la TA qui pourraient être cliniquement significatives.

Tracés électrocardiographiques

Les comprimés de vortioxétine n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur les paramètres de l’ECG, notamment les intervalles QT, QTc et PR et le complexe QRS, et n’ont montré aucun potentiel arythmogène lors des essais cliniques. Lors d’un essai approfondi sur l’intervalle QTc mené avec randomisation, groupes parallèles, placebo et témoins positifs chez 340 sujets sains, un traitement de 14 jours par les comprimés de vortioxétine à raison de 10 ou 40 mg/jour n’a pas eu pour effet d’allonger les intervalles QT/QTc, et aucun lien n’a été observé entre la concentration plasmatique et l’intervalle QTc.

Dans l’essai approfondi sur l’intervalle QTc mené chez des sujets sains, le traitement par les comprimés de vortioxétine à raison de 10 ou 40 mg/jour a été associé après 14 jours de traitement à de légères diminutions de la fréquence cardiaque, plus précisément de -4,7 bpm (IC à 90 % : -6,8 à -2,7) à la dose de 10 mg/jour et de -5,4 bpm (IC à 90 % : -7,4 à -3,4) à la dose de 40 mg/jour (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Électrocardiographie et hémodynamique).

L’analyse groupée des études de courte durée sur le TDM a révélé que la fréquence cardiaque mesurée à l’ECG avait varié en moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -0,06 bpm pour toutes les doses de vortioxétine combinées et de +0,9 bpm pour le placebo. La variation associée à chacune des doses a été de -0,02 (5 mg), -0,4 (10 mg), -0,24 (15 mg), et +0,38 (20 mg). Dans une étude regroupant des patients âgés atteints d’un TDM, la fréquence cardiaque mesurée à l’ECG a varié en moyenne, entre la première et la dernière évaluation, de -1,55 bpm pour la vortioxétine et de -0,23 bpm pour le placebo. Lors des études de courte durée sur le TDM, la vortioxétine n’a pas été associée à une incidence accrue de variations individuelles de la fréquence cardiaque mesurée à l’ECG qui pourraient être cliniquement significatives.

Effets indésirables observés durant le traitement d’un TDM d’une durée d’au plus 64 semaines

Le profil d’effets indésirables des comprimés de vortioxétine au cours d’un essai de longue durée sur le TDM s’est révélé semblable au profil observé lors des essais de courte durée.

Les patients en rémission après avoir reçu en mode ouvert pendant 12 semaines un traitement par les comprimés de vortioxétine pour un TDM en phase aiguë ont fait l’objet d’un suivi dans le cadre d’une période à double insu avec placebo dont l’objectif était de repérer les rechutes (voir 14.1 Essais cliniques par indication). Comme il avait été prévu que la période à double insu prendrait fin simultanément chez tous les patients, la durée du traitement variait entre un minimum de 24 semaines et un maximum de 64 semaines, selon le moment du recrutement. Pendant le traitement de longue durée à double insu, l’incidence globale des effets indésirables survenus sous traitement a été de 62 % dans le groupe sous les comprimés de vortioxétine et de 64 % dans le groupe placebo. Le Tableau 5 montre l’incidence des effets indésirables apparus pendant le traitement chez 204 patients déprimés qui recevaient des comprimés de vortioxétine à raison de 5 ou 10 mg/jour pendant une période pouvant atteindre 24 à 64 semaines. Les effets indésirables inclus sont ceux qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par le comprimés de vortioxétine et dont l’incidence était plus élevée chez les patients ayant reçu les comprimés de vortioxétine que chez les patients ayant reçu un placebo. Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA, version 12.0.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Effets indésirables observés au cours d’essais cliniques chez des enfants/adolescents atteints d’un trouble dépressif ou anxieux

Au total, 304 enfants âgés de 7 à 11 ans et 308 adolescents âgés de 12 à 17 ans, tous atteints d’un trouble dépressif majeur (TDM), ont reçu de la vortioxétine dans le cadre de deux essais comparatifs avec placebo menés à double insu. En général, le profil d’effets indésirables de la vortioxétine chez les enfants était semblable au profil observé chez les adultes, exception faite d’une incidence plus élevée de céphalées, de vomissements et d’événements liés aux douleurs abdominales. Chez les adolescents, en particulier, une incidence plus élevée d’idées suicidaires et d’actes d’automutilation a été rapportée dans le groupe sous vortioxétine comparativement au groupe sous placebo. Les nausées, les céphalées et les vomissements ont été les effets indésirables signalés le plus souvent chez les patients sous vortioxétine des deux études.

La pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de la vortioxétine administrée à raison de 5 à 20 mg par jour ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique mené en mode ouvert chez 48 patients âgés de 7 à 17 ans qui avaient reçu un diagnostic de trouble dépressif ou anxieux. Cet essai clinique comportait une période principale de 14 jours et une prolongation de 6 mois. Les effets indésirables dont l’incidence était ≥ 10 % durant la période principale ou la prolongation ont été les céphalées, les nausées, la sédation, les douleurs abdominales hautes, la fatigue, les vomissements et la dysménorrhée. Cependant, vu le petit nombre de patients dans cet essai, il n’est pas possible de tirer des conclusions fiables quant au profil d’innocuité des comprimés de vortioxétine chez les enfants/adolescents. APO-VORTIOXETINE n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. L’efficacité et l’innocuité des comprimés de vortioxétine n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

On trouve ci-après les effets indésirables apparus chez moins de 1 % des patients traités par les comprimés de vortioxétine (5 à 20 mg/jour) lors de 12 études contrôlées par placebo de courte durée menées chez des patients déprimés. Sont exclues de cette liste les manifestations : 1) déjà mentionnées dans les tableaux précédents ou ailleurs dans la monographie, 2) peu susceptibles d’avoir été causées par le médicament, 3) trop générales pour être pertinentes, 4) dont les répercussions cliniques ont été jugées non significatives ou 5) dont la fréquence était égale ou inférieure à la fréquence observée dans le groupe placebo.

Les effets indésirables signalés ont été classés selon le dictionnaire MedDRA, version 14.1. Les effets indésirables sont classés par système ou appareil et sont énumérés selon les critères suivants : les effets fréquents sont survenus chez au moins 1 patient sur 100, les effets non fréquents, chez 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1 000 et les effets rares, chez moins de 1 patient sur 1 000.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Rare : leucopénie

Troubles cardiaques

Peu fréquents : bradycardie sinusale, angine de poitrine

Rare : extrasystole ventriculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertige

Troubles oculaires

Peu fréquents : sécheresse oculaire, déficit visuel

Rares : diminution de l’acuité visuelle, corps flottants du vitré, douleur oculaire, mydriase (qui peut évoluer vers un glaucome à angle fermé aigu)

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquents : distension abdominale, gastrite, gêne épigastrique, hypersécrétion salivaire Rares : stomatite aphteuse, éructation, glossite, selles irrégulières, chéilite, colite, hématochézie

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Peu fréquents : gêne thoracique, malaise, douleurs thoraciques non cardiaques

Troubles hépatobiliaires

Rare : anomalie de la fonction hépatique

Troubles du système immunitaire

Rare : hypersensibilité

Examens diagnostiques

Peu fréquents : gain pondéral, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie, augmentation de la fréquence cardiaque, élévation des lipoprotéines de basse densité, élévation du cholestérol sanguin, élévation des triglycérides sanguins, élévation de la créatine phosphokinase sanguine, élévation des gamma-glutamyl transférases sanguines Rares : élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation des enzymes hépatiques, élévation des transaminases

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : déshydratation

Rares : hyperglycémie, dyslipidémie, intolérance au glucose, hypoglycémie

Système nerveux

Peu fréquents : dysgueusie, léthargie, tremblements, myoclonies, hypersomnie, syndrome des jambes sans repos, déficit mnésique

Rares : agueusie, hyperactivité psychomotrice, convulsions, hyperréflexie, contractions musculaires involontaires, trouble sensoriel, fourmillements

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : tension, bruxisme, agitation, déréalisation, dépersonnalisation Rares : tentative de suicide, insomnie matutinale, euphorie

Troubles rénaux et urinaires Peu fréquents : urgence mictionnelle, nycturie Rare : odeur anormale de l’urine

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Peu fréquents : menstruations retardées, polyménorrhées, sensibilité mammaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent : Bâillements

Rares : congestion des voies respiratoires, gorge sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : prurit, sueurs nocturnes, éruption cutanée, urticaire Rares : dermatite allergique, psoriasis, éruption érythémateuse, irritation cutanée

Troubles vasculaires

Peu fréquents : hypertension, bouffées vasomotrices

Rare : hypotension

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Sans objet.

8.5 Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été observés dans la pratique après l’homologation des comprimés de vortioxétine. Comme ils ont été signalés spontanément au sein d’une population dont on ignore la taille, il est impossible d’estimer leur fréquence de manière fiable ou d’établir un lien causal avec l’exposition au médicament.

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Système gastro-intestinal

Pancréatite aiguë

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du système nerveux

D’un toxicité sérotoninergique, céphalée

Troubles mentaux

Agitation, agressivité

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Œdème de Quincke

Troubles vasculaires

Hémorragie (incluant contusions, ecchymoses, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale ou vaginale)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La vortioxétine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis glucuronoconjugaison. In vitro, les isoenzymes CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de la vortioxétine.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6

CYP2D6 est l’enzyme clé qui catalyse le métabolisme de la vortioxétine en son métabolite principal pharmacologiquement inactif, sous forme d’un acide carboxylique. La prudence s’impose lorsqu’APO-VORTIOXETINE est administré conjointement avec des agents principalement métabolisés par la CYP2D6, à plus forte raison s’ils possèdent une marge thérapeutique étroite (voir 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).

Médicaments ayant une forte liaison aux protéines

In vitro, la vortioxétine s’est liée aux protéines plasmatiques dans une forte proportion (> 99 %). Par conséquent, l’administration d’APO-VORTIOXETINE à un patient recevant un autre médicament à forte liaison protéique pourrait donner lieu à une augmentation des concentrations libres de l’autre médicament, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables. Inversement, des médicaments à forte liaison protéique pourraient déplacer la vortioxétine liée aux protéines et entraîner des effets indésirables.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

L’administration concomitante d’APO-VORTIOXETINE et d’un IMAO est contre-indiquée en raison du risque de réactions graves apparentées au toxicité d’un toxicité sérotoninergique malin des neuroleptiques (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, neurologique, toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques). L’administration concomitante d’un ISRS et d’un IMAO a été associée à des réactions indésirables graves, parfois mortelles, notamment : hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, et altérations de l’état mental comme une agitation extrême progressant vers le délire et le coma. Ces réactions ont aussi été signalées chez des patients qui avaient récemment mis fin à leur traitement par un ISRS et qui venaient d’amorcer un traitement par un IMAO. Dans certains cas, les symptômes étaient évocateurs d’un toxicité sérotoninergique ou d’un syndrome malin des neuroleptiques. APO-VORTIOXETINE ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO (dont le linézolide, un antibiotique inhibant la monoamine oxydase de manière réversible et non sélective, ainsi que le bleu de méthylène, un IMAO) ni dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAO. De même, au moins 21 jours doivent s’écouler entre l’arrêt du traitement par APO-VORTIOXETINE et le début d’un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Produits médicinaux sérotoninergiques

Compte tenu du mode d’action du comprimés de vortioxétine et du risque de syndrome sérotoninergique, la prudence est de mise lorsqu’APO-VORTIOXETINE est administré en concomitance avec d’autres médicaments ou agents qui pourraient influer sur les systèmes de neurotransmission sérotoninergique, comme le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, le lithium, le millepertuis, le dextrométhorphane et les opioïdes (incluant le tramadol, le fentanyl et ses analogues, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques). L’usage concomitant d’APO-VORTIOXETINE et d’un IMAO (y compris le linézolide et le bleu de méthylène) est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Triptans (agonistes de la 5HT₁)

Des cas de toxicité sérotoninergique potentiellement mortels ont été signalés chez des patients recevant à la fois un ISRS/IRSN et un triptan. Si l’usage concomitant d’APO-VORTIOXETINE et d’un triptan est cliniquement justifié, il est conseillé de suivre le patient de près, surtout au début du traitement et lors des augmentations de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (p. ex. AINS, AAS et autres anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Les études épidémiologiques (études cas-témoins et de cohorte) qui ont mis en évidence un lien entre la prise de psychotropes nuisant au recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux hauts ont aussi montré que l’emploi concomitant d’un AINS, d’AAS ou d’autres anticoagulants pouvait accroître le risque hémorragique.

On a observé une modification des effets anticoagulants, y compris une augmentation des saignements, lorsqu’un ISRS ou un IRSN était administré en même temps que la warfarine. On doit donc surveiller de près les patients sous warfarine qui amorcent ou cessent un traitement par APO-VORTIOXETINE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Hyponatrémie).

Produits médicinaux abaissant le seuil de déclenchement des crises convulsives

Les antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques peuvent abaisser le seuil épileptogène. Il convient donc de se montrer prudent lorsqu’on les associe à d’autres produits médicinaux abaissant ce seuil, p. ex. des antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), des neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), de la méfloquine, du bupropion et du tramadol (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, neurologique, Crises convulsives).

Lithium et tryptophane

On a signalé une intensification des effets lors de l’administration concomitante d’antidépresseurs aux propriétés sérotoninergiques et de lithium ou de tryptophane; l’usage concomitant de la vortioxétine avec ces produits commande donc la prudence.

Alcool

L’administration concomitante de doses uniques de vortioxétine de 20 ou 40 mg et d’une dose unique de 0,6 g/kg d’éthanol à des sujets sains n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la vortioxétine ou de l’éthanol ni n’a altéré la fonction cognitive de manière significative par rapport au placebo. La consommation d’alcool est toutefois déconseillée durant le traitement antidépresseur.

Autres médicaments agissant sur le SNC

Le risque associé à l’utilisation concomitante comprimés de vortioxétine et d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central n’a pas été évalué systématiquement. La prudence est donc de mise si APO-VORTIOXETINE et ces médicaments doivent être administrés en concomitance.

9.3 Interaction médicament-comportement

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau 6 repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les aliments n’ont pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis

L’usage concomitant d’antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques et de produits médicinaux renfermant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut accroître l’incidence des effets indésirables, y compris du toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, neurologique, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Interférence avec le dépistage urinaire de drogues

On a rapporté des cas de résultats faussement positifs au dépistage urinaire de la méthadone par une méthode immunoenzymatique chez des patients qui avaient pris de la vortioxétine. La prudence est de rigueur dans l’interprétation de résultats positifs au dépistage urinaire de drogues; et la confirmation du résultat positif par une autre technique d’analyse (p. ex. méthodes chromatographiques) doit être envisagée.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’effet antidépresseur de la vortioxétine est lié, croit-on, à la modulation de la neurotransmission sérotoninergique dans le SNC par les mécanismes suivants : inhibition du recaptage de la sérotonine (5-HT) au niveau du transporteur de la 5-HT (5-HT_T) et activité au niveau de plusieurs récepteurs 5-HT humains, notamment une activité agoniste sur le récepteur 5-HT_1A, une activité agoniste partielle sur le récepteur 5-HT_1B et une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT₃, 5-HT_1D et 5-H_T7. On ne sait pas précisément dans quelle mesure chacune de ces cibles contribue à l’effet net de la vortioxétine ni quel est son mode d’action exact.

10.2 Pharmacodynamie

In vitro, la vortioxétine se fixe avec beaucoup d’affinité au transporteur de la 5-HT humaine (5-HTT) (Ki = 1,6 nM) et inhibe le recaptage de la sérotonine (CI₅₀ = 5,4 nM). Elle se fixe avec une affinité moindre aux transporteurs de la noradrénaline humaine (Ki = 113 nM) et de la dopamine humaine (Ki > 1 000 nM).

In vitro, la vortioxétine se fixe aux récepteurs humains 5-HT₃ (Ki = 3,7 nM), 5-HT_1A (Ki = 15 nM), 5-HT₇ (Ki = 18 nM), 5-HT_1B (Ki = 33 nM) et 5-HT_1D (Ki = 54 nM). La vortioxétine exerce une activité antagoniste sur les récepteurs humains 5-HT₃, 5-HT_1D et 5-HT₇ (CI₅₀ critique = 3,5 nM, 25 nM et 450 nM, respectivement), une activité agoniste partielle sur le récepteur humain 5-HT_1B (CE₅₀ = 120 à 460 nM) et une activité agoniste sur le récepteur humain 5-HT_1A (CE₅₀ = 199 nM). L’apport de ces activités à l’effet antidépresseur de la vortioxétine n’a pas été établi.

Chez l’humain, lors de deux études visant à quantifier, au moyen de la tomographie par émission de positons (TEP) et de ligands du 5-HTT (¹¹C-MADAM ou ¹¹C-DASB) le degré d’occupation du 5-HTT dans le cerveau à diverses doses, le taux d’occupation moyen du 5-HTT a été d’environ 50 % à 5 mg/jour et 65 % à 10 mg/jour, et d’environ 80 % à 20 mg/jour dans les régions cérébrales pertinentes.

10.3 Pharmacocinétique

L’activité pharmacologique de la vortioxétine est liée à la molécule mère. La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l’éventail posologique étudié (2,5 à 60 mg/jour). Les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre en 2 semaines environ.

^aN = 5 pour la clairance; s. o. = sans objet

Après l’administration d’une dose unique de vortioxétine à des jeunes femmes adultes ainsi qu’à des personnes âgées (hommes et femmes), les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement conformes aux valeurs obtenues chez les jeunes hommes adultes (Tableau 7). Après l’administration de doses multiples de vortioxétine, l’exposition à la vortioxétine a été plus forte chez des personnes âgées en santé que chez de jeunes adultes en santé. Chez les patients âgés, comparativement aux jeunes adultes, la C_max, l’ASC_{0-24 h} et la demi-vie d’élimination (t_½) étaient plus élevées, tandis que la clairance orale était plus faible (voir 7.1.4 Personnes âgées, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Absorption : La vortioxétine est bien absorbée, quoique lentement, après une administration par voie orale; le pic plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après de multiples doses de 5, 10 et 20 mg/jour, on a obtenu une C_max moyenne de 9 à 33 ng/mL. La biodisponibilité absolue est de 75 %. La nourriture n’a eu aucun effet observable sur les paramètres pharmacocinétiques.

Distribution : Le volume de distribution moyen (V_ss) est de 2 600 L, ce qui témoigne d’une distribution extravasculaire étendue. La vortioxétine se lie aux protéines plasmatiques dans une forte proportion (98 à 99 %), liaison qui semble indépendante de sa concentration plasmatique.

Métabolisme : La vortioxétine subit un métabolisme étendu, principalement par oxydation, puis glucuronoconjugaison.

In vitro, les isoenzymes CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de la vortioxétine. CYP2D6 est l’enzyme clé qui catalyse le métabolisme de la vortioxétine en son métabolite principal pharmacologiquement inactif, sous forme d’un acide carboxylique.

La vortioxétine n’a pas exercé d’effet inhibiteur sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 in vitro. Elle n’a pas non plus exercé d’effet inducteur sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5 dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains en culture. In vitro, la vortioxétine n’est pas un substrat ni un inhibiteur du transporteur de la glycoprotéine P (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Élimination : La demi-vie d’élimination et la clairance moyennes après l’administration par voie orale se chiffrent respectivement à 66 heures et à 33 L/h. Le métabolite inactif de la vortioxétine est excrété aux 2/3 environ dans l’urine, et le tiers environ est excrété dans les fèces. On ne retrouve qu’une quantité négligeable de vortioxétine inchangée dans l’urine.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : APO-VORTIOXETINE n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir

  1.1 Enfants, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

Chez des enfants atteints d’un trouble dépressif majeur, la pharmacocinétique de la vortioxétine administrée par voie orale à raison de 5 à 20 mg une fois par jour a été caractérisée par des modèles populationnels fondés sur les données d’une étude de pharmacocinétique (7 à 17 ans) et d’une étude sur l’efficacité et l’innocuité (7 à 17 ans). La pharmacocinétique de la vortioxétine chez les enfants était semblable à celle observée chez les patients adultes.

• Personnes âgées : Chez des personnes âgées en santé (≥ 65 ans; n = 20), une exposition

  (C_max et ASC) jusqu’à 27 % plus élevée que chez de jeunes témoins adultes en santé (≤ 45 ans) a été observée après l’administration de multiples doses de 10 mg/jour de vortioxétine. Les effets indésirables de nature digestive étaient plus fréquents chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées).

• Sexe : L’exposition systémique est semblable chez les hommes et les femmes; il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie.
• Polymorphisme génétique (métaboliseurs lents CYP2D6) : La concentration plasmatique de la vortioxétine était environ deux fois plus élevée chez les métaboliseurs lents au niveau de la CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. L’exposition pourrait être plus élevée en présence de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 et de la CYP2C9 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament), et il pourrait alors y avoir lieu d’ajuster la posologie.
• Origine ethnique : Aucun ajustement posologique fondé sur la race ou l’ethnie n’est nécessaire. Ces caractéristiques n’ont pas eu d’effet apparent sur les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine.

• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique a été comparée chez des sujets (N = 6 à 8)

  atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classes A, B ou C de Child-Pugh, respectivement) et des volontaires sains. Après l’administration de doses de 10 mg (insuffisance hépatique légère ou modérée) ou de 5 mg (insuffisance hépatique grave), l’aire sous la courbe (ASC) a varié de moins de 10 % en présence d’une insuffisance hépatique légère ou modérée, alors qu’en cas d’insuffisance hépatique grave, l’ASC était 44 % plus élevée et la C_max, 24 % plus faible. Aucun ajustement posologique fondé sur la fonction hépatique n’est nécessaire, mais la prudence s’impose (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale, évaluée selon la formule de Cockcroft-Gault

  (légère, modérée et grave; n = 8 par groupe), a accru légèrement (jusqu’à 30 %) l’exposition à une dose unique de 10 mg de vortioxétine, par rapport à des témoins appariés en santé. Aucun ajustement posologique fondé sur la fonction rénale n’est nécessaire, mais la prudence s’impose (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Électrocardiographie et hémodynamique :

  Un essai mené à double insu avec randomisation, placebo et témoins positifs comportant 4 groupes parallèles de volontaires sains de sexe masculin a permis d’évaluer les effets de la vortioxétine sur les paramètres de l’ECG et la tension artérielle (TA) (N = 82/groupe de traitement). La vortioxétine a été évaluée à la dose thérapeutique de 10 mg 1 fois/jour pendant 14 jours et à la dose suprathérapeutique de 40 mg 1 fois/jour pendant 14 jours. Les données de l’ECG ont été évaluées à l’heure 0, de même que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16 et 23,5 heures après l’administration de la dose le 14^e jour.

  À la dose thérapeutique de 10 mg 1 fois par jour, par rapport au placebo, la variation moyenne maximale de l’intervalle QTcFm (QTcFm = QT + 0,154 [1 – RR]) a été de 4,0 ms (IC à 90 % : 1,3; 6,7) à 4 heures. À la dose de 40 mg 1 fois/jour, par rapport au placebo, la variation moyenne maximale de l’intervalle QTcFm a été de 4,6 ms [IC à 90 % : 2,2; 7,1] à 4 heures. L’étude n’a fait ressortir aucun effet notable sur la durée de l’intervalle PR et du complexe QRS.

  La vortioxétine a été associée à un léger effet chronotrope négatif. La variation moyenne maximale de la fréquence cardiaque a été de -4,7 bpm (IC à 90 % : -6,8; -2,7) pour la dose de 10 mg 1 fois/jour et de -5,4 bpm (IC à 90 % : -7,4; -3,4) pour la dose de 40 mg 1 fois/jour le 14^e jour.

  La vortioxétine a augmenté la TA systolique en position couchée. La variation moyenne maximale de la TA systolique a été de +2,8 mm Hg (IC à 90 % : 0,7; 4,8) pour la dose de 10 mg 1 fois/jour et de +4,8 mm Hg (IC à 90 % : 2,7; 7,0) pour la dose de 40 mg 1 fois/jour le 14^e jour. L’étude n’a fait ressortir aucun effet notable sur la TA diastolique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Entreposer à une température ambiante de 15°C à 30°C. Protéger de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Bromhydrate de vortioxetine

Nom chimique : Bromhydrate de 1-[2-(2,4-diméthylphénylsulfanyl) phényl]pipérazine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₂N₂S, HBr (379,36 g/mol)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La substance médicamenteuse est une poudre blanche à blanc cassé. Elle est soluble dans le méthanol, le diméthyl formamide, le diméthylsulfoxyde et l’éthanol. Son pH est de 5,05 (suspension aqueuse à 1 % p/v).

Point de fusion : 231 °C

pKa : 9,20 et 3,10

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Trouble dépressif majeur

Études de courte durée

Plus de 3 000 patients ont été traités par un comprimé de vortioxétine dans le cadre d’études de courte durée sur le TDM (jusqu’à 8 semaines), comme le montre le Tableau 8.

L’efficacité du comprimés de vortioxétine à 5, 10, 15 et 20 mg 1 fois/jour dans le traitement du TDM a été évaluée dans 10 études randomisées de courte durée, à double insu et contrôlées par placebo chez des adultes, et 1 étude de courte durée contrôlée par placebo chez des personnes âgées. Toutes les études regroupaient des hommes et des femmes âgés de 18 à 75 ans (âge moyen de 43 à 47 ans), ambulatoires ou hospitalisés, qui répondaient aux critères du TDM selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR). Au départ, le score MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) total était > 26 dans sept études, > 30 dans deux études et > 22 dans une étude. Dans l’étude ciblant des personnes âgées, les patients avaient 65 ans ou plus (intervalle : 64 à 88 ans), avaient présenté au moins un épisode dépressif majeur avant l’âge de 60 ans, avaient un score MADRS total > 26 au départ et ne présentaient aucun déficit cognitif concomitant (score > 24 au mini-examen de l’état mental durant la présélection). Environ les deux tiers des participants des études de courte durée étaient des femmes.

Toutes les études de courte durée étaient dotées d’un plan similaire. Les patients recevaient une dose fixe comprimés de vortioxétine, soit 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg, 1 fois/jour, pendant 6 ou 8 semaines (deux études de 6 semaines et neuf de 8 semaines). Six études, y compris celle qui regroupait des patients âgés, comportaient un groupe recevant un traitement de comparaison actif (un IRSN). Le principal paramètre d’évaluation était la variation moyenne entre le score initial et le score à 6 ou à 8 semaines sur l’échelle MADRS (sept études) ou l’échelle de dépression de Hamilton à 24 items (HAM-D24) (quatre études). Cinq études chez l’adulte ont été menées dans des pays autres que les États-Unis (hors É.-U.) et les cinq autres, uniquement aux É.-U. L’étude réalisée chez des patients âgés a été menée à la fois aux É.-U. et hors É.-U.

Résultats des études

L’efficacité du comprimés de vortioxétine à 5, 10, 15 et 20 mg 1 fois/jour a été démontrée dans au moins un essai randomisé mené à double insu et contrôlé par placebo visant à évaluer une dose fixe sur une période de 6 ou 8 semaines (y compris l’étude réalisée chez des personnes âgées); l’efficacité a été déterminée par l’amélioration du paramètre principal (variation entre le score initial et le score à 6 ou 8 semaines selon l’échelle MADRS ou HAM-D24). Parmi les études menées hors É.-U., deux ont objectivé l’efficacité des doses de 5 et 10 mg de comprimés de vortioxétine et une étude a objectivé celle des doses de 15 et 20 mg. L’efficacité de la dose de 20 mg de comprimés de vortioxétine a été démontrée dans deux études menées aux É.-U. Dans l’étude menée chez des personnes âgées, dont les participants venaient des É.-U. et d’autres pays (majoritairement hors É.-U.), l’efficacité de la dose de 5 mg a été démontrée (Tableau 8). Moins de 100 patients âgés ayant participé aux études de courte durée chez des adultes ont reçu le comprimés de vortioxétine à une dose supérieure à 5 mg/jour.

Dans les études où l’on a prouvé une amélioration significative du paramètre principal, le comprimés de vortioxetine a également été associé à une amélioration significative – par rapport au placebo – des paramètres secondaires majeurs d’évaluation de l’efficacité, notamment la proportion de répondeurs (réponse : diminution > 50 % du score MADRS à 6 ou 8 semaines, par rapport au score initial) et la proportion de patients en rémission (rémission : obtention d’un score MADRS total < 10 à 6 ou 8 semaines, et amélioration globale selon l’échelle CGI-I [Clinical Global Impression – Improvement] à 8 semaines).

Tableau 8 – Variation du score MADRS ou du score HAM-D24 à 6 ou 8 semaines lors des études de courte durée sur le TDM, par rapport au score initial

* Comportait un groupe recevant un traitement de comparaison actif.

^a Durée de 6 semaines.

^b Durée de 8 semaines.

^c Modèle de l’analyse principale : analyse de covariance (ANCOVA) avec report en aval de la dernière observation (RADO), utilisant le traitement et le centre comme facteurs et le score initial comme covariable. ^d Modèle de l’analyse principale : modèle mixte pour les mesures répétées (MMRM) avec cas observés; score initial comme covariable.

^e Modèle principal de l’analyse : ANCOVA, sans prise en compte du centre comme covariable; résultats présentés pour une analyse a posteriori reposant sur le modèle ANCOVA, avec le centre comme covariable. n.s. = non significatif;

É-T = écart-type

E-T : erreur-type

IC : intervalle de confiance

MMC = moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés

Maintien de l’effet à long terme

L’efficacité du comprimés de vortioxétine quant au maintien de l’effet antidépresseur a été évaluée dans le cadre d’un essai mené en mode ouvert hors É.-U. chez des adultes atteints d’un TDM qui avaient déjà répondu en phase aiguë à un traitement de 12 semaines par le comprimés de vortioxétine. Les patients de cette étude, âgés de 18 à 75 ans, étaient hospitalisés ou ambulatoires, répondaient aux critères du TDM selon le DSM-IV-TR et avaient au départ un score MADRS total > 26.

Au cours des 2 premières semaines de la période ouverte de 12 semaines, les patients en phase aiguë recevaient le comprimés de vortioxétine à 5 mg/jour. Entre la 3^e et la 8^e semaine, la dose pouvait être portée à 10 mg/jour et, au besoin, être ramenée à 5 mg/jour. Entre la 8^e et la 12^e semaine, la dose restait inchangée à 5 mg/jour ou à 10 mg/jour. Les patients qui répondaient au critère de rémission (score MADRS total < 10) à la 10e et à la 12^e semaine ont été randomisés de façon à recevoir un placebo ou le comprimés de vortioxétine (1:1) à la dose qu’ils recevaient au terme de la période ouverte, et ils faisaient alors l’objet d’un suivi à double insu de 24 à 64 semaines visant à repérer les rechutes. Le paramètre principal était l’intervalle sans rechute au cours des 24 premières semaines de la période à double insu. La rechute se définissait par un score MADRS total > 22 ou par un effet du traitement jugé insatisfaisant (manque d’efficacité) par le chercheur pendant la période à double insu.

Un essai a montré que l’efficacité antidépressive se maintenait. Les patients – en rémission (score MADRS total < 10) durant les 2 dernières semaines d’un traitement ouvert de 12 semaines par le comprimés de vortioxétine (5 ou 10 mg/jour) – ont été randomisés de façon à recevoir le comprimés de vortioxétine ou un placebo, puis on les a observés pendant une phase à double insu d’au moins 24 semaines (24 à 64 semaines) afin de repérer les rechutes. Avant la randomisation, une dose fixe de 5 mg/jour ou de 10 mg/jour de comprimés de vortioxétine avait été administrée pendant au moins les 4 dernières semaines de la période ouverte. Chez environ 70 % des patients randomisés, la dose de comprimés de vortioxétine à la fin de la période ouverte et durant la période à double insu était de 10 mg/jour. Le comprimés de vortioxétine s’est montré supérieur (p = 0,004) au placebo pour le paramètre principal – soit l’intervalle sans rechute du TDM au cours des 24 premières semaines de la période à double insu – avec un taux de risque (HR, pour hazard ratio) de 2,0; autrement dit, le risque de rechute était 2 fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe comprimés de vortioxétine.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d'APO-VORTIOXETINE comprimés 10 mg (Apotex Inc.) et ^prTRINTELLIX® comprimés 10 mg (Lundbeck Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins indiens asiatiques adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 41 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ APO- VORTIOXETINE [sous forme de bromhydrate de vortioxétine] comprimés, 10 mg (Apotex Inc.) ^{2 pr}TRINTELLIX® [sous forme de bromhydrate de vortioxétine] comprimés, 10 mg (Lundbeck Canada Inc.) ³ Exprimé en médiane (intervalle) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d'élimination de la vortioxétine, l'ASCI et le T½ n'ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d'APO-VORTIOXETINE comprimés 20 mg (Apotex Inc.) et ^prTRINTELLIX® comprimés 20 mg (Lundbeck Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins asiatiques adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 34 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ APO- VORTIOXETINE [sous forme de bromhydrate de vortioxétine] comprimés, 20 mg (Apotex Inc.) ^{2 pr}TRINTELLIX® [sous forme de bromhydrate de vortioxétine] comprimés, 20 mg (Lundbeck Canada Inc.) ³ Exprimé en médiane (intervalle) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d'élimination de la vortioxétine, l'ASCI et le T½ n'ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale :

La vortioxétine a fait l’objet d’un programme complet d’études toxicologiques ayant porté sur une dose unique et sur des doses multiples administrées pendant 26 ou 52 semaines ainsi que d’études sur la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction.

Toxicité d’une dose unique/aiguë

La toxicité aiguë d’une dose unique de vortioxétine administrée par voie orale est relativement faible, la dose maximale tolérée (DMT) s’élevant à 300 et 500 mg/kg chez la souris et le rat, respectivement. Les signes cliniques consistaient en une sensibilité marquée au toucher et à toute perturbation, une tachypnée et l’apparition de taches brunes sur le pourtour du museau chez des rats ayant reçu une dose de 500 mg/kg. Chez la souris, on a observé des tremblements, une sensibilité au toucher, un ptosis et une hypoactivité après l’administration de doses atteignant 200 et 300 mg/kg de même qu’une respiration rapide, bruyante et difficile, une incoordination, une démarche instable, une posture inclinée, une salivation et une hyperactivité après l’administration de doses de 400 et 500 mg/kg. Lorsque ces mêmes doses étaient administrées en deux doses à 1 heure d’intervalle (2 x ≥ 200 mg/kg), les signes cliniques ont été plus sévères – on a notamment observé des convulsions – et ont entraîné la mort ou nécessité l’euthanasie des rats moribonds.

On n’a pas réalisé d’études en bonne et due forme sur la toxicité aiguë chez d’autres animaux que les rongeurs. Dans une étude sur la DMT menée chez des chiens recevant une dose de 25 mg/kg/jour pendant 1 semaine, les principaux signes cliniques de toxicité ont été une salivation, des vomissements, des contractions des muscles abdominaux, des selles molles/liquides, un manque d’entrain, une sédation, la raideur du corps et/ou des pattes, la dilatation des pupilles, une perte de poids et une consommation moindre d’aliments.

Toxicité de doses répétées

Lors des études sur la toxicité générale de la vortioxétine menées chez la souris, le rat et le chien, les effets cliniques ont touché principalement le SNC. Une salivation sporadique est survenue en général à toutes les doses chez le rat et aux doses élevées chez le chien. Chez le chien, la dilatation des pupilles et une réponse pupillaire anormale ont été les principaux effets cliniques observés à toutes les doses (≥ 3,75 mg/kg/jour), vraisemblablement en raison de l’activité pharmacologique de la vortioxétine. Les signes cliniques plus sévères chez le chien – généralement observés à des doses plus fortes dans l’étude de 13 semaines – étaient les suivants : hyperactivité, démarche instable ou anormale, prostration, miction excessive et agitation, de même que les convulsions chez un chien à la dose de 10 mg/kg/jour et à celle de 15 mg/kg/jour. Bien qu’aucune convulsion n’ait été observée à la dose de 7,5 mg/kg/jour, laquelle correspondait à une marge de sécurité ≥ 5 par comparaison à l’exposition systémique (C_max) avec la DMRH de 20 mg/jour, l’un des épisodes de convulsions chez le chien ayant reçu 10 mg/kg/jour est survenu 23 heures après l’administration de la dose, lorsque la concentration de la vortioxétine et celle de son métabolite étaient probablement faibles.

Les seuls organes cibles ayant été l’objet d’effets toxiques ont été les reins (rat mâle) et le foie (souris et rat); ces effets, résultant principalement de l’obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des matières cristallines issues de la vortioxétine, sont peu susceptibles de se produire chez l’humain aux doses thérapeutiques. Les observations susmentionnées ont été signalées à des expositions supérieures à celles qui résultent d’une utilisation thérapeutique et sont donc considérées comme de faible risque chez l’humain. Chez le rat, les altérations rénales suivantes ont été observées à la dose de 80 mg/kg/jour (40 mg/kg 2 fois/jour) avec une exposition systémique (ASC_{0-24 h}) à la dose sans effet observable (DSEO) (40 mg/kg/jour) correspondant à 7 fois celle de la DMRH : matières cristallines dans les

tubes/papilles/glomérules, basophilie tubulaire/hyperplasie de régénération, dilatation des tubes collecteurs, dilatation tubulaire, nécrose/raccourcissement des papilles, hyperplasie de l’épithélium pelvien et/ou papillaire, inflammation tubulaire et/ou papillaire et fibrose interstitielle ou glomérulonéphrite.

Dans l’étude de 26 semaines sur la toxicité hépatobiliaire chez le rat, les effets suivants ont été observés à 40 mg et 80 mg/kg/jour [20 et 40 mg/kg 2 fois/jour, respectivement] : matières cristallines dans les canaux biliaires, hyperplasie des canaux biliaires et péricholangite; la DSEO était de 20 mg/kg/jour (10 mg/kg 2 fois/jour), correspondant à une exposition systémique (ASC_{0-24 h}) 1,6 et 2,3 fois plus élevée que l’exposition associée à la DMRH chez les rats mâles et femelles, respectivement. Les chercheurs ont aussi observé une augmentation du poids du foie, une hypertrophie hépatocellulaire et une nécrose hépatocellulaire focale, généralement aux mêmes doses. Chez le chien, on n’a observé aucun effet rénal ou hépatique comparable, quelle qu’ait été la dose.

Cancérogénicité :

On a administré par voie orale, pendant 2 ans, des doses de vortioxétine atteignant 50 et 100 mg/kg/jour à des souris CD-1 (mâles et femelles, respectivement) et des doses atteignant 40 et 80 mg/kg/jour à des rats Winstar (20 et 40 mg/kg 2 fois/jour, mâles et femelles, respectivement). Ces doses administrées aux deux espèces représentaient, respectivement, environ 12, 24, 20 et 39 fois la DMRH de 20 mg/m²/jour pour une surface corporelle.

On considère que la vortioxétine n’expose pas l’humain à un risque important de cancérogénicité. L’incidence légèrement accrue de carcinomes hépatocellulaires observée chez les souris mâles ayant reçu une forte dose (50 mg/kg/jour) et chez les rats mâles et femelles ayant reçu une forte dose (40 et 80 mg/kg/jour, respectivement) a été attribuée à une hépatotoxicité chronique, laquelle n’existe pas chez l’humain. Chez le rat, l’augmentation de l’incidence des adénomes polypoïdes bénins du rectum était statistiquement significative chez les femelles à 39 fois la DMRH, mais pas à 15 fois la DMRH. On considère que ces adénomes sont liés à l’inflammation de la muqueuse et à l’hyperplasie du côlon et possiblement à l’exacerbation d’un effet du véhicule (hydroxypropyl-β-cyclodextrine) utilisé dans le cadre de l’étude. La faible augmentation statistiquement significative de l’incidence des sarcomes histiocytaires que l’on a observée uniquement chez les rats mâles recevant la forte dose (40 mg/kg/jour) a été considérée comme accidentelle. L’augmentation dose-dépendante de l’incidence des hémangiomes dans les ganglions mésentériques de mâles recevant des doses de 14 et 40 mg/kg/jour était aussi accidentelle selon toutes probabilités, puisqu’on n’a pas observé d’incidence accrue des hémangiosarcomes et des tumeurs vasculaires chez les femelles ni dans d’autres tissus chez les rats, dont l’espèce est généralement plus vulnérable au développement de tumeurs vasculaires.

Génotoxicité :

La vortioxétine ne s’est pas montrée génotoxique ni in vitro ni in vivo lors d’une batterie de tests courants, à savoir une épreuve de mutagénicité bactérienne, une épreuve cytogénétique in vitro sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé in vivo chez le rat mâle exposé à des concentrations plasmatiques (C_max) de vortioxétine jusqu’à 44 fois plus élevées que l’exposition atteinte chez l’humain recevant la DMRH, à savoir 20 mg/jour.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

La vortioxétine n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la performance d’accouplement, les organes reproducteurs ni la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses atteignant 120 mg/kg/jour (60 mg/kg 2 fois/jour) et correspondant à des concentrations plasmatiques de 24 et 17 fois celles de la DMRH. La vortioxétine n’a pas été tératogène chez le rat ni chez le lapin à des doses atteignant 160 et 60 mg/kg/jour, respectivement (80 et 30 mg/kg, 2 fois/jour). Toutefois, on a observé une toxicité pour la reproduction, plus précisément des effets sur le poids fœtal et un retard d’ossification, chez le rat, à ≥ 30 mg/kg/jour (≥ 15 mg/kg 2 fois/jour), la concentration plasmatique associée à la DSEO de 10 mg/kg/jour (5 mg/kg 2 fois/jour) correspondant à environ 6 fois la C_max associée à la DMRH, à savoir 20 mg/jour. Des retards de développement similaires ont été observés chez le lapin à une exposition infrathérapeutique.

Lors d’une étude prénatale et postnatale menée chez le rat, la vortioxétine a été associée à une mortalité accrue des petits, à un gain de poids corporel moindre et à un retard de développement des ratons à des doses non toxiques pour la mère et correspondant à des expositions systémiques semblables à l’exposition obtenue chez l’humain traité à raison de 20 mg/jour de vortioxétine (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Des substances issues de la vortioxétine ont été retrouvées dans le lait de rates allaitantes (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent).

Lors d’études réalisées chez de jeunes rats, toutes les constatations liées au traitement par la vortioxétine étaient conformes aux observations faites chez les animaux adultes.

Toxicologie particulière :

Immunotoxicité

Une évaluation immunotoxicologique, réalisée chez le rat Han Wistar dans le cadre d’une étude de 13 semaines sur la toxicité de la vortioxétine assortie d’une période de récupération de 4 semaines, n’a mis en lumière aucune réaction immunotoxicologique d’après l’immunophénotypage lymphocytaire et le test d’activation des cellules tueuses naturelles (NK).

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   TRINTELLIX^MD (comprimés de vortioxétine, à 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg vortioxétine

   [bromhydrate de vortioxétine]), numéro de contrôle de la présentation 274021, monographie de produit, Lundbeck Canada Inc. (27 mai 2024)