Duratocin (Ferring, PM 00055704) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

5,6,10,11,22,25

DURATOCIN

(Injection de carbétocine) est indiqué pour la prévention de l’atonie utérine et de l’hémorragie post-partum après une césarienne pratiquée sous anesthésie épidurale ou rachidienne.

DURATOCIN n’a pas été utilisé chez des patientes présentant de l’hypertension, une coagulopathie ou des signes de maladie hépatique, rénale ou endocrinienne. On n’a pas mené d’études appropriées et les doses n’ont pas été établies chez les femmes après le travail ou un accouchement vaginal.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la carbétocine n’ont pas été établies dans la population pédiatrique.

Par conséquent, l’utilisation de DURATOCIN n’est pas recommandée chez ce groupe de patientes.

Gériatrie (> 65 ans) : Utilisation non recommandée pour ce groupe d’âge.

CONTRE-INDICATIONS

En raison de la longue durée d’action de la carbétocine par rapport à l’ocytocine, les contractions utérines produites par la carbétocine ne peuvent pas être interrompues en arrêtant simplement le traitement. C’est pourquoi la carbétocine ne doit pas être administrée :

• Avant la naissance du bébé pour quelque raison que ce soit, y compris le déclenchement volontaire ou médical du travail. L’utilisation inappropriée de la carbétocine au cours de la grossesse peut en théorie imiter les symptômes de surdosage d’ocytocine, comprenant une hyperstimulation de l’utérus accompagnée de contractions fortes (hypertoniques) ou prolongées (tétaniques), un travail difficile, une rupture utérine, des lacérations cervicales ou vaginales, une hémorragie post-partum, une hypoperfusion utéro-placentaire et un ralentissement variable de la fréquence cardiaque fœtale, une hypoxie fœtale, une hypercapnie ou la mort.
• La carbétocine ne doit pas être utilisée chez les patientes ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’ocytocine ou à la carbétocine.
• Chez les patientes qui présentent d’importants désordres cardiovasculaires.
• L’utilisation de la carbétocine n’est pas recommandée chez l’enfant.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

DURATOCIN ne doit être utilisé que dans les unités de spécialité obstétricale bien équipées.

Certaines patientes peuvent ne pas obtenir de contractions utérines adéquates après une seule injection de DURATOCIN (injection de carbétocine). Chez ces patientes, l’administration de

DURATOCIN ne doit pas être répétée, et on conseille d’administrer un traitement plus énergique

à l’aide de doses supplémentaires d’autres médicaments utérotoniques comme l’ocytocine ou l’ergométrine.

S’il y a des saignements utérins persistants après l’administration de DURATOCIN, il faut écarter la présence de fragments de rétention placentaire, une coagulopathie ou un traumatisme au niveau de l’appareil génital.

Il ne devrait pas y avoir d’effet antidiurétique important, et un tel effet n’a pas été observé à la dose recommandée. Cependant, étant donné que la structure de DURATOCIN est liée à celle de l’ocytocine, le risque d’intoxication hydrique ne peut être exclu.

Les patientes qui présentent une éclampsie ou une prééclampsie doivent être surveillées attentivement. L’innocuité de DURATOCIN chez ces patientes n’a pas été évaluée dans le cadre d’essais cliniques formels.

Cardiovasculaire

Les médecins doivent faire preuve de très grande prudence lorsqu’ils utilisent ce médicament en présence de maladie cardiovasculaire, en particulier de maladie coronarienne.

Endocrinien/métabolisme

Aucune étude précise n’a été menée auprès de femmes atteintes du diabète gestationnel.

Neurologique

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils utilisent ce médicament en présence de migraine et d’épilepsie.

Respiratoire

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils utilisent ce médicament en présence d’asthme.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’utilisation de DURATOCIN (injection de carbétocine) au cours de la grossesse, avant la naissance de l’enfant, est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Femmes qui allaitent : On a observé qu’une faible quantité de carbétocine passe du plasma dans le lait maternel chez les femmes qui allaitent et ayant reçu une dose de 70 μg par voie intramusculaire, entre la septième et la quatorzième semaine après l’accouchement. La concentration maximale moyenne dans le lait maternel est environ cinquante fois moins élevée que celle dans le plasma, et le rapport des aires sous la courbe de la concentration en fonction du temps, (L/P_AUC), entre le lait et le plasma n’est que de 2 à 3 %. La faible quantité de carbétocine qui est transmise dans le lait maternel ou le colostrum après une seule injection et qui est ultérieurement ingérée par l’enfant allaité ne devrait pas présenter de problème d’innocuité

majeur. Cela s’explique par le fait que la carbétocine est rapidement dégradée par les peptidases présentes dans le tractus gastro-intestinal de l’enfant.

On sait que l’ocytocine provoque la contraction des cellules myoépithéliales entourant les alvéoles mammaires, ce qui stimule l’expression du lait. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si la carbétocine stimule également l’expression du lait. Cependant, on a constaté que l’expression du lait était normale chez cinq femmes allaitant après avoir reçu une dose de 70 μg de carbétocine par voie intramusculaire.

Pédiatrie (< 18 ans) : Utilisation non recommandée pour ce groupe d’âge.

Gériatrie (> 65 ans) : Utilisation non recommandée pour ce groupe d’âge.

EFFETS INDÉSIRABLES

5,6,10,11,22,25

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment au cours d’essais cliniques menés auprès de patientes subissant une césarienne non urgente sont résumés dans le tableau 1 selon leur fréquence (Boucher, M. 1998¹¹, Dansereau, J. 1999²², Barton, Scott R. et al, 1993⁶).

Tableau 1: Effets indésirables au médicament rapportés très fréquemment (≥10 %) et fréquemment (≥ 1 % et < 10 %) lors d’essais cliniques utilisant la carbétocine pour une césarienne non urgente

Les réactions indésirables observées avec la carbétocine au cours des essais cliniques étaient du même type et de la même fréquence que celles observées avec l’ocytocine et le placebo, lorsque la carbétocine était administrée après une césarienne sous anesthésie épidurale ou rachidienne.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment au cours d’essais cliniques menés sur des patientes subissant une césarienne sont résumés au tableau 2 selon leur fréquence (ref. Attilakos et al. 2010⁵, Borruto et al. 2009¹⁰ and El Behery et al. 2015²⁵).

Tableau 2: Effets indésirables au médicament pour la carbétocine (≥ 1 %) au cours des essais cliniques menés sur des patientes subissant une césarienne

* Population de patientes : 60 % ayant subi une césarienne non urgente et 40 % une césarienne d’urgence ** Population de patientes mixte: césariennes planifiées et urgentes

*** Population de patientes: toutes les césariennes étaient urgentes

La nature et la fréquence des effets indésirables au médicament subis par les participantes aux études qui ont reçu de la carbétocine par voie intraveineuse ont été semblables chez les patientes qui ont subi une césarienne urgente ou non urgente. L’utilisation de la carbétocine par voie intraveineuse a très fréquemment été associée à de l’anémie, de la nausée, des douleurs abdominales, du prurit, des bouffées vasomotrices, des vomissements, une sensation de chaleur, de l’hypotension, des céphalées et à des tremblements. Parmi les effets indésirables fréquemment associés à ce médicament, on a signalé de la dorsalgie, des étourdissements, la présence d’un goût métallique dans la bouche, de la sudation excessive, de la douleur thoracique, de la dyspnée, des frissons, de la tachycardie et de l’anxiété.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant les essais cliniques, la carbétocine a été administrée en association avec plusieurs analgésiques, spasmolytiques et agents servant à l’anesthésie épidurale ou rachidienne et aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée. Aucune étude visant spécifiquement à détecter des interaction médicamenteuses n’a toutefois été menée.

Aucune interaction en particulier n’a été signalée avec la carbétocine. Cependant, puisque la carbétocine est étroitement liée à la structure de l’ocytocine, il est possible que certaines des mêmes interactions médicamenteuses reconnues comme étant associées à l’ocytocine ne puissent

être exclues avec la carbétocine :

• L’ocytocine peut potentialiser l’effet d’augmentation de la tension artérielle des agents de vasoconstriction. Des cas graves d’hypertension ont été signalés lorsque l’ocytocine a été

administrée de 3 à 4 heures après l’administration en prophylaxie d’un vasoconstricteur avec une anesthésie par bloc caudal.

• Certains anesthésiques par inhalation, tels que l’halothane et le cyclopropane, peuvent avoir un effet hypotensif et réduire l’effet de l’ocytocine sur l’utérus. Des arythmies ont été signalées pour l’ocytocine lors de son utilisation concomitante.
• Il a été constaté que les prostaglandines potentialisent l’effet de l’ocytocine. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser les prostaglandines et l’ocytocine ensemble. S’ils sont administrés de manière concomitante, la patiente doit être surveillée attentivement.
• L’ocytocine doit être considérée comme étant potentiellement arythmogène, en particulier chez les patientes présentant d’autres facteurs de risque de torsades de pointes, notamment l’utilisation de médicaments qui prolongent l’intervalle QT, ou chez les patientes ayant des antécédents de syndrome du QT long.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Une dose intraveineuse unique de 100 μg (1 mL) de DURATOCIN (injection de carbétocine) est administrée par injection bolus, lentement pendant une minute, seulement après que l’accouchement ait été effectué par césarienne sous anesthésie épidurale ou rachidienne.

DURATOCIN peut être administré avant ou après la délivrance du placenta. Aucune autre dose de DURATOCIN ne doit être administrée.

SURDOSAGE

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage de carbétocine entraîne des effets pharmacologiques prononcés. Par conséquent, lorsqu’on administre de la carbétocine après l’accouchement, le surdosage peut être associé à une hyperactivité et à une douleur utérines. Parmi les symptômes de l’hyperactivité utérine, on retrouve : hypertonie utérine, douleur abdominale, inconfort associé

à des contractions utérines trop fréquentes ou trop intenses. À des doses uniques allant jusqu’à

800 mcg, une tachycardie a été observée.

Un surdosage d’ocytocine peut provoquer de l’hyponatrémie et une intoxication hydrique dans

les cas graves, en particulier lorsqu’il est associé à une ingestion excessive de liquide.

Parmi les symptômes d’une intoxication hydrique, on retrouve :

1. 1. Des céphalées, de l’anorexie, de la nausée, des vomissements et de la douleur abdominale
2. 2.

   De la léthargie, de la somnolence, une perte de conscience et des convulsions de type grand mal.

   Comme la carbétocine est un analogue de l’ocytocine, la possibilité d’incidents semblables ne peut être exclue.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

DURATOCIN (injection de carbétocine) est un analogue nonapeptide synthétique à longue durée d’action de l’ocytocine qui possède des propriétés agonistes. Il peut être administré par voie intraveineuse en dose unique immédiatement après l’accouchement par césarienne sous anesthésie épidurale ou rachidienne, pour prévenir l’atonie utérine et l’hémorragie post-partum.

Les propriétés cliniques et pharmacologiques de la carbétocine sont similaires à celles de l’ocytocine d’origine naturelle, une autre hormone présente dans le lobe postérieur de l’hypophyse. Comme l’ocytocine, la carbétocine se lie de façon sélective aux récepteurs de l’ocytocine qui se trouvent sur le muscle lisse de l’utérus, entraînant des contractions rythmiques de l’utérus et une augmentation de la fréquence des contractions existantes et du tonus utérin. Le nombre de récepteurs de l’ocytocine situés sur l’utérus est très faible chez la femme qui n’est pas enceinte et augmente au cours de la grossesse, pour atteindre le maximum au moment de l’accouchement. Par conséquent, la carbétocine n’a aucun effet sur l’utérus lorsque la femme n’est pas enceinte, mais a un puissant effet utérotonique sur ce dernier lorsque la femme est enceinte ou juste après l’accouchement.

Après l’administration intraveineuse ou intramusculaire de carbétocine, les contractions utérines apparaissent rapidement, des contractions fermes étant obtenues dans un délai de deux minutes.

La durée d’action totale d’une injection intraveineuse unique de carbétocine sur l’activité utérine est d’environ une heure, ce qui montre que la carbétocine peut agir suffisamment longtemps pour prévenir l’hémorragie post-partum dans la période immédiatement après l’accouchement. Par rapport à l’ocytocine, la carbétocine provoque une réponse utérine prolongée lorsqu’elle est administrée après l’accouchement, tant du point de vue amplitude que du point de vue fréquence des contractions. On a trouvé que la carbétocine, lorsqu’elle est injectée en période post-partum immédiate sous forme d’un bolus intraveineux unique de 100 µg à des femmes qui ont accouché par césarienne sous anesthésie épidurale ou rachidienne, était significativement plus efficace que le placebo pour la prévention de l’atonie utérine et la réduction des saignements utérins.

L’administration de carbétocine semble également améliorer l’involution utérine au début de la période post-partum.

Pharmacodynamique

Des études in vivo menées sur des rats ont démontré que la carbétocine possède un effet utérotonique comparable à celui de l’ocytocine. L’intensité maximale est moindre, mais la durée d’action est plus longue.

On a évalué la relation entre la dose de carbétocine et la réponse (contraction utérine) au cours d’une étude clinique ouverte menée auprès de 18 femmes enceintes en bonne santé qui se sont soumises à une césarienne non urgente sous anesthésie épidurale (CLN 6.3.5). Dans cette étude, on a déterminé la dose intraveineuse de carbétocine nécessaire à l’obtention d’une contraction tétanique soutenue après la césarienne. On a établi la «dose efficace minimale » que l’on a définie comme la dose qui produisait une contraction utérine adéquate chez 100 % des patientes.

Une injection simple de 100 µg a permis de maintenir la contraction après les césariennes.

Une étude préliminaire réalisée chez des femmes ayant accouché par voie vaginale normale a été entreprise pour déterminer la dose intraveineuse de carbétocine requise pour produire des contractions soutenues de l’utérus post-partum. Dix-sept femmes (17) ont reçu une dose

intraveineuse unique de 8 à 100 μg de carbétocine entre le jour 1 et 2 post-partum. Au total, 14 femmes ont obtenu des contractions utérines tétaniques, alors qu’aucune réponse n’a été observée chez trois femmes, après l’administration de 10, 12 et 40 μg de carbétocine, respectivement. Des doses de 50 μg et de 100 μg de carbétocine ont provoqué des contractions utérines tétaniques. Les résultats de l’essai en question se trouvent dans le tableau suivant.

Tableau 3 : Répartition des patientes selon le nombre de doses nécessaires pour produire la tétanie

a Analyse du dossier impossible. La patiente a signalé l’apparition de contractions débutant 2 minutes après la première injection et continuant pendant environ 5 minutes après l’injection de la dernière dose.

b Analyse du dossier impossible. La patiente a signalé l’apparition de contractions débutant 2 minutes après la première injection.

c Analyse du dossier impossible. La patiente n’a pas signalé l’apparition de contractions.

d Analyse du dossier impossible. La patiente a signalé l’apparition de réelles contractions débutant 1 minute 40 secondes après l’injection et durant 60 minutes.

Après l’administration intraveineuse de carbétocine, le déclenchement de l’activité utérine est rapide. Cette activité survient dans 1,2 + 0,5 minute. La durée totale d’une injection intraveineuse unique de carbétocine sur l’activité utérine est d’environ une heure.

Pharmacocinétique

La clairance de la carbétocine de l’organisme (totale et rénale), le volume de distribution et les demi-vies de distribution et d’élimination ne semblent pas dépendre de la dose, tandis que la

Cmax et l’ASC changent proportionnellement avec l’augmentation de la dose.

La carbétocine fait montre d’une élimination biphasique après son administration intraveineuse avec des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans l’éventail de doses variant de 400 à 800 microgrammes. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 40 minutes. La clairance rénale de la forme inchangée est faible et < 1 % de la dose injectée est excrétée inchangée par les reins, indiquant que la carbétocine, comme l’ocytocine, est principalement éliminée par des voies non rénales.

Les paramètres pharmacocinétiques de la carbétocine intraveineuse sont indiqués dans le tableau suivant.

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques

ASC = aire sous la courbe; Clt = clairance corporelle totale; Clr = clairance rénale; Clnr = clairance non rénale; Vc = volume du compartiment central; alpha-HL = demi-vie de distribution; bêta-HL = demi-vie d’élimination; C_max = concentration maximale;

T_max = temps du pic de concentration; F= biodisponibilité de la carbétocine intramusculaire en pourcentage; Ae =pourcentage de carbétocine.

Une très petite quantité de carbétocine est transmise dans le lait maternel. On a détecté des concentrations plasmatiques maximales de carbétocine chez 5 femmes qui allaitaient leur bébé

15 à 30 minutes après l’administration du médicament à des taux de 1035 ± 218 pg/mL. Les concentrations maximales dans le lait ont été environ 56 fois plus faibles que dans le plasma à

120 minutes.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

DURATOCIN (injection de carbétocine) doit être conservé à une température de réfrigération

(entre 2 et 8 °C). DURATOCIN ne doit pas être congelé. Une fois que l’ampoule a été ouverte, le produit doit être utilisé immédiatement.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Directives pour ouvrir les ampoules

1. 1. Tenez l’ampoule pour que le point bleu pointe vers le haut. Secouez ou tapotez l’ampoule pour que l’extrémité supérieure de l’ampoule se vide.
2. 2. Avec le point bleu pointant vers le haut, cassez l’extrémité de l’ampoule en poussant vers le bas.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

DURATOCIN (injection de carbétocine) est disponible en ampoules de 1 mL. Chaque ampoule contient 100 µg de carbétocine. Chaque boîte contient 5 ampoules.

Chaque ampoule contient 100 μg (0,1 mg) de carbétocine, 9 mg de chlorure de sodium, de l’acide acétique glacial (6 à 14 μg) et de l’eau pour préparation injectable, autant qu’il est nécessaire jusqu’à 1 mL. Les ampoules sont en verre transparent et munies d’un anneau d’identification blanc et d’un point bleu pour indiquer l’endroit où il faut casser l’ampoule.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carbétocine (DCI)

Nom chimique : 1-désamino-1-monocarba-2-(0-méthyle)-tyrosine ocytocine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄₅H₆₉N₁₁O₁₂S

988,1

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La carbétocine est une poudre lyophilisée blanche qui est soluble dans l’eau, dans l’éthanol, le méthanol et l’acide acétique. La carbétocine est insoluble dans l’éther et dans l’éther de pétrole. Le pH de la carbétocine est de 3,9.

Autres noms :

[2-0-méthyltyrosine]-1-déaminocarba-1-ocytocine

[6,1,B-déaminocystathionine,2-0-méthyle-tyrosine-ocytocine]

[tyr(me)²]-déamino-1-carba-ocytocine

ESSAIS CLINIQUES

5,6,10,11,22,25

Trois études cliniques centrales (randomisées et contrôlées) ont été menées. Elles ont confirmé l’utilité de l’utilisation de la carbétocine chez les femmes enceintes en bonne santé qui subissent une césarienne non urgente.

Césarienne non urgente:

Tableau 5 – Résumé des essais cliniques menés auprès de patientes subissant une césarienne non urgente

Résultats des études:

CLN 6.3.6 n’a démontré aucune différence significative sur la prévention des pertes sanguines excessives pendant l’opération entre l’administration de 100 µg de carbétocine par voie intraveineuse et la perfusion de 32,5 UI pendant une période de 16 heures. Les pertes sanguines moyennes dans le groupe carbétocine ont été de 159 ± 92 mL comparativement à 188 ± 115 mL pour le groupe ocytocine (p = 0,30). Toutefois, le pourcentage de sujets pour qui les pertes sanguines ont été ≤ 200 mL dans le groupe carbétocine a été significativement plus élevé que pour le groupe ocytocine (79 % vs 53 %; p < 0,05). Aucun sujet appartenant au groupe

carbétocine n’a eu besoin d’un traitement ocytocique supplémentaire pour pallier à une atonie utérine ou à des saignements excessifs tandis qu’une intervention ocytocique supplémentaire a été nécessaire chez 3 sujets du groupe traité avec de l’ocytocine (11%).

Cette étude a permis de démontrer qu’un bolus unique de carbétocine administré par injection intraveineuse était au moins aussi efficace qu’une perfusion continue d’ocytocine pendant 16 heures pour le maintien de la contraction utérine après une césarienne et pour prévenir les pertes sanguines excessives causées pendant l’opération après l’accouchement par césarienne. Cette étude a confirmé la capacité d’une dose intraveineuse de 100 μg de carbétocine pour le maintien du tonus utérin adéquat après la césarienne. La carbétocine a également semblé accélérer les premiers stades de l’involution utérine, associée au retour de l’utérus à sa taille et sa position d’avant la grossesse.¹¹

Une deuxième étude à double insu, CLN 6.3.9, a comparé les effets de l’injection d’une seule dose intraveineuse de 100 μg de carbétocine à ceux d’une perfusion d’ocytocine pendant 8 heures après une césarienne non urgente pratiquée sous anesthésie épidurale ou rachidienne. Le principal objectif a été de comparer l’innocuité et l’efficacité des deux traitements pour le maintien d’une contraction utérine adéquate après une césarienne. La principale variable d’efficacité a été la fréquence de la nécessité de recourir à un traitement ocytocique supplémentaire après la césarienne pendant les 48 heures qui ont suivi l’intervention chirurgicale. La carbétocine a été associée à une plus faible incidence du « besoin de recourir à une intervention ocytocique supplémentaire » lorsqu’on l’a comparé à l’ocytocine: une telle intervention s’est avérée nécessaire chez 5 % des patientes qui ont reçu de la carbétocine comparativement à 10 % des patientes qui ont reçu de l’ocytocine (p = 0,031). La carbétocine a été associée à une prolongation significative du délai avant la nécessité d’intervenir comparativement à l’ocytocine: 2,03 heures et 0,18 heures, respectivement (médianes).²²

L’étude CLN 6.3.10 a évalué l’innocuité et l’efficacité de la carbétocine comparativement au placebo pour le contrôle des saignements après une césarienne. Cette étude multicentrique a été menée auprès de 122 patientes. L’efficacité était établie comme la non-nécessité d’intervenir par un traitement ocytocique supplémentaire après l’administration du médicament à l’étude. Lorque

la carbétocine a été administrée en un bolus unique de 100 μg par voie intraveineuse après l’accouchement lors d’une césarienne non urgente pratiquée sous épidurale, on a démontré qu’elle était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir l’atonie utérine et les saignements excessifs et que seulement 13 % des patientes ont nécessité une intervention avec un traitement ocytocique supplémentaire comparativement à 72 % des patientes appartenant au groupe placebo (p = 0,001).⁶

Césariennes urgentes et non urgentes:

Trois études contrôlées randomisées ont été menées auprès de sujets qui ont subi une césarienne urgente ou non urgente.

Tableau 6a – Résumé des études cliniques menées auprès de patientes qui ont subi une césarienne urgente ou non urgente

^* Population de patientes : 60 % ayant subi une césarienne non urgente et 40 % une césarienne d’urgence ^** Population de patientes mixte: césariennes planifiées et urgentes

^*** Population de patientes: toutes les césariennes étaient urgentes

Résultats des études:

Attilakos et al, ont démontré que l’administration de 100 µg de carbétocine par voie intraveineuse était significativement supérieure à celle de 5 UI d’ocytocine IV pour la réduction de la nécessité d’une intervention ocytocique supplémentaire. Une telle administration supplémentaire a été nécessaire chez 33,5 % des sujets recevant de la carbétocine

comparativement à 45,5 % des sujets recevant de l’ocytocine (risque relatif 0,74, IC 95 %: 0,57-

0,95; p = 0,023). On n’a pas constaté de différences significatives entre les groupes de traitement en ce qui avait trait au nombre de sujets subissant des hémorragies postpartum excédant

1000 mL, aux pertes sanguines peropératoires estimées, au tonus utérin, à l’incidence de transfusions sanguines ou aux différences dans les concentrations d’hémoglobine. ⁵

L’étude publiée par Borruto et al. a démontré que des interventions ocytociques supplémentaires ont été nécessaires chez un nombre significativement inférieur de sujets du groupe carbétocine comparativement au groupe ocytocine (3,8 % vs 9,6 %; p < 0,01). De plus, on a dû effectuer un massage utérin chez un nombre significativement inférieur de sujets du groupe carbétocine comparativement au groupe ocytocine (38,4 % vs 57,7 %, p < 0,01). L’intervalle moyen avant l’intervention (perfusion d’ocytocine et massage utérin) a été comparable pour les deux groupes de traitement. La position du fond utérin était sous le nombril pour un plus grand nombre de sujets du groupe carbétocine (indiquant une plus grande involution utérine) à tous les points dans le temps après le transfert au service de maternité; cette variable est devenue statistiquement significative après 24 h (p < 0,05).

Le pourcentage de sujets dont les pertes sanguines ont été ≤ 500 mL a été plus élevé dans le groupe recevant 100 µg de carbétocine IV que dans le groupe recevant une perfusion de 10 UI d’ocytocine pendant 2 h (81 % vs 55 %; p = 0,05). On n’a pas constaté de différence significative dans les pertes sanguines moyennes entre les deux groupes de traitement bien qu’elles aient été inférieures de 30 mL dans le groupe carbétocine (p = 0,5).¹⁰

Les résultats de l’étude d’El Behery menée auprès de femmes possédant un risque accru d’hémorragie postpartum sont résumés au tableau 6b. Des incidences inférieures ont été démontrées statistiquement chez le groupe carbétocine pour les hémorragies postpartum (p =

0,03), pour les pertes sanguines estimées (p = 0,002) et la nécessité d’une transfusion (p = 0,04)

lorsqu’on l’a comparé au groupe ocytocine. Les concentrations d’hémoglobine avant et 24-h postpartum ont été semblables. 2,22 % des patientes du groupe carbétocine comparativement à

71,11 % du groupe ocytocine ont eu besoin d’urétoniques supplémentaires (p = 0,002). La contractilité utérine a été meilleure dans le groupe carbétocine à 2-h et 12-h postpartum (p <

0,05).²

Tableau 6b – Résumé des résultats des études cliniques sur les césariennes urgentes et non urgentes

* Mesure de résultat principal, ** Moyenne ± É.T. *** Médiane (ÉIQ), ns – non-significatif, POP – peropératoire **** Attilakos et al. = 5 UI, Borruto et al. = 10 UI, El Behery et al. = 20 UI

¹ Population de patientes : 60 % ayant subi une césarienne non urgente et 40 % une césarienne d’urgence ² Population de patientes mixte: césariennes planifiées et urgentes

³ Population de patientes: toutes les césariennes étaient urgentes

TOXICOLOGIE

Dans les études de toxicologie à administration aiguë, la DL₅₀ était estimée à 10 mg/kg dans le cadre d’une étude intraveineuse chez le rat. On a observé chez ces animaux des signes cliniques importants (léthargie, gibbosité, horripilation, respiration rapide et mouvements non coordonnés). En utilisant la DL₅₀, la dose correspondant à un rat de 100 g serait de 1000 μg, ce qui équivaut à dix fois la dose utilisée chez les humains.

Quatre groupes de 20 rats ont reçu la carbétocine intraveineuse à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour pendant 28 jours. Aucun décès et aucun signe clinique n’ont été attribués au traitement.

Seize beagles femelles ont reçu de la carbétocine par injection intraveineuse quotidienne pendant

28 jours à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour. Aucun décès et aucun signe clinique n’ont été attribués au traitement. Aucune modification hématologique, de chimie clinique, d’examen d’urine liée au traitement n’est survenue.

La carbétocine s’est révélée dénuée d’activité mutagène dans une série de tests de mutagénicité.

Aucune étude sur l’action carcinogène n’a été effectuée.

Aucune étude de reproduction et de tératologie n’a été effectuée, puisque le médicament est destiné à administrer une dose unique immédiatement après l’accouchement.

RÉFÉRENCES

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