Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Sans objet

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ........................................................................ 2

Table des matières ................................................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnel de la santé ............................................................................ 4

1. 1.

   Indications ............................................................................................................................................................ 4

   1.1 Pédiatrie (< 18 ans) .................................................................................................................................................. 4

   1.2 Gériatrie (> 65 ans) .................................................................................................................................................. 4

2. 2. Contre-indications ................................................................................................................................................ 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .................................................................................. 6
4. 4.

   Posologie et administration .................................................................................................................................. 7

   4.1. Considérations posologiques ................................................................................................................................. 7

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................................................................... 7

   4.4. Administration ........................................................................................................................................................ 7

5. 5. Surdose ................................................................................................................................................................ 8
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ................................................................... 8
7. 7.

   Mises en garde et précautions .............................................................................................................................. 9

   7.1. Populations particulières ...................................................................................................................................... 17

   7.1.1. Grossesse ..................................................................................................................................................... 17

   7.1.2. Allaitement ................................................................................................................................................... 18

   7.1.3. Enfants et adolescents ................................................................................................................................. 18

   7.1.4. Personnes âgées ........................................................................................................................................... 18

8. 8.

   Effets indésirables............................................................................................................................................... 19

   8.1. Aperçu des effets indésirables ............................................................................................................................. 19

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................................................. 19

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......................................................... 20

   8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................................................................................... 20

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................................................................... 20

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ........................................................................................................................... 21

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................................................................... 21 Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution Page 3 de 39

   9.3. Interactions médicament-comportement ........................................................................................................... 21

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................................................................ 21

   9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................................................................ 25

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ....................................................................................................... 25

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................................................................. 25

10. 10.

    Pharmacologie clinique ..................................................................................................................................... 25

    10.1. Mode d’action .................................................................................................................................................... 25

    10.2. Pharmacodynamie .............................................................................................................................................. 25

    10.3. Pharmacocinétique ............................................................................................................................................ 26

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................................................................ 27

Partie 2 : Renseignements scientifiques .................................................................................................................. 28

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ................................................................................................................... 28
2. 14.

   Études cliniques ................................................................................................................................................ 28

   14.1. Études cliniques par indication .......................................................................................................................... 28

3. 16. Toxicologie non clinique.................................................................................................................................... 29

17 Monographie de référence ................................................................................................................................ 29

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................................................... 30

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnel de la santé

1. Indications

Adultes

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution (diclofénac potassique) est indiqué pour le traitement aigu des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes de 18 ans et plus.

L’efficacité et l’innocuité de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution au-delà d’une dose unique n’ont pas été étudiées.

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’est pas destiné au traitement prophylactique de la migraine ni à la prise en charge de la migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique. L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans le traitement de l’algie vasculaire de la face, qui se manifeste surtout chez les hommes plus âgés.

Dans ce document, le terme AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) englobe les AINS non sélectifs et les AINS inhibiteurs sélectifs de la COX-2, à moins d’indications contraires.

Chez les patients présentant un risque accru d’événements indésirables cardiovasculaires et/ou gastro-intestinaux, on devrait d’abord envisager d’autres stratégies de prise en charge qui ne font pas appel à des AINS (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire; Appareil digestif).

L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être limitée à une dose unique et au nombre minimal de jours par mois, selon les besoins, afin de minimiser le risque potentiel d’événements indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire; Appareil digestif).

1.1 Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du diclofénac potassique en poudre pour solution orale n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans et son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications).

1.2 Gériatrie (> 65 ans) :

Les données tirées des études et de la pharmacovigilance laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Personnes âgées).

2. Contre-indications

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un quelconque ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• Pour les douleurs périopératoires se manifestant à la suite d’un pontage aortocoronarien. Bien que

  Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’ait PAS fait l’objet d’études chez cette population de patients, un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 qui a été étudié dans un tel contexte a

  provoqué une incidence accrue d’événements cardiovasculaires ou thromboemboliques, des infections chirurgicales profondes et des complications au niveau de la plaie sternale.

• Pendant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et d’une parturition prolongée.
• Chez les femmes qui allaitent en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités.
• Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.
• Chez les patients ayant des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes à la suite d’un traitement par des AINS. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus sont exposées à un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il est important de garder en tête qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS (voir 7 Mises en garde et précautions – Sensibilité/résistance – Réactions anaphylactoïdes).
• Chez les patients souffrant d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal actif, hémorragie gastro-intestinale active.
• Chez les patients présentant une hémorragie vasculaire cérébrale ou autres troubles hémorragiques.
• Chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire de l’intestin.
• Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave ou maladie du foie évolutive.

• Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou

  0,5 mL/sec) ou aggravation de la maladie rénale (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS sont exposées à un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent faire l’objet d’une surveillance) (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

• Chez les patients présentant une hyperkaliémie connue (voir 7 Mises en garde et précautions –

  Fonction rénale – Équilibre hydroélectrolytique).

• Chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
• Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

Risque d’événements cardiovasculaires indésirable :

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements indésirables cardiovasculaires potentiellement mortels (notamment, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou événements thrombotiques) comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2 (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire). Le risque peut augmenter en fonction de la durée d’utilisation. Les méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire comparant plusieurs AINS distincts semblent indiquer que le diclofénac, surtout à des doses élevées, est associé à un risque accru d’événements indésirables cardiovasculaires comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2. D’importantes études observationnelles en population générale corroborent également ces résultats.

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque accru. L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être limitée au nombre minimal de jours par mois, selon les besoins, afin de réduire au minimum le risque potentiel d’un événement indésirable cardiovasculaire.

Le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante (insuffisance cardiaque congestive de classe II à IV de la NYHA, cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique), une maladie vasculaire cérébrale ou une hypertension non maîtrisée. La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme). Chez ces patients, le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution ne doit être initié qu’après un examen approfondi.

L’utilisation des AINS, comme Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer une augmentation de la tension artérielle et/ou une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Risque d’événements indésirables gastro-intestinaux (GI) :

L’utilisation des AINS, comme Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, est associée à une incidence accrue d’événements indésirables gastro-intestinaux (comme l’ulcération, la perforation ou l’obstruction gastroduodénale/duodénale et l’hémorragie gastro-intestinale), qui peuvent être mortels (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif). Les patients âgés présentent un risque accru.

Risque pendant la grossesse :

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de gestation ou plus peut causer un dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligoamnios et une déficience ou insuffisance rénale néonatale (voir 7.1.1 Grossesse). Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué pendant le troisième trimestre en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (parturition prolongée) (voir 2 Contre-indications).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est recommandé uniquement pour le traitement aigu des crises de migraine. Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution ne doit pas servir au traitement prophylactique de la migraine.
• Les essais contrôlés n’ont pas porté sur l’administration d’une deuxième dose si la dose initiale se révélait inefficace. L’innocuité du traitement de plus d’une crise migraineuse sur une période de 30 jours n’a pas été étudiée.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

• Un seul sachet à dose individuelle de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être utilisé pour le traitement aigu d’une crise de migraine. L’innocuité et l’efficacité d’une deuxième dose n’ont pas été étudiées.
• Grossesse : L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse. Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution ne doit pas être prescrit pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, à moins que les bienfaits éventuels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir 7.1.1 Grossesse).
• Enfants : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

• Personnes âgées : Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium

  Powder for Oral Solution chez les personnes âgées, fragiles et affaiblies. Les patients âgés présentent un risque accru d’événements indésirables gastro-intestinaux graves et sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Insuffisance rénale : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).
• Insuffisance hépatique : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

• Symptômes de migraine : La prudence est de mise lorsque Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral

  Solution est prescrit dans les cas où les vomissements constituent un symptôme important de la crise de migraine.

4.4. Administration

Diclofénac potassique en poudre pour solution orale :

Vider le contenu d’un sachet à dose individuelle dans un gobelet contenant 30 à 60 mL (1 à 2 onces) d’eau; bien mélanger. S’assurer que la poudre est complètement dissoute avant de boire la solution. Boire le mélange eau-poudre immédiatement après sa reconstitution. Ne PAS utiliser d’autres liquides que de l’eau.

La prise de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution au moment des repas peut être associée à une efficacité retardée (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

5. Surdose

Les symptômes se manifestant à la suite d’une surdose aiguë de diclofénac sont habituellement les suivants : léthargie, somnolence, étourdissements, acouphènes ou convulsions, nausées, vomissements, douleurs épigastriques et diarrhée, lesquels sont généralement réversibles grâce à des traitements de soutien appropriés. Une hémorragie gastro-intestinale peut survenir. Des cas d’hypertension, d’insuffisance rénale aiguë, de dépression respiratoire et de coma peuvent survenir, mais sont rares. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées lors de la prise d’AINS et peuvent également se produire à la suite d’une surdose.

Mesures thérapeutiques

La prise en charge de l’intoxication aiguë par les AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, repose essentiellement sur des soins de soutien et le traitement des symptômes. On recommande les soins de soutien et le traitement des symptômes en présence des complications suivantes : hypotension, insuffisance rénale, convulsions, troubles gastro-intestinaux et dépression respiratoire. Les mesures particulières comme la diurèse forcée, la dialyse ou l’hémoperfusion ne permettent vraisemblablement pas d’éliminer les AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, en raison de la forte affinité de ces agents pour les protéines et de leur importante biotransformation. On peut envisager d’administrer du charbon activé après l’ingestion d’une surdose potentiellement toxique et de décontaminer l’estomac (p. ex. vomissements provoqués ou lavage gastrique) après l’ingestion d’une surdose pouvant menacer la vie.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description :

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution 50 mg (diclofénac potassique en poudre pour solution orale) est fourni sous forme d’un ou plusieurs ensemble de trois sachets à dose individuelle perforés et joints. Chaque sachet à dose individuelle procure une dose de 50 mg de diclofénac potassique lorsque la poudre est mélangée à de l’eau.

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est une poudre blanche à blanc cassé pour solution orale, conditionnée dans des sachets à dose individuelle en aluminium.

Boîtes de trois (3) sachets à dose individuelle de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

Boîtes de neuf (9) sachets à dose individuelle de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets indésirables et, par conséquent, des soins particuliers sont recommandés pour le traitement de cette population. L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être limitée à une dose unique et au nombre minimal de jours par mois, selon les besoins, afin de minimiser le risque potentiel d’un événement indésirable. Comme avec les autres AINS, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés qui sont plus susceptibles de souffrir d’un dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à risque élevé, des traitements de remplacement qui ne font pas appel à des AINS devraient être envisagés.

Utilisation concomitante d’AINS : L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution avec d’autres AINS n’est PAS recommandée, à l’exception de l’AAS à faible dose comme traitement prophylactique cardiovasculaire, en raison de l’absence de données probantes sur les bienfaits synergiques des traitements et du risque de réactions indésirables additives (voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution ne devrait pas être administré en concomitance avec les produits contenant du diclofénac sodique (p. ex., VOLTAREN*) étant donné que les deux médicaments sont présents dans le plasma sous forme du même anion organique actif.

Interchangeabilité avec d’autres préparations de diclofénac : Les différentes préparations de diclofénac (p. ex. diclofénac sodique ou diclofénac potassique) ne sont pas nécessairement bioéquivalentes même si la teneur en milligrammes est la même. Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution ne peut pas être remplacé par une autre préparation contenant du diclofénac; il n’est pas non plus possible de convertir la dose de toute autre préparation de diclofénac pour passer à Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

Phénylcétonuriques : Les patients atteints de phénylcétonurie doivent être informés que Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution contient de l’aspartame équivalent à 25 mg de phénylalanine par sachet.

Cancérogenèse et génotoxicité

Voir 16 Toxicologie non clinique.

Appareil cardiovasculaire

Le diclofénac est associé à une incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires potentiellement mortels (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) semblable à celle à laquelle sont associés les inhibiteurs de la COX-2. Le risque peut augmenter en fonction de la dose et de la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque accru.

Il convient de noter que les patients souffrant de migraine peuvent présenter un risque accru de certains événements cérébrovasculaires (p. ex. accident vasculaire cérébral, hémorragie, accident ischémique transitoire).

La prudence est de rigueur lorsque Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est prescrit à un patient présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de maladie rénale, notamment :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I selon la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/sec

L’utilisation des AINS, comme le diclofénac potassique, peut causer l’hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, pouvant l’une comme l’autre accroître le risque d’événements cardiovasculaires, tels que décrits ci-dessus. La tension artérielle doit donc être surveillée à intervalles réguliers. Il faut envisage d’interrompre le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation de l’hypertension.

L’utilisation des AINS, tels que Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque par un mécanisme à médiation rénale (voir 7 Mises en garde et précautions, Équilibre hydrique et électrolytique rénal).

Chez les patients qui présentent un risque élevé d’événements indésirables cardiovasculaires, il est recommandé d’envisager d’abord d’autres stratégies thérapeutiques qui n’incluent pas l’utilisation d’AINS. L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être limitée à une dose unique et au nombre minimal de jours par mois, selon les besoins, afin de minimiser le risque potentiel d’un événement indésirable cardiovasculaire.

Conduite et utilisation de machines

Les patients présentant des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, une somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central pendant la prise de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines (voir 8 Effets indésirables).

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes : Le diclofénac potassique NE remplace PAS les corticostéroïdes. Il ne traite PAS l’insuffisance surrénalienne. L’interruption brusque du traitement par des corticostéroïdes peut exacerber toute maladie qui répond à la corticothérapie. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, la dose de corticostéroïdes doit être réduite progressivement dans le cas où l’on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

Des effets toxiques graves (parfois mortels) touchant l’appareil digestif, tels que l’ulcération, l’inflammation, la perforation ou l’obstruction gastroduodénale/duodénale et l’hémorragie gastrointestinale, peuvent survenir en tout temps, avec ou sans diclofénac potassique. Des problèmes mineurs au niveau du tube digestif

supérieur, tels que la dyspepsie, se manifestent couramment à n’importe quel moment. Les professionnels de la santé doivent surveiller l’état des patients traités par le diclofénac potassique en poudre pour solution orale afin de s’assurer que ces derniers ne présentent pas d’ulcère ou d’hémorragie au niveau de l’appareil digestif, même s’ils n’ont jamais présenté de symptômes gastro-intestinaux auparavant. La plupart des déclarations spontanées d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être limitée à une dose unique et au nombre minimal de jours par mois, selon les besoins, afin de minimiser le risque potentiel d’un événement indésirable gastro-intestinal. Pour les patients à risque élevé, des traitements de remplacement qui ne font pas appel à des AINS devraient être envisagés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Il faut informer les patients des signes et/ou des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et leur recommander de cesser d’utiliser Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution et de consulter d’urgence un médecin en présence de tells symptômes. L’utilité de la surveillance périodique en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été suffisamment évaluée. La plupart des patients traités par des AINS qui présentent un événement indésirable grave au niveau du tube digestif supérieur n’ont pas de symptômes. Des ulcères du tube digestif supérieur, d’abondantes hémorragies ou des perforations causés par les AINS semblent se produire chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant une année. Ces tendances continuent de s’accroître, augmentant ainsi la probabilité qu’un événement gastro-intestinal grave survienne à un moment quelconque du traitement. Même un traitement à court terme comporte des risques.

La prudence est de rigueur lorsqu’on prescrit Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution à des patients qui présentent des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou d’hémorragie gastro-intestinale, car s’ils sont traités par des AINS, ils sont exposés à un risque d’hémorragie gastro-intestinale plus de 10 fois supérieur à celui que courent les personnes qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et de d’hémorragie GI, on peut citer les suivants : une infection à Helicobacter pylori, un âge avancé, un traitement prolongé par des AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant avec n’importe lequel des produits suivants :

• Anticoagulants (p. ex. warfarine)
• Antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone)
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie et fréquence urinaire), à une hématurie ou à une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et en l’absence d’une autre explication, il faut interrompre le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution afin de vérifier si les symptômes disparaissent. Cette mesure doit être prise avant d’effectuer des analyses urologiques ou d’instaurer des traitements.

Système sanguin et lymphatique

Les AINS inhibant la biosynthèse de la prostaglandine entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet indésirable pourrait se produire (p. ex. Les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie et de troubles plaquettaires)

doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Il est possible qu’une augmentation des hémorragies se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été prouvé qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’effet de l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction des plaquettes est quantitativement moindre ou de plus courte durée, et est réversible.

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution et d’autres AINS se sont révélés inefficaces en tant qu’agents antiplaquettaires et ne doivent donc PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour le traitement prophylactique des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex. l’AAS) ne doivent PAS être interrompus. Certaines données probantes indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut nettement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

L’administration concomitante de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution et d’AAS à faible dose augmente le risque d’ulcère du tube digestif et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’utilisation des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de graves conséquences.

Une anémie est parfois observée chez les patients recevant des AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution. L’anémie peut être attribuable à la rétention aqueuse, à la perte de sang dans l’appareil digestif ou à un effet sur l’érythropoïèse qui n’a pas été complètement décrit. Les taux d’hémoglobine ou d’hématocrite devraient faire l’objet d’une vérification chez les patients recevant un traitement de longue durée par des AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, en présence de signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Comme pour tout autre AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, une élévation limite des valeurs d’une ou plusieurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], phosphatase alcaline) peut survenir chez jusqu’à 15 % des patients. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

Dans les essais cliniques portant sur un produit contenant du diclofénac, des élévations significatives (c’est-à-dire, plus de 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) des taux d’AST sont survenues chez environ 2 % des quelque 5 700 patients à un moment donné au cours du traitement (le taux d’ALT n’a pas été mesuré dans toutes les études). Dans un essai contrôlé ouvert portant sur 3 700 patients traités pendant 2 à 6 mois avec un produit contenant du diclofénac, les patients ont été surveillés à 8 semaines et 1 200 patients ont été surveillés à nouveau à 24 semaines. Des élévations significatives des taux d’ALT et/ou d’AST sont survenues chez environ 4 % des 3 700 patients et comprenaient des élévations marquées (> 8 × LSN) chez environ 1 % des 3 700 patients. Dans cette étude ouverte, une incidence plus élevée des élévations limites (< 3 × LSN),

modérées (3 à 8 × LSN) et marquées (> 8 × LSN) des taux d’ALT ou d’AST a été observée chez les patients recevant du diclofénac par rapport aux autres AINS. Presque toutes les élévations des taux de transaminases pertinentes sur le plan clinique ont été décelées chez les patients avant l’apparition des symptômes.

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas d’hépatotoxicité médicamenteuse survenus au cours du premier mois et, parfois, au cours des deux premiers mois de traitement par le diclofénac; cependant, l’hépatotoxicité peut se manifester à n’importe quel moment durant le traitement par le diclofénac. On a signalé dans le cadre de la pharmacovigilance des cas de réactions hépatiques graves incluant la nécrose hépatique, l’ictère, l’hépatite fulminante accompagnée ou non d’ictère et l’insuffisance hépatique. Certains de ces cas signalés ont entraîné des décès ou une greffe de foie.

Si un patient présente des symptômes ou des signes de dysfonctionnement hépatique, ou si l’épreuve exploratoire de sa fonction hépatique révèle des résultats anormaux, il doit être soumis à un examen afin de surveiller l’apparition d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement.

Afin de réduire au minimum le risque d’aggravation d’une lésion hépatique entre les dosages des transaminases, les médecins doivent indiquer aux patients quels sont les signes et les symptômes d’hépatotoxicité à surveiller ainsi que les mesures à prendre si ces signes et symptômes font leur apparition. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution en concomitance avec des médicaments ayant des effets hépatotoxiques possibles (p. ex. acétaminophène, certains antibiotiques, antiépileptiques).

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’un dysfonctionnement hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose (voir 2 Contre-indications et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). La prudence est de mise lors de l’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution peut déclencher une crise.

Système immunitaire

Méningite aseptique : Dans de rares cas, on a observé des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) chez des patients traités par certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposés à la maladie. Chez ces patients, le fournisseur de soins de santé doit donc faire preuve de vigilance à l’égard de l’apparition d’une telle complication.

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des cas de réactions anaphylactoïdes se sont produits chez des patients sans exposition antérieure connue au diclofénac potassique en poudre pour solution orale. De rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients sous diclofénac potassique en poudre pour solution orale dans le cadre de la pharmacovigilance. Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué chez les patients atteints de la triade AAS. Ce complexe symptomatique se manifeste généralement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou un bronchospasme grave potentiellement mortel après la prise d’AAS ou d’autres AINS (voir 2 Contre-indications).

Intolérance à l’AAS : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres

manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces personnes. Les personnes atteintes des problèmes médicaux susmentionnés ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir manifesté d’effet indésirable (voir 2 Contre-indications).

Infection : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, tout comme les autres AINS, peut masquer les signes et les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Surveillance et examens de laboratoire

Appareil cardiovasculaire (hypertension) : La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement avec Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

Système sanguin : Les taux d’hémoglobine ou d’hématocrite et la numération globulaire devraient faire l’objet d’une vérification chez les patients recevant un traitement de longue durée par des AINS, y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, en présence de signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Le traitement concomitant de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution avec des anticoagulants nécessite une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN)/anticoagulation.

Fonction hépatique : Les patients présentant des symptômes et/ou des signes de dysfonctionnement hépatique, ou chez qui un test de la fonction hépatique anormal s’est produit, doivent être surveillés attentivement afin de détecter tout signe de développement d’une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution. Si les tests hépatiques anormaux persistent ou s’aggravent, le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution doit être arrêté.

Grossesse : Si Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est administré du milieu (environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre, on recommande de surveiller étroitement les femmes enceintes sous Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution pour vérifier le volume de liquide amniotique, car Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution peut entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même entraîner un oligoamnios (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes; 7.1.1 Grossesse). Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir 2 Contre-indications).

Fonction rénale : La fonction rénale (créatinine sérique et urée sérique, etc.) doit être surveillée chez les populations à haut risque, telles que les personnes âgées, les patients atteints d’une maladie rénale avancée, les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire et de diabète sucré, ainsi que dans le cadre d’une utilisation concomitante de diurétiques et d’inhibiteurs de l’ECA (voir 2 Contre-indications). Si les tests rénaux anormaux persistent ou s’aggravent, ELYXYB doit être arrêté.

Les patients sous traitement prolongé par AINS, y compris ELYXYB, doivent faire contrôler régulièrement leurs électrolytes, tels que le potassium sérique, s’ils présentent des signes ou des symptômes de maladie rénale.

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, des acouphènes, une perte auditive, de l’insomnie ou une dépression après avoir pris des AINS comme Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution. Les patients chez qui ces réactions indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Maux de tête dus à une surconsommation de médicaments : La surconsommation de médicaments contre la migraine aiguë (par exemple, l’ergotamine, les triptans, les opioïdes, les AINS ou une combinaison de ceux-ci), y compris Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, peut entraîner une exacerbation des maux de tête (maux de tête dus à une surconsommation de médicaments). Les maux de tête dus à une surconsommation de médicaments peuvent se manifester par des maux de tête quotidiens de type migraineux ou par une augmentation marquée de la fréquence des crises de migraine. La désintoxication des patients, y compris le retrait des médicaments surutilisés et le traitement des symptômes de sevrage (qui incluent souvent une aggravation transitoire des maux de tête), peut s’avérer nécessaire.

Fonction visuelle

Des cas de vision trouble ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise d’AINS. Si de tels symptômes se produisent, il faut interrompre le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution et effectuer un examen ophtalmologique. Un examen ophtalmologique doit être réalisé périodiquement chez tout patient recevant Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution pendant une longue période.

L’exposition au soleil chez les patients utilisant Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution peut entraîner une photosensibilité et des changements de la vision. Il faut conseiller aux patients de consulter leur médecin si de telles réactions surviennent.

Considérations périopératoires

Voir 2 Contre-indications.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë, d’hématurie, de protéinurie légère ou, à l’occasion, de syndrome néphrotique.

Au cours d’un traitement à long terme, la fonction rénale doit être surveillée périodiquement (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Une insuffisance rénale due à l’utilisation d’AINS a été observée chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines entraînant une altération de la fonction rénale. Les patients qui présentent le risque le plus élevé de manifester ce genre de réaction sont ceux qui sont atteints d’une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/sec), ceux qui souffrent de déshydratation, ceux qui suivent un régime hyposodé, ceux qui sont atteints d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une cirrhose ou d’un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques et, enfin, ceux qui sont âgés. On a signalé la survenue d’une insuffisance rénale grave ou mettant la vie en danger chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou diminuée après un traitement de courte durée par des AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser lors de périodes de stress accru (p. ex. déshydratation cause par une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par des AINS entraîne habituellement un retour à l’état précédant le traitement.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on instaure un traitement par des AINS, tels que Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, chez des patients considérablement déshydratés. Ces patients doivent être réhydratés avant l’instauration du traitement. La prudence est également recommandée chez les patients ayant une maladie rénale préexistante.

Maladie rénale au stade avancé : Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique à un stade avancé (voir 2 Contre-indications).

Équilibre hydroélectrolytique : L’utilisation d’AINS, tels que Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose. Cet effet peut à son tour provoquer une rétention liquidienne et un œdème, avec pour conséquences une augmentation de la tension artérielle et une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, une fonction cardiaque altérée, de l’hypertension, un âge avancé ou d’autres affections prédisposant à une rétention liquidienne (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

L’utilisation d’AINS, tels que Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré, d’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui prennent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes doivent être surveillés régulièrement (voir 2 Contre-indications).

Santé reproductive

L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, comme dans le cas de tout médicament qui inhibe la synthèse de la cyclooxygénase/ des prostaglandines, peut entraver la fécondité et n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir. Par conséquent, on doit envisager l’arrêt du traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution chez les femmes ayant de la difficulté à devenir enceintes ou qui font l’objet d’examens pour cause d’infertilité.

Appareil respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe rare, mais très important, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Antécédents d’asthme : Chez les patients souffrant d’asthme, de rhinite allergique saisonnière, d’enflure de la muqueuse nasale (c’est-à-dire de polypes nasaux), de bronchopneumopathies chroniques obstructives ou d’infections chroniques des voies respiratoires (surtout si elles sont liées à des symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que l’exacerbation de l’asthme (aussi appelée intolérance aux analgésiques et asthme lié aux analgésiques), l’œdème de Quincke ou l’urticaire sont plus fréquentes. Il est donc recommandé de prendre des précautions particulières chez les patients atteints de tels troubles (se tenir prêt à prodiguer des soins d’urgence). Il en va de même pour les patients atteints d’allergies à d’autres substances se manifestant par des réactions cutanées, un prurit ou de l’urticaire.

Sensibilité et résistance

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également l’être à un autre.

Appareil cutané

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, comme Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution, a été associée à de rares cas, après leur commercialisation, de réactions cutanées graves, fatales ou mettant en jeu le pronostic vital, notamment :

• réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
• syndrome de Stevens-Johnson
• nécrolyse épidermique toxique
• dermatite exfoliatrice et
• érythème polymorphe
• éruption bulleuse médicamenteuse fixe généralisée (EBMFG)

Les patients semblent présenter un risque plus élevé de ces événements au début du traitement; en général, les cas surviennent pendant le premier mois du traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut aviser les patients de cesser la prise d’AINS dès la première manifestation d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de communiquer immédiatement avec leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment en ce qui concerne les traitements à interrompre.

Le syndrome DRESS se caractérise habituellement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques peuvent comprendre l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Le syndrome DRESS peut parfois ressembler à une infection virale aiguë, et l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que ce trouble est variable dans sa présentation, d’autres systèmes d’organes qui ne figurent pas ici peuvent être touchés. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (p. ex. fièvre ou lymphadénopathie) peuvent être présentes, même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes.

L’utilisation de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution peut entraîner une photosensibilité lors d’une exposition au soleil ou aux rayons UV, entraînant des symptômes tels que des coups de soleil, des éruptions cutanées, des cloques cutanées, du prurit, de l’érythème et une décoloration.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risqué d’obturation prématurée du canal artériel et de parturition prolongée (voir 2 Contre-indications). Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution traverse facilement la barrière placentaire humaine. La prudence est recommandée lorsqu’on prescrit Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, en particulier du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse (à environ 20 semaines) en raison du risque de dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Selon des études publiées et des rapports de pharmacovigilance, l’utilisation d’AINS chez la mère à environ 20 semaines de grossesse (ou plus tard pendant la grossesse) est associée à une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été montré que les AINS entraînent une réduction significative de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume de liquide amniotique. On a également signalé un nombre limité de cas d’utilisation maternelle d’AINS et de dysfonctionnement rénal néonatal et déficience rénale sans oligoamnios, dont certains étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces résultats indésirables sont observés, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement; par contre, des cas d’oligoamnios ont rarement été signalés dès les 48 heures suivant l’instauration d’un traitement par des AINS. Les complications liées à un oligoamnios prolongé peuvent inclure des contractures des membres et un retard de la maturation des poumons. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale survenus après la commercialisation du produit, des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion ou une dialyse étaient requises.

Si, après une prise en compte réfléchie des bienfaits et des risques, l’administration d’AINS est jugée nécessaire du milieu (à environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre de la grossesse, l’utilisation doit se limiter à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. On recommande d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution se prolonge au-delà de 48 heures. On recommande aussi l’interruption de la prise d’AINS si un oligoamnios apparaît, puis un suivi médical approprié.

L’administration de diclofénac au moment de l’ovulation a entraîné une diminution durable des sécrétions de mucus cervical chez les femmes ayant des cycles menstruels réguliers, ce qui peut affecter la fertilité.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet néfaste sur la grossesse ou le développement embryofoetal. Les données des études épidémiologiques indiquent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi qu’une létalité embryofoetale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations (notamment des malformations cardiovasculaires) ont été signalées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

Les effets du diclofénac potassique en poudre pour solution orale sur le travail et l’accouchement des femmes enceintes sont inconnus. Lors des études effectuées sur des rats, l’exposition maternelle aux AINS, comme à d’autres médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines, a augmenté la fréquence de dystocie, a retardé la parturition et a diminué la survie des petits.

7.1.2. Allaitement

Le diclofénac potassique est excrété dans le lait maternel et est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 Contre-indications).

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique de moins de 18 ans et son utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications).

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés de plus de 65 ans (appelés « personnes âgées » ou « patients âgés » dans le présent document), et ceux vulnérables ou affaiblis, sont plus susceptibles de présenter une variété d’effets indésirables provoqués par des AINS. L’incidence de ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. La plupart des cas d’événements GI mortels surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru de lésion de la partie inférieure de l’œsophage, y compris

une ulcération et des saignements. Pour ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables gastro-intestinaux, dermatologiques, du SNC et hépatiques sont les plus fréquemment observés avec les produits contenant du diclofénac. Les effets indésirables gastrointestinaux les plus graves observés étaient l’ulcère et l’hémorragie, tandis que les réactions dermatologiques les plus graves, bien que rares, observées avec le diclofénac étaient l’érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). Des décès sont survenus occasionnellement, en particulier chez les patients âgés.

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité d’une dose unique de diclofénac potassique en poudre pour solution orale a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques de phase III contrôlés par placebo. Au total, 634 sujets ont été exposés au traitement avec le diclofénac potassique en poudre pour solution orale. Parmi les sujets âgés de 18 à 65 ans, 543 (85,6 %) étaient des femmes.

Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment signalés dans le groupe de traitement recevant le diclofénac potassique en poudre pour solution orale appartenaient aux classes de systèmes d’organes des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux et des troubles psychiatriques.

Un résumé des événements liés au traitement les plus fréquemment signalés est fourni dans le Tableau 2.

Tableau 2 - Événements indésirables survenus pendant le traitement à une fréquence > 1 % selon le groupe de traitement après une dose unique de diclofénac potassique en poudre pour solution orale

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

Troubles gastro-intestinaux : Distension abdominale, douleur abdominale, glossite, hypoesthésie buccale, paresthésie buccale, inconfort abdominal

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Asthénie, fatigue, sensation anormale, irritabilité

Infections et infestations : Dysenterie, sinusite

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : Piqûre d’arthropode

Investigations : Augmentation de la fréquence cardiaque

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur thoracique musculo-squelettique

Troubles du système nerveux : Agueusie, céphalées, hyperesthésie, paresthésie, tremblements

Troubles psychiatriques : Agitation, anxiété, état confusionnel, déjà-vu, nervosité

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux, irritation de la gorge

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Érythème, hyperhidrose, urticaire

Troubles vasculaires : Bouffées de chaleur

8.4. Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique, Dyscrasies sanguines.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les événements indésirables suivants, non décrits ailleurs sur l’étiquette, ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de produits contenant du diclofénac, y compris le diclofénac potassique en poudre pour solution orale. Ces réactions sont signalées à titre volontaire par une population de patients de taille imprécise et il n’est pas possible d’évaluer leur fréquence avec fiabilité ni d’établir un lien de causalité entre leur survenue et l’exposition au médicament.

Tableau 3 - Effets indésirables post-commercialisation des produits contenant du diclofénac

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme du diclofénac : La prescription concomitante de diclofénac et de puissants inhibiteurs du CYP2C9 pourrait entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales et de l’exposition au diclofénac en raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac. Le diclofénac est métabolisé principalement par le CYP2C9. La prudence s’impose lorsqu’on prescrit Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9, incluant le sulfinpyrazone et le voriconazole.

9.3. Interactions médicament-comportement

Lorsqu’on consomme de l’alcool en même temps que des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), il peut y avoir un risque accru d’effets secondaires gastro-intestinaux, y compris des ulcérations ou des hémorragies (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif)

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

La prise de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution au repas peut retarder l’absorption totale du médicament comparativement à la prise de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution à jeun; néanmoins, il est possible que l’ingestion d’aliments réduise le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux. Un repas riche en matières grasses peut être associé à une diminution de la concentration plasmatique maximale (C_max) de diclofénac (voir10.3. Pharmacocinétique, Absorption).

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

L’interaction de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution avec les produits à base de plantes médicinales n’a pas été étudiée.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Le diclofénac entraîne une prolongation du temps d’agrégation plaquettaire, mais ne modifie pas le temps de saignement, le temps de thrombine plasmatique, le fibrinogène plasmatique ni les facteurs V et VII à XII. Des modifications statistiquement significatives des temps de prothrombine et de thromboplastine partielle ont été signalées chez des volontaires en bonne santé. Dans les deux cas, les changements moyens observés étaient inférieurs à 1 seconde. Si les anomalies décelées lors des tests de la fonction rénale ou hépatique, ou des analyses hématologiques, persistent ou s’aggravent, il faut en assurer un suivi étroit, car elles peuvent être liées au traitement par Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Tout comme les autres AINS non sélectifs, le diclofénac exerce ses principaux effets en inhibant les enzymes cyclooxygénases de type 1 et de type 2 (COX-1 et COX-2). Cette inhibition entraîne une diminution de la production de prostaglandines, lesquelles jouent un rôle majeur dans l’inflammation et la douleur.

10.2. Pharmacodynamie

Le diclofénac est un AINS non sélectif dérivé de l’acide phénylacétique possédant des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, comme le montrent divers modèles pharmacologiques. Le mécanisme responsable de ces effets pharmacologiques est principalement l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Comme le diclofénac est un puissant inhibiteur des enzymes COX-1 et COX-2 in vitro et in vivo, il diminue la synthèse des prostaglandines, de la prostacycline et des thromboxanes. Les prostaglandines jouent un rôle majeur dans l’inflammation, la douleur et la fièvre, ainsi que dans les réactions d’adaptation et de protection de nombreux organes et tissus (enflammés).

La puissance anti-inflammatoire du diclofénac potassique a été évaluée en testant l’inhibition de l’œdème de la patte (solution de carragénane) chez le rat.

L’effet antinociceptif du diclofénac potassique a été évalué par le test de contorsion chez la souris.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Le diclofénac est presque entièrement absorbé après son administration par voie orale. Toutefois, en raison du métabolisme de premier passage, seulement de 50 à 60 % environ de la dose absorbée est présente dans l’organisme sous sa forme inchangée.

Chez des sujets volontaires en bonne santé et à jeun, on a observé des concentrations plasmatiques significativement mesurables dans les 5 minutes qui ont suivi l’administration de la dose de diclofénac potassique en poudre pour solution orale. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (T_max) était d’environ 15 minutes (intervalle : de 10 à 40 minutes) chez les sujets à jeun, tandis qu’il était d’environ 10 minutes (intervalle : de 5 minutes à 4 heures) chez les sujets ayant ingéré des aliments. Les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe plasmatique (ASC) pour le diclofénac étaient de 1 254,6 et 1 084,2 ng*h/mL pour le diclofénac potassique en poudre pour solution orale dans des conditions de jeûne et d’alimentation, respectivement. Les valeurs moyennes de concentration maximale (Cmax) pour le diclofénac étaient de 1 618,3 et 505,5 ng/mL pour le diclofénac potassique en poudre pour solution orale dans des conditions de jeûne et d’alimentation, respectivement. Un repas riche en matières grasses n’a pas eu d’effet significatif sur le degré d’absorption du diclofénac; toutefois, il a entraîné une réduction de la C_max d’environ 70 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’antibiotique est de 0,12 à 0.17 L/kg. Le diclofénac est lié à plus de 99 % aux protéines sériques humaines, principalement à l’albumine.

Métabolisme

Le diclofénac administré, par voie orale, est soumis à un métabolisme de premier passage et seulement 50 à 60 % du médicament atteint la circulation systémique sous forme inchangée.

Cinq principaux métabolites hydroxylés ont été détectés dans le plasma et l’urine chez l’humain. Les métabolites comprennent le 3’-hydroxy, le 4’-hydroxy, le 5-hydroxy, le 4’,5-dihydroxy- et le 3’-hydroxy-4’-méthoxy diclofénac. Le principal métabolite du diclofénac, le 4’-hydroxy diclofénac, a une activité pharmacologique très faible. La formation de 4’-hydroxy diclofénac est principalement médiée par le CPY2C9. Le diclofénac et ses métabolites oxydants subissent une glucuronidation ou une sulfatation suivie d'une excrétion biliaire. La glucuronidation des acyles régie par le médiateur UGT2B7 et l’oxydation régie par le CPY2C8 peuvent également jouer un rôle dans le métabolisme du diclofénac. Le CYP3A4 est responsable de la formation de métabolites mineurs, soit le 5-hydroxy et le 3’-hydroxy diclofénac. Chez les patients atteints

d’insuffisance rénale, les concentrations maximales des métabolites 4’-hydroxy et 5-hydroxy diclofénac étaient respectivement d’environ 50 % et 4 % du composé parent après une dose orale unique, contre 27 % et 1 % chez les sujets sains normaux.

Élimination

La clairance plasmatique du diclofénac est de 263 ± 56 mL/min. Le diclofénac est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion urinaire et biliaire ultérieure des métabolites glucuroconjugués et sulfoconjugués. Environ 1 % d’une dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Environ 65 % de la dose est excrétée dans l’urine et environ 35 % dans la bile sous forme de conjugués de diclofénac inchangé en plus de ses métabolites.

La demi-vie terminale du diclofénac sous forme inchangée est d’environ 2 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune information disponible concernant l’utilisation du diclofénac potassique en poudre pour solution orale chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

  Étant donné que le foie métabolise presque 100 % du diclofénac, les patients présentant un degré quelconque d’insuffisance hépatique l’utilisation du diclofénac potassique en poudre pour solution orale chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique, quelle qu’en soit la gravité, ne doit être envisagée que si les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques (voir 2 Contre-indications et 7. Mises en garde et précautions, Fonction hépatique, biliaire et pancréatique).

• Insuffisance rénale : Il n’existe aucune information disponible concernant l’utilisation du diclofénac potassique en poudre pour solution orale chez les patients présentant une insuffisance rénale.

  La prudence est de mise lors de l’administration de Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution à des patients atteints d’un dysfonctionnement rénal, quelle qu’en soit la gravité (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale). Taro-Diclofenac Potassium Powder for Oral Solution est contre-indiqué en présence d’une détérioration grave ou évolutive de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min [0,5 mL/sec]) (voir 2 Contre-indications).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante (15 °C et 30 °C).

Partie 2 : Renseignements scientifiques

12. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Diclofénac potassique

Nom chimique : [o-[(2,6-dichlorophényl)-amino]-phényl]-acétate de potassium.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₀Cl₂NKO₂ et 334,25 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le diclofénac potassique est une poudre cristalline blanche à légèrement jaunâtre, légèrement hygroscopique. Le diclofénac potassique est peu soluble dans l’eau, librement soluble dans le méthanol, soluble dans l’éthanol (96 %), légèrement soluble dans l’acétone. Le point de fusion est de 156 ºC – 158 ºC. Le PKa est de 4,0 ± 0,2 à 25 ºC dans l’eau.

13. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

L’efficacité du diclofénac potassique en poudre pour solution orale dans le traitement aigu des migraines a été démontrée lors d’un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et en groupes parallèles. Les patients inclus dans l’essai étaient majoritairement des femmes (85 %) et blanches (80 %), dont l’âge moyen était de 40 ans (intervalle : 18 à 65). Au total, 343 patients souffrant de migraines ont été traités avec diclofénac potassique en poudre pour solution orale dans le cadre de l’étude.

Les sujets ont traité une crise de migraine avec une dose unique de diclofénac potassique en poudre pour solution orale ou de placebo. Patients traités pour une migraine de douleur modérée à intense.

Le pourcentage de sujets qui n’avaient plus de douleur 2 heures plus tard a été évalué. Les symptômes associés de nausées, de photophobie et de phonophobie ont également été évalués 2 heures après l’administration. Le soulagement de la céphalée (défini comme une réduction de la gravité des céphalées d’une douleur modérée ou intense à une douleur légère ou nulle), 2 heures après le traitement, a également été enregistrée.

Résultats de l’étude

Le pourcentage de sujets n’ayant plus ressenti de douleur 2 heures après le traitement était significativement plus élevé (p < 0,001) chez les patients ayant reçu le diclofénac potassique en poudre pour solution orale (25 %) par rapport à ceux ayant reçu un placebo (10 %). De plus, une diminution significative de l’incidence des nausées, de la photophobie et de la phonophobie a été observée chez les patients traités par le diclofénac potassique en poudre pour solution orale par rapport au placebo 2 heures après le traitement. La réponse aux céphalées 2 heures après la dose était également significativement supérieure chez les patients ayant reçu le diclofénac potassique en poudre pour solution orale par rapport à ceux ayant reçu un placebo.

De plus, il a été démontré que le diclofénac potassique en poudre pour solution orale avait un début d’action rapide (dans les 30 minutes suivant l’administration). L’efficacité et l’innocuité de diclofénac potassique en poudre pour solution orale n’étaient pas influencées par l’âge ou le sexe du patient.

16. Toxicologie non clinique

Puisque le même ingrédient actif (le diclofénac) est absorbé des sels de potassium et de sodium, les résultats de toxicologie obtenus avec le diclofénac sodique sont représentatifs des effets toxiques généraux du diclofénac potassique.

Génotoxicité

Le diclofénac sodique n’était pas génotoxique dans les essais in vitro (mutation inverse dans les bactéries [Ames], thymidine kinase du lymphome de souris) ou in vivo (y compris l’aberration chromosomique épithéliale germinale dominante létale et mâle chez le hamster chinois).

Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité à long terme chez des rats ayant reçu du diclofénac sodique jusqu’à 2 mg/kg/jour (moins que la dose humaine recommandée [DHR] de 50 mg/jour sur la base de la surface corporelle [mg/m²]) n’ont révélé aucune augmentation significative de l’incidence des tumeurs. On a observé une légère augmentation des fibroadénomes mammaires bénins chez les rates traitées à dose moyenne (0,5 mg/kg/jour ou 3 mg/m²/jour) (les femelles traitées à dose élevée présentaient une mortalité excessive), mais l’augmentation n’était pas significative pour cette tumeur courante chez le rat. Une étude de cancérogénicité de 2 ans menée sur des souris utilisant du diclofénac sodique à des doses allant jusqu'à 0,3 mg/kg/jour (inférieure à la dose recommandée de référence sur une base mg/m²) chez les mâles et 1 mg/kg/jour (inférieure à la dose recommandée de référence sur une base mg/m²) chez les femelles n’a révélé aucun potentiel oncogène.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le diclofénac sodique administré à des rats mâles et femelles à raison de 4 mg/kg/jour (moins que la dose recommandée sur une base mg/m²) n’a pas eu d’effet sur la fertilité.

1. 17. Monographies de produit à l’appui

^PrCAMBIA^MD (poudre de diclofénac potassique pour solution orale, 50 mg de diclofénac potassique), numéro de contrôle 298910, Monographie de produit, Aralez Pharmaceuticals Canada Inc., (2025-11-05).