Etodolac (AA Pharma) : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’étodolac est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques dans des modèles animaux. Les effets pharmacologiques de l’étodolac seraient liés à l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines au siège de l’inflammation.

ETODOLAC est un mélange racémique de R– et S–étodolac. Comme les autres AINS, il a été démontré dans des modèles animaux que la forme S est biologiquement active, contrairement à la forme R. Les deux énantiomères sont stables et il ne se produit aucune conversion R-S in vivo.

D’après des études in vitro menées sur des chondrocytes humains, l’étodolac peut préserver le phénotype du collagène tout en inhibant la biosynthèse des prostaglandines (PGE₂). Les résultats ont démontré que l’étodolac n’affectait pas la fonction normale des chondrocytes, comme cela a été évalué par le taux de synthèse de l’ADN, la synthèse des protéoglycanes, la production de collagène de type II et la production de collagénase. L’étodolac a maintenu la synthèse du collagène de type II et a partiellement bloqué les effets de l’interleukine–1 (IL–1).

Néanmoins, la synthèse des PGE₂ a significativement diminué en présence d’étodolac. Ces résultats doivent être vérifiés par des tests in vivo.

Pharmacocinétique

L’étodolac est bien absorbé après son administration par voie orale. La disponibilité systémique de l’étodolac est d’au moins 80 %, et le médicament ne subit pas de métabolisme de premier passage significatif. La proportionnalité avec la dose basée d’après l’ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) est linéaire suivant l’administration de doses pouvant atteindre 600 mg toutes les 12 heures. L’étodolac se lie à plus de 99 % des protéines plasmatiques.

Les concentrations plasmatiques moyennes maximales vont de 14 ± 4 à 37 ± 9 mcg/mL environ après l’administration de doses uniques de 200 à 600 mg; elles sont atteintes en

80 ± 30 minutes. La clairance plasmatique moyenne de l’étodolac est de 47 (± 16) mL/h/kg; sa demi-vie d’élimination terminale est de 7,3 (± 4,0) heures.

L’étodolac est amplement métabolisé dans le foie; son élimination se fait par voie rénale et ses métabolites constituent sa principale voie d’élimination. Environ 72 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine, aux proportions suivantes de la dose administrée en % :

Étodolac, forme inchangée 1 %

Glucuronide d’étodolac 13 %

Métabolites hydroxylés (6–, 7– et 8– OH) 5 %

Glucuronides des métabolites hydroxylés 20 %

Métabolites non identifiés 33 %

L’excrétion fécale représentait 16 % de la dose. Par conséquent, la circulation entérohépatique, le cas échéant, n’est pas importante.

Le degré d’absorption de l’étodolac n’est pas affecté lorsqu’il est administré après un repas ou avec un antiacide. Cependant, la consommation d’aliments réduit de moitié environ le pic des concentrations, et augmente le délai précédant le pic des concentrations, qui passe de 1,4 à

3,8 heures. L’administration concomitante d’un antiacide diminue le pic des concentrations d’environ 15 à 20 %, en l’absence d’un effet mesurable sur le délai précédant le pic.

Lors d’études menées chez des sujets âgés, l’âge s’est révélé n’avoir aucun effet sur la demi-vie de l’étodolac ou sa liaison aux protéines, et on n’a pas noté d’accumulation du médicament. La clairance de l’étodolac a diminué dʼenviron 15 %. Étant donné que la réduction de la clairance est légère, aucun ajustement posologique n’est généralement nécessaire chez les sujets âgés, sur la base de la pharmacocinétique. Chez les sujets âgés, un ajustement posologique pourrait

être nécessaire, et ce, en fonction de la taille corporelle; ceux-ci pourraient être plus sensibles aux effets des antiprostaglandines par rapport aux patients plus jeunes.

Lors d’études sur les effets d’une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence significative quant à l’élimination de l’étodolac total ou libre n’a été observée. Chez les patients sous hémodialyse, on a noté une clairance apparente de 50 % plus élevée de l’étodolac total à cause de sa fraction non liée, qui était de 50 % plus importante. La clairance de l’étodolac libre n’a pas été altérée, ce qui indique l’importance de la liaison aux protéines pour l’élimination de l’étodolac. Néanmoins, l’étodolac n’est pas dialysable. Aucun ajustement de l’étodolac n’est généralement requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée;

cependant, l’étodolac doit être utilisé avec prudence chez de tels patients, car comme les autres

AINS, il pourrait diminuer davantage la fonction rénale de certains patients atteints d’insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une cirrhose compensée, l’élimination de l’étodolac total ou libre n’est pas modifiée. Bien qu’aucun ajustement posologique ne soit généralement requis chez cette population de patients, la clairance de l’étodolac dépend de la fonction hépatique et pourrait

être réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire et à dose unique portant sur ETODOLAC en capsules de 300 mg (AA Pharma Inc.) et Ultradol^® en capsules de 300 mg (Procter & Gamble Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez 24 hommes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 23 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ ETODOLAC (étodolac) en capsules de 300 mg (AA Pharma Inc.)

² Ultradol^® (étodolac) en capsules de 300 mg (Procter & Gamble Pharmaceuticals Canada Inc.) ³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

⁴ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ETODALAC est indiqué pour une utilisation à court ou à long terme pour le soulagement des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrose (maladie articulaire dégénérative).

CONTRE-INDICATIONS

ETODOLAC ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont déjà présenté une hypersensibilité à l’étodolac. À cause du risque de réactivité croisée, ETODOLAC ne doit pas être administré aux patients qui présentent de l’asthme, une rhinite, une réaction urticarienne ou d’autres réactions allergiques pendant le traitement par un AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients.

ETODOLAC ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou des maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal.

MISES EN GARDE

Des ulcérations gastroduodénales, des perforations et des saignements digestifs, parfois graves et occasionnellement mortels, ont été rapportés pendant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’étodolac.

ETODOLAC doit être administré sous étroite surveillance médicale aux patients prédisposés à l’irritation du tube digestif, surtout en présence d’antécédents d’ulcère gastroduodénal, de méléna, de diverticulose ou d’autre maladie inflammatoire gastro-intestinale (comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn). Dans ces cas, le médecin doit peser les avantages du traitement par rapport à ses dangers possibles (voir Contre-indications et Effets indésirables).

Il faut demander aux patients prenant tout AINS, y compris ce médicament, de communiquer immédiatement avec un médecin s’ils présentent des symptômes ou des signes évoquant une ulcération gastroduodénale ou un saignement gastro-intestinal. Ces réactions peuvent se produire à tout moment pendant le traitement, et ce, sans signes ni symptômes d’alarme.

Les patients âgés, les sujets de santé fragile et ceux atteints d’incapacités semblent présenter un risque accru de diverses réactions indésirables liées aux AINS. Comme c’est le cas des autres

AINS, ETODALAC doit être utilisé avec une prudence accrue et sous étroite surveillance chez ces patients; il faut envisager d’instaurer une dose initiale inférieure à la dose habituelle, et apporter des ajustements posologiques au besoin sur une base individuelle.

Grossesse et allaitement

L’innocuité d’ETODALAC pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie; son utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement n’est donc pas recommandée.

Lors d’études sur la tératologie, des cas isolés d’altération du développement des membres ont été observés et incluaient une polydactylie, une oligodactylie, une syndactylie et des phalanges non ossifiées chez les rats, ainsi qu’une oligodactylie et une synostose des métatarses chez le lapin. Ces cas ont été observés à des doses (2 à 14 mg/kg/jour) avoisinant les doses cliniques chez l’humain. Toutefois, la fréquence et la répartition des groupes de doses liées à ces résultats lors des études initiales ou répétées n’ont pas permis d’établir un lien clair médicament-réponse ou dose-réponse.

Lors des études menées chez les rats avec l’étodolac, comme avec les autres médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines, une fréquence accrue de dystocie, de parturition retardée et de survie moindre des petits a été notée. Les effets d’ETODOLAC sur le travail et l’accouchement des femmes enceintes sont inconnus.

On ne sait pas si l’étodolac est excrété dans le lait maternel chez l’humain. La prudence s’impose si ETODOLAC est administré à des femmes qui allaitent car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’ETODALAC chez les enfants n’ont pas été établies, de sorte que le médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.

PRÉCAUTIONS

Appareil digestif

Si un ulcère gastroduodénal est soupçonné ou avéré, ou en cas d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale chez des patients traités par ETODOLAC, il faut immédiatement arrêter le médicament et instaurer un traitement adéquat, puis surveiller de près le patient.

Aucune donnée ne prouve avec certitude que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’histamine H₂ et/ou d’antiacides pourra prévenir la survenue d’effets secondaires gastro-intestinaux ou permettre la poursuite du traitement par ETODOLAC si de telles réactions apparaissent.

Fonction rénale

Comme c’est le cas des autres AINS, l’administration à long terme d’étodolac à des animaux a entraîné une nécrose des papilles rénales et d’autres pathologies rénales. Chez l’humain, certains rapports font état de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, occasionnellement, syndrome néphrotique.

Chez les patients présentant des affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou de la volémie, étant donné que les prostaglandines rénales ont un rôle de soutien dans le maintien de l’irrigation rénale, l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut précipiter une décompensation rénale manifeste à cause d’une réduction dose-dépendante de la production de prostaglandines. Les patients les plus à risque sont ceux présentant une dysfonction rénale, une insuffisance cardiaque, une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les sujets âgés.

Après l’arrêt du traitement par des AINS, on note habituellement un retour à l’état

préthérapeutique.

L’étadolac et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale, et le médicament doit donc être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Dans ces cas, des doses inférieures d’ETODOLAC sont à envisager, et il faut surveiller de près les patients. Pendant le traitement à long terme, il faut surveiller périodiquement la fonction rénale.

Fonction hépatique

Comme les autres AINS, des hausses à la limite de la normale de certains tests de la fonction hépatique sont possibles chez jusqu’à 15 % des patients. Lors de la poursuite du traitement, ces anomalies peuvent évoluer, demeurer essentiellement inchangées ou être transitoires. Des augmentations significatives (trois fois la limite supérieure normale) des taux d’ALT (SGPT) ou d’AST (SGOT) sont survenues lors d’essais cliniques contrôlés sur l’étodolac chez environ 1 % des patients. On doit évaluer tout patient présentant des symptômes ou des signes suggérant une dysfonction hépatique ou présentant des anomalies dans les tests de la fonction hépatique en vue de déceler la survenue de réactions hépatiques plus graves durant le traitement par ce médicament. Des réactions hépatiques graves y compris la jaunisse et des cas d’hépatite mortelle ont été rapportées avec ce médicament, comme avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Bien que de telles réactions soient rares, si des anomalies des tests de la fonction hépatique persistent ou s’aggravent, en cas de signes cliniques et de symptômes correspondant

à ceux d’une maladie hépatique, ou en cas de manifestations systémiques (p. ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.), ce médicament doit être arrêté.

Pendant le traitement à long terme, il faut surveiller périodiquement les tests de la fonction hépatique. Si ce médicament doit être utilisé en présence d’une dysfonction hépatique, il faut le faire sous une surveillance stricte.

Équilibre hydroélectrolytique

La rétention aqueuse et l’œdème ont été rapportés; par conséquent, comme c’est le cas de nombreux autres AINS, il faut tenir compte du risque de déclenchement d’une insuffisance cardiaque congestive chez les sujets âgés ou ceux atteints d’une dysfonction cardiaque.

ETODOLAC doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, de l’hypertension et des maladies rénales, ainsi que chez ceux qui se rétablissent d’interventions chirurgicales sous anesthésie générale ou qui sont atteints d’autres affections prédisposant à la rétention aqueuse. Tout traitement par un AINS comporte des risques d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients suivants : patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale, personnes âgées ou patients recevant conjointement des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques.

Il faut surveiller périodiquement les électrolytes pendant le traitement à long terme, notamment chez les patients à risque.

Hématologie

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines interfèrent dans une certaine mesure avec la fonction plaquettaire et la réponse vasculaire à un saignement; par conséquent, les patients pouvant être affectés par cette inhibition doivent être observés de près lorsqu’ils prennent ETODOLAC.

Les dyscrasies sanguines associées à l’emploi des AINS sont rares, mais peuvent avoir des conséquences graves.

L’anémie est souvent observée dans les cas de polyarthrite rhumatoïde, elle est parfois aggravée par la prise d’AINS, qui peuvent produire une rétention aqueuse ou un saignement digestif mineur chez certains patients. Par conséquent, il faut mesurer fréquemment les taux d’hémoglobine des patients dont le taux initial d’hémoglobine est de 10 g/dL ou moins et qui doivent suivre un traitement à long terme.

Infection

Comme c’est le cas des autres anti-inflammatoires, l’étodolac peut masquer les signes habituels d’une infection.

Ophtalmologie

Des cas de vision trouble et/ou moindre ont été rapportés pendant la prise d’étodolac et d’autres

AINS. Si de tels symptômes apparaissent, il faut arrêter ce médicament et effectuer un examen ophtalmologique; cet examen doit être effectué à des intervalles périodiques chez tout patient recevant ce médicament à long terme.

Hypersensibilité

Comme c’est le cas des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, en l’absence d’une exposition antérieure au médicament; par conséquent, il faut attentivement interroger le patient quant à ses antécédents d’asthme, de polypes nasaux, d’urticaire et d’hypotension associés aux AINS avant d’instaurer le traitement.

Interactions médicamenteuses

Antiacides : l’administration concomitante d’antiacides n’a aucun effet apparent sur le degré

d’absorption de l’étodolac. Cependant, les antiacides peuvent diminuer le pic des concentrations de 15 à 20 % sans pour autant avoir d’effet détectable sur le délai précédant le pic.

Acide acétylsalicylique (AAS) : lorsque l’étodolac est administré avec l’AAS, il se lie moins aux

protéines, mais la clairance de l’étodolac libre n’est pas affectée. La signification clinique de cette interaction est inconnue; toutefois, comme avec les autres AINS, l’administration concomitante d’ETODOLAC et d’AAS n’est généralement pas recommandée à cause du risque accru d’effets indésirables.

Warfarine : l’administration concomitante de warfarine et d’étodolac diminue la liaison aux protéines de la warfarine, mais on ne note aucun changement quant à la clairance de la warfarine libre. On ne note aucune différence significative quant à l’effet pharmacodynamique de la warfarine administrée seule et de la warfarine administrée avec l’étodolac d’après les mesures du temps de prothrombine. Par conséquent, le traitement concomitant par la warfarine et

ETODALAC ne devrait pas nécessiter d’ajustement posologique de ces médicaments. La prudence est de mise toutefois car des interactions ont été observées avec d’autres AINS.

Phénytoïne : l’étodolac ne produit pas d’interaction pharmacocinétique apparente lorsqu’il est administré avec la phénytoïne.

Glyburide : l’étodolac ne produit pas d’interaction pharmacocinétique apparente ou

pharmacodynamique lorsqu’il est administré avec le glyburide.

Diurétiques : l’étodolac n’a pas d’interaction pharmacocinétique apparente lorsqu’il est administré

avec le furosémide ou l’hydrochlorothiazide; l’étodolac n’atténue pas non plus la réponse diurétique de ces médicaments chez des volontaires sains. ETODOLAC, comme d’autres AINS, doit néanmoins être utilisé avec prudence chez les patients traités par des diurétiques ou présentant une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique (voir Fonction rénale).

Antihypertenseurs : les AINS peuvent réduire l’effet antihypertensif du propranolol et d’autres bêtabloquants ainsi que d’autres antihypertenseurs.

Cyclosporine, digoxine, lithium, méthotrexate : l’étodolac, comme d’autres AINS, par des effets

sur les prostaglandines rénales, peut causer des changements dans l’élimination de ces médicaments et augmenter de ce fait les taux sériques de digoxine, de lithium et de méthotrexate, et entraîner une toxicité accrue. Une néphrotoxicité associée à la cyclosporine peut aussi être accentuée. Les patients recevant ces médicaments, qui reçoivent de l’étodolac ou tout autre AINS, et particulièrement les patients atteints d’insuffisance rénale, doivent être observés à la recherche de toxicités spécifiques de ces médicaments (surveillance des taux plasmatiques de médicament).

Liaison aux protéines : les données provenant d’études in vitro utilisant le pic des concentrations

sériques à des doses thérapeutiques rapportées chez l’humain montrent que la fraction libre de l’étodolac n’est pas significativement altérée par l’ibuprofène, l’acétaminophène, la phénytoïne, le probénécide, l’indométhacine, le chlorpropamide, le glyburide, le naproxène, le glipizide ou le piroxicam.

En revanche, la phénylbutazone entraîne une augmentation (d’environ 80 %) de la fraction libre de l’étodolac. Bien que des études in vivo n’aient pas été réalisées pour déterminer si la clairance de l’étodolac change à cause de l’administration concomitante de phénylbutazone, il n’est pas recommandé de les administrer en concomitance.

Interactions avec les constantes biologiques

L’urine des patients traités par l’étodolac peut occasionner une réaction faussement positive de la bilirubine urinaire (urorubine) à cause de la présence de métabolites phénoliques de l’étodolac.

Les épreuves diagnostiques sur bandelettes réactives, servant à détecter les corps cétoniques dans l’urine, ont occasionné des faux positifs chez certains patients traités par l’étodolac. En général, ce phénomène n’a pas été associé à d’autres épisodes cliniquement significatifs. Aucun lien lié à la dose n’a été observé.

Le traitement par l’étodolac est associé à une légère diminution des taux sériques d’acide urique.

Lors des essais cliniques, des diminutions moyennes de 1-2 mg (%) ont été observées chez des patients souffrant d’arthrite et traités par l’étodolac (600 mg à 1 000 mg/jour) après 4 semaines de traitement. Ces taux sont restés stables jusqu’à un an de traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables aux anti-inflammatoires non stéroïdiens les plus courantes sont des réactions gastro-intestinales, dont la plus grave est l’ulcère gastroduodénal, avec ou sans saignement. Des cas mortels sont survenus occasionnellement, en particulier chez les sujets

âgés.

Les données sur les réactions indésirables de l’étodolac proviennent de 2 629 patients souffrant d’arthrite et traités par l’étodolac dans le cadre d’essais cliniques à double insu et ouverts de 4

à 320 semaines, ainsi que d’études de pharmacovigilance à l’échelle mondiale portant sur approximativement 60 000 patients.

Lors des études cliniques, l’étodolac a généralement été bien toléré. La plupart des réactions indésirables étaient légères et transitoires. Lors des essais cliniques contrôlés, le taux d’abandon du traitement à cause d’événements indésirables était de 9 % chez les patients traités par l’étodolac.

On énumère ci-dessous les effets rapportés par les patients à raison d’une fréquence supérieure ou égale à 1 %, ou inférieure à 1 %, lors des essais cliniques et de la pharmacovigilance lorsque l’étodolac a été administré à des doses pouvant atteindre 1 000 mg par jour.

Fréquence ≥1 %

Gastro-intestinal : nausée, diarrhée, douleur épigastrique, brûlures d’estomac, indigestion,

flatulences, douleur abdominale, crampes gastro-intestinales, distension abdominale, constipation, vomissements, dyspepsie, gastrite, méléna.

Système nerveux central : céphalées, étourdissements, somnolence, insomnie,

nervosité/anxiété, dépression.

Dermatologique : dermatite se traduisant par une éruption cutanée (érythémateuse, vésiculaire,

maculopapulaire, morbilliforme, pétéchiale ou eczémateuse) ou prurit.

Malaise général : fatigue, faiblesse/malaise.

Urogénital : pollakiurie, dysurie.

Système métabolique : rétention aqueuse/œdème.

Yeux, oreilles, nez et gorge : acouphènes, vision trouble.

Incidence < 1 %

Gastro-intestinal : ulcère gastroduodénal avec/sans hémorragie et/ou perforation gastro-

intestinales; hématémèse; saignement rectal; changement des selles (molles, avec mucus ou augmentation du nombre et/ou de la fréquence); anomalies du goût y compris perte du goût;

éructation; stomatite; hépatite; cholostase; ictère; œsophagite avec ou sans érosions ou sténose ou cardiospasme; colite; pancréatite.

Système nerveux central : agitation; confusion; vertiges; syncope; cauchemars; apragmatisme;

incapacité à se concentrer, somnolence.

Dermatologique : urticaire; œdème de Quincke; alopécie; muqueuses douloureuses, sèches,

enflammées ou enflées y compris la bouche, la langue et les lèvres; photosensibilité;

desquamation; susceptibilité aux ecchymoses; ongles friables; dermatite exfoliante; syndrome de

Stevens-Johnson, vasculite cutanée avec purpura; érythème polymorphe.

Yeux, oreilles, nez et gorge : perte d’audition, troubles visuels y compris teichopsie; épistaxis;

otalgie; pression/pulsation dans les oreilles; sensation de brûlure aux yeux/au nez; élancement derrière les yeux; photophobie; conjonctivite.

Extrémités : paresthésie; crampes musculaires; fatigue musculaire; mouvement musculaire

involontaire; douleur aux bras/mains/épaules; tremblements aux mains; sensibilité à la palpation;

nodule sous-cutané/de la première articulation métatarso-phalangienne.

Malaise général : pyrexie; frissons; léthargie; vasculite; détérioration de l’état général; sensibilité

des seins à la palpation.

Urogénital : dysurie; miction impérieuse; hématurie; nycturie; saignement vaginal; difficulté à

maintenir une érection; douleur recto-pubienne; cystite; leucorrhée; calculs rénaux; néphrite interstitielle; nécrose papillaire; insuffisance rénale; irrégularités des saignements utérins.

Système métabolique : changement du poids; changement de l’appétit; rougeurs; anorexie; soif

excessive; bouffées de chaleur; diaphorèse.

Cardiovasculaire : hypertension; insuffisance cardiaque congestive; palpitations; tachycardie;

douleur thoracique (costale, costochondrale ou rétrosternale); arythmies; infarctus du myocarde et oppression ou lourdeur à la poitrine.

Appareil respiratoire : dyspnée; asthme; bronchospasme; hyperventilation; éternuements et soupirs; bronchite; pharyngite; rhinite; sinusite.

Hypersensibilité : réaction anaphylactique/anaphylactoïde; œdème laryngé.

Hématologie : agranulocytose; pancytopénie; taux moindre d’hémoglobine; valeur moindre de

l’hématocrite; anémie; anémie hémolytique; thrombocytopénie; leucopénie; neutropénie;

éosinophilie; lymphocytes atypiques; augmentation du temps de saignement.

Constantes biologiques : taux élevé d’enzymes hépatiques; taux accru de créatinine sérique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

En général, les symptômes consécutifs à un surdosage aigu d’AINS se limitent à la léthargie, à la somnolence, aux nausées, aux vomissements et à la douleur épigastrique, lesquels sont généralement réversibles avec des soins de soutien. L’hémorragie gastro-intestinale peut survenir; un cas de coma est déjà survenu après un surdosage massif d’ibuprofène et d’acide méfénamique. L’hypertension, l’insuffisance rénale aiguë et la dépression respiratoire peuvent survenir mais sont rares. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aprèes ingestion thérapeutique d’AINS; elles peuvent survenir après un surdosage.

Traitement

À la suite d’un surdosage par des AINS, les patients doivent être pris en charge par des soins symptomatiques et de soutien. On ne dispose d’aucun antidote spécifique. Une

décontamination intestinale peut être indiquée dans les 4 heures suivant l’apparition des symptômes ou suivant un surdosage important (5-10 fois la dose habituelle). Ces mesures doivent consister en une émèse et/ou en du charbon actif (60 à 100 g chez l’adulte; 1 à 2 g/kg chez l’enfant) avec un purgatif osmotique. La diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion seraient probablement inutiles en raison de la liaison importante de l’étodolac aux protéines.

Un cas de surdosage intentionnel à l’étodolac a été rapporté (Human Toxicol 1988; 7: 203-204).

Il décrit une femme de 53 ans qui avait pris 15 à 46 capsules d’étodolac à 200 mg (3 à

8,6 grammes). Les concentrations plasmatiques d’étodolac ont été mesurées fréquemment au cours des quatre jours suivants. Cinq heures après l’ingestion (trois heures après un lavage gastrique), le taux plasmatique d’étodolac était de 22 μg/mL. Ces taux plasmatiques et le rétablissement subséquent en l’absence de signes ou de symptômes de toxicité à l’étodolac concordaient avec une absorption systémique de 600 à 800 mg. Ses analyses de laboratoire au moment de l’hospitalisation ont fait état d’un prolongement du temps de prothrombine et d’un résultat faussement positif à la bilirubine urinaire (attribué aux métabolites phénoliques de l’étodolac).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Adultes

La posologie recommandée d’ETODALAC pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrose est de 200 à 300 mg deux fois par jour. Les patients peuvent également réagir à une seule dose quotidienne (400 mg ou 600 mg) administrée le soir.

L’innocuité de doses supérieures à 1 000 mg par jour, prises sur de longues périodes, n’a pas été établie. Afin de maximiser l’efficacité du traitement, la posologie doit être adaptée à chaque patient.

Personnes âgées

Comme c’est le cas de tout AINS, la prudence s’impose dans le traitement des sujets âgés;

lorsqu’il faut individualiser leur posologie, une prudence particulière s’impose si on doit augmenter la dose, car les sujets âgés semblent moins tolérer les effets secondaires des AINS par rapport aux patients plus jeunes. Chez les patients de 65 ans ou plus autrement en bonne santé âgés, aucune différence considérable n’a été observée quant au profil d’effets secondaires de l’étodolac.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Étodolac

Noms chimiques : (1RS)-1,8-diéthyle–1,3,4,9–tétrahydropyrano[3,4-b]indol–1–acide acétique

Formule développée :

and enantiomer

Formule moléculaire : C₁₇H₂₁NO₃

Masse moléculaire : 287,4 g/mol

Description : l’étodolac est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Il est pratiquement

insoluble dans l’eau, et très soluble dans l’éthanol (96 %).