Dovonex : monographie de produit

1 INDICATIONS

La pommade DOVONEX (calcipotriol) est indiquée pour :

• Le traitement topique du psoriasis
• associé à un corticostéroïde topique modéré à très puissant, la cyclosporine A ou l’acitrétine.

Restrictions relatives à l’utilisation :

La pommade DOVONEX n’est généralement pas recommandée pour le psoriasis étendu sévère.

DOVONEX n’est pas recommandé pour une utilisation sur le visage.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (2 à <14 ans) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de DOVONEX chez les enfants âgés de 2 à 14 ans ont été établies (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour les enfants âgés de 2 à 14 ans. La dose maximale chez les enfants est déterminée en fonction de la surface corporelle. Voir 4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Nourrissons (<2 ans) : Aucune donnée a été mise à disposition de Santé Canada sur l’utilisation chez les enfants âgés de moins de 2 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants âgés de moins de 2 ans.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (>65 ans) : Aucune donnée a été mise à disposition de; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage gériatrique.

2 CONTRE-INDICATIONS

• DOVONEX est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• DOVONEX est contre-indiqué pour une utilisation ophtalmique.
• Lorsque DOVONEX est utilisé en association avec d’autres thérapies anti psoriasiques, tous les renseignements disponibles sur les « CONTRE-INDICATIONS » pour les autres thérapies anti psoriasiques s’appliquent et doivent être prises en compte.

• En raison de la teneur en calcipotriol, DOVONEX est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles connus du métabolisme du calcium. Voir 7

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• DOVONEX est contre-indiqué chez la femme enceinte.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• DOVONEX (calcipotriol) est UNIQUEMENT POUR USAGE TOPIQUE et non pour usage ophtalmique.

DOVONEX® (calcipotriol) Page 5 sur 35

• Il n’existe aucune expérience chez les enfants concernant l’utilisation de DOVONEX associé à d’autres traitements anti psoriasiques.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose hebdomadaire maximale recommandée de la pommade DOVONEX est :

Adulte (≥14 ans) : La quantité maximale utilisée par un adulte en une semaine ne doit pas dépasser 100 g (équivalent à 5 mg de calcipotriol).

Gériatrie (>65 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage gériatrique.

Pédiatrie (2 à <14 ans) : La dose hebdomadaire maximale de pommade DOVONEX pour enfants est basée sur la dose adulte de 100 g/semaine ajustée en fonction de la surface corporelle (maximum 50 g/semaine/m²). Le schéma posologique chez les enfants est basé sur la surface corporelle attendue suivante : âge 2-5 ans, 0,5 m² (25 % de l’adulte); âgé de 6 à 10 ans, 1,0 m² (50 % de l’adulte); âgé de 11 à 14 ans, 1,5 m² (75 % de l’adulte).

Nourrissons (<2 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants âgés de moins de 2 ans.

La dose totale de calcipotriol ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire recommandée pour chaque tranche d’âge (voir tableau ci-dessus).

4.4 Administration

La pommade DOVONEX 50 mcg/g est destinée à un usage topique sur le corps.

DOVONEX utilisé en monothérapie :

DOVONEX doit être appliqué localement sur les zones affectées deux fois par jour (c’est-à-dire le matin et le soir). L’application peut être réduite à une fois par jour (c’est-à-dire le matin ou le soir) pour un traitement d’entretien, le cas échéant. Après une amélioration satisfaisante, vous pouvez discontinuer l’application. En cas de récidive après l’arrêt, le traitement peut être réinstauré.

DOVONEX utilisé comme traitement d’association :

DOVONEX peut être utilisé en association avec un corticostéroïde topique modérément puissant à très puissant. Voir 10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

DOVONEX® (calcipotriol) Page 6 sur 35 DOVONEX et le stéroïde doivent être appliqués une fois par jour à des heures alternées (par exemple, un le matin et l’autre le soir).

DOVONEX peut être utilisé deux fois par jour associé à une faible dose de cyclosporine A (c’est-à-dire 2 mg/kg/jour) ou à de l’acitrétine (20 à 70 mg/jour). Voir10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’utilisation de DOVONEX associé à d’autres traitements (c’est-à-dire stéroïdes topiques, cyclosporine A ou acitrétine) améliore l’efficacité en permettant une réduction de la posologie des autres traitements. Il n’y a aucune expérience chez les enfants avec l’utilisation de DOVONEX associé à d’autres traitements anti psoriasiques.

4.5 Dose manquée

Si une application de DOVONEX est manquée, il doit être utilisé dès que le patient s’en souvient et le dosage doit être repris comme à l’habitude.

5 SURDOSAGE

L’utilisation au-dessus de la dose recommandée peut provoquer une élévation de la calcémie (hypercalcémie) qui disparaît à l’arrêt du traitement. Dans de tels cas, il est recommandé de surveiller la calcémie une fois par semaine jusqu’à ce que la calcémie revienne à la normale. Les symptômes de l’hypercalcémie comprennent la polyurie, la constipation, la faiblesse musculaire, la confusion et le coma.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux suspecté, communiquez avec votre centre antipoison régional.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentration, composition et emballage

Description :

DOVONEX est disponible sous forme de pommade légèrement translucide de couleur blanche à jaunâtre. La pommade DOVONEX contient 50 mcg de calcipotriol par gramme.

Disponible en tube aluminium laqué de 15 g, 30 g et 100 g (équipé d’une membrane en aluminium).

DOVONEX® (calcipotriol) Page 7 sur 35 7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Affections générales

Lorsque DOVONEX (calcipotriol) est utilisé en association avec d’autres traitements anti psoriasiques, tous les renseignements disponibles sur « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS » pour les autres traitements/thérapies anti psoriasiques s’appliquent et doivent être prises en compte.

En raison du manque de données, DOVONEX doit être évité dans le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux.

La pommade DOVONEX n’est généralement pas recommandée pour le psoriasis étendu sévère. Si le calcipotriol est utilisé pour le psoriasis étendu sévère, il est important de surveiller les taux de calcium sérique à intervalles réguliers en raison du risque d’hypercalcémie secondaire à une absorption excessive de calcipotriol en cas d’atteinte cutanée étendue. Si le taux de calcium sérique devient élevé, le traitement par calcipotriol doit être interrompu et le taux de calcium sérique doit être surveillé chez ces patients jusqu’à ce qu’il redevienne normal.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le calcipotriol, lorsqu’il est utilisé en association avec un rayonnement ultraviolet (UV), peut renforcer l’effet cancérigène cutané connu des UV. Voir 16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pendant le traitement par DOVONEX, il est recommandé aux médecins de conseiller aux patients de limiter ou d’éviter une exposition excessive à la lumière naturelle ou artificielle du soleil. DOVONEX ne doit être utilisé avec le rayonnement UV que si le médecin et le patient considèrent que les avantages potentiels l’emportent sur les risques potentiels.

Surveillance et tests de laboratoire

Le traitement par DOVONEX dans les quantités recommandées (Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) n’entraîne généralement pas de modifications des valeurs de laboratoire. Cependant, il est recommandé d’obtenir les taux de calcium sérique de base chez tous les patients avant de commencer le traitement par calcipotriol, avec une surveillance ultérieure de ces taux de calcium sérique à des intervalles appropriés. La surveillance des taux de calcium sérique est particulièrement importante si la dose totale de calcipotriol dépasse la quantité recommandée ou si le calcipotriol est utilisé pour le psoriasis sévère avec atteinte cutanée étendue. Si la calcémie devient élevée, le traitement par calcipotriol doit être interrompu et les taux de calcium sérique doivent être mesurés une fois par semaine jusqu’à ce que les taux de calcium sérique reviennent à des valeurs normales. Les patients présentant une calcémie légèrement élevée peuvent être traités par calcipotriol, à condition que la calcémie soit surveillée à des intervalles appropriés.

Santé reproductive : Potentiel féminin et masculin

• Fertilité : Des études chez le rat avec des doses orales de calcipotriol n’ont démontré aucune altération de la fertilité mâle et femelle. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Peau

DOVONEX ne doit pas être appliqué sur le visage. Le patient doit être informé de l’utilisation correcte du produit, afin d’éviter tout transfert accidentel sur le visage et les yeux. Les mains doivent être lavées après chaque application pour éviter tout transfert accidentel vers ces zones. Si une dermatite faciale se développe malgré ces précautions, le traitement par DOVONEX doit être interrompu.

DOVONEX® (calcipotriol) Page 8 sur 35 DOVONEX doit être utilisé avec prudence dans les plis cutanés, car cela peut augmenter le risque de développer des effets indésirables. Voir 8

EFFETS INDÉSIRABLES

La pommade DOVONEX contient du propylène glycol comme excipient qui peut provoquer une irritation de la peau.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La sécurité d’utilisation du calcipotriol pendant la grossesse n’a pas été établie. Les études chez l’animal n’ont pas démontré d’effets tératogènes. Le calcipotriol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

7.1.2 Allaitement maternel

On ne sait pas si le calcipotriol est excrété dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de DOVONEX aux femmes qui allaitent. La patiente doit être informée de ne pas utiliser DOVONEX sur le sein pendant l’allaitement.

7.1.3 Pédiatrie

Nourrissons (<2 ans) : Aucune donnée n’est disponible à Santé Canada sur l’utilisation chez les enfants âgés de moins de 2 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants âgés de moins de 2 ans.

Pédiatrie (2 à 14 ans) : L’administration aux enfants doit être supervisée par une personne responsable pour assurer une administration et un dosage appropriés. Il n’y a aucune expérience chez les enfants avec l’utilisation de DOVONEX associé à d’autres traitements anti psoriasiques.

7.1.4 Gériatrie

Gériatrie (>65 ans) : Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage gériatrique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans les essais cliniques rapportés à ce jour, les effets indésirables les plus courants sont le prurit, l’irritation de la peau et l’érythème. Certains patients développent une irritation du visage et du cuir chevelu qui est probablement liée au transfert accidentel de la pommade DOVONEX (calcipotriol) à partir d’autres parties du corps. Des réactions systémiques (hypercalcémie et hypercalciurie) ont été signalées, généralement liées au dépassement de la quantité hebdomadaire recommandée de calcipotriol topique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) ou lorsqu’une absorption excessive de calcipotriol s’est produite lorsqu’il est utilisé pour le psoriasis sévère avec atteinte cutanée étendue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des études cliniques ont montré que l’association de DOVONEX une fois par jour et d’un corticostéroïde topique modérément puissant à très puissant une fois par jour réduit l’irritation cutanée due au calcipotriol. L’association de DOVONEX plus cyclosporine A (2 mg/kg/jour) ou DOVONEX plus acitrétine

DOVONEX® (calcipotriol) Page 9 sur 35 (20 à 70 mg/jour) n’a pas affecté l’incidence des effets indésirables à court terme par rapport à la cyclosporine A ou à l’acitrétine plus pommade placebo.

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très précises. Les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques; par conséquent, peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et évaluer les taux d’effets indésirables des médicaments dans le monde réel.

Tableau 1. Effets indésirables du médicament survenant chez ≥1 % des patients

Les effets indésirables sont répertoriés par MedDRA SOC. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

8.3 Effets indésirables moins fréquents au cours des essais cliniques

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Modifications de la pigmentation du site d’application

Infections et infestations : Folliculite

Affections du système immunitaire : Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypercalcémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peau sèche, réaction de photosensibilité, éruption cutanée*, œdème cutané, dermatite séborrhéique

*Divers types de réactions cutanées, comme rash érythémateux, rash morbilliforme, rash papuleux, rash prurigineux et rash pustuleux, ont été rapportés.

8.4 Effets indésirables qui ont eu lieu après la commercialisation

Affections du rein et des voies urinaires : Hypercalciurie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec DOVONEX (calcipotriol).

DOVONEX® (calcipotriol) Page 10 sur 35 10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d’action

Dans une large mesure, la décision d’utiliser un traitement systémique est spécifique au patient et dépend du niveau de handicap (physique, professionnel ou psychologique) associé au psoriasis.

Le calcipotriol est un agent anti-psoriasis non stéroïdien, dérivé de la vitamine D. naturelle calcipotriol présente une vitamine D comme effet par compétition pour la 1,25 (OH)₂D₃ récepteur. Le calcipotriol est aussi puissant que le 1,25(OH)₂D₃, la forme active naturelle de la vitamine D, dans la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaires, mais beaucoup moins actif que le 1,25(OH)₂D₃ dans son effet sur métabolisme du calcium. Le calcipotriol induit la différenciation et supprime la prolifération (sans aucun signe d’effet cytotoxique) des kératinocytes, inversant ainsi les modifications anormales des kératinocytes dans le psoriasis. L’objectif thérapeutique envisagé avec le calcipotriol est donc une normalisation de la croissance épidermique.

10.2 Pharmacodynamie

Les essais cliniques ont démontré que la pommade DOVONEX (calcipotriol 50 mcg/g) est efficace et sûre dans le traitement topique du psoriasis vulgaire (psoriasis en plaques). L’amélioration clinique s’est généralement produite rapidement et était évidente dans les 2 semaines suivant le traitement. Les symptômes d’épaisseur, d’érythème et de desquamation ainsi que l’étendue du psoriasis, se sont tous améliorés. Les meilleurs résultats ont été obtenus au bout de 6 à 8 semaines de traitement. Le contrôle à long terme du psoriasis pouvant durer jusqu’à 12 mois a été démontré dans les essais cliniques avec la pommade DOVONEX.

Des essais cliniques ont démontré l’efficacité et l’innocuité de l’application quotidienne de DOVONEX associé à l’utilisation quotidienne d’un corticostéroïde topique allant de modérément puissant à très puissant. L’utilisation deux fois par jour de DOVONEX est sûre et efficace lorsqu’elle est associée à un traitement médicamenteux systémique (cyclosporine A ou acitrétine). Dans les études cliniques, la pommade DOVONEX a été associée soit à la cyclosporine A (2 mg/kg/jour) pendant jusqu’à 6 semaines, soit à l’acitrétine (20 à 70 mg/jour) pendant jusqu’à 12 semaines. L’amélioration de l’efficacité obtenue grâce à la thérapie combinée a permis l’administration de stéroïdes une fois par jour ou des réductions de la dose requise de cyclosporine A ou d’acitrétine, réduisant ainsi le potentiel d’effets indésirables liés à la dose associés à ces agents. Il a également été démontré que l’association de DOVONEX et d’un corticostéroïde modérément puissant à très puissant réduit l’irritation cutanée due au calcipotriol. L’association de DOVONEX à un traitement médicamenteux systémique n’a pas eu d’incidence sur l’incidence des événements indésirables à court terme par rapport au traitement médicamenteux systémique seul.

10.3 Pharmacocinétique

Études cliniques de pharmacocinétique

Absorption : Une étude pharmacocinétique de la pommade DOVONEX a démontré que l’absorption systémique apparente de la dose appliquée de calcipotriol sur 12 heures est d’environ 5,5 % de la dose chez les sujets normaux et les patients psoriasiques.

Études de pharmacocinétique menées sur les animaux

Les études pharmacocinétiques sur ³H-calcipotriol ont été effectuées chez des rats et des porcs

DOVONEX® (calcipotriol) Page 11 sur 35 miniatures.

In vivo : L’absorption orale du calcipotriol était d’environ 60 % chez le rat et de 40 % chez le pourceau miniature. La demi-vie du calcipotriol était de 12 minutes chez le rat et de 60 minutes chez le pourceau miniature. Le principal métabolite du calcipotriol MC1080 était présent dans le premier échantillon de plasma à 5 minutes; sa demi-vie était de 54 minutes chez le rat et de 1,8 heure chez le pourceau miniature. La radioactivité liée au médicament a été excrétée dans l’urine et les fèces et la clairance a été considérée comme presque exclusivement métabolique, car moins de 5 % de la radioactivité administrée a été excrétée au moment de la disparition de tout le calcipotriol du plasma. La détermination de la distribution tissulaire du calcipotriol a été compliquée par l’apparition de ³H-H₂0 provenant de la dégradation métabolique du ³H-calcipotriol. Cependant, des études d’autoradiographie réalisées chez le rat ont établi que les concentrations de calcipotriol étaient les plus élevées dans le foie, les reins et l’intestin. Aucune radioactivité liée au médicament n’était présente 24 heures après l’administration de ³H-calcipotriol.

DOVONEX® (calcipotriol) Page 12 sur 35 Populations et conditions particulières

Pédiatrie : L’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité de la pommade DOVONEX chez les enfants (âgés de 2 à 14 ans) ont été démontrées par un essai ouvert de 8 semaines ainsi qu’un essai contrôlé par véhicule en double aveugle de 8 semaines. DOVONEX s’est avéré significativement plus efficace que le véhicule pour réduire les symptômes de rougeur, d’épaisseur et de desquamation, et dans l’évaluation globale de l’efficacité. Aucun effet significatif sur l’hématologie, les paramètres biochimiques sériques et urinaires (y compris les taux de calcium) et les paramètres de formation ou de résorption osseuse n’a été observé après 8 semaines de traitement (dose maximale 50 g/semaine/m² de surface corporelle).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à température ambiante (15 à 25 °C). Utiliser dans les 6 mois suivant la première ouverture du tube. Peut être réfrigéré. Pour une application facile, utilisez à température ambiante (pour éviter de tirer sur la peau délicate).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction spéciale pour la manipulation n’est requise.

DEUXIEME PARTIE : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre (DCI) : Calcipotriol

Nom des résumés chimiques : 9,10-Secochola-5,7,10(19),22-tétraène-1,3,24-triol,24-cyclopropyl-

,(1∝,3ß,5Z,7E,22E,24S)

Nom chimique alternatif : 20(R)-(3’(S)-cyclopropyl-3’-hydroxyprop1’(E)ényl)-1(S),3(R)-dihydroxy-9,10-sécoprégna-5(Z),7(E),10(19)-triène

Nom de code du laboratoire : MC 903 ou MC 903-000

Formule moléculaire et masse : C₂₇H₄₀0₃; 412,6

Chiralité : La molécule de calcipotriol est un seul stéréoisomère. La configuration absolue des centres chiraux aux atomes de carbone nos. 1, 3, 13, 14, 17, 20 et 24 est indiqué dans la formule structurelle ci-dessous.

Formule structurale :

Calcipotriol « Pré-calcipotriol »

Propriétés physico-chimiques :

Forme physique : Le calcipotriol est une substance cristalline blanche ou presque blanche.

Solubilité à RT : Librement soluble dans l’éthanol, soluble dans le chloroforme et le propylène glycol, pratiquement insoluble dans la paraffine liquide. La solubilité dans l’eau est de 0,6 mcg/ml.

Point de fusion : 166 à 168 ^°C

Polymorphisme : Jusqu’à présent, aucun signe n’a indiqué l’existence de formes polymorphes.

Dérivation : Le calcipotriol est un dérivé de la vitamine D. Il est bien connu que la vitamine D en solution forme un équilibre réversible dépendant de la température entre la vitamine D et la pré-vitamine D (décrit dans (par exemple) J Pharm Sci 1968; 57:1326). De la même manière, les solutions de calcipotriol établissent un équilibre avec le « pré-calcipotriol ». La formule structurelle du « pré-calcipotriol » est indiquée ci-dessus.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Indication 1 : Traitement du psoriasis en plaques

Tableau 2 – Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans le traitement du psoriasis en plaques

Quatre études avec la pommade DOVONEX ont été réalisées chez des patients américains souffrant de psoriasis en plaques, soit les études DE 127-001, DE 127-003, DE 127-007 et DE 127-009. Ces études étaient toutes contrôlées par véhicule. Les deux premières ont utilisé la pommade DOVONEX deux fois par jour (BID) et les deux autres ont utilisé la pommade une fois par jour (DIE). Au total, 1 045 patients de plus de 18 ans souffrant de psoriasis en plaques d’une gravité au moins modérée ont été inclus dans ces 4 études.

Parmi ces 1 045 patients, 91,7 % étaient d’origine blanche, 4,9 % étaient d’origine hispanique, 1,5 % étaient noirs, 1 % étaient d’origine orientale et 0,9 % étaient d’origine amérindienne.

Une autre étude, DE 127-019, a été réalisée aux États-Unis auprès d’adultes atteints de psoriasis en plaques stable présentant une élévation de la plaque d’une gravité au moins modérée (grade 4 sur une échelle de 0 à 8) et une couverture corporelle de 5 à 20 %. Les groupes de traitement étaient comparables dès le point de départ en termes de caractéristiques démographiques. Les groupes évaluables comprenaient 66 hommes et 60 femmes dont 119 étaient de race blanche et âgés de plus de 18 ans. Tous les sujets ont atteint ou dépassé le grade 4 (gravité modérée) pour l’élévation de la plaque.

Dans ces 5 études ci-dessus, les critères d’évaluation étaient le score de gravité de la desquamation, l’érythème et l’élévation de la plaque, l’évaluation de la gravité globale de la maladie, l’évaluation globale du médecin (EGM) de l’amélioration/l’aggravation du psoriasis, les événements indésirables (EI) classés comme d’origine cutanée. L’EGM compare l’état de la maladie avec la valeur initiale, à l’aide d’une échelle ordinale de 7 points (allant de 0 = disparition totale à 6 = aggravation de la maladie).

Dans l’étude MC590, des adultes atteints de psoriasis étendu couvrant >20 % et <50 % de la surface corporelle et pour lesquels la PUVA-thérapie était indiquée ont été inclus. Les critères d’évaluation étaient l’évaluation par le chercheur de la zone et de l’indice de sévérité du psoriasis (PASI – Psoriasis Area and Severity Index), l’évaluation par le patient de la réponse globale, des événements indésirables et de la biochimie sérique.

Dans l’étude MC 390, adultes avec un diagnostic clinique de psoriasis vulgaire en plaques modéré à sévère avec les lésions symétriques sur 1) le tronc et sur les bras et les jambes, 2) le tronc seul, 3) les bras et les jambes, ont été inclus. Les critères d’évaluation étaient également l’évaluation du PASI, l’évaluation par le chercheur et le patient de la réponse globale, des événements indésirables et de la biochimie sérique.

Tableau 3 – Résultats de l’évaluation globale du médecin (EGM) provenant des études DE127-101,

DE127-03, DE127-007, DE127-009 menées sur le traitement du psoriasis vulgaire

*Test de la somme des rangs de Wilcoxon ajusté par le chercheur pour la valeur p. Une valeur p ≤ 0,05 est considérée comme statistiquement significative.

Dans 4 études contrôlées par placebo, les scores de gravité pour tous les symptômes, le score de gravité globale ainsi que l’évaluation globale du médecin étaient inférieurs pour DOVONEX, et ce, à partir de la semaine 1 jusqu’à la semaine 8. L’efficacité était semblable chez les patients souffrant de psoriasis de « faible gravité » comparativement aux patients souffrant de psoriasis de « gravité élevée » au point de départ. Aucune différence n’a été notée entre les groupes quant aux événements indésirables cutanés.

Tableau 4 – Résultats tirés de l’étude DE127-019 dans le traitement du psoriasis en plaques pour l’évaluation globale du médecin (EGM)

L’élévation de la plaque et la gravité totale étaient significativement inférieures dans le groupe d’association au jour 14. L’EGM était également inférieure aux jours 7 et 14. Aucune différence n’a été observée entre les groupes quant aux réactions indésirables.

Tableau 5 - Résultats tirés de l’étude MC 590 dans le traitement du psoriasis en plaques

À la fin du traitement, une diminution plus importante du pourcentage du PASI a été observée avec DONOVEX plus PUVA. Le traitement d’association avec DONOVEX a nécessité une dose UVA nettement plus faible, quelques doses et une période de traitement plus courte. Dans l’ensemble, l’évaluation du patient était favorable à l’association de DONOVEX. Aucune différence n’a été notée entre les groupes quant au nombre d’événements indésirables cutanés et des valeurs de laboratoire, y compris la calcémie. On n’a signalé aucune phototoxicité ou photosensibilité.

Tableau 6 - Résultats tirés de l’étude MC 590 dans le traitement du psoriasis en plaques

¹Probabilité entre traitement selon le test t. Valeurs p correspondantes selon le test de Wilcoxon p <0,001 (stratifié par pays : p <0,001)

La réduction du PASI et l’évaluation globale des chercheurs étaient significativement favorables à DOVONEX plus UVB, et ce, à tous les intervalles. Aucune différence n’a été observée quant aux événements indésirables et aux valeurs de laboratoire, y compris la calcémie.

Indication 2 : Traitement du psoriasis vulgaire

Tableau 7 – Résumé des données démographies des patients pour les essais cliniques sur le traitement du psoriasis vulgaire

Dans l’étude MC 9306 INT, 135 patients adultes de sexe masculin et féminin avec un diagnostic clinique de psoriasis vulgaire sévère ou étendu, et jugés non réactifs au traitement topique seul ont été randomisés dans l’étude.

Dans l’étude MC 9307 INT, 77 patients adultes de sexe masculin et féminin avec un diagnostic clinique de psoriasis vulgaire. Des lésions symétriques sur 1) le tronc et sur les bras et les jambes, 2) le tronc seul,

1. 3) les bras et les jambes ont été randomisées dans l’étude.

Le psoriasis vulgaire sur le corps a été évalué en utilisant à la fois la variation en pourcentage du PASI, et l’évaluation globale de l’efficacité par le patient et l’investigateur. Le score PASI a permis de calculer l’étendue anatomique de la maladie dans 3 zones du corps (tronc, membres supérieurs, membres inférieurs) puis d’enregistrer le degré d’érythème, l’épaisseur/l’infiltration et l’écaille/desquamation pour chaque zone. À l’aide d’une formule mathématique fixe, qui tenait compte de la différence des surfaces de ces trois parties du corps, un score serait calculé. Idéalement, le même médecin a fourni l’évaluation clinique et le calcul du score PASI pour chaque patient.

Tableau 8 - Résultats tirés de l’étude MC 9306 INT dans le traitement du psoriasis en plaques

¹ ANOVA, y compris le pays et le traitement

² Analyse de régression linéaire logarithmique

En comparant les deux groupes de traitement à la fin du traitement, on a observé une différence statistique importante de 23,3 %, ce qui favorise le traitement par calcipotriol (p = 0,001; IC à 95 % : -36,91; -9,83). Il n’y avait aucune différence significative entre les deux groupes de traitement dans l’EGM (p = 0,051). Il n’y avait aucune différence quant aux événements indésirables et aux paramètres de laboratoire, y compris la calcémie.

Tableau 9 - Résultats tirés de l’étude MC 9307 INT dans le traitement du psoriasis en plaques

EGM = Évaluation globale du médecin; ¹ Probabilité entre traitement selon le test t

Après 2 semaines, le pourcentage de réduction du PASI et l’évaluation globale de la réponse étaient significativement en faveur de DOVONEX plus UVB. À la fin du traitement, les trois évaluations étaient similaires entre les groupes de traitement. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres de laboratoire, y compris la calcémie.

Indication 3 : Traitement du psoriasis sévère

Tableau 10 – Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans le traitement du psoriasis sévère

Dans l’étude MC 9101 F, les adultes présentant des lésions psoriasiques sévères (PASI > 20) sans dépasser 50 % de couverture corporelle et pour lesquels la cyclosporine A semblait appropriée ont été inclus. Les critères d’évaluation étaient l’évaluation du PASI par le chercheur, l’évaluation par le chercheur et le patient de la réponse globale, des événements indésirables, de l’hématologie et de la biochimie sérique.

Tableau 11 – Résultats tirés de l’étude MC 9101 F dans le traitement du psoriasis sévère

EGM = Évaluation globale du médecin

¹Test Chi 2 Test – Correction de Yates

²Anova

³Test G (test du rapport des vraisemblances)

Aucune différence n’a été observée entre les groupes quant au nombre d’événements indésirables et des valeurs de laboratoire, y compris la calcémie.

Indication 4 : Essais cliniques à l’appui de l’utilisation chez les enfants âgés de 2 à 14 ans :

Tableau 12 – Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans le traitement du psoriasis en plaques dans la population pédiatrique

Dans le cadre de l’étude DE 127-014; des patients des deux sexes âgés de 5 à 12 ans atteints de psoriasis en plaques stable présentant une élévation des plaques d’au moins une gravité modérée (grade 4 sur une échelle de 0 à 8) et une couverture corporelle de 5 à 20 % ont été inclus. Les critères d’évaluation étaient la gravité de la desquamation, l’érythème et l’élévation de la plaque, l’évaluation de la gravité globale de la maladie, l’évaluation globale par le médecin de l’amélioration/de l’aggravation du psoriasis, les événements indésirables, la biochimie sérique, l’hématologie et l’analyse d’urine.

Tableau 13 – Résultats tirés de l’étude DE 127-014 dans le traitement du psoriasis en plaques

Tableau 14 – Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans le traitement du psoriasis vulgaire dans la population pédiatrique

Dans l’étude MC191, 77 patients des deux sexes, âgés de 2 à 14 ans, atteints de psoriasis vulgaire stable, léger à modéré, n’impliquant pas plus de 30 % de la surface corporelle ont été inclus après avoir donné leur consentement éclairé et signé. L’étendue des lésions et la sévérité de la rougeur, de l’épaisseur et de la desquamation ont été enregistrées par l’investigateur. Le PASI pour chaque visite de patient a été calculé. Les investigateurs et les patients ont également évalué la réponse globale au traitement. Les événements indésirables ont été enregistrés. Les paramètres de laboratoire sanguins, sériques et urinaires, y compris les marqueurs du métabolisme calcique et osseux, ont été mesurés.

Tableau 15 – Résultats tirés de l’étude MC191 dans le traitement du psoriasis vulgaire

¹Probabilité entre les groupes. (ANCOVA, test F). ²Test de Wilcoxon, valeur p exacte

Le pourcentage de variation du PASI entre la ligne de base (visite 2) et la fin du traitement en double aveugle était de -52,0 % dans le groupe traité au calcipotriol et de -37,1 % dans le groupe traité avec le véhicule. La différence entre les deux groupes (calcipotriol – véhicule) à la fin du traitement en double aveugle était de -14,9 (SE = 9,8) ce qui n’était pas statistiquement significatif (p = 0,14).

L’évaluation globale des investigateurs de la réponse au calcipotriol était statistiquement significativement meilleure que le véhicule à la fin du traitement (p = 0,023). Dans le groupe traité au calcipotriol, 60,5 % ont été jugés « libres de plaques » ou ayant « amélioré considérablement » par rapport à 44,1 % dans le groupe traité avec le véhicule.

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes concernant les événements indésirables rapportés.

Les résultats tirés de ces études suggèrent que la pommade DOVONEX a une efficacité et une sécurité similaires chez les enfants et celles observées chez les adultes. Il y avait très peu d’enfants âgés de moins de 6 ans, l’expérience de l’utilisation de la pommade DOVONEX dans ce groupe d’âge est donc limitée et une dose maximale sûre n’a pas été établie.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les études toxicologiques sont brièvement résumées ci-dessous.

Toxicologie générale

Malgré l’utilisation topique prévue du calcipotriol dans le traitement du psoriasis, la plupart des études toxicologiques ont été réalisées en utilisant la voie d’administration orale. Cela a été fait pour assurer une exposition maximale au composé. D’après ces études, il était évident que la toxicité associée à l’administration de doses pharmacologiquement excessives de calcipotriol était due à l’activité calcitrope du composé. Les doses maximales étaient de 54 mcg/kg/jour chez le rat, de 18 mcg/kg/jour chez le pourceau miniature et de 3,6 mcg/kg/jour chez le chien. Dans les études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique, les principaux signes de toxicité étaient une perte de poids corporel, des augmentations du calcium plasmatique ou sérique, de la créatinine et de l’urée, une toxicité rénale et des calcifications des tissus mous. Ces changements résultent de l’absorption exagérée de calcium et de phosphore par l’intestin, et sont caractéristiques d’un surdosage en vitamine D. Le rein était le principal organe cible de la toxicité et des lésions tubulaires et des calcifications étaient apparentes après une hypercalcémie prolongée chez toutes les espèces étudiées. Ces types de changements, cependant, ne sont pas considérés comme indicatifs d’un risque humain, puisque moins de 1 % du calcipotriol est absorbé par la peau chez l’homme et il n’y a aucune preuve d’effets calcitropes chez l’homme avec la dose prescrite.

La toxicité cutanée du calcipotriol s’est limitée à un effet irritant cutané léger à modéré. Les études réalisées avec la pommade au calcipotriol ont montré que l’incidence et la gravité de l’irritation cutanée étaient légèrement inférieures dans le groupe traité au calcipotriol que dans le groupe recevant la pommade placebo. La formulation de la base de pommade est analogue à celle employée pour un certain nombre de stéroïdes disponibles pour le traitement du psoriasis. L’amincissement de la peau, comme on le voit avec l’application de stéroïdes, n’a pas été observé avec la pommade au calcipotriol.

Carcinogénicité

Une étude de cancérogénicité cutanée avec le calcipotriol chez la souris et une étude de cancérogénicité orale chez le rat n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Génotoxicité

Il n’y avait également aucune preuve d’un potentiel mutagène ou clastogène avec le calcipotriol.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Des études chez le rat avec des doses orales de calcipotriol n’ont démontré aucune altération de la fertilité mâle et femelle. Les études de toxicité fœtale et de tératogénicité n’ont mis en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène chez le rat et le lapin. Des études de développement périnatal et postnatal ont indiqué que le calcipotriol n’avait aucun effet toxique sur la génération F₁ ou F_2.

Toxicologie spéciale

Photo(co)cancérogénicité :

Dans une étude où des souris albinos sans poils ont été exposées à plusieurs reprises à la fois à des rayonnements ultraviolets (UV) et à du calcipotriol en application topique pendant 40 semaines aux mêmes niveaux de dose que dans l’étude de cancérogénicité cutanée (voir ci-dessus), une réduction du temps nécessaire, afin que les UV induisent la formation de tumeurs cutanées a été observée (statistiquement significative chez les hommes uniquement), ce qui suggère que le calcipotriol peut renforcer l’effet des rayons UV pour induire des tumeurs cutanées. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Toxicité à dose répétée et marges de sécurité

Tableau 20 – Calcipotriol – Valeurs NOAEL et ratios de sécurité

Les doses NOAEL sont en gras/soulignées pour chaque étude. Si aucune dose n’est en gras/soulignée, une NOAEL n’a pas été identifiée dans l’étude.

a – Sur la base d’une dose topique maximale de pommade DOVONEX de 15 g (100 g par semaine) b – Calculé selon le tableau 1 du CDER Guidance for Industry : Estimation de la dose de départ maximale sans danger dans les essais cliniques initiaux thérapeutiques chez des volontaires sains adultes à l’aide des facteurs de conversion suivants : Souris = 3, Rat = 6, Chien = 20, Pourceau miniature = 35, Humain = 37. c – Une flèche indique que le niveau de dose a été augmenté au cours de l’étude

d – hommes/femmes

Pour le calcul des ratios de sécurité pour la pommade DOVONEX, le modèle animal le plus pertinent est considéré comme le pourceau miniature principalement en raison de la similitude de cette espèce avec l’homme dans la structure de la peau, l’absorption transdermique et la capacité expérimentale à empêcher l’ingestion orale pour garantir l’exposition topique prévue.

Après 3 mois de traitement par le calcipotriol (50 μg/g) à des doses de 0,2 g (10 μg), 0,5 g (25 μg) ou 1,0 g (50 μg d’actif)/kg/jour, aucun signe distinct ou cohérent lié au traitement des changements a été observé dans le poids corporel, la consommation alimentaire, l’hématologie, la chimie du sang ou les données d’analyse d’urine (étude n° 91-001).

L’examen microscopique des tissus a révélé des changements confinés au site d’application et consistait en une irritation locale minime caractérisée par une hyperkératose et une acanthose minime. Après 6 mois de traitement de pourceau miniatures avec du calcipotriol (50 μg/g de pommade) aux mêmes niveaux de dose, aucun changement distinct ou cohérent lié au traitement n’a été observé dans le poids corporel, la consommation alimentaire, l’hématologie ou les données d’analyse d’urine. Une toxicité systémique, c’est-à-dire une augmentation des taux de calcium sérique et des modifications rénales, a été notée et concordait avec l’activité pharmacologique connue de type vitamine D du matériel d’essai. Les trois niveaux de dose de calcipotriol (en formulation de pommade) représentent env. 0,9, 2,3 et 4,7 fois, respectivement, les marges par rapport à la dose cutanée humaine maximale prévue (environ 10,7 μg/kg), lorsqu’elle est exprimée en mg/kg (tableau 19). Lorsqu’elles sont exprimées en mg/surface corporelle, les valeurs sont respectivement de 0,88, 2,21 et 4,42.

Le calcipotriol (50 μg/g de pommade) à une dose de 0,3 g de pommade/kg était modérément irritant pour la peau de pourceau miniatures lorsqu’il a été administré quotidiennement pendant 1 an (étude n° 92-613). Aucune autre toxicité cutanée ou systémique n’a été observée après l’administration topique de 0,02, 0,1 ou 0,3 g de calcipotriol (50 μg/g de pommade)/kg correspondant à des expositions au calcipotriol de 1, 5 et 15 μg/kg. Les trois niveaux de dose de calcipotriol (en formulation de pommade) représentent env. 0,1, 0,5 et 1,4 fois, respectivement, les marges par rapport à la dose cutanée humaine maximale prévue, lorsqu’elle est exprimée en mg/kg (tableau 20). Lorsqu’elles sont exprimées en mg/surface corporelle, les valeurs sont respectivement de 0,09, 0,44 et 1,33.

La marge entre la NOAEL observée chez les pourceaux miniatures après 3, 6 et 12 mois de traitement et la dose humaine maximale a été établie. Bien que le facteur de sécurité soit étroit dans l’étude de 12 mois, la confiance dans les résultats des études non cliniques est rassurée par le fait que la toxicité observée était constante pour toutes les espèces testées et présentait une relation dose-réponse claire. De plus, l’exposition dans les études à long terme sur les pourceaux miniatures est généralement beaucoup plus élevée que chez l’homme qui est généralement traité pendant des périodes plus courtes.