Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel (gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone) est indiqué pour le traitement topique :

• du psoriasis vulgaire modéré à grave du cuir chevelu chez les patients âgés de 18 ans ou plus, pendant une période pouvant aller jusqu’à quatre semaines;
• du psoriasis vulgaire léger à modéré sur le corps chez les patients âgés de 18 ans ou plus, pendant une période pouvant aller jusqu’à huit semaines.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue à Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel ou à l’un des ingrédients de sa préparation ou à des composants du contenant (consulter la section intitulée FORMES

  POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

• Usage ophtalmique
• Patients atteints de troubles avérés du métabolisme calcique.
• Lésions cutanées virales (p. ex. herpès ou varicelle), infections cutanées fongiques ou bactériennes, infections parasitaires, manifestations cutanées relatives à la tuberculose ou à la syphilis.
• Dermite périorale, atrophie cutanée, vergetures, fragilité des veines cutanées, ichtyose, acné vulgaire, acné rosacée, rosacée, ulcères, plaies, prurit périanal ou génital.
• Psoriasis érythrodermique, exfoliatif, pustuleux ou en gouttes.
• Personnes atteintes d’insuffisance rénale grave ou de troubles hépatiques graves.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel ne doit pas être appliqué sur le visage, les aisselles, les plis de flexion, les aines ou les organes génitaux (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Peau).

Des cas d’hypercalcémie, d’hypercalciurie et d’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ont été observés lors de l’utilisation du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

Carcinogenèse et mutagenèse

Lorsqu’il est utilisé en combinaison avec des rayons ultraviolets (RUV), le calcipotriol peut amplifier l’effet cancérogène connu des RUV sur la peau. On a évalué ce risque potentiel à partir d’observations précliniques de souris dont le temps de formation de tumeurs était réduit à la suite d’une exposition à long terme à des RUV et à des applications topiques de calcipotriol (voir la section intitulée TOXICOLOGIE, Cancérogénicité).

Les patients qui appliquent Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel sur une peau exposée (p. ex. cuir chevelu chauve) doivent éviter une exposition excessive à la lumière du soleil naturelle et artificielle (p. ex. photothérapie, lits de bronzage, lampes solaires, etc.).

Endocrinien/métabolisme

L’absorption générale des corticostéroïdes topiques peut provoquer une inhibition réversible de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) pouvant entraîner une insuffisance clinique en glucocorticoïdes. Cette situation peut se produire pendant le traitement ou à l’arrêt du traitement par un corticostéroïde topique.

Les facteurs qui prédisposent un patient traité par un corticostéroïde topique à une inhibition de l’axe

HHS comprennent l’utilisation de corticostéroïdes plus puissants, l’application sur de grandes surfaces, l’utilisation sur des périodes prolongées, l’application de pansements occlusifs sur le produit, l’utilisation sur une barrière cutanée altérée et l’utilisation en présence d’une insuffisance hépatique.

L’application topique de produits contenant un corticostéroïde, notamment Taro-Calcipotriol /

Betamethasone Gel, doit être évitée sur de grandes surfaces de peau éraflée (c.-à-d. des plaies ouvertes), sur des muqueuses, dans des plis cutanés ou sous des pansements occlusifs. L’application d’un pansement occlusif peut augmenter la pénétration du médicament dans la couche cornée, ce qui accroît le risque d’effets indésirables.

Chez certains patients, l’absorption générale de corticostéroïdes topiques peut aussi provoquer des manifestations du syndrome de Cushing et des effets sur la régulation métabolique du diabète sucré

(p. ex. hyperglycémie, glycosurie) ainsi que révéler un diabète sucré latent.

En raison du potentiel d’absorption générale, l’utilisation de corticostéroïdes topiques peut exiger une surveillance périodique des patients afin de détecter une inhibition de l’axe HHS. Une provocation par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut être utile en vue de déceler une inhibition de l’axe HHS (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Surveillance et épreuves de laboratoire).

Des cas d’hypercalcémie et d’hypercalciurie ont été observés lors de l’utilisation de Taro-

Calcipotriol / Betamethasone Gel. En cas d’hypercalcémie ou d’hypercalciurie, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les paramètres relatifs au métabolisme calcique se soient normalisés. Les effets du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le métabolisme calcique après un traitement ayant duré plus de huit semaines n’ont pas été évalués (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Ophtalmologique

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel n’est pas destiné à un usage ophtalmique. Taro-Calcipotriol /

Betamethasone Gel peut provoquer une irritation oculaire. Éviter le contact avec les yeux ou la conjonctive.

Peau

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel contient un puissant corticostéroïde de classe III, selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), et il faut éviter de l’appliquer en même temps que d’autres corticostéroïdes sur une même surface de traitement.

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel ne doit pas être appliqué sur le visage, les aisselles, les plis de flexion, les aines ou les organes génitaux. On doit expliquer au patient l’usage correct de Taro-

Calcipotriol / Betamethasone Gel (p. ex. se laver les mains après chaque application) afin d’éviter un transfert ou une application accidentels dans ces régions ou sur la bouche, sur les muqueuses ou dans les yeux (consulter la section intitulée POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La peau du visage est très sensible aux analogues de la vitamine D et aux corticostéroïdes. Des cas de dermite ont été observés lors de l’utilisation de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel. En cas de dermite faciale, le traitement du cuir chevelu par Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel doit être interrompu.

En cas d’usage à long terme, le risque de réactions indésirables locales et générales associées aux corticostéroïdes est plus élevé. En cas de réactions indésirables associées aux corticostéroïdes et causées par une utilisation à long terme de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel, le traitement doit être interrompu (consulter la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

On recommande qu’un traitement du psoriasis par produits topiques contenant un corticostéroïde, notamment Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel, soit interrompu périodiquement. Il existe un risque d’apparition d’un psoriasis pustuleux généralisé ou d’un psoriasis de rebond lors de l’arrêt d’un traitement par corticostéroïdes. Par conséquent, la supervision médicale doit se poursuivre au-delà de l’arrêt du traitement.

Les infections cutanées concomitantes doivent être traitées par un antimicrobien approprié. Si l’infection s’aggrave, l’application de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel doit être interrompue jusqu’à ce que l’infection soit convenablement traitée.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité du calcipotriol et/ou des corticostéroïdes topiques durant la grossesse n’a pas été établie. Les femmes enceintes ont été exclues des études cliniques portant sur le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone. Lors de l’administration par voie générale à des animaux, le calcipotriol s’est avéré fœtotoxique et le dipropionate de bétaméthasone, tératogène

(consulter, dans la PARTIE II, la section intitulée TOXICOLOGIE, Reproduction et mutagénicité).

L’utilisation de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel n’est pas recommandée chez les femmes enceintes.

Femmes qui allaitent : L’innocuité du calcipotriol et/ou des corticostéroïdes topiques pendant l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si le calcipotriol peut être excrété dans le lait maternel. La bétaméthasone est excrétée dans le lait maternel, mais on ignore si l’application topique de produits contenant un corticostéroïde, notamment Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel, peut entraîner une absorption générale suffisante pour produire des quantités détectables dans le lait maternel.

La prudence est de mise quand il s’agit de prescrire Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel à une femme qui allaite. La patiente doit savoir qu’il ne faut pas appliquer Taro-Calcipotriol /

Betamethasone Gel sur ses seins lorsqu’elle allaite.

Pédiatrie (< 18 ans) : Comme il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone chez les enfants, Taro-Calcipotriol /

Betamethasone Gel n’est pas recommandé chez ces patients. Les enfants peuvent être plus susceptibles que les adultes d’éprouver des effets indésirables reliés à l’absorption générale de corticostéroïdes, en raison de la plus grande proportion de la surface de la peau traitée, par rapport au poids corporel, comparativement aux adultes.

Gériatrie (âge ≥ 65 ans) : Sur les 824 patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone pour un psoriasis corporel lors d’études cliniques contrôlées de phases II et III, 124 étaient âgés d’au moins 65 ans et 36 étaient âgés d’au moins 75 ans. On a signalé plus fréquemment une augmentation du taux sanguin de parathormone chez les sujets âgés de 65 ans ou plus. Cependant, on ignore l’importance clinique de cette observation. Sur les

1 953 patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone pour un psoriasis du cuir chevelu lors d’études cliniques contrôlées, 334 étaient âgés de 65 ans ou plus et

84 étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, les taux de signalement d’effets indésirables associés au gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone étaient comparables chez les sujets âgés de 65 ans et plus et chez ceux âgés de moins de 65 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Un traitement par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone qui respecte les quantités recommandées (consulter la section intitulée POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

n’entraîne généralement pas de modifications aux constantes biologiques. Cependant, chez les patients présentant un risque d’hypercalcémie, on recommande de mesurer la calcémie avant le début du traitement, puis à nouveau pendant le traitement, à intervalles convenables. En cas de hausse de la calcémie, l’administration de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel doit être interrompue et la calcémie doit être mesurée une fois par semaine jusqu’à son retour à la normale.

Une provocation par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut être utile en vue de déceler une inhibition de l’axe HHS. Si l’on confirme une inhibition de l’axe HHS, on doit tenter d’arrêter graduellement l’application du médicament, de réduire la fréquence des applications ou de remplacer le médicament par un corticostéroïde moins puissant. Des manifestations d’insuffisance surrénalienne peuvent nécessiter l’administration d’un supplément de corticostéroïdes à action générale. La réactivation de l’axe HHS est généralement rapide et complète à l’arrêt du traitement par corticostéroïdes topiques (consulter les sections intitulées Endocrinien/métabolisme et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Études portant sur le psoriasis corporel

On a rassemblé les données concernant l’innocuité tirées d’essais cliniques multicentriques, prospectifs, à répartition aléatoire, contrôlés par un excipient et/ou une substance active, menés sur des sujets atteints de psoriasis en plaques ne touchant pas le cuir chevelu qui ont appliqué le produit

à l’étude une fois par jour, pendant une période allant jusqu’à huit semaines. Au total,

824 patients ont été traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone et la dose hebdomadaire moyenne était de 29,0 g (dose médiane de 22,6 g). Les chercheurs ont considéré que les réactions indésirables au médicament étaient des effets indésirables pour lesquels une association avec le traitement à l’étude était au moins possible. Approximativement 6 % des patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone ont ressenti un effet indésirable. Dans ces données rassemblées sur l’innocuité, l’effet indésirable le plus fréquemment observé dans le groupe du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était le prurit.

Lors des essais cliniques contrôlés dont les données sur l’innocuité ont été rassemblées, les effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone chez 0,8 % des patients. Les patients ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables suivants : douleur au point d’application, douleur cutanée, irritation cutanée, dermite de contact, sécheresse cutanée, prurit ou psoriasis.

Études portant sur le psoriasis du cuir chevelu

Le programme d’essais cliniques portant sur le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone comprenait plus de 1 900 patients atteints de psoriasis du cuir chevelu et traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone. Approximativement 8 % des patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone ont ressenti un effet indésirable. Selon les données tirées des essais cliniques, l’effet indésirable le plus courant était le prurit.

Les effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone chez de 0,1 à 0,2 % des patients. Les patients ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables suivants : prurit, douleur ou irritation cutanée, dermite, irritation oculaire, éruption cutanée, sensation de brûlure, œdème du visage, folliculite ou sécheresse cutanée.

Effets indésirables associés au médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Études cliniques portant sur le psoriasis corporel

Un essai clé (n = 1 152) à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par excipient et d’une durée de huit semaines a été mené en vue de comparer l’efficacité et l’innocuité du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone à celles de la bétaméthasone (sous forme de dipropionate), à 0,5 mg/g du gel excipient, du calcipotriol, à 50 μg/g du gel excipient, ainsi que du gel excipient seul, administrés une fois par jour à des sujets atteints de psoriasis vulgaire léger ou modéré ailleurs que sur le cuir chevelu (tronc et/ou membres). L’évaluation globale par le chercheur

(ÉGC) de la gravité de la maladie a permis de classer le psoriasis vulgaire comme étant léger ou modéré. L’étendue moyenne du psoriasis en début d’étude était comparable dans les quatre groupes

(soit environ de 11 à 13 % de la surface du corps). La quantité moyenne hebdomadaire utilisée du médicament à l’étude durant l’étude était semblable dans les groupes du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, du gel de bétaméthasone et du gel excipient (soit environ de 28 à

32 g/semaine) et plus importante dans le groupe du calcipotriol (approximativement 37 g/semaine).

Les chercheurs ont considéré que les réactions indésirables au médicament étaient des effets indésirables pour lesquels une association avec le traitement à l’étude était au moins possible.

Lors de l’essai clé, l’incidence d’abandons attribuables aux effets indésirables était la plus élevée dans le groupe du gel de calcipotriol (5,2 %), comparativement à 0,6 % dans le groupe du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, à 0 % dans le groupe du gel de bétaméthasone et

à 0 % dans le groupe de l’excipient. Parmi les patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, les effets indésirables associés au médicament ayant entraîné l’abandon étaient : douleur au point d’application, psoriasis et dermite de contact. Le chercheur a visuellement recherché les signes d’atrophie cutanée. Dans l’ensemble des groupes, aucun signalement n’a été associé à une atrophie cutanée, à des vergetures, à une télangiectasie, à une hypopigmentation cutanée ou à une hypertrichose.

Le Tableau 1 présente les effets indésirables associés aux médicaments signalés chez au moins

1 % des sujets de tout groupe de traitement de l’essai clé portant sur le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone et le psoriasis corporel. Dans l’ensemble, les effets indésirables associés aux médicaments ont été signalés plus fréquemment dans le groupe du gel de calcipotriol

(5,3 %), suivi du groupe du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone (5,0 %), du groupe de l’excipient (4,2 %), puis du groupe du gel de bétaméthasone (3,1 %).

Tableau 1. Effets indésirables associés aux médicaments s’étant produits chez ≥ 1 % des patients lors de l’essai clé portant sur le corps : ensemble des analyses sur l’innocuité

Gel de calcipotriol

et de dipropionate de bétaméthasone

(n = 482)

Gel de

bétaméthasone

(n = 479)

Gel de calcipotriol

(n = 96) Gel excipient

(n = 95)

Principal organe ou système¹

Terme privilégié¹

Nombre de patients

(%)

Nombre de patients

(%)

Nombre de

patients

(%)

Nombre de patients

(%)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur au point d’application 2 (0,4) 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (1,1) Infections et infestations

Candidose 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) 0 (0,0) Investigations

Dermite de contact 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (1,1) 0 (0,0) Prurit 3 (0,6) 0 (0,0) 1 (1,1) 2 (2,1) Psoriasis 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (1,1) 0 (0,0) Éruption papuleuse 1 (0,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Irritation cutanée 0 (0,0) 1 (0,2) 1 (1,1) 0 (0,0)

1. 1) Codés selon la version 13.0 de MedDRA.

Études cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu

Deux études cliniques comparatives clés et quatre études cliniques comparatives de confirmation ont été menées sur le psoriasis du cuir chevelu. Le Tableau 2 présente le résumé des effets indésirables associés au médicament signalés par au moins 1 % des patients de tout groupe de traitement des études clés sur le cuir chevelu. Dans l’ensemble, l’incidence de patients présentant au moins un effet indésirable associé au médicament était plus faible dans le groupe du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone.

Tableau 2. Effets indésirables associés au médicament signalés chez ≥ 1 % des patients lors des études clés portant sur le cuir chevelu : ensemble des analyses sur l’innocuité.

Gel de calcipotriol

et de dipropionate de bétaméthasone

(n = 1 093)

Gel de bétaméthasone

(n = 1 104)

Gel de calcipotriol

(n = 548)

Gel excipient

(n = 135)

Principal organe ou sytème¹

Terme privilégié¹

Nombre de patients

(%)

Nombre de patients

(%)

Nombre de patients (%)

Nombre de patients (%) Affections du système nerveux

Céphalées 6 (0,5) 11 (1,0) 1 (0,2) 1 (0,7) Sensation de brûlure 2 (0,2) 6 (0,5) 10 (1,8) 0 (0,0) Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit 25 (2,3) 18 (1,6) 45 (8,2) 7 (5,2) Irritation cutanée 5 (0,5) 5 (0,5) 15 (2,7) 3 (2,2) Alopécie 4 (0,4) 6 (0,5) 3 (0,5) 2 (1,5) Érythème 4 (0,4) 4 (0,4) 16 (2,9) 1 (0,7) Sécheresse cutanée 1 (0,1) 3 (0,3) 6 (1,1) 0 (0,0) Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur 1 (0,1) 0 (0,0) 3 (0,5) 3 (2,2)

1. 1) Codés selon la version 6.1 de MedDRA.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) associés au médicament déterminés lors des études portant sur le psoriasis corporel

Voici la liste des effets indésirables peu courants signalés lors de l’essai clé portant sur le psoriasis corporel. Cette liste comprend en outre les effets indésirables signalés chez moins de

1 % des patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone qui ne sont pas énumérés au Tableau 1, ci-haut. Les effets indésirables sont regroupés par classe d’organe ou de système (SOC) de MedDRA.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur au point d’application, sensation de variation de la température corporelle.

Infections et infestations : cellulite, folliculite et sinusite.

Investigations : baisse de la phosphatémie.

Affections du système nerveux : étourdissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermite, psoriasis en gouttes, éruption cutanée.

Affections vasculaires : rougeur du visage.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) associés au médicament déterminés lors des études portant sur le psoriasis du cuir chevelu

Les effets indésirables rares signalés lors des essais cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu sont regroupés par classe d’organe ou de système de MedDRA, du plus fréquent au moins fréquent.

Affections oculaires : irritation oculaire

Infections : otite externe. Investigations :

hausse de la calcémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : sensation de brûlure sur la peau, douleur ou irritation de la peau, folliculite, dermite, dermite de contact, érythème, acné, sécheresse cutanée, exacerbation du psoriasis, éruption et éruption pustuleuse, œdème du visage.

Consulter également la section intitulée MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, ainsi que, dans la PARTIE II, la section intitulée ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales.

Autres effets indésirables associés au médicament

On trouve ci-dessous la description des effets indésirables observés avec l’utilisation séparée du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone.

Calcipotriol

Les effets indésirables comprennent : réactions au point d’application, prurit, irritation cutanée, sensation de brûlure et de piqûre, sécheresse cutanée, érythème, éruption cutanée, dermite, eczéma, aggravation du psoriasis, photosensibilité et réactions d’hypersensibilité. On a signalé de très rares cas d’œdème de Quincke et d’œdème facial. On a également signalé des cas très rares d’hypercalcémie et d’hypercalciurie (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Dipropionate de bétaméthasone

Des réactions locales peuvent se produire après une application topique, particulièrement lors d’un usage prolongé. Elles comprennent : atrophie cutanée, télangiectasie, vergetures, folliculite, hypertrichose, dermite périorale, dermite de contact allergique, dépigmentation et milium colloïde.

En cas de traitement du psoriasis avec des corticostéroïdes topiques, il existe un risque d’apparition d’un psoriasis pustuleux généralisé.

Chez les adultes, des réactions générales associés à l’usage de produits topiques contenant un corticostéroïde, notamment le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, se produisent rarement, mais ils peuvent être graves. Une inhibition corticosurrénale, une cataracte, des infections, des répercussions sur la régulation métabolique du diabète sucré et une augmentation de la pression intraoculaire peuvent se produire, surtout après un traitement à long terme. L’application de Taro-Calcipotriol Betamethasone Gel sous un pansement, sur une grande surface ou pendant de longues périodes peut entraîner une augmentation du risque d’effets indésirables généraux est n’est donc pas recommandée (consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables associés au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

On a signalé les effets indésirables graves inattendus suivants, qui n’avaient pas été énumérés à la section des effets indésirables déterminés lors d’essais cliniques de la monographie du produit.

Comme ces effets ont été signalés sur une base volontaire par une population d’une taille indéterminée, il n’est généralement pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ni d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament. La liste qui suit comporte des réactions signalées chez des patients qui utilisaient la préparation de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sous forme de gel et/ou d’onguent.

Affections hématologiques et du système lymphatique : adénopathie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : œdème auriculaire.

Affections oculaires : glaucome.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : inefficacité du médicament, œdème périphérique.

Infections et infestations : gastro-entérite, infection des voies respiratoires, infection staphylococcique, infection des voies respiratoires supérieures.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : surdosage.

Affections du système nerveux : migraine, céphalée de tension.

Affections psychiatriques : idées suicidaires.

Affections du rein et des voies urinaires : néphrolithiase.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : psoriasis érythrodermique, atrophie cutanée, exfoliation cutanée.

Interventions chirurgicales et médicales : indications non autorisées.

Affections vasculaires : hématome.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone.

Interactions médicament-habitudes de vie

Les patients qui appliquent Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel sur une peau exposée (p. ex. cuir chevelu chauve) doivent éviter une exposition excessive à la lumière du soleil naturelle et artificielle (p. ex. photothérapie, lits de bronzage, lampes solaires, etc.). (Consulter la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Taro-Calcipotriol / Betamethasone est présenté en flacon.

Posologie recommandée et modification posologique

On doit appliquer Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel sur les zones atteintes du corps, une fois par jour, jusqu’à concurrence de huit semaines, et sur les zones atteintes du cuir chevelu, une fois par jour, jusqu’à concurrence de quatre semaines. Lorsque des résultats satisfaisants sont atteints, le traitement peut être interrompu. En cas de récidive après l’interruption du traitement, ce dernier peut

être repris.

La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 15 g et la dose hebdomadaire maximale ne doit pas dépasser 100 g de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel et/ou d’autres produits contenant du calcipotriol. La surface totale traitée sur l’ensemble du cuir chevelu et du corps ne doit pas dépasser 30 % de la surface du corps.

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel n’est pas recommandé pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une application de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel, le patient doit faire son application aussitôt qu’il se rend compte de son oubli, mais seulement une fois au cours d’une même journée, puis continuer par la suite selon l’horaire établi.

Administration

On doit éviter l’application sous des pansements occlusifs, car cela augmente l’absorption générale des corticostéroïdes.

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel ne doit pas être appliqué sur le visage, les yeux, les plis de flexion, les aines, ou les organes génitaux (consulter les sections intitulées MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Agiter le flacon avant chaque utilisation, puis appliquer Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel sur la zone atteinte. On doit se laver les mains après l’application.

Pour l’obtention d’un effet optimal, on déconseille de prendre une douche ou un bain ou, dans le cas d’une application sur le cuir chevelu, de se laver les cheveux, immédiatement après l’application de

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel. On doit garder Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel sur la peau tout au long de la nuit ou de la journée. On doit avertir les patients de ne pas appliquer Taro-

Calcipotriol / Betamethasone Gel sur le cuir chevelu dans les 12 heures précédant ou suivant une coloration, l’application d’une permanente ou tout traitement chimique des cheveux.

SURDOSAGE

L’utilisation de doses de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel (gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone) supérieures à celles recommandées peut entraîner une hausse de la calcémie, qui devrait se normaliser à l’arrêt du traitement. En cas de hausse de la calcémie, on recommande de mesurer cette dernière une fois par semaine, et ce, jusqu’à son retour à la normale.

Les symptômes d’une hypercalcémie comprennent une polyurie, la constipation, une faiblesse musculaire, la confusion et le coma.

Une utilisation excessive et prolongée de produits topiques contenant un corticostéroïde, notamment

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel, peut entraîner l’inhibition des fonctions pituitaires et surrénaliennes, causant ainsi une insuffisance surrénalienne secondaire habituellement réversible. Si cela se produit, on doit traiter les symptômes. Dans les cas de toxicité chronique, on doit mettre fin graduellement au traitement par Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel est une association de calcipotriol, un analogue de la vitamine D, et de dipropionate de bétaméthasone, un corticostéroïde.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Le calcipotriol est un antipsoriasique non stéroïde dérivé de la vitamine D, une substance existant à l’état naturel. Le calcipotriol montre un effet semblable à celui de la vitamine D en cherchant à se fixer au récepteur du 1,25(OH)₂D₃. Le calcipotriol est aussi puissant que le 1,25(OH)₂D₃, la forme active de la vitamine D existant à l’état naturel, pour réguler la prolifération et la différenciation cellulaires, mais ses effets sur le métabolisme calcique sont beaucoup moins importants que ceux du 1,25(OH)₂D₃. Le calcipotriol provoque la différenciation et inhibe la prolifération des kératinocytes (sans effet cytotoxique apparent), s’opposant ainsi aux modifications anormales des kératinocytes propres au psoriasis. L’objectif thérapeutique de l’utilisation du calcipotriol est donc la normalisation de la croissance épidermique.

Les corticostéroïdes topiques tels que le dipropionate de bétaméthasone possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses, vasoconstrictrices et immunosuppressives. En général, le mécanisme de l’activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes topiques n’est pas élucidé.

Cependant, une hypothèse veut que les corticostéroïdes déclenchent l’action des protéines inhibitrices de la phospholipase A2, ce qui entraverait la libération d’acide arachidonique et la biosynthèse de puissants médiateurs de l’inflammation.

Pharmacodynamique

La réponse surrénalienne à la provocation par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) a été estimée par la mesure du taux de cortisol sérique chez des patients atteints de psoriasis étendu à la fois sur le cuir chevelu et sur le corps qui utilisaient jusqu’à 106 g par semaine d’une association du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone (sur le cuir chevelu) et de l’onguent de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone (sur le corps) (Étude A). On a observé une diminution à la limite de l’acceptable de la réponse du cortisol, 30 minutes après une provocation par l’ACTH, chez cinq des 32 patients (soit 15,6 %) après quatre semaines de traitement et chez deux des 11 patients (soit 18,2 %) ayant poursuivi le traitement jusqu’à huit semaines. Dans tous les cas, 60 minutes après la provocation par l’ACTH, le taux sérique de cortisol était normal. On n’a observé aucun signe de changement du métabolisme calcique chez ces patients.

En outre, on a évalué l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) chez 43 adultes atteints de psoriasis étendu touchant de 15 à 30 % de la surface du corps (y compris le cuir chevelu) (Étude B). Le traitement consistait en une application quotidienne du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le corps et le cuir chevelu, pendant une période maximale de huit semaines. On a observé une inhibition surrénalienne, déterminée par un taux de cortisol ≤ 18 µg/dl, 30 minutes après la stimulation, chez trois des 43 patients (7 %) après quatre semaines de traitement et chez aucun des 36 patients ayant fourni des données après huit semaines de traitement.

On a mené une étude visant à comparer le pouvoir atrophogène du dipropionate de bétaméthasone contenu dans le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone à celui d’un onguent de dipropionate de bétaméthasone offert sur le marché et celui du gel excipient. L’étude portait sur la comparaison intraindividuelle d’une application par jour, pendant quatre semaines, chez 48 volontaires sains. L’épaisseur de la peau a été mesurée par échographies, effectuées avant le traitement, puis hebdomadairement pendant la période de quatre semaines du traitement et, enfin, deux semaines après la fin du traitement. Le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone a entraîné un amincissement réversible de la peau semblable à celui provoqué par l’onguent de dipropionate de bétaméthasone.

Pharmacocinétique

Absorption : L’exposition générale au calcipotriol et au dipropionate de bétaméthasone découlant de l’application topique du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone est comparable à celle obtenue avec l’onguent de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone chez le rat et le pourceau miniature. Des études cliniques menées avec de l’onguent radiomarqué ont révélé que l’absorption générale du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone contenus dans l’onguent de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone est inférieure à 1 % de la dose (2,5 g)

lorsque l’onguent est appliqué sur une peau normale (625 cm²) pour une période de 12 heures.

L’application sur des plaques de psoriasis et sous des pansements occlusifs peut augmenter l’absorption des corticostéroïdes topiques.

Les taux du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone étaient sous la limite inférieure de quantification dans tous les prélèvements sanguins des 34 patients atteints de psoriasis étendu et traités pendant quatre ou huit semaines avec du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le cuir chevelu et de l’onguent de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le corps. Un métabolite du calcipotriol et un métabolite du dipropionate de bétaméthasone étaient quantifiables chez certains patients. L’activité biologique du métabolite du calcipotriol est inférieure à celle du calcipotriol; toutefois, l’activité du métabolite du dipropionate de bétaméthasone ne peut pas être distinguée de celle de la molécule mère.

On a mesuré les concentrations sériques du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone ainsi que de leurs principaux métabolites, après quatre semaines d’une application uniquotidienne du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur 15 à 30 % de la surface du corps

(zones du corps et du cuir chevelu). Les taux du calcipotriol et de son principal métabolite étaient sous la limite inférieure de quantification dans tous les échantillons sériques et le dipropionate de bétaméthasone était quantifiable dans un des échantillons de cinq des 43 patients (11,6 %). Le principal métabolite du dipropionate de bétaméthasone était quantifiable chez 16 des 43 patients

(37,2 %).

Métabolisme : Le métabolisme du calcipotriol à la suite de l’absorption générale est rapide et se produit dans le foie. Le calcipotriol est métabolisé en MC1046 (l’analogue cétonique α,β-insaturé du calcipotriol), qui est ensuite métabolisé en MC1080 (un analogue cétonique saturé). MC1080 est le principal métabolite dans le plasma. MC1080 est lentement métabolisé en acide calcitroïque.

Le dipropionate de bétaméthasone est métabolisé en 17-propionate de bétaméthasone et en bétaméthasone, y compris les dérivés 6β-hydroxy de ces composés par hydrolyse. Le 17-propionate de bétaméthasone (B17P) est le principal métabolite.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température comprise entre 15 ºC et 30 ºC. Ne pas réfrigérer. Garder hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux de compagnie.

Protéger de la lumière, garder le flacon dans sa boîte. Utiliser dans les six mois suivant la première ouverture du flacon et avant la date de péremption.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme posologique

Gel lipophile presque transparent, incolore ou blanchâtre.

Composition

50 μg de calcipotriol (sous forme de monohydrate)/g plus 0,5 mg de bétaméthasone (sous forme de dipropionate)/g.

Ingrédients non médicamenteux : Alpha-tocophérol, éther stéarylique de polyoxypropylène, huile de ricin hydrogéné, huile minérale et hydroxytoluène butylé.

Conditionnement

Offert en boîtes de 1 ou 2 flacons de polyéthylène de 60 g.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre (D.C.I.) :

Nom chimique :

Nom chimique de substitution :

Monohydrate de calcipotriol

9,10-Secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1,3,24-triol, 24-cyclo-propyl-, monohydrate,

(1α,3β,5Z,7E,22E,24S)

20(R)-(3’(S)-Cyclopropyl-3’-hydroxyprop-1’(E)-enyl)-

1(S),3(R)-dihydroxy-9-10-

secopregna-5(Z),7(E),10(19)-triene, hydrate

Dipropionate de bétaméthasone

Pregna-1,4-diene-3,20-dione,9-fluoro-11-hydroxy-16-methyl-17,21-bis(1-oxopropoxy)- (11β,16β)

9-fluoro-11β,17,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17,21-dipropionate

Formule moléculaire : C₂₇H₄₀O₃, H₂O C₂₈H₃₇FO₇ Masse moléculaire : 430,6 g/mol 504,6 g/mol Chiralité : La molécule de calcipotriol est

constituée d’un seul stéréo- isomère. La configuration absolue des centres chiraux des atomes de carbone numéros 1, 3, 13, 14, 17, 20 et 24 est représentée dans la formule développée ci-dessous.

Formule développée :

Monohydrate de calcipotriol

Dipropionate de bétaméthasone

Propriétés physicochimiques : Dipropionate de bétaméthasone Monohydrate de calcipotriol

Description : Substance cristalline blanche ou

blanchâtre.

Poudre cristalline blanche ou blanchâtre.

Solubilité à la température

ambiante :

Très soluble dans l’éthanol, soluble

dans le chloroforme et le

propylèneglycol, pratiquement

insoluble dans l’huile de paraffine.

Solubilité dans l’eau : 0,6 µg/ml.

Très soluble dans l’acétone, le dioxanne, le dichlorométhane et le chloroforme; soluble dans le méthanol; modérément soluble dans l’alcool; légèrement soluble dans l’éther; insoluble dans l’eau et dans l’hexane.

Point de fusion : 166 à 168 ºC 176 à 180 ºC

Polymorphisme : Jusqu’à maintenant, rien ne

révèle l’existence de formes

polymorphes.

Autres caractéristiques : Le calcipotriol est un dérivé de la vitamine D. Il est notoirement connu qu’en solution, la vitamine D produit un équilibre réversible dépendant de la température entre la vitamine D et la pré-vitamine D (décrit dans [i.e.] J Pharm Sci, 1968; 57:1326). De même, les solutions de calcipotriol établissent un équilibre avec le « pré-calcipotriol ». La formule développée du « pré-calcipotriol » est illustrée comme suit :

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives

Une étude unicentrique ouverte, à répartition aléatoire et à exposition unique a été menée chez des

femmes non-enceintes et des hommes en bonne santé en vue de comparer l’effet vasocontricteur d’une aliquote de 10 µL de Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel (Taro Pharmaceuticals Inc.) par

rapport au gel Dovobet^® (50 μg/g de calcipotriol (sous forme de monohydrate) et 0,5 mg/g de bétaméthasone (sous forme de dipropionate)). L’étude a évalué la vasoconstriction (blanchiment) à l’aide d’un chromamètre. Les résultats du test de vasocontriction ont indiqué une équivalence in vivo entre Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel et le gel Dovobet^® (voir le tableau ci-dessous).

Données principales de l’étude – Valeurs moyennes de l’ASCE_{(0 – 24 heures)} négative et intervalle de confiance à 90 %

ASCE = aire sous la courbe de l’effet; ASCE_(0-24h) = aire sous la courbe de l’effet mesurée à partir de l’heure 0 jusqu’à 24 h;

IC = intervalle de confiance; R = Référence (Dovobet^® de Leo Pharma Inc, Canada); T = Test (Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel).

^a. Ratio calculé comme la moyenne du produit testé divisé par la moyenne du produit de référence, exprimé sous forme de pourcentage.

^b. Intervalle de confiance du ratio exprimé sous forme de pourcentage, calculé à l’aide de la méthode de Locke

Une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles a été menée en vue de comparer Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel (Taro

Pharmaceuticals Inc.) au gel Dovobet^® (50 μ/g calcipotriol (sous forme de monohydrate) et

0,5 mg/g de bétaméthasone (sous forme de dipropionate)) (Leo Pharma Inc., Canada) et les deux médicaments actifs à un placebo dans le traitement du psoriasis corporel chez 467 sujets atteints de psoriasis vulgaire en plaque de gravité légère ou modérée. Le médicament à l’étude a été appliqué par voie topique une fois par jour de manière à fournir une quantité suffisante sur la zone ou les zones touchées du corps pour couvrir la plaque d’une couche égale, pour une durée totale de traitement de 56 jours. La bioéquivalence entre Taro-Calcipotriol / Betamethasone Gel et le gel

Dovobet^® a été établie pour le critère principal d’évaluation, soit la « maîtrise de la maladie », à la semaine 8 (voir le tableau ci-dessous).

Études cliniques portant sur le psoriasis corporel

Un essai clé (n = 1 152) à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par excipient et d’une durée de huit semaines a été mené en vue de comparer l’efficacité et l’innocuité du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone à celles de la bétaméthasone (sous forme de dipropionate) à

0,5 mg/g du gel excipient, à celles du calcipotriol à 50 μg/g du gel excipient, ainsi qu’à celles du gel excipient seul, administrés une fois par jour à des patients atteints de psoriasis vulgaire léger ou modéré ailleurs que sur le cuir chevelu (tronc et/ou membres, notamment cou, mains, fesses et pieds).

Le cuir chevelu, le visage, les plis de flexion et les organes génitaux n’étaient pas traités et n’ont pas été inclus dans l’analyse de l’efficacité. Selon l’évaluation globale par le chercheur (ÉGC) de la gravité de la maladie, les patients étaient atteints de psoriasis léger ou modéré. Les patients devaient également obtenir un score PASI (indice de surface et de gravité du psoriasis) de 2 ou plus, relativement à au moins une région du corps (c.-à-d. un psoriasis touchant au moins 10 % des bras et/ou 10 % du tronc et/ou 10 % des jambes).

Au début de l’étude, 78 % des patients présentaient une maladie de gravité modérée. L’étendue moyenne du psoriasis en début d’étude était comparable dans les quatre groupes de traitement (soit environ de 11 à 13 % de la surface du corps). La quantité moyenne hebdomadaire utilisée du médicament à l’étude durant l’étude était semblable dans les groupes du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, du gel de bétaméthasone et du gel excipient (soit environ de 28 à

32 g/semaine) et plus importante dans le groupe du calcipotriol (approximativement

37 g/semaine). L’âge moyen des sujets était de 48,6 ans (plage de 18 à 88 ans) et

approximativement 60 % des patients étaient des hommes. La majorité des patients était des

Blancs (89,1 %), les autres étant des Noirs ou Afro-Américains (6,2 %) et des Asiatiques (2,6 %).

Les résultats relatifs au cocritère principal d’évaluation de la réponse (pourcentage de patients ayant obtenu une « maîtrise de la maladie », selon l’ÉGC, aux semaines 4 et 8) ont révélé qu’à la semaine 8, le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que chacun des composants utilisés seuls. À la semaine 4, bien qu’une différence statistiquement significative n’ait pas été observée, par rapport à la bétaméthasone dans le gel excipient, le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que le calcipotriol dans le gel excipient

(consulter le tableau ci-dessous).

* Chez les patients dont l’intensité de la maladie était légère au début de l’étude, la maladie devait avoir « disparu » pour qu’on la considère maîtrisée. Chez les patients dont l’intensité de la maladie était modérée au début de l’étude, la maladie devait avoir « disparu » ou « presque disparu » pour qu’on la considère maîtrisée. † Le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, par rapport au traitement comparatif sous forme de gel (p < 0,05).

§ Le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que le traitement comparatif sous forme de gel (p < 0,01).

Études cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu

L’efficacité d’une application par jour du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques à répartition aléatoire et à double insu d’une durée de huit semaines incluant au total plus de 1 000 patients traités par le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone atteints de psoriasis du cuir chevelu de gravité minimalement modérée, en fonction de l’ÉGC. Le nombre de patients atteints de psoriasis du cuir chevelu léger inclus dans les études était petit, ce qui rend les estimations de l’efficacité moins fiables dans ce sous-groupe. Les comparateurs étaient : le dipropionate de bétaméthasone dans le gel excipient, le calcipotriol dans le gel excipient et, dans l’une des études, le gel excipient seul, tous appliqués une fois par jour. Les résultats du principal critère de réponse (absence de la maladie ou maladie très bénigne, selon l’ÉGC à la semaine 8) ont révélé que le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que les comparateurs (voir le tableau ci-dessous). La majorité des patients qui ont répondu ont obtenu une amélioration satisfaisante avant quatre semaines de traitement. Les améliorations supplémentaires de l’efficacité au-delà de quatre semaines étaient minimales. Les résultats relatifs à la rapidité d’action en fonction des données recueillies à la semaine 2 ont également révélé que le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone est significativement plus efficace, sur le plan statistique, que les comparateurs.

† Le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que le traitement comparatif sous forme de gel (p < 0,001).

* Incluant les patients dont la maladie était bénigne au départ.

Une autre étude clinique, à répartition aléatoire et à l’insu du chercheur, a porté sur 312 patients atteints de psoriasis du cuir chevelu de gravité minimalement modérée, en fonction de l’ÉGC, afin de comparer le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, appliqué une fois par jour, à la lotion de calcipotriol pour le cuir chevelu, appliquée deux fois par jour, pendant une période maximale de huit semaines. Les résultats du principal critère de réponse (absence de la maladie ou maladie très bénigne, selon l’ÉGC à la semaine 8) ont révélé que le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était significativement plus efficace, sur le plan statistique, que la lotion de calcipotriol pour le cuir chevelu (voir le tableau ci-dessous).

† Significativement plus efficace, sur le plan statistique, que la lotion de calcipotriol pour le cuir chevelu (p < 0,001).

Études spéciales

Une étude à répartition aléatoire et à double insu de 873 patients atteints de psoriasis du cuir chevelu de gravité minimalement modérée (selon l’ÉGC) visait à comparer l’utilisation du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone à l’utilisation d’un gel excipient contenant du calcipotriol. Les deux traitements étaient appliqués une fois par jour, par intermittence, au besoin, jusqu’à concurrence de 52 semaines. La quantité moyenne de médicament à l’étude utilisée était de

10,6 g/semaine. Un groupe de dermatologues indépendants tenus dans l’ignorance des substances utilisées a recensé des effets indésirables possiblement associés à l’utilisation prolongée de corticostéroïdes sur le cuir chevelu. On n’a observé aucune différence entre les groupes de traitement, quant au pourcentage de patients qui manifestaient ces effets indésirables (soit 2,6 % dans le groupe du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone et 3,0 % dans le groupe du calcipotriol; p < 0,73). On n’a signalé aucun cas d’atrophie cutanée (selon l’évaluation visuelle d’un dermatologue).

Les effets sur le fonctionnement des surrénales et sur le métabolisme calcique ont fait l’objet d’une étude à étiquetage en clair portant sur 35 patients atteints de psoriasis étendu à la fois sur le cuir chevelu (au moins 30 % de la surface du cuir chevelu) et sur le corps (de 15 à 30 % de la surface corporelle). Les patients utilisaient en moyenne 23,7 g/semaine de gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le cuir chevelu et 40,2 g/semaine d’onguent de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le corps. La réponse surrénalienne à l’ACTH a été estimée par la mesure du taux de cortisol sérique, 30 et 60 minutes après la provocation par l’ACTH. On a observé une diminution à la limite de l’acceptable de la réponse du cortisol, 30 minutes après la provocation par l’ACTH, chez cinq des 32 patients (soit 15,6 %) pouvant être évalués après quatre semaines de traitement et chez deux des 11 patients (soit 18,2 %) ayant poursuivi le traitement jusqu’à huit semaines. Dans tous les cas, 60 minutes après la provocation par l’ACTH, le taux sérique de cortisol était normal. On n’a observé aucun signe de variation du métabolisme calcique chez ces patients.

Les effets sur le fonctionnement des surrénales et sur le métabolisme calcique ont également fait l’objet d’une étude à étiquetage en clair portant sur 43 adultes atteints de psoriasis étendu touchant de

15 à 30 % de la surface corporelle, y compris le cuir chevelu. Le traitement consistait en une application quotidienne du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone sur le corps et le cuir chevelu, jusqu’à concurrence de huit semaines. La réponse surrénalienne à l’ACTH a été déterminée par la mesure du taux de cortisol sérique, 30 et 60 minutes après la provocation par l’ACTH. L’étendue moyenne du psoriasis au début de l’étude était de 20,6 % de la surface corporelle. La quantité moyenne du médicament à l’étude utilisée durant toute la période du traitement était de 52,3 g/semaine (plage de 7,6 g/semaine à 92,9 g/semaine).

À la semaine 4, trois (7,0 %) sujets présentaient un taux de cortisol sérique ≤ 18 µg/dl, 30 minutes après la provocation par l’ACTH. Aucun des 36 sujets qui ont continué le traitement jusqu’à la semaine 8 et pour qui l’on disposait de résultats ne présentait un taux de cortisol sérique

≤ 18 µg/dl, 30 minutes après la provocation par l’ACTH. L’inhibition surrénalienne a été considérée comme étant à la limite de l’acceptable chez deux de ces sujets, car le résultat après 30 minutes se situait légèrement en deçà de la valeur-seuil définie et le résultat après 60 minutes traduisait une réponse convenable. Un sujet manifestait des signes évidents d’inhibition surrénalienne, son taux de cortisol étant inférieur à la valeur-seuil, à la fois après 30 et 60 minutes. On n’a observé aucune variation cliniquement pertinente des taux moyens de calcium sérique ou urinaire. On a observé une hypercalciurie chez deux patients (un à la semaine 4 et un à la semaine 8).

RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES

Études cliniques portant sur le psoriasis corporel

RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES (suite)

Études cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu

RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES (suite)

Études cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu (suite)

RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES (suite)

Études cliniques portant sur le psoriasis du cuir chevelu (suite)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique

Pharmacodynamie du calcipotriol chez les animaux : Les études pharmacodynamiques du calcipotriol avaient pour objectif de démontrer le pouvoir de la substance dans la régulation de la différenciation et la prolifération cellulaires pour les cellules possédant le récepteur de la forme active de la vitamine D₃, le 1,25(OH)₂D₃. Ces essais sont pertinents, en ce qui a trait à l’usage clinique de cette substance chez les patients psoriasiques, en raison de l’hyperprolifération épidermique et de la différenciation incomplète des kératinocytes qui caractérisent cette affection.

Les autres agents thérapeutiques actuels agissent principalement par leurs effets cytostatiques et cytotoxiques imprécis sur les cellules prolifératives ou sur l’inhibition des réactions inflammatoires et immunologiques sous-jacentes. Par contre, on a découvert que le calcipotriol provoque la différenciation des cellules humaines faiblement différenciées provenant de lymphomes histiocytaires, des cellules cutanées de souris nouveau-nées et des kératinocytes humains. En outre, la prolifération a été inhibée sans effet cytotoxique apparent. L’objectif thérapeutique de l’utilisation du calcipotriol est donc la normalisation de la croissance épidermique.

On a découvert que le calcipotriol inhibe aussi la prolifération cellulaire provoquée par l’interleukine

1, mais pas par d’autres médiateurs cellulaires apparentés. L’interleukine 1 est produite par les kératinocytes de l’épiderme et par les macrophages activés du derme. Elle jouerait un rôle pathogénétique dans l’apparition du psoriasis, en activant à la fois les kératinocytes et les cellules immunitaires. Par conséquent, l’inhibition par le calcipotriol des effets provoqués par l’interleukine 1 sur les peaux psoriasiques peut s’avérer être une manière de réguler les interactions épidermiques et dermiques des régions cutanées atteintes.

Les études de la pharmacodynamie effectuées in vitro ont révélé que l’action du calcipotriol est très semblable, qualitativement et quantitativement, à celle du 1,25(OH)₂D₃. Cela n’est pas surprenant, en raison de l’analogie structurelle de ces deux substances et de la capacité du calcipotriol à se fixer au récepteur cellulaire du 1,25(OH)₂D₃ avec la même affinité que le 1,25(OH)₂D₃ lui-même. Cependant, les effets in vivo du calcipotriol sont remarquablement différents de ceux du

1,25(OH)₂D₃. Le 1,25(OH)₂D₃, forme active de la vitamine D₃, a de puissants effets sur le métabolisme calcique et une surdose produit une hypercalcémie et une hypercalciurie.

Des essais effectués sur des rats ont révélé que les effets du calcipotriol sur le métabolisme calcique sont au moins de 100 à 200 fois inférieurs à ceux du 1,25(OH)₂D₃. Ce faible pouvoir sur le métabolisme calcique pourrait être une propriété intrinsèque de la molécule de calcipotriol.

Toutefois, les études pharmacocinétiques du calcipotriol ont permis d’avancer l’hypothèse que ce faible pouvoir sur le métabolisme calcique est associé à une dégradation métabolique rapide du composé actif.

Études pharmacocinétiques du calcipotriol chez les animaux : Les paramètres

pharmacocinétiques du ³H-calcipotriol ont été étudiés sur des rats et des pourceaux miniatures.

In vivo : L’absorption orale de calcipotriol était, approximativement, de 60 % chez le rat et de 40 % chez le pourceau miniature. La demi-vie du calcipotriol était de 12 minutes chez le rat et de

60 minutes chez le pourceau miniature. Le métabolite principal du calcipotriol, MC1080, était présent dans le premier échantillon plasmatique, prélevé après 5 minutes; sa demi-vie était de

54 minutes chez le rat et de 1,8 heure chez le pourceau miniature. Une radioactivité associée au médicament a été excrétée dans l’urine et les selles; l’élimination a été considérée comme étant presque exclusivement métabolique, car moins de 5 % de la radioactivité administrée était excrétée au moment où toute trace de calcipotriol avait disparu du plasma. La détermination de la distribution tissulaire du calcipotriol a été compliquée par l’apparition du ³H-H20 provenant de la dégradation métabolique du ³H-calcipotriol. Cependant, des études autoradiographiques effectuées sur des rats ont révélé que les concentrations du calcipotriol étaient à leur plus haut niveau dans le foie, les reins et les intestins. Aucune radioactivité associée au médicament n’a été décelée 24 heures après l’administration du ³H-calcipotriol.

In vitro: Deux métabolites majeurs du calcipotriol ont été observés lors d’incubations du calcipotriol avec des surnageants d’homogénats de foie de rats. Les deux métabolites, MC1046 et MC1080, ont été isolés, identifiés et synthétisés. Ils étaient également présents dans les surnageants d’homogénats de foie de pourceaux miniatures, de lapins et d’humains, ainsi que dans des prélèvements de plasma de rats et de pourceaux miniatures. Les très fortes doses de calcipotriol qu’il serait nécessaire d’administrer afin d’étudier le métabolisme de cette substance chez l’humain empêchent la tenue de telles études, mais les résultats actuels permettent de croire fermement que le métabolisme du calcipotriol est qualitativement similaire chez le rat, le pourceau miniature et l’humain. De plus, les deux métabolites avaient perdu l’essentiel de l’activité biologique associée au calcipotriol, constituant ainsi une voie de désactivation pour le médicament.

Études pharmacocinétiques du calcipotriol et de la bétaméthasone chez les animaux : Des études ont été menées sur des rats et des pourceaux miniatures afin de mesurer l’absorption et l’excrétion du [³H]-calcipotriol plus bétaméthasone et de la [³H]-bétaméthasone plus calcipotriol après une seule application cutanée de l’association des médicaments dans un excipient sous forme de gel et un autre sous forme d’onguent. Chez le pourceau miniature, l’absorption du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone était similaire à partir du gel et de l’onguent. Toutefois, chez le rat, le calcipotriol contenu dans le gel a été beaucoup moins bien absorbé que le calcipotriol contenu dans l’onguent. La principale voie d’excrétion du gel et de l’onguent était par les selles, à la fois pour le calcipotriol et pour la bétaméthasone.

ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES IN VIVO DU CALCIPOTRIOL ET DE LA BÉTAMÉTHASONE

Pharmacologie clinique

Lors d’un essai contrôlé à distribution aléatoire et à comparaison des avant-bras droit et gauche de sujets sains, le pouvoir atrophogène du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone et la tolérance cutanée à ce produit ont été comparés à ceux de l’onguent Diprosone* (Schering Plough

Ltée) contenant 0,5 mg de bétaméthasone (sous forme de dipropionate)/g et ceux du gel excipient de gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone. L’échographie a révélé une diminution réversible semblable de l’épaisseur de la peau dans le cas du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone (10,6 %) et de l’onguent Diprosone* (11,1 %), appliqués une fois par jour, pendant quatre semaines. Toutefois, un effet d’amincissement de la peau statistiquement significatif a été observé avec le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone, comparativement au gel excipient. Cet effet a été réversible à la fin du traitement. Aucun signe clinique d’atrophie cutanée, de télangiectasie ou d’érythème n’a été observé.

L’effet vasoconstricteur du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone a été comparé à celui de Diprosone*, un puissant corticostéroïde de classe III, selon la classification de l’OMS. Le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone n’était pas bioéquivalent à l’onguent

Diprosone*, car l’IC à 90 % du rapport de réponse de la perte de coloration évaluée par la valeur chromatométrique se situait de 0,64 à 0,95, soit à l’extérieur de l’intervalle prédéfini de 0,80 à

1,25. L’effet vasoconstricteur du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone était inférieur à celui de l’onguent Diprosone*. En fonction des résultats de cette étude, on ne s’attend pas

à ce que la puissance du dipropionate de bétaméthasone contenu dans le gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone excède celle d’un puissant corticostéroïde de classe III, selon la classification de l’OMS.

TOXICOLOGIE

Les études sur la toxicologie sont brièvement résumées ci-dessous et les détails sont décrits par espèce dans les tableaux suivant la présente section.

Toxicité aiguë et chronique

Calcipotriol : Malgré l’usage local prévu du calcipotriol pour le traitement du psoriasis, la plupart des études sur sa toxicologie ont été menées sur son administration orale, afin d’évaluer l’exposition maximale à la substance. Ces études ont démontré que la toxicité associée à l’administration de doses pharmacologiquement excessives de calcipotriol était causée par l’activité calcitropique de la substance. Les doses maximales étaient de 54 µg/kg/jour chez le rat, de

18 µg/kg/jour chez le pourceau miniature et de 3,6 µg/kg/jour chez le chien. Lors des études sur la toxicité aiguë, subaiguë et chronique, les principaux signes de la toxicité étaient une perte de poids corporel, des augmentations des taux sériques ou plasmatiques du calcium, de la créatinine et de l’urée, une toxicité rénale et des calcifications des tissus mous. Ces modifications découlaient de l’absorption exagérée de calcium et de phosphore de l’intestin et sont caractéristiques d’une surdose de vitamine D. Le rein était le principal organe cible de la toxicité; des lésions et des calcifications tubulaires étaient apparentes chez toutes les espèces étudiées après une hypercalcémie prolongée.

Calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone : Deux études d’une durée de quatre semaines et de neuf mois, respectivement, ont été menées afin d’évaluer la toxicité cutanée locale et générale chez le pourceau miniature. Lors des deux études, les pourceaux miniatures ont reçu une application locale quotidienne d’un onguent de calcipotriol et de bétaméthasone, à des doses de 2/20, 10/100 ou

50/500 µg/g. On a principalement observé un érythème d’une gravité variable, essentiellement chez le groupe recevant la dose élevée. On n’a observé aucun effet général après quatre semaines, mais après neuf mois, l’absorption générale a entraîné une atrophie de la peau non traitée.

Tolérance locale

Calcipotriol : La tolérabilité cutanée au calcipotriol était limitée à un effet irritant léger à moyen.

Les études menées sur l’onguent contenant du calcipotriol ont révélé que la fréquence et la gravité de l’irritation cutanée étaient légèrement inférieures dans le groupe traité par calcipotriol, comparativement au groupe recevant un onguent placebo. La préparation de l’excipient de l’onguent est analogue à celle employée pour de nombreux corticostéroïdes offerts pour le traitement du psoriasis. L’amincissement cutané observé dans le cas d’applications de corticostéroïdes n’a pas été constaté dans le cas de l’onguent contenant du calcipotriol.

Calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone : Deux études de la tolérabilité cutanée relative à un onguent contenant du calcipotriol et de la bétaméthasone ont été menées sur des lapins. Lors de la première étude, aucune irritation cutanée n’a été observée et lors de la deuxième étude, seule une légère irritation attribuée principalement au calcipotriol a été observée. Une réduction graduelle de l’épaisseur cutanée, attribuée à la bétaméthasone, a été constatée après six semaines. Toutefois, la couche cornée de la peau des lapins est beaucoup plus mince que celle des humains et les lapins sont très sensibles aux irritants cutanés. On a obtenu des résultats similaires lors de deux études de tolérabilité chez le lapin menées avec une préparation de calcipotriol et de bétaméthasone sous forme de gel. En outre, on a effectué une étude d’irritation oculaire sur des lapins, avec une seule application oculaire (env. 100 mg) d’un gel de calcipotriol et de bétaméthasone. On a observé une altération rose de la couleur de l’anneau palpébral et une ptose, qui se sont résorbées dans les six heures suivantes.

Reproduction et mutagénicité

On n’a effectué aucune étude sur la reproduction d’animaux ayant reçu du gel de calcipotriol et de dipropionate de bétaméthasone.

Calcipotriol : Des études sur la reproduction ont révélé que le calcipotriol n’a aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, ni sur leur progéniture de première génération filiale. On a mené des études sur la tératogénicité du médicament administré par voie orale à des rats et à des lapins.

Quelques déviations mineures se sont produites chez les rates gravides qui avaient reçu du calcipotriol par voie orale, à des doses allant jusqu’à 54 µg/kg/jour, du 6^e au 15^e jour de la gestation, attribuables aux effets pharmacologiques du calcipotriol sur le métabolisme calcique.

Aucun effet tératogène n’a été observé. Chez les lapins, la dose de 36 µg/kg/jour de calcipotriol, administrée du 6^e au 18^e jour de la gestation, a eu un effet toxique chez les mères, caractérisé par des morts, des pertes de poids corporel, une diminution de l’ingestion d’aliments, une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids fœtal moyen et un accroissement des modifications mineures lors de l’ossification. De légers signes de toxicité maternelle (perte de poids corporel, diminution de l’ingestion d’aliments, mort de la mère ou avortement chez 2 des

18 animaux) ont été constatés avec la dose de 12 µg/kg/jour et le poids fœtal moyen était réduit.

Les études du développement péri et post-natal ont indiqué que le calcipotriol n’avait aucun effet toxique sur les premières et deuxièmes générations filiales. De plus, aucune indication de pouvoir mutagène ou clastogène du calcipotriol n’a été observée.

Bétaméthasone : Les études sur les corticostéroïdes chez les animaux ont révélé une toxicité, relativement à la reproduction (fente palatine, malformations squelettiques). Lors d’études sur la reproduction associée à l’administration orale à long terme de corticostéroïdes à des rats, on a observé une prolongation de la gestation et un travail long et difficile. On a aussi signalé une réduction de la survie, du poids corporel et du gain de poids des descendants. Aucune altération de la fertilité n’a été décelée.

Cancérogénicité

Calcipotriol : Une étude sur la cancérogénicité cutanée menée sur des souris n’a révélé aucun signe d’augmentation des risques cancérogènes. On a appliqué localement une lotion de calcipotriol pendant une période allant jusqu’à 24 mois, à des doses de 3, 10 ou 30 µg/kg/jour (ce qui correspond

à 9, 30 et 90 µg/m²/jour). La dose élevée était considérée comme étant la dose maximale tolérée pour le traitement cutané des souris avec du calcipotriol. À 10 et 30 µg/kg/jour, la survie a été réduite, particulièrement chez les mâles. La survie réduite était associée à une augmentation de l’incidence d’uropathie obstructive, très probablement causée par les modifications à la composition de l’urine liées au traitement. Il s’agit d’un effet auquel on s’attend dans le cas de traitements par doses élevées de calcipotriol ou d’autres analogues de la vitamine D. On n’a observé aucun effet cutané ni cancérogénicité cutanée ou générale.

Bétaméthasone : Aucune étude sur la cancérogénicité n’a été effectuée.

Photococancérogénicité :

Calcipotriol : Lors d’une étude au cours de laquelle des souris albinos glabres ont été exposées à maintes reprises à la fois à des rayons ultraviolets (RUV) et à du calcipotriol, appliqué localement pendant 40 semaines, aux mêmes doses que celles de l’étude sur la cancérogénicité cutanée susmentionnée, on a observé une réduction du temps requis par les RUV pour causer la formation de tumeurs cutanées (statistiquement significative chez les mâles uniquement), ce qui laisse croire que le calcipotriol peut amplifier l’effet des RUV à causer des tumeurs cutanées.

Bétaméthasone : Aucune étude de photococancérogénicité n’a été effectuée avec le dipropionate de bétaméthasone.

Calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone : Des souris albinos glabres ont été traitées à maintes reprises avec une lotion de calcipotriol ou un gel de calcipotriol et de bétaméthasone, puis ont subi une irradiation aux RUV. L’étude a révélé un effet d’augmentation similaire de la part du calcipotriol seul sur la réponse photobiologique de la peau, mais n’a révélé aucun effet de la part de l’association calcipotriol-bétaméthasone.

TOXICITÉ CHRONIQUE DU CALCIPOTRIOL ET DU DIPROPIONATE DE BÉTAMÉTASONE

AUTRE TOXICITÉ DU CALCIPOTRIOL ET DU DIPROPIONATE DE BÉTAMÉTASONE

TOLÉRANCE LOCALE AU CALCIPOTRIOL ET AU DIPROPIONATE DE BÉTAMÉTASONE

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    Monographie de Gel DOVOBET^®, LEO Pharma Inc., N^o de contrôle de la présentation :

    188546, Date de révision : 15 mars 2016.