Odan-Indomethacin : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Enfants........................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................ 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................ 8

4.4 Administration............................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée .................................................................................................................. 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................. 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 9

7.1 Populations particulières ..............................................................................................18

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................................18

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................19

7.1.3 Enfants ......................................................................................................................19

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................19

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables .....................................................................................19

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ................................................20

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..................20

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ...............................................21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 21

9.1 Interactions médicamenteuses graves .........................................................................21

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................................22

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................22

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................26

9.6 Interactions médicament-herbes médicinales .............................................................27

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .....................................................27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 27

10.1 Mode d’action ...........................................................................................................27

10.2 Pharmacodynamie .....................................................................................................27

10.3 Pharmacocinétique....................................................................................................28

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................... 30

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION....................................................... 30

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................. 31

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ............................................................................. 31

14 ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................... 31

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ...................................................................31

15 MICROBIOLOGIE........................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 33

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.................................................. 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ODAN-INDOMETHACIN (suppositoires d’indométhacine) est indiqué pour :

• certains cas de polyarthrite rhumatoïde
• la spondylarthrite ankylosante (rhumatoïde)
• la goutte
• certains cas d'arthrose sévère, y compris la coxarthrose, incluant l’arthropathie dégénérative de la hanche

L'indométhacine n'est pas qu'un simple analgésique; son emploi devrait donc être restreint aux états pathologiques énumérés ci-dessous et particulièrement aux cas qui ne répondent pas aux traitements classiques.

L'indométhacine s'est révélée efficace dans le traitement symptomatique de :

Dans ces conditions, l'indométhacine peut à l'occasion remplacer d'autres agents couramment utilisés tels que les corticostéroïdes, les salicylés, la colchicine et les composés du type phénylbutazone.

Les suppositoires d'indométhacine sont destinés aux patients pour qui l'administration par voie rectale est préférable.

Polyarthrite rhumatoïde

L'indométhacine peut être employée seule ou associée à d'autres agents. Toutefois, on ne doit pas l'utiliser comme médicament de premier choix en raison des réactions défavorables qui peuvent survenir avec son emploi.

Les meilleurs résultats (soulagement de la douleur, de la sensibilité au toucher, du gonflement et de la raideur) ont été obtenus dans les épisodes aigus de la maladie. Cependant, chez de nombreux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde chronique, l'indométhacine produit une diminution notable de la douleur et de la raideur dans les 48 heures. Chez d'autres patients, le traitement doit être poursuivi plus longtemps avant que ne survienne un soulagement subjectif marqué ou l'évidence objective d'une diminution du gonflement des articulations et de la sensibilité au toucher. Dans certains cas de polyarthrite rhumatoïde chronique, il peut être nécessaire de maintenir le traitement avec l'indométhacine pendant au moins un mois avant de pouvoir conclure qu'il n'a pas produit de bienfaits évidents. L'emploi de l'indométhacine peut permettre la réduction de la posologie des stéroïdes chez les patients qui reçoivent des corticostéroïdes. Dans ces cas, la posologie des stéroïdes doit être réduite lentement.

Spondylarthrite ankylosante (rhumatoïde)

L'indométhacine produit fréquemment un soulagement marqué de la douleur et améliore l'amplitude des mouvements de la colonne vertébrale dans les 3 à 10 jours.

Arthrose

L'indométhacine doit être employée dans les cas d'arthrose sévère qui ne réagissent pas au traitement

avec d'autres médicaments tels que les salicylés. Dans de nombreux cas, on obtient un soulagement rapide de la douleur.

Coxarthrose (arthropathie dégénérative de la hanche)

L'indométhacine a procuré un soulagement de la douleur et a augmenté l'amplitude des mouvements chez les patients atteints de coxarthrose.

Goutte

Dans les crises aiguës de goutte, l'indométhacine produit habituellement un effet rapide et souvent spectaculaire. Une diminution marquée de la douleur peut survenir dans les 2 à 4 heures. La sensibilité au toucher et la chaleur locale disparaissent dans les 24 à 36 heures, et le gonflement diminue au cours d'une période de 3 à 5 jours.

Chez les patients présentant un risque élevé d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro- intestinaux, il faut d’abord envisager d’autres stratégies thérapeutiques que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ODAN-INDOMETHACIN ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ODAN-INDOMETHACIN est un AINS et ne permet PAS de traiter la maladie ou d’en prévenir l’évolution.

Comme ODAN-INDOMETHACIN est un AINS, ce médicament procure un soulagement des symptômes uniquement, et ce, tant et aussi longtemps que le patient continue à l’utiliser.

1.1 Enfants

Enfants (<15 ans): Ce médicament ne doit pas être prescrit aux enfants car les conditions permettant de l'utiliser, en toute sécurité, chez les enfants de 15 ans et moins, n'ont pas encore été établies.

Dans quelques cas de polyarthrite rhumatoïde infantile sévère où l'indométhacine a été administrée avec d'autres médicaments, on a signalé des réactions sévères dont quelques-unes ont été fatales.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7.1.3 Personnes âgées et 4 POSOLOGIE ET AMINISTRATION.

2

CONTRE-INDICATIONS

Les contre-indications suivantes s'appliquent à l’utilisation de l'indométhacine :

• En contexte périopératoire, dans les cas de pontage aortocoronarien. Bien que l’indométacine

  N’AIT PAS fait l’objet d’études chez des patients ayant subi une telle intervention, l’emploi d’un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte s’est traduit par une augmentation de la fréquence des manifestations cardiovasculaires ou thromboemboliques,

  des 6 infections profondes de la plaie chirurgicale et des complications touchant la plaie sternale.

• Au cours du troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• Chez la femme qui allaite, en raison du risque d’effets indésirables graves pour le nourrisson.
• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• Hypersensibilité connue aux capsules d’indométacine ou à tout ingrédient/excipient de la préparation. Pour la liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique ayant suivi la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire, œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes fatales ont été observées chez des patients ayant de tels antécédents. Les personnes qui présentent ces affections sont exposées à un risque de réaction grave, même si elles ont déjà utilisé des AINS et n’ont connu aucun effet indésirable. Il faut garder à l’esprit le risque de réaction croisée entre les divers AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes).
• Ulcère gastroduodénal évolutif ou hémorragie gastro-intestinale évolutive.
• Hémorragie vasculaire cérébrale ou autre trouble hémorragique.
• Maladie inflammatoire de l’intestin.
• Insuffisance hépatique grave ou hépatopathie évolutive.
• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou aggravation d’une néphropathie (les patients atteints d’insuffisance rénale moins prononcée sont exposés à une détérioration de leur fonction rénale s’ils prennent des AINS et doivent faire l’objet d’un suivi; voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).
• Hyperkaliémie avérée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).
• Enfants et adolescents
• À utiliser avec d'autres AINS en raison de l'absence de toute preuve démontrant des avantages synergiques et le potentiel d'effets secondaires additifs.
• Chez les sujets ayant des antécédents récents de saignement rectal ou de rectite.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Risque d’effets indésirables cardiovasculaires : cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

ODAN-INDOMETHACIN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables cardiovasculaires (p. ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral [AVC] ou épisodes thrombotiques) pouvant être mortels. Le risque peut augmenter en fonction de la durée d’utilisation du médicament et peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou qui présentent un facteur de risque de maladie cardiovasculaire.

La prudence est de mise lorsqu’on prescrit ODAN-INDOMETHACIN à un patient atteint d’une cardiopathie ischémique (comprenant, SANS s’y limiter : l’infarctus du myocarde aigu, des antécédents d’infarctus du myocarde et l’angine de poitrine), d’une maladie cérébrovasculaire (comprenant, SANS s’y limiter : l’AVC, l’accident ischémique transitoire et la cécité monoculaire transitoire) ou d’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA).

L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN peut favoriser la rétention sodée de façon proportionnelle à la dose par l’intermédiaire d’un mécanisme rénal, un phénomène susceptible de se solder par l’augmentation de la tension artérielle ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive, ou les deux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro- électrolytique).

La méthodologie des essais cliniques à répartition aléatoire sur l’indométacine ne permettait pas de déceler les différences relatives aux effets cardiovasculaires dans le contexte d’une utilisation prolongée. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit ODAN-INDOMETHACIN.

• Risque d’effets indésirables gastro-intestinaux : (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN est associée à une fréquence accrue d’effets indésirables touchant l’appareil digestif (p. ex. ulcère gastroduodénal, perforation, obstruction ou hémorragie gastro-intestinale).

• Risque durant la grossesse : Il faut faire preuve de puissance si ODAN-INDOMETHACIN est prescrit

  à une femme enceinte durant le premier et le second trimestre de la grossesse. L’utilisation d’AINS par la mère à partir de la 20e semaine de sa grossesse a entraîné une dysfonction rénale du fœtus pouvant mener à un oligohydramnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale chez le nouveau-né (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). ODAN-INDOMETHACIN est contre-indiqué durant le troisième trimestre de la grossesse, car il entraîne un risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Avant l’emploi d’ODAN-INDOMETHACIN, il faut soupeser attentivement les risques et les bienfaits possibles d’un traitement par ce médicament par rapport à d’autres traitements. Il faut administrer la plus faible dose efficace et durant la plus courte période possible en tenant compte des objectifs du traitement.

Étant donné que le vieillissement semble s’accompagner d’un risque plus élevé d’effets indésirables, ODAN-INDOMETHACIN doit être utilisé avec grande prudence chez les personnes âgées

Directives concernant la surveillance du patient : Une surveillance des fonctions hépatiques est recommandée

Indications concernant l'interruption du traitement :

• Si une ulcération est soupçonnée ou confirmée, ou si des saignements gastro-intestinaux surviennent.
• Si des symptômes de la fonction rénale (tels que douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), hématurie ou cystite apparaissent.
• Si les anomalies dans les épreuves de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent, si des signes ou des symptômes s'apparentant à une maladie hépatique se développent ou si des manifestations généralisées surviennent (éosinophilie ou éruptions cutanées, etc.)
• Vision brouillée ou affaiblie.
• Si les céphalées persistent, malgré une réduction de la posologie.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

L'utilisation d’ODAN-INDOMETHACIN doit être limitée à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible afin de minimiser le risque potentiel d'effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux.

La posologie recommandée pour les suppositoires d'indométhacine est de 100 à 200 mg/jour et doit être ajustée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients au médicament. On peut administrer la dose quotidienne de 100 mg sous forme d'un suppositoire de 50 mg 2 fois/jour ou d'un suppositoire de 100 mg au coucher. Les doses supérieures à 100 mg doivent être administrées 2fois/jour.

Personnes âgées (>65 ans):

Chez ces patients, on doit envisager une dose initiale inférieure à la dose habituellement recommandée; la dose doit être ajustée individuellement au besoin et sous surveillance étroite (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Insuffisance rénale :

Il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale - Équilibre hydrique et électrolytique).

4.4 Administration

Pour une administration combinée d'indométhacine en comprimés et en suppositoires, la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 200 mg.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de ODAN-INDOMETHACIN est oubliée et le laps de temps écoulé ne dépasse pas une heure, prenez-la immédiatement Revenez ensuite à l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Il existe assez peu de documentation sur le surdosage à l'indométhacine. On peut observer les signes suivants : nausées, vomissements, céphalées intenses, étourdissements, confusion mentale, désorientation et léthargie. On a rapporté des cas de paresthésie, d'engourdissements et de

convulsions. Des signes d'hémorragies digestives pourraient également se manifester, mais ils n'ont jamais été signalés après l'ingestion de doses excessives d'indométhacine, qu'elle soit accidentelle ou intentionnelle.

Traitement du surdosage : En cas de surdosage, il faut avoir recours à un traitement d'appoint axé sur la suppression des symptômes. Quand l'ingestion est récente, il faut vider l'estomac dès que possible en provoquant des vomissements ou par lavage gastrique. L'état du patient peut nécessiter une étroite surveillance médicale ainsi que des soins infirmiers constants. Il est recommandé de garder le patient en observation pendant plusieurs jours, étant donné que l'indométhacine peut entraîner des réactions indésirables comme des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales. L'administration d'antiacides peut être bénéfique. L'indométhacine ne peut être dialysée.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque suppositoire blanc opaque contient soit 50 mg ou 100 mg d'indométhacine. Disponibles en boîtes de 30, emballés individuellement dans des alvéoles de plastique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

Les patients frêles ou affaiblis peuvent avoir plus de difficulté à tolérer les effets secondaires du médicament; il faut donc se montrer particulièrement prudent lors du traitement de ces patients. Pour réduire au minimum le risque d’effets indésirables, il faut utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Comme c’est le cas avec les autres AINS, la prudence est de mise dans le traitement des personnes âgées, car elles sont plus susceptibles d’être atteintes d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients exposés à un risque élevé, on devrait envisager d’autres formes de traitement que les AINS.

L’utilisation concomitante d ODAN-INDOMETHACIN et d’un autre AINS N’EST PAS recommandée, sauf en ce qui concerne l’administration d’AAS à faible dose à des fins de prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence de données démontrant un effet synergique bénéfique et du risque d’effets indésirables additifs (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament- médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) et autres AINS).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Cardiovasculaire

ODAN-INDOMETHACIN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables cardiovasculaires (p. ex. infarctus du myocarde, AVC ou épisodes thrombotiques) pouvant être mortels. Le risque peut augmenter en fonction de la durée d’utilisation et peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou qui présentent un facteur de risque de maladie cardiovasculaire.

La prudence s’impose lorsqu’on prescrit ODAN-INDOMETHACIN à des patients présentant un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de néphropathie, notamment les suivants (liste non exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Artériopathie périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une hypertension existante, ce qui est susceptible d’augmenter le risque que surviennent les effets cardiovasculaires mentionnés précédemment. La tension artérielle doit donc être mesurée régulièrement. On envisagera l’interruption d’ODAN-INDOMETHACIN si l’hypertension survient ou s’aggrave pendant le traitement.

L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN peut entraîner une rétention hydrique ou de l’œdème et accentuer l’insuffisance cardiaque congestive par l’intermédiaire d’un mécanisme rénal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Chez les patients présentant un risque élevé d’effets indésirables cardiovasculaires, il faut d’abord envisager d’autres stratégies thérapeutiques que les AINS. Pour réduire au minimum le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, il faut utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible.

Endocrine et Métabolisme

Corticostéroïdes : ODAN-INDOMETHACIN (indométacine) N’EST PAS un substitut des corticostéroïdes; il NE TRAITE PAS l’insuffisance corticosurrénalienne. L’arrêt brusque des corticostéroïdes peut accentuer les manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Lorsqu’on met fin à un traitement de longue durée par un corticostéroïde, on doit réduire la posologie graduellement (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament- médicament, Glucocorticoïdes).

Équilibre hydroélectrolytique

Voir 7 MISE EN GARDE ET PRECAUTIONS, Rénale.

Gastro-intestinal

Des manifestations de toxicité gastro-intestinale graves (p. ex. ulcère gastroduodénal, inflammation, perforation, obstruction et hémorragie gastro-intestinale) peuvent survenir à tout moment chez les patients traités par un AINS, y compris ODAN-INDOMETHACIN. Ces manifestations, parfois mortelles, peuvent être précédées ou non de symptômes avant-coureurs. Des symptômes mineurs touchant les voies digestives supérieures, tels que la dyspepsie, sont courants et peuvent survenir à n’importe quel moment. Les professionnels de la santé doivent demeurer à l’affût des ulcérations et des hémorragies chez les patients traités par ODAN-INDOMETHACIN, même si ces derniers n’ont pas d’antécédents de symptômes gastro-intestinaux. La plupart des réactions gastro-intestinales mortelles qui ont été signalées spontanément sont survenues chez des personnes âgées ou affaiblies; il faut donc se montrer particulièrement prudent lors du traitement de ces patients. Pour réduire au minimum le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, il faut utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients exposés à un risque élevé, on devrait envisager d’autres formes de traitement que les AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Cas particuliers, 7.1.4 Personnes âgées).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de toxicité gastro- intestinale grave et recevoir la consigne de cesser d’utiliser ODAN-INDOMETHACIN et d’obtenir des soins médicaux d’urgence si ces symptômes se manifestent. L’utilité des examens de laboratoire périodiques N’A PAS été démontrée et n’a pas fait l’objet d’une évaluation adéquate. La plupart des patients qui présentent un effet indésirable grave touchant les voies digestives supérieures au cours du traitement par un AINS sont asymptomatiques. La fréquence des ulcérations des voies digestives supérieures, des hémorragies manifestes ou des perforations causées par les AINS semble s’élever à environ 1 % chez les patients traités pendant 3 à 6 mois et à environ 2 % à 4 % chez les patients traités pendant un an. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement, si bien que le risque d’effet indésirable gastro- intestinal grave augmente avec la durée du traitement. Le traitement de courte durée comporte également une part de risque.

Il n'existe aucune preuve absolue que l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs H2 histaminiques et/ou d'antiacides puisse soit prévenir les effets secondaires gastro-intestinaux, soit permettre la poursuite du traitement à l'indométhacine lorsque ces effets indésirables surviennent.

La prudence est de mise lorsqu’on prescrit ODAN-INDOMETHACIN à des patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragie gastro-intestinale, car le risque d’hémorragie gastro-intestinale associé à la prise d’AINS est multiplié par 10 chez ces patients comparativement aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Les autres facteurs de risque d’ulcération ou d’hémorragie gastro-intestinales incluent l’infection à Helicobacter pylori, l’âge avancé, l’utilisation prolongée d’AINS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant par l’une des substances suivantes :

• Un anticoagulant (p. ex. warfarine)
• Un antiplaquettaire (p. ex. AAS, clopidogrel)
• Un corticostéroïde oral (p. ex. prednisone)
• Un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS; p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Selon des études réalisées chez des sujets normaux à l'aide de globules rouges marqués au chromate radioactif, de fortes doses d'indométhacine (50 mg, 4 fois/jour) entraînent une perte de sang dans les fèces plus faible que des doses moyennes d'acide acétylsalicylique (600 mg, 4 fois/jour). Néanmoins,

l'indométhacine peut causer une ulcération simple ou multiple de l'estomac, du duodénum, de l'intestin grêle ou du gros intestin. Des hémorragies sévères et des perforations, dont quelques-unes fatales, ont été signalées. L'hémorragie gastro-intestinale peut aussi survenir chez certains patients, même en l'absence de signes évidents d'ulcération. En présence de saignement gastro-intestinal, on doit interrompre l'emploi de l'indométhacine. De nombreux patients, chez qui est survenue une ulcération de la muqueuse gastrique, avaient déjà soufferts d'ulcère, ou recevaient en concomitance des stéroïdes, des salicylés ou de la phénylbutazone. La possibilité du synergisme de l'effet ulcérogène de ces médicaments ne peut être éliminée à l'heure actuelle. Chez certains patients, l'anamnèse n'avait pas révélé d'ulcère et aucun autre médicament n'était administré. Certains patients peuvent souffrir d'anémie à la suite d'un saignement gastro-intestinal évident ou occulte. C'est pourquoi on recommande de procéder périodiquement à des analyses de sang appropriées.

Génito-urinaire

Certains AINS sont connus pour causer des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), hématurie ou cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n'importe quel moment après le début du traitement avec un AINS. Certains cas se sont aggravés en cours de traitement. Si de tels symptômes se manifestent, le traitement à l'indométhacine doit être interrompu immédiatement pour permettre le rétablissement, et cela, avant de procéder à des analyses urologiques ou à d'autres traitements.

Hématologique

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à divers degrés. Les patients chez qui un tel effet est susceptible d’être dommageable (p. ex. les patients sous anticoagulothérapie, les patients hémophiles ou ceux qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils prennent ODAN-INDOMETHACIN.

Anticoagulants : De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante d’ODAN- INDOMETHACIN et de warfarine commande une surveillance étroite du rapport normalisé international (RNI).

Il est possible qu’une augmentation des hémorragies se produise malgré la surveillance du RNI pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’AAS, leur effet sur la fonction plaquettaire est moins important (ou de moindre durée) et réversible.

On n’a pas démontré l’efficacité d’ODAN-INDOMETHACIN, pas plus que celle d’autres AINS, à titre d’antiplaquettaires. Ces médicaments ne doivent donc PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres antiplaquettaires dans la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. IL NE FAUT PAS interrompre le traitement antiplaquettaire (p. ex. l’AAS). Certaines données indiquent que l’utilisation concomitante d’AINS et d’AAS peut atténuer de façon marquée les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) et autres AINS).

L’administration concomitante d’ODAN-INDOMETHACIN et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération des voies digestives et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (p. ex. neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à l’utilisation des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir des conséquences graves.

L’anémie s’observe parfois chez les patients qui reçoivent un AINS, y compris ODAN-INDOMETHACIN. Cette manifestation peut être attribuable à la rétention hydrique, à un saignement dans l’appareil digestif ou à un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas parfaitement élucidé. Il faut vérifier l’hémoglobinémie et l’hématocrite chez les patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris ODAN-INDOMETHACIN, et qui présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de saignement.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme avec tout autre anti-inflammatoire non stéroïdien, des hausses mineures dans les résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques peuvent se produire chez 15 % des patients. Lors d’épreuves cliniques contrôlées, on a observé une augmentation importante (3 fois les valeurs supérieures à la normale) des SGPT (ALAT) ou des SGOT (ASAT) chez moins de 1% des patients recevant des anti- inflammatoires non stéroïdiens. Ces anomalies peuvent progresser, peuvent demeurer essentiellement stables ou peuvent être transitoires en cours de traitement. Si un patient présente des symptômes ou des signes de dysfonction hépatique, ou si son épreuve de la fonction hépatique révèle des résultats anormaux, il faudrait l'examiner afin de surveiller l'apparition d'une réaction hépatique plus grave au cours du traitement. Des réactions hépatiques graves, notamment des cas d'ictère et d'hépatite mortelle, de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique, parfois mortelles, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, le traitement avec ce médicament doit être interrompu si les résultats des épreuves hépatiques (e. ictère) continuent d'être anormaux ou si des symptômes systémiques apparaissent (p. ex, éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Si ce médicament doit être prescrit en présence d’insuffisance hépatique, le patient qui le reçoit doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse.

Immunitaire

L'indométhacine possède en commun avec les autres médicaments anti-inflammatoires, le pouvoir de masquer les signes et les symptômes qui accompagnent généralement une maladie infectieuse. Le médecin doit penser à cette éventualité afin de ne pas trop retarder le traitement approprié de l'infection. En outre, on doit employer l'indométhacine avec prudence chez les patients qui sont traités pour une infection.

Méningite aseptique : Dans certains cas, on a observé chez des patients traités aux AINS les symptômes de la méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, connectivites mixtes, etc.) semblent être prédisposées à contracter cette maladie. Le médecin doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l'égard d'une telle complication.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Fonction cardiovasculaire : Chez les patients qui suivent un traitement prolongé par ODAN-INDOMETHACIN, il convient de vérifier la tension artérielle régulièrement

Fonction hématologique : Il faut vérifier l’hémoglobinémie et l’hématocrite chez les patients qui suivent un traitement de longue durée par ODAN-INDOMETHACIN, et qui présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de saignement.

La prise concomitante de ce médicament et de la warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’insuffisance rénale, le patient qui le reçoit doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse.

Fonction ophtalmique : On doit effectuer périodiquement un examen ophtalmologique chez tous les patients qui reçoivent ce médicament pendant une longue période.

Grossesse : Si ODAN-INDOMETHACIN est administré à une femme enceinte pendant la seconde moitié du deuxième trimestre de sa grossesse (à partir d'environ 20 semaines), on recommande que le volume du liquide amniotique soit surveillé de près étant donné que ODAN-INDOMETHACIN peut réduire le volume de liquide amniotique, voire mener à un oligohydramnios (voir 7.1 Cas particuliers). L’utilisation d’ODAN-INDOMETHACIN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale : Les concentrations sériques d’électrolytes doivent être mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale.

Interactions médicamenteuses :

Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour d’autres situations qui exigent une surveillance.

Neurologique

Certains patients peuvent éprouver une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène ou une perte d'audition, de l'insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme ODAN-INDOMETHACIN. Si ces effets indésirables se manifestent, le patient doit faire preuve de prudence s'il doit accomplir des tâches qui nécessitent une vigilance.

Des céphalées peuvent survenir, habituellement au début du traitement. Si elles persistent malgré une réduction de la posologie, on doit cesser le traitement à l'indométhacine (voir MISES EN GARDE).

L'indométhacine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie ou de parkinsonisme, car elle peut, dans certains cas, aggraver ces affections.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de développer des effets indésirables sur le SNC, en particulier de la confusion, lors de la prise d'indométhacine.

Risque professionnel

Il faut conseiller aux patients qui prennent de l'indométhacine et qui présentent des étourdissements, des sensations de tête légère ou des sensations de détachement de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de la machinerie, de ne pas monter dans des échelles, etc.

Ophtalmologique

Des cas de vue brouillée ou affaiblie ont été signalés avec l'emploi de ce produit et d'autres anti- inflammatoires non stéroïdiens. Si de tels symptômes apparaissent, le traitement doit être interrompu, et le patient doit subir un examen ophtalmologique.

Chez certains patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, soumis à un traitement prolongé à l'indométhacine, on a observé des dépôts cornéens ainsi que des troubles affectant la rétine, y compris la macula. On a déjà constaté des altérations oculaires de ce genre chez des patients souffrant de la même affection et qui ne recevaient pas d'indométhacine.

Un examen ophtalmologique devrait être effectué périodiquement chez tous les patients qui reçoivent ce médicament pendant une longue période.

Considérations péri-opératoires

Voir 2

CONTRAINDICATIONS

Psychiatrique

L'indométhacine doit être administrée avec prudence aux patients atteints de troubles psychiatriques, d'épilepsie ou de syndrome parkinsonien puisque, dans certains cas, l'indométhacine peut aggraver leur état.

Rénale

L'administration prolongée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens à des animaux a provoqué une nécrose papillaire rénale et d'autres pathologies rénales. Chez les humains, on a signalé l'apparition de néphrites interstitielles aiguës avec hématurie ou protéinurie, et parfois du syndrome néphrotique.

On a observé une insuffisance rénale due aux AINS chez des patients atteints d'affections prérénales menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Les prostaglandines du rein contribuent au maintien de l'irrigation rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines et provoquer une altération de la fonction rénale. Les patients qui ont le plus grand risque de ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 ml/min ou 1 ml/sec), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime faible en sel, ou qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, qui prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine-2, de la cyclosporine ou des diurétiques ou encore les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou présentant un danger de mort chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou altérée après un traitement de courte durée aux AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). L'interruption du traitement par AINS est habituellement suivie du retour à l'état précédant le traitement.

La prudence est de mise lorsque l'on amorce un traitement par AINS, tels que (marque du médicament), chez des patients considérablement déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d'abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également recommandée chez les patients qui présentent une néphropathie existante.

L'indométhacine et ses métabolites étant principalement éliminée par les reins, il faut surveiller étroitement les sujets qui présentent une insuffisance importante de la fonction rénale et envisager une diminution de la posologie quotidienne afin d'éviter qu'il y ait une trop grande accumulation du médicament.

En cas de traitement prolongé, la fonction rénale doit être contrôlée périodiquement.

Maladie rénale avancée : (Voir 2 CONTRE-INDICATIONS)

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN, peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, qui peut entraîner une rétention aqueuse et de l'oedème, et en conséquence, une augmentation de la pression artérielle ainsi qu'une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc recommandée lorsque l'on prescrit du (de la) (marque du médicament) à des patients qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, qui présentent une fonction cardiaque affaiblie, qui font de l'hypertension, qui sont âgés ou qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à une rétention aqueuse (Voir Mises en garde et précautions - Cardiovasculaire).

L’utilisation d’AINS tels que ODAN-INDOMETHACIN, peut accroître le risque d'hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent des adrénolytiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine-2, de la cyclosporine ou certains diurétiques dans le cadre d'un traitement concomitant.

Les électrolytes devraient être surveillés régulièrement (voir CONTRE-INDICATIONS). Fournir toute autre information pertinente, y compris des études rénales spéciales réalisées avec votre médicament.

Santé reproductive : potentiel chez la femme et chez l’homme

Voir 7.1.1 Grossesse.

Fonction sexuelle et reproduction : L'utilisation d’ODAN-INDOMETHACIN, comme avec tout autre médicament qui inhibe la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, peut entraver la fertilité et n'est pas recommandée pour les femmes tentant de concevoir. Par conséquent, il est recommandé de considérer l'interruption du traitement par (marque du médicament) chez les femmes ayant des difficultés de conception ou qui font l'objet d'une investigation pour cause d'infertilité.

Fonction respiratoire

L'asthme induit par l'AAS est un signe très important, à défaut d'être courant, de la sensibilité à l'AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Sensibilité/résistance

Il faut exercer une surveillance attentive des patients afin de déceler toute manifestation inusitée d'hypersensibilité au médicament; étant donné que la possibilité des réactions défavorables semble augmenter avec l'âge, l'emploi de l'indométhacine en gériatrie exige encore plus de prudence.

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez certains patients n'ayant jamais été exposés au ODAN-INDOMETHACIN. Au cours de l'expérience de post- commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d'oedème angioneurotique ont été signalés chez des patients recevant ODAN- INDOMETHACIN. Le ODAN-INDOMETHACIN ne devrait PAS être administré(e) à des patients atteints de la triade AAS. Ce complexe symptomatique se rencontre typiquement chez des patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent des bronchospasmes graves et potentiellement mortels après avoir pris de l'AAS ou un autre AINS (voir Contre-indications).

Intolérance à l'AAS : Le ODAN-INDOMETHACIN ne devrait PAS être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d'intolérance à l'AAS (rhino-sinusite, urticaire ou l'oedème angioneurotique, polypes nasaux, asthme) chez qui l'asthme, l’anaphylaxie, l'urticaire ou l'oedème angioneurotique, la rhinite ou autres signes allergiques sont précipités par l'AAS ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir Contre-indications).

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles à un autre.

Réactions cutanées graves : Voir Mises en garde et précautions - Peau

Peau

Réactions cutanées graves: Après la commercialisation de certains AINS, comme [AINS], leur utilisation a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale ou pouvant nuire à la santé du patient, tel que:

• éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS),
• syndrome de Stevens-Johnson,
• nécrolyse épidermique toxique (NET),
• dermatite exfoliative,
• érythème polymorphe.

Le risque de telles manifestations graves semble être plus élevé au début du traitement; dans la majorité des cas, l’apparition des symptômes s’est habituellement produite au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’administration du médicament est interrompue et si un traitement approprié est instauré. Les patients doivent être avisés de cesser de prendre leur AINS à la première apparition d’éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Les patients doivent consulter immédiatement leur médecin afin d’obtenir une évaluation de la réaction et des directives concernant les mesures à prendre, y compris

les autres traitements qui devront être possibilités interrompues.

Le syndrome de DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, sous forme de fièvre, de rash, de lymphadénopathie et/ou d’œdème du visage. D’autres manifestations cliniques peuvent inclure l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Parfois, les symptômes du syndrome de DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë, et de l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la manifestation de ce trouble varie, d’autres organes qui ne sont pas mentionnés ici peuvent être concernés. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même si les rashs ne sont pas apparents.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de ODAN-INDOMETHACIN est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison des risques de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE). Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque ODAN-INDOMETHACIN est prescrit pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse, en particulier à partir du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre (vers la 20e semaine), en raison du risque possible de dysfonctionnement rénal fœtal pouvant se traduire par une réduction du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Les études publiées et les rapports de post-commercialisation décrivent une association entre l’utilisation d’AINS par la mère à environ 20 semaines et plus de grossesse et un dysfonctionnement rénal fœtal menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été démontré que les AINS causent une importante réduction de la production d’urine par le fœtus, phénomène qui précèderait la diminution du volume de liquide amniotique. Un nombre limité de cas a également été signalé associant l’utilisation d’AINS par la mère avec dysfonctionnement rénal néonatal et insuffisance rénale néonatale sans oligoamnios, dont certains cas étaient irréversibles, même après l’interruption du traitement.

Ces effets indésirables sont observés, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement, bien que les cas d’oligoamnios aient été rarement rapportés 48 heures après le début d’un traitement d’AINS. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent inclure par exemple des contractions musculaires involontaires et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale signalés après la commercialisation du produit, des procédures invasives telles que l’exsanguinotransfusion ou la dialyse ont été nécessaires.

Si, suite à l’évaluation des risques et des avantages, l’administration d’un traitement d’AINS est jugée nécessaire entre le milieu (vers environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse, l’utilisation doit être limitée à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. Il est également recommandé que la surveillance échographique du liquide amniotique soit envisagée si le traitement par ODAN-INDOMETHACIN s’étend au-delà de 48 heures et que le traitement soit interrompu en présence d’oligoamnios, et qu’un suivi médical approprié ait ensuite lieu.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été signalée chez les animaux qui ont reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse.

7.1.2 Allaitement

L'indométhacine étant excrétée dans le lait maternel, son administration aux femmes qui allaitent n'est pas recommandée.

7.1.3 Enfants

L'indométhacine ne doit pas être prescrite aux enfants puisque les conditions d'innocuité n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 15 ans et moins. Dans quelques cas graves d'arthrite rhumatoïde juvénile, où l'indométhacine était administrée en concomitance avec d'autres médicaments, des réactions graves, y compris des décès ont été signalées.

7.1.4 Personnes âgées

Les patients de plus de 65 ans ainsi que les patients vulnérables ou affaiblis sont plus exposés à différents effets indésirables provoqués par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS); la fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des complications fatales liées à l'appareil digestif ont été signalées dans cette population. Les patients âgés sont également plus exposés que les autres à des ulcères et des hémorragies du bas oesophage.

Pour ces patients, on devrait envisager une dose d'attaque plus faible que celle qui est habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels si nécessaire et maintenir une étroite surveillance (voir PRÉCAUTIONS).

Les patients gériatriques sont plus vulnérables au développement de réactions indésirables du SNC, particulièrement de la confusion, lors de la prise d'indométhacine.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment observées avec l'administration d'anti- inflammatoires non stéroïdiens sont de nature gastro-intestinale, la plus grave étant l'ulcère gastro- duodénal avec ou sans saignements. Des décès sont survenus à l'occasion, surtout chez les personnes âgées.

Après l'utilisation des suppositoires d'indométhacine, on a signalé les réactions indésirables (commun >10%) locales suivantes :

• ténesme
• saignements rectaux
• douleur
• démangeaison
• rectite
• brûlure
• inconfort

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le tableau suivant (tableau 2) présente les effets indésirables des gélules d'indométhacine. L'incidence a été obtenue à partir de 33 essais cliniques contrôlés en double aveugle rapportés dans la littérature (1 092 patients). Les effets indésirables rapportés avec les capsules d'indométhacine peuvent survenir avec l'utilisation des suppositoires.

Table 2 - Réactions indésirables à l'indométhacine

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables additionnels suivants ont été signalés, mais aucune relation de cause à effet avec l’indométacine n’a été établie :

Système cardiovasculaire : Thrombophlébite

Hématologie : Bien que de nombreux comptes rendus aient fait état de cas de leucémie, les données à l’appui sont faibles.

Appareil génito-urinaire : Pollakiurie

Peau et du tissu sous-cutané : Réactions de photosensibilité

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L'utilisation combinée d'indométhacine et de diflunisal a été associée à des hémorragies gastro-

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation excessive d’alcool ou le tabagisme peut peut augmenter le risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinales. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif.

Il faut avertir les patients d’éviter de s’adonner à des activités comportant des risques, par exemple conduire un véhicule motorisé, faire fonctionner des machines ou monter dans une échelle, s’ils présentent des étourdissements, des sensations ébrieuses ou un détachement pendant la prise d’indométacine. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autre AINS : L’utilisation concomitante de (marque du médicament) et de tout autre AINS, y compris ceux en vente libre (p. ex. AAS et ibuprofène), pour leurs effets analgésiques et(ou) anti-inflammatoires n’est PAS conseillée en raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additionnels.

Par exception, l’AAS à faible dose peut être administré à titre de protection cardiovasculaire, lorsqu’un autre AINS peut être envisagé comme analgésique ou anti_inflammatoire, en n’oubliant pas que la polythérapie par les AINS est associée à des effets indésirables additionnels

Certains AINS (p. ex. l’ibuprofène) peuvent interférer avec les effets antiplaquettaires de l’AAS administré à faible dose, probablement en faisant concurrence à l’AAS pour l’accès au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Lors d'une étude avec des volontaires sains, il a été constaté que l'administration concomitante et prolongée de 3,6 g d'acide acétylsalicylique par jour diminue d'environ 20 % la concentration sanguine d'indométhacine.

L'administration concomitante d’indométhacine et de diflunisal a été associée à une hémorragie digestive fatale. L'administration conjointe de ces deux médicaments a entraîné une augmentation d'environ 30 à 35 % des concentrations plasmatiques de l'indométhacine et une baisse de la clairance rénale de l'indométhacine et de son métabolite conjugué. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'administrer l'indométhacine et le diflunisal simultanément.

Acétaminophène : L'usage concomitant prolongé d'acétaminophène avec un AINS peut augmenter le risque d'effets secondaires de la fonction rénale. Une surveillance étroite est recommandée pour les patients recevant ces deux médicaments en concomitance.

Alcool : L'usage d'alcool avec un AINS peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro- intestinaux, incluant l'ulcération ou l'hémorragie.

Aminosides : L'administration d'indométhacine à des nouveau-nés, traités pour la fermeture ducanal artériel, a diminué la clairance rénale et augmenté la concentration plasmatique des antibiotiques administrés en concomitance avec les aminosides. Bien qu'il n'y ait pas de documentation à cet effet, intestinales mortelles. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

des effets similaires peuvent se produire chez d'autres patients, menant à un risque accru de toxicité. Un ajustement du dosage des aminosides peut être nécessaire.

Anticoagulants et agents thrombolytiques : Il a été rapporté que l'indométhacine potentialise les effets des anticoagulants dérivés de la coumarine ou de l'indanedione.

Plusieurs études ont démontré que l'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants augmente le risque de complications au niveau du système digestif, telles que des ulcères et des hémorragies.

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire par les AINS, ainsi que la possibilité d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale causées par les AINS, peut être dangereuse pour les patients recevant une thérapie anticoagulante ou thrombolytique.

Étant donné que les prostaglandines jouent un rôle important dans l'hémostase et que les AINS ont des effets sur la fonction plaquettaire, lorsqu'un patient est traité simultanément avec de l'indométhacine et de la warfarine, il doit faire l'objet d'une surveillance étroite de manière à déterminer s'il n'y a pas lieu de modifier la posologie de l'anticoagulant.

Des études cliniques contrôlées ont démontré que l'indométhacine n'a pas produit d'effet sur l'hypoprothrombinémie attribuable à l'administration d'anticoagulants à des patients et à des sujets sains. Toutefois, lorsqu'on ajoute un médicament, l'indométhacine y compris, au traitement de patients soumis à une anticoagulothérapie, il faut surveiller ces derniers de près pour déceler tout changement du temps de prothrombine.

Agents antidiabétiques et insuline : Les AINS peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant de ces médicaments parce que les prostaglandines sont impliquées directement dans les mécanismes régulatoires du métabolisme glucosique et à cause de la possibilité du déplacement des antidiabétiques oraux de leurs sites de liaison sur les protéines sériques. Une diminution des concentrations sanguines du glucose fut rapportée. Un ajustement du dosage des agents antidiabétiques peut être nécessaire.

Agents antihypertensifs et diurétiques : Les AINS peuvent diminuer l’effet anti-hypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA).

Les combinaisons d’IECA, d’antagonistes de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS peuvent accroître le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. La pression artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes) devraient être étroitement surveillées dans ces cas, car il peut arriver que la pression artérielle augmente de façon marquée.

Chez certains patients, l'administration d'indométhacine peut atténuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertensif des diurétiques de l'anse, des diurétiques d'épargne potassique et des diurétiques thiazidiques. Par conséquent, lorsque l'indométhacine est administrée en même temps qu'un diurétique, il faut suivre le patient de près afin de déterminer si le diurétique exerce l'effet souhaité.

L'indométhacine réduit l'activité de base de la rénine plasmatique (ARP), ainsi que les élévations de l'ARP provoquées par l'administration de furosémide, une déplétion sodée ou volémique. Ces faits

doivent être considérés lors de l'évaluation de l'activité de la rénine plasmatique chez les hypertendus.

L'indométhacine peut bloquer l'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique induite par la butémide, le furosémide ou l'indapamide.

Il a été rapporté que l'addition de triamtérène à un régime posologique d'entretien avec l'indométhacine a entraîné une insuffisance rénale aiguë réversible chez deux des quatre volontaires en bonne santé. On ne doit pas administrer l'indométhacine et le triamtérène simultanément.

L'indométhacine et les diurétiques d'épargne potassique peuvent donner lieu à une augmentation des concentrations sériques de potassium. Il faut tenir compte de la possibilité des effets de l'indométhacine et des diurétiques d'épargne potassique sur la cinétique du potassium et la fonction rénale lorsque ces agents sont administrés conjointement.

La plupart des effets mentionnés concernant les diurétiques ont été attribués, du moins en partie, aux mécanismes régissant l'inhibition de la synthèse des prostaglandines par l'indométhacine.

On a rapporté que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l'indométhacine, diminuaient l'effet antihypertensif des agents bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques. Par conséquent, il faut suivre de près les patients qui reçoivent un bêta-bloquant pour le traitement de l'hypertension afin de vérifier si l'effet thérapeutique souhaité a été obtenu.

Dépresseurs de la moelle osseuse : L'effet leucopénique et/ou thrombocytopénique de ces médicaments peut être augmenté avec l'usage concomitant ou une thérapie récente si un AINS produit les mêmes effets. Si nécessaire, l'ajustement du dosage des dépresseurs de la moelle osseuse doit être basé sur l'hémogramme.

L'utilisation concomitante d'indométhacine et de pemetrexed peut augmenter le risque de myélosuppression, de toxicité rénale et gastro-intestinale associée au pemetrexed. Chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est comprise entre 45 et 79 ml/min, surveiller la myélosuppression, la toxicité rénale et gastro-intestinale. L'indométhacine doit être évitée pendant une période de deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pemetrexed.

Colchicine : L'usage concomitant avec un AINS peut augmenter le risque d'ulcération gastro- intestinale ou d'hémorragie.

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire par les AINS, ajoutée aux effets de la colchicine sur les mécanismes de coagulation (l'usage chronique de la colchicine peut causer une thrombocytopénie et des problèmes de coagulation, incluant une coagulation intravasculaire disséminée, avec surdosage), peut augmenter le risque de saignements à des sites autres que ceux du tractus gastro-intestinal.

Corticostéroïdes (glucocorticoïdes et prednisolone) : De nombreuses études ont montré que l'utilisation simultanée d'AINS et de glucocorticoïdes oraux augmente le risque d'effets secondaires au niveau de l'appareil digestif, tels que des ulcères et des hémorragies, en particulier chez les personnes âgées (>65 ans). Toutefois, l'usage en concomitance avec un glucocorticoïde ou une corticotropine dans le traitement de l'arthrite peut fournir des bénéfices additionnels à la thérapie et permettre une réduction du dosage des glucocorticoïdes et des corticotropines.

Cyclosporine : L’inhibition de l’activité des prostaglandines rénales par les AINS peut augmenter la concentration plasmatique de la cyclosporine et/ou augmenter le risque de néphrotoxicité provoquée par la cyclosporine. Il faut donc surveiller les patients de près lors de l’usage de ces deux médicaments.

Digoxine : Il a été rapporté que l'indométhacine a augmenté les concentrations de digoxine chez les nouveau-nés traités pour la fermeture du canal artériel. Présentement, les avis sont contradictoires quant à l’importance clinique de l'interaction digoxine-indométhacine chez l'homme. Alors que certaines études démontrent que l'indométhacine augmente la digoxine sérique à des niveaux élevés de l'échelon thérapeutique, d'autres ont démontré que l'indométhacine n'a pas altéré la demi-vie d'élimination, la clairance systémique ou la distribution de la digoxine.

Une surveillance accrue est recommandée lorsque la digoxine et des AINS sont administrés en concomitance. Un ajustement du dosage des glucosides digitaliques peut être nécessaire durant et après la thérapie concomitante avec les AINS.

Lithium : L'administration de 50 mg d'indométhacine, 3 fois par jour, a entraîné une élévation importante sur le plan clinique de la concentration plasmatique du lithium, ainsi qu'une baisse de la clairance rénale du lithium tant chez des patients psychiatriques que chez des sujets sains dont les concentrations plasmatiques de lithium étaient à l'état d'équilibre. On a attribué cet effet à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, quand un patient reçoit de l'indométhacine en même temps que du lithium, il doit faire l'objet d'une étroite surveillance afin de déceler tout signe d'intoxication au lithium (Consulter la monographie des préparations de lithium avant d'administrer les deux produits simultanément). En outre, on recommande de vérifier plus fréquemment la concentration sérique du lithium, dès le début de l'administration concomitante des deux médicaments.

Méthotrexate : Il faut user de prudence lors de l'administration concomitante de l'indométhacine et de méthotrexate. On a rapporté que l'indométhacine diminuait la sécrétion tubulaire du méthotrexate et augmentait le risque de toxicité.

Médicaments néphrotoxiques et composés à base de sels d'or : Le risque d'effets indésirables rénaux peut augmenter avec l'usage concomitant d'AINS avec d'autres médicaments néphrotoxiques, y compris possiblement les composés à base de sels d'or (bien que les AINS et les composés à base de sels d'or soient généralement utilisés simultanément dans le traitement de l'arthrite).

Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire : L'usage en concomitance avec les AINS peut augmenter le risque de saignements à cause de l'effet additif de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, ainsi que le potentiel d'ulcération gastro-intestinale ou d'hémorragie induit par lesAINS.

L'usage concomitant de sulfinpyrazone avec les AINS peut également augmenter le risque d'ulcération gastro-intestinale ou d'hémorragie.

Suppléments potassiques : L'usage concomitant avec un AINS peut augmenter le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux, incluant l'ulcération ou l'hémorragie.

Probénécide : Lorsqu'on administre de l'indométhacine à des patients qui prennent déjà du probénécide, il est possible que les concentrations plasmatiques d'indométhacine soient plus élevées. Ainsi, une posologie quotidienne globale plus faible d'indométhacine peut produire un effet thérapeutique. Lorsqu'on augmente la dose d'indométhacine dans ces cas, la prudence s'impose et les augmentations doivent être minimes.

Agents liés aux protéines : L'indométhacine, comme d'autres AINS en général, est fortement liée aux protéines, et par conséquent il existe un potentiel d'interaction médicamenteuse lorsqu'elle est administrée en concomitance avec d'autres agents liés aux protéines.

Ainsi, il existe un potentiel pour le déplacement d'une drogue de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques par les AINS qui sont fortement liés aux protéines.

Une rivalité pour les mêmes sites de liaison des protéines plasmatiques peut être partiellement responsable de l'interaction des AINS avec d'autres drogues hautement liées. Toutefois, d'autres mécanismes tels qu'une diminution de l'élimination urinaire ou du métabolisme peuvent également se produire.

La signification clinique de ces interactions est de plus grande importance avec les drogues qui ont un petit coefficient thérapeutique. Par exemple, le méthotrexate peut être déplacé de ses sites de liaison aux protéines par les AINS.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) : ’utilisation concomitante d’un AINS et d’un ISRS peut augmenter le risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Tacrolimus : L’inhibition de l’activité des prostaglandines rénales causée par les AINS peut augmenter les effets néphrotoxiques du tacrolimus. Les patients doivent être sous surveillance, au cas où un ajustement de la dose serait nécessaire.

Antibactériens de la classe des quinolones : Des cas isolés de convulsions susceptibles d’avoir été dues à l’utilisation concomitante de quinolones et d’AINS ont été signalés. Les patients doivent être sous surveillance, au cas où un ajustement de la dose serait nécessaire.

Acide valproïque : L'acide valproïque peut causer de l'hypoprothrombinémie et peut inhiber l'agrégation plaquettaire. Son usage concomitant avec un AINS peut augmenter le risque de saignements à cause de l'effet additif des interférences avec la fonction plaquettaire et/ou l’éventualité d'ulcération gastro-intestinale oud'hémorragie.

Zidovudine : L'indométhacine peut inhiber de façon compétitive la glucuronidation hépatique et diminuer la clairance de la zidovudine, et possiblement mener à la potentialisation de la toxicitéde la zidovudine. La toxicité de l'indométhacine peut aussi augmenter. L'usage concomitant de ces deux drogues doit être évité.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’existence d’interactions entre ce médicament et les aliments n’a pas été établie.

9.6 Interactions médicament-herbes médicinales

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On a rapporté des résultats faussement négatifs de l'épreuve de freinage à la dexaméthasone chez les patients traités avec l'indométhacine. Ainsi, les résultats de cette épreuve doivent être interprétés avec prudence chez ces patients.

Des valeurs erronées des concentrations d’acide 5-hydroxy-indole-acétique (5HIAA) pourraient être obtenues (méthode Underfriend, modification Goldenberg), car les métabolites de l’indométhacine sont structurellement similaires au 5HIAA.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L'indométhacine est un médicament non stéroïdien, exerçant une action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Sa structure chimique unique la différencie des salicylés, des corticostéroïdes, de la colchicine et des composés du type de la phénylbutazone. Contrairement aux corticostéroïdes, elle n'exerce aucun effet sur les fonctions de l'hypophyse ou des surrénales.

À l'instar de certains autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, le mécanisme d'action exact de l'indométhacine n'a pas été élucidé mais a été attribué à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Bien que l'indométhacine ne modifie pas l'évolution de l'affection sous-jacente, elle s'est révélée efficace pour soulager la douleur, réduire la fièvre, le gonflement et la sensibilité au toucher et pour accroître la mobilité des patients atteints d'affections rhumatismales du genre de celles qui sont énumérées ci-dessous.

10.2 Pharmacodynamie

Action anti-inflammatoire

On a utilisé deux méthodes pour démontrer l'activité anti-inflammatoire de l'indométhacine - l'inhibition de la formation de granulome provoquée par l'implantation sous-cutanée de granules de coton chez le rat et l'inhibition de l'oedème causée par une injection sousplantaire de carragénine chez le rat.

Les résultats obtenus, lors de l'inhibition de formation de granulome par l'administration du médicament par voie orale, démontrent que l'indométhacine est approximativement 85 fois plus puissante que la phénylbutazone et environ 4 fois plus puissante que l'hydrocortisone. Les résultats obtenus lors de l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine indiquent une activité semblable, donc :

Indométhacine>hydrocortisone>phénylbutazone>aspirine

L'indométhacine est efficace même en l'absence des glandes surrénales. L'administration

d'indométhacine n'affecte pas la grosseur des grandes surrénales ou du thymus, comme le fait d'autres anti-inflammatoires stéroïdiens. L'effet anti-inflammatoire obtenu à l'aide de la combinaison d'indométhacine et d'un stéroïde est plus grand que celui obtenu par des doses comparables de chacun des médicaments pris seul.

Les résultats d'un test, dans lequel on avait provoqué une polyarthrite chez des rats, indiquent que l'indométhacine est plus efficace que la phénylbutazone ou l'acide acétylsalicylique pour supprimer les manifestations tardives d'arthrite généralisée.

Action antipyrétique

On a démontré l'activité antipyrétique de l'indométhacine en injectant à des rats et à des lapins, un pyrogène bactérien provoquant de la fièvre. Les résultats obtenus démontrent que l'indométhacine est plus efficace à prévenir la fièvre que l'aminopyrine, l'aspirine ou la phénylbutazone.

Des observations cliniques sur des patients souffrant de différentes conditions fébriles confirment l'activité antipyrétique de l'indométhacine. Cependant, l'indométhacine ne devrait pas être utilisée seulement comme agent antipyrétique.

Action analgésique

Les épreuves de laboratoire destinées à déceler une action analgésique modérée indiquent que l'indométhacine est plus puissante que l'acide acétylsalicylique ou l'aminopyrine. Cependant, l'indométhacine ne devrait pas être administrée comme simple analgésique.

10.3 Pharmacocinétique

Chez l'homme, l'indométhacine est bien absorbée. Des concentrations plasmatiques maximales approximatives de 1 et 2 mcg/mL sont atteintes environ 2 heures après la prise d'une dose orale unique de 25 et 50 mg, respectivement. À l'intérieur de 4 heures, 90 % de la dose orale d'indométhacine administrée est absorbée. L'excrétion de l'indométhacine se fait par la voie rénale et la voie biliaire. L'indométhacine passe dans le circuit entéro-hépatique de façon appréciable. La demi- vie moyenne de l'indométhacine serait d'environ 4,5 heures. Lorsque l'indométhacine est administrée selon une posologie-type de 25 ou 50 mg, 3 fois par jour, une fois l'équilibre dynamique atteint, les concentrations plasmatiques équivalent en moyenne à 1,4 fois les concentrations du médicament après la première dose.

Dans le plasma, l'indométhacine existe telle quelle et sous forme de métabolites déméthylés, débenzoïlés et déméthylés-débenzoïlés, tous sous la forme non-conjuguée. Environ 60 % du médicament pris par voie orale est excrété dans l'urine en partie sous forme inchangée et en partie sous forme de métabolites (26 % sous forme d'indométhacine et ses glucuronides) et 33 % se retrouve dans les fèces (1,5 % sous forme d'indométhacine).

Dans les limites des concentrations plasmatiques thérapeutiques, environ 90 % du médicament est lié aux protéines plasmatiques.

Suite à l'administration orale, la biodisponibilité de l'indométhacine a été pratiquement de 100 % avec 90 % d'une dose unique absorbé en l'espace de 4 heures. La biodisponibilité du médicament à la suite d'administration rectale des suppositoires a été comparable ou légèrement inférieure à celle obtenue

avec l'administration orale du médicament. On a rapporté une biodisponibilité de 80 - 90 % à la suite de l'administration rectale de suppositoires d'indométhacine.

Des études de biodisponibilité sur des volontaires humains ont été effectuées avec les deux formulations de 50 mg et 100 mg d'indométhacine. Chaque formulation a été mesurée et comparée aux suppositoires d'Indocid® de 50 mg et 100 mg (Merck, Sharp & Dohme). Les résultats sont comme suit :

Formulation de 50 mg

Sandoz

1 x 50 mg

Indocid® 1 x

50 mg Biodisponibilité

AUC(0-t) (ng.hre/mL) 7251,75 7195,54 101,35 % AUC(0-infinité) (ng.hre/mL) 7557,73 7454,65 102,06 % Cmax (ng/mL) 1510,64 1473,45 102,24 % Tmax (heures) 1,73 1,94

T1/2 (heures) 7,89 7,62

Kel (heures -1) 0,103 0,099

Les niveaux plasmatiques moyens (voir ci-après) démontrent que les deux formulations de 50 mg possèdent des schémas d'absorption et d'élimination semblables, avec un pic après 2 heures approximativement.

Niveaux plasmatiques moyens d'indométhacine

Des schémas semblables ont été observés pour les formulations de 100 mg (voir ci-après). Les

®

suppositoires Sandoz de 100 mg ainsi que les suppositoires Indocid de 100 mg présentent un pic après

2 heures approximativement et possèdent une demi-vie plasmatique de 8 heures.

Niveaux plasmatiques moyens d'indométhacine

Voici les résultats obtenus lors de la comparaison des suppositoires d'Indométhacine 100 mg de Sandoz avec les suppositoires d'Indocid® 100 mg :

Formulation de 100 mg

Sandoz

1 x 100 mg

Indocid® 1 x

100 mg Biodisponibilité

AUC(0-t) (ng.hre/mL) 15127,42 14900,72 101,76 % AUC(0-infinité) (ng.hre/mL) 15536,53 15213,07 102,27 % Cmax (ng/mL) 2988,25 2936,91 102,36 % Tmax (heures) 1,88 1,94 T1/2 (heures) 8,13 7,54

Kel (heures -1) 0,091 0,097

Comme on peut le voir par les résultats ci-dessus, les suppositoires ODAN-INDOMETHACIN, 50 mg et 100 mg, sont bioéquivalents aux suppositoires Indocid® 50 mg et 100 mg.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les suppositoires ODAN-INDOMETHACIN doivent être gardés entre 15 et 30°C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable.

PARTIE II: INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: indométhacine USP

Nom chimique :1-p-Chlorobenzoyl-5-méthoxy-2-méthylindoleacideacétique

Formule moléculaire et mas moléculaire : C19H16C1NO4, 357.79g/ mol

Formule structurale :

Propriétés physicochimiques : L'indométhacine est une poudre cristalline jaune pâle à ocre, ayant une légère odeur, pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble dans l'alcool. L'indométhacine a un pKa de 4,5, un point de fusion à environ 162°C et démontre du polymorphisme. L'indométhacine est sensible à la lumière et est instable dans une solution alcaline.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Deux études de biodisponibilité ont été effectuées sur des volontaires humains. Les résultats du taux et de la durée d'absorption après une administration rectale unique de suppositoires Indocid® 50 mg et ODAN-INDOMETHACIN 50 mg, ainsi que des suppositoires Indocid® 100 mg et ODAN-INDOMETHACIN 100 mg, ont été mesurés et sont résumés ci-dessous :

TABLEAUX RÉSUMANT LES DONNÉES COMPARATIVES DE LA BIODISPONIBILITÉ INDOMÉTHACINE

INDOMÉTHACINE

50 mg suppositoires)

À partir des données mesurées

* Référence: Indocid® 50 mg suppositoire (Merck, Sharp & Dohme, PQ, Canada) ** Moyennes arithmétiques (C.V.%)

A Calculé selon les moyennes géométriques avec la formule : e ^{(Sandoz(A)-Indocid®(B)} x 100 %

Les paramètres Tmax et T1/2 sont exprimés en moyennes arithmétiques (C.V.%) seulement.

INDOMÉTHACINE

(100 mg suppositoires)

À partir des données mesurées

* Référence: Indocid® 100 mg suppositoire (Merck, Sharp & Dohme, PQ,Canada) ** Sont des moyennes arithmétiques (C.V.%)

A Calculé selon les moyennes géométriques avec la formule : e ^{(Sandoz(A)-Indocid®(B)}) x 100 %

Les paramètres Tmax et T1/2 sont exprimés en moyennes arithmétiques (C.V.%) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Non appplicable.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Des études de toxicité ont été effectuées sur plusieurs espèces animales, incluant la souris, le rat, le lapin et le chien. Les doses tolérées par l'humain étaient supérieures à celles tolérées par les animaux utilisés lors des expériences.

Les ulcérations gastro-intestinales, le principal effet toxique de l'indométhacine, apparaissent habituellement en l'espace de deux semaines, à la suite de doses quotidiennes de plus de 5 mg/kg. Les autres effets toxiques rapportés sont une infiltration cellulaire des reins et du foie chez le rat ainsi qu'une analyse rénale et une nécrose papillaire chez la souris, à la suite de doses quotidiennes de 2 à 5 mg/kg.

Des études de reproduction effectuées chez le rat et la souris, démontrent que l'indométhacine n'est pas tératogène à des doses quotidiennes allant jusqu'à 4 mg/kg. Cependant, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures, allant de 5 à 15 mg/kg, la toxicité du produit chez la mère augmente les cas d'avortement et l'apparition de malformations foetales. Chez le rat, l'indométhacine retarde l'accouchement.

Se basant sur la mortalité en 24 heures chez la souris femelle, la toxicité aiguë de granules à action prolongée d'indométhacine (DL50 = 912 mg/kg) est semblable à celle de composés d'indométhacine base (DL50 = 849 mg/kg). Se basant sur la mortalité en 14 jours de la souris, la DL 50 des composés d'indométhacine base est de 50 mg/kg.

Chez le rat, on a constaté que l'indométhacine retardait la parturition. Cet effet a également été observé après l'administration d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens qui inhibent la synthèse des prostaglandines.

Chez le rat, l'administration de 4,0 mg/kg/jour, durant les trois derniers jours de la gestation, a entraîné la mort de quelques rates et de quelques foetus. Chez les foetus survivants, on a observé une hausse de l'incidence de nécrose neuronale au niveau du diencéphale. Après l'administration de 2,0 mg/kg/jour, aucune élévation du taux de nécrose neuronale n'a été constatée comparativement au groupe témoin.