Monographie de produit - Etoposide Injection (Teva Canada)
Modifications majeures récentes apportées à la monographie
| 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme | 07/2025 |
| 7 Mises en garde et précautions, Conduite d'un véhicule et utilisation de machines | 07/2025 |
Table des matières
Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.
Table des matières .................................................................................................................. 2
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................... 4
1 Indications ................................................................................................................................. 4
1.1 Enfants ................................................................................................................................ 4 1.2 Personnes âgées ................................................................................................................. 4 2 Contre-indications ..................................................................................................................... 4 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .................................................... 5 4 Posologie et administration ...................................................................................................... 5
4.1 Considérations posologiques ............................................................................................. 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................... 5 4.3 Reconstitution .................................................................................................................... 6 4.4 Administration .................................................................................................................... 6 5 Surdosage .................................................................................................................................. 6 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................................... 7 7 Mises en garde et précautions .................................................................................................. 7
7.1 Cas particuliers ................................................................................................................. 10 8 Effets indésirables ................................................................................................................... 11
8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................................... 11 9 Interactions médicamenteuses ............................................................................................... 15
9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................ 15 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..................................................................... 15 9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................................... 16 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................... 16 10 Pharmacologie clinique ......................................................................................................... 17
10.1 Mode d’action ................................................................................................................ 17 10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................................... 17 10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................ 18 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................................... 20 12 Directives particulières de manipulation .............................................................................. 21 Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 22
13 Renseignements pharmaceutiques ....................................................................................... 22 14 Essais cliniques ...................................................................................................................... 23 16 Toxicologie non clinique ........................................................................................................ 23
17 Monographies ayant servi de référence ............................................................................... 27 Renseignements destinés aux patients .................................................................................. 28
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé
1 Indications
ÉTOPOSIDE INJECTABLE (étoposide) est indiqué dans les cas suivants :
Cancer du poumon à petites cellules
- Comme traitement de première intention, en association avec d'autres antinéoplasiques reconnus.
- Comme traitement de deuxième intention, seul ou en association avec d’autres antinéoplasiques chez les patients qui n’ont pas répondu à d’autres protocoles chimiothérapeutiques ou qui ont eu une rechute.
Lymphome malin (histiocytaire)
- Comme traitement traitement de premier recours en association avec d'autres antinéoplasiques reconnus.
Cancer du poumon non à petites cellules
- Chez les patients qui ne peuvent pas subir d’intervention chirurgicale, l’étoposide, seul ou en association avec du cisplatine s’est révélé efficace.
- Chez les patients qui doivent recevoir une chimiothérapie postopératoire.
Tumeurs des testicules (tumeurs des cellules germinales, y compris les séminomes)
- En association avec d’autres antinéoplasiques efficaces chez les patients qui ont reçu un traitement approprié.
- Comme partie d’un schéma chimiothérapeutique de premier recours avec une chirurgie et/ou une radiothérapie appropriées.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’emploi chez les personnes âgées.
2 Contre-indications
ÉTOPOSIDE INJECTABLE (étoposide) est contre-indiqué :
chez les patients hypersensibles à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation, ou aux constituants du contenant du contenant. Pour obtenir la liste
complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ;
- chez les patients atteints de leucopénie grave, de thrombocytopénie ou d’insuffisance hépatique ou rénale grave.
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes
Une dépression médullaire grave suivie d’une infection ou d’une hémorragie peut se produire (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologie).
Les patients sous étoposide doivent subir régulièrement des numérations globulaires ainsi que des épreuves des fonctions hépatique et rénale.
L’administration du médicament doit être interrompue en cas de dépression anormale de la moelle osseuse ou d’anomalie des fonctions hépatique ou rénale.
Des cas de syndrome de lyse tumorale (dont certains mortels) ont été signalés à la suite de l’utilisation d’étoposide en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).
L’étoposide injectable contient du polysorbate 80. Chez les nourrissons prématurés, un syndrome potentiellement mortel a été associé à une préparation de vitamine E injectable contenant du polysorbate 80 (voir 7.1.3 Mises en garde et précautions, Enfants).
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
Remarque : Des fissures et des fuites ont été signalées par suite de l’utilisation d’instruments en plastique fait d’acrylique ou d’ABS (polymère d’acrylonitrile/butadiène/styrène) lors de la manipulation d’étoposide non dilué. Cet effet n’a pas été rapporté avec l’étoposide dilué.
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique
Dose intraveineuse : 50 à 100 mg/m2 par jour pendant 5 jours.
Étant donné que des cas d’hypotension ont été signalés par suite de l’administration intraveineuse rapide du produit, on recommande d’administrer ÉTOPOSIDE INJECTABLE sur une période d’au moins 30 minutes (habituellement sur 30 à 60 minutes). Selon la tolérance du patient, il peut parfois être nécessaire d’allonger la période de perfusion. L’étoposide ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide.
La posologie doit être ajustée en fonction des effets myélodépresseurs des autres médicaments en cas de traitement combiné, ou des effets d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie antérieures susceptibles d’avoir compromis la réserve médullaire.
4.3 Reconstitution
Avant l’emploi, ÉTOPOSIDE INJECTABLE doit être dilué à 0,2 mg/mL ou à 0,4 mg/mL avec du dextrose injectable à 5 % USP ou du chlorure de sodium injectable à 0,9 % USP.
LES SOLUTIONS PLUS CONCENTRÉES NE DOIVENT PAS ÊTRE ADMINISTRÉES PAR VOIE INTRAVEINEUSE, CAR LORSQU’ELLES SONT AGITÉES OU ENSEMENCÉES, DES CRISTAUX SE FORMENT EN MOINS DE 5 MINUTES.
Les solutions d’ÉTOPOSIDE INJECTABLE diluées à 0,4 mg/mL administrées au moyen d’un tube relié à une pompe à perfusion péristaltique peuvent précipiter dans le tube. Le contact avec une solution aqueuse tamponnée de pH supérieur à 8 doit être évité. Une fois reconstituées, les solutions sont limpides et incolores.
ÉTOPOSIDE INJECTABLE ne doit pas être mélangé à d’autres antinéoplasiques. Des précautions doivent être prises afin d’éviter toute éclaboussure et tout contact personnel avec le produit. En cas de contact cutané avec la solution d’ÉTOPOSIDE INJECTABLE, laver la peau immédiatement à l’eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer à grande eau.
Comme dans le cas de tout produit pour usage parentéral, l’administration d’un mélange intraveineux requiert que l’on vérifie d’abord, dans la mesure où la solution et le contenant s’y prêtent, que le mélange est limpide et exempt de précipité ou de particules en suspension, qu’il n’a pas changé de couleur et que le contenant ne fuit pas. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules en suspension ou présente un précipité, si elle a changé de couleur ou si le contenant qui la renferme fuit.
4.4 Administration
L’ÉTOPOSIDE INJECTABLE dilué doit être administré immédiatement après la dilution.
5 Surdosage
Les complications aiguës auxquelles on peut s’attendre découlent de l’hématotoxicité d’ÉTOPOSIDE INJECTABLE.
L’administration intraveineuse de doses totalisant 2,4 g/m2 à 3,5 g/m2 sur une période de 3 jours a entraîné une mucosite et une myélotoxicité graves.
Une acidose métabolique et des cas graves d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients ayant reçu des doses intraveineuses d’étoposide supérieures à la posologie recommandée.
Comme il n’existe pas d’antidote connu, des mesures de soutien symptomatique doivent être administrées pendant toute la période au cours de laquelle les effets toxiques, le cas échéant, se manifestent. Les fonctions hépatique et rénale doivent être surveillées pendant 3 à 4 semaines, au cas où des effets toxiques tardifs se produiraient.
Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique / teneur / composition | Ingrédients non médicinaux |
| Intraveineuse | 20 mg/mL | Acide citrique anhydre (2 mg), éthanol absolu (241 mg), polyéthylène glycol 300, polysorbate 80 (80 mg) |
ÉTOPOSIDE INJECTABLE (20 mg/mL) est offert en fioles de verre transparent contenant 5 mL, 10 mL, 25 mL ou 50 mL de solution exempte d’agent de conservation.
7 Mises en garde et précautions
Veuillez consulter la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.
Généralités
Le médecin qui prévoit employer l’étoposide doit évaluer l’utilité et la pertinence de cet agent en fonction du risque d’effets indésirables chez chaque patient. La plupart de ces effets sont d’ailleurs réversibles s’ils sont décelés assez tôt. En cas de réaction grave, le médecin doit diminuer la posologie ou interrompre le traitement, puis prendre des mesures correctives appropriées, en fonction de son jugement clinique. La reprise du traitement, le cas échéant, doit se faire avec prudence. Il faut en outre évaluer soigneusement si le médicament est toujours nécessaire et demeurer alerte au cas où des réactions toxiques se produiraient de nouveau.
Comme dans le cas de tout antinéoplasique puissant, les avantages de l’étoposide pour le patient doivent être dûment confrontés au risque de toxicité.
Carcinogenèse et mutagenèse
L’étoposide n’a pas fait l’objet de tests de carcinogénicité chez les animaux de laboratoire, mais cet agent doit être considéré comme un carcinogène potentiel chez l’être humain compte tenu de son mécanisme d’action.
De rares cas de leucémie aiguë survenue en présence ou en l’absence d’une phase préleucémique ont été signalés chez des patients ayant reçu de l’étoposide en association avec d’autres agents antinéoplasiques.
Le risque cumulatif de leucémie secondaire n’est pas connu, pas plus que les facteurs de prédisposition. Les schémas posologiques et l’administration de doses cumulatives d’étoposide pourraient jouer un certain rôle, mais ce dernier n’a pas été clairement défini.
Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients qui avaient été traités par une épipodophyllotoxine. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant eu une leucémie secondaire après avoir été traités par un protocole chimiothérapeutique exempt d’épipodophyllotoxines ainsi que chez des patients victimes de leucémie de novo. Une autre caractéristique associée à la leucémie secondaire chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines réside dans le fait qu’il semble exister une courte période de latence, la leucémie apparaissant après une période médiane d’environ 32 mois en moyenne.
Système cardiovasculaire
Une hypotension passagère non associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications électrocardiographiques a été observée chez 1 % à 2 % des patients à la suite d’une administration intraveineuse rapide. Aucune hypotension tardive n’a été notée. Pour prévenir ce phénomène, on recommande d’administrer l’étoposide par perfusion intraveineuse lente sur une période de 30 à 60 minutes. En général, l’hypotension répond à l’interruption de la perfusion et/ou à l’administration d’un traitement de soutien approprié. Lors de la reprise de la perfusion, on recommande d’utiliser une vitesse d’administration plus lente que la précédente.
Contamination
Les professionnels qui administrent l’étoposide doivent prendre soin d’éviter tout contact avec le médicament et faire en sorte de ne pas en renverser. L’exposition accidentelle à ÉTOPOSIDE INJECTABLE peut donner lieu à des réactions cutanées parfois graves. Toute personne appelée à manipuler ce médicament doit porter des gants. En cas de contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la zone touchée à l’eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer à grande eau. Le matériel utilisé pour nettoyer les déversements accidentels doit être éliminé par incinération.
Conduite d’un véhicule et utilisation de machines
Aucune étude n’a été menée sur les effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine. L’étoposide peut causer des effets secondaires qui altèrent la capacité de conduite et de fonctionner des machines comme la fatigue, la somnolence, la nausée, les vomissements, la cécité corticale et des réactions d’hypersensibilité avec hypotension. Les patients qui subissent de tels effets indésirables devraient être avisés d’éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines.
Système endocrinien et métabolisme
Le syndrome de lyse tumorale (mortel, dans certains cas) a été signalé à la suite de l’utilisation de l’étoposide en association avec d’autres produits chimiothérapiques. Une surveillance étroite des patients est nécessaire pour détecter les symptômes précoces du syndrome de lyse tumorale, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque comme des tumeurs massives sensibles au traitement, et l’insuffisance rénale. Des mesures préventives appropriées devraient aussi être prises en considération chez les patients à risque de complication pour cette thérapie.
Hématologie
Suite à l’administration d’étoposide, on a rapporté des cas de dépression médullaire dont l’issue a été fatale. Au cas où des signes de dépression médullaire se manifesteraient, les patients sous étoposide doivent être surveillés fréquemment pendant et après le traitement. La dépression médullaire est assurément le plus important effet toxique limitant la dose durant le traitement par l’étoposide. Les paramètres suivants doivent être évalués au début du traitement ainsi qu’avant chaque augmentation subséquente de la posologie : numération plaquettaire, hémoglobinémie, numération et formule leucocytaires.
Si le nombre de leucocytes se situe entre 2000 et 3000 cellules/mm3, la dose d’étoposide devrait être réduite de moitié. Si le nombre de plaquettes se situe entre 75 000 et 100 000 cellules/mm3, la dose doit être réduite de moitié. Si les neutrophiles chutent sous les 500 cellules/mm3 ou que la numération plaquettaire descend à moins de 50 000 cellules/mm3, interrompre l’administration de l’étoposide et ne la reprendre qu’après le retour des valeurs à la normale.
La myélodépression, qui est liée à la dose, est également une réaction limitant la dose. Le nadir des granulocytes survient entre 7 et 14 jours après le début du traitement, et celui des plaquettes, entre le 9e et le 16e jours. La récupération de la moelle osseuse est généralement complète après 20 jours et aucune toxicité cumulative n’a été signalée.
Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.
Les patients présentant de faibles taux d’albumine sérique peuvent être plus exposés aux effets toxiques associés à l’étoposide.
Infections
En raison du risque de septicémie, toute infection bactérienne préexistante doit être maîtrisée avant le début du traitement par l’étoposide.
Système immunitaire
Étant donné que l’étoposide peut entraver les mécanismes de défense normaux, son emploi concomitant avec un vaccin à virus vivant peut favoriser la réplication et/ou augmenter les effets indésirables dudit virus. Par conséquent, chez les personnes sous étoposide, l’immunisation au moyen d’un vaccin à virus vivant peut entraîner une infection grave. En outre, la production d’anticorps en réponse à la vaccination peut être affaiblie. On doit éviter l’administration de vaccins à virus vivant et demander l’avis d’un spécialiste (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
Le médecin doit tenir compte du risque de réaction anaphylactique se manifestant par des frissons, de la fièvre, de la tachycardie, des bronchospasmes, de la dyspnée ou de l'hypotension (voir 8 Effets indésirables). Le traitement est symptomatique. L’administration d’étoposide doit être interrompue immédiatement, après quoi le médecin devra administrer, à sa discrétion, l’un ou l’autre des agents suivants : vasopresseurs, corticostéroïdes, antihistaminiques ou solution de remplissage vasculaire.
Fonction rénale
La fonction rénale doit être surveillée régulièrement.
Santé reproductive
Fertilité
Étant donné que l’étoposide pourrait être mutagène, les patients qui en reçoivent, hommes ou femmes, doivent employer une méthode de contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant les 6 mois qui en suivent l’interruption. On recommande de consulter un spécialiste de la génétique si le patient ou la patiente désire procréer après la fin du traitement. De plus, dans la perspective d’une éventuelle conception après le traitement, les hommes devraient songer à faire conserver leur sperme, car l’étoposide peut diminuer la fécondité masculine.
L’étoposide a causé une réduction ou une interruption de la spermatogenèse. En outre, l’autopsie a révélé une diminution du poids des testicules chez le rat et le chien, et du poids des ovaires chez la rate. Les études de toxicité de longue durée, menées chez les rats, ont révélé le potentiel oncogène de l'étoposide (voir 16 Toxicologie non clinique).
7.1 Cas particuliers
7.1.1 Grossesse
L’administration d’étoposide durant la grossesse peut nuire au fœtus.
L’étoposide s’est révélé embryotoxique chez le rat et tératogène chez la souris et le rat. On n'a effectué aucune étude appropriée et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Si le
médicament est administré durant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement, il faut l'informer des dangers possibles pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être averties d’éviter toute grossesse.
7.1.2 Allaitement
Il semble, d’après certaines données recueillies chez l’humain, que l’étoposide soit excrété dans le lait maternel.
En raison du risque d’effets indésirables graves que l’étoposide pourrait avoir chez le nourrisson, l’allaitement est déconseillé durant le traitement.
7.1.3 Enfants
L’étoposide injectable contient du polysorbate 80. Chez les nourrissons prématurés, un syndrome potentiellement mortel englobant l’insuffisance hépatique et rénale, une détérioration de la fonction pulmonaire, une thrombocytopénie et une ascite a été associé à une préparation de vitamine E injectable contenant du polysorbate 80.
L’innocuité et l’efficacité de l’étoposide n’ont pas été systématiquement étudiées chez les enfants. L'expérience clinique chez les enfants présentant des tumeurs malignes est très limitée.
7.1.4 Personnes âgées
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la leucopénie, la thrombocytopénie, les nausées et vomissements, l'anorexie, la diarrhée et l'alopécie. Les fréquences apparaissant dans le Tableau 2 proviennent de plusieurs bases de données issues d’études au cours desquelles les patients ont reçu l’étoposide en monothérapie, soit par voie orale, soit sous forme d’injection.
Tableau 2- Etoposide – Effets indésirables
Effet indésirable Intervalle de fréquence (%)
Toxicité hématologique Leucopénie (< 1000 GB/mm3) Leucopénie (< 4000 GB/mm3) Thrombocytopénie (< 50 000 plaquettes/mm3) Thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) Anémie | 3 – 17 60 – 91 1 – 20 22 – 41 0 – 33 |
Toxicité gastro-intestinale Nausées et vomissements Douleur abdominale Anorexie Diarrhée Stomatite | 31 – 43 0 – 2 10 – 13 1 – 13 1 – 6 |
Autre effet Alopécie Neurotoxicité périphérique Hypotension Réaction allergique Atteinte hépatique | 8 – 66 1 – 2 1 – 2 1 – 2 0 – 3 |
Légende : GB = Globules blancs
Les données ci-après sur les effets indésirables de l’étoposide sont basées sur des observations faites à la suite de l’administration du produit seul par voie intraveineuse ou orale selon plusieurs schémas posologiques dans de nombreux types de cancer.
Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique
Une myélodépression d’issue fatale a été signalée après l’administration d’étoposide (voir 7 Mises en garde et précautions).
Troubles cardiovasculaires
Des cas d’infarctus du myocarde (dont certains mortels) et d’arythmie ont été signalés.
Troubles gastro-intestinaux
Les principaux effets toxiques gastro-intestinaux sont les nausées et les vomissements. Généralement légers ou modérés, ces effets commandent l’interruption du traitement chez 1% des patients, mais ils peuvent habituellement être maîtrisés par l’administration d’un traitement antiémétique standard. Une mucosite ou une œsophagite légères ou graves peuvent également survenir. Une ulcération buccale a été rapportée chez 2 % des patients. La constipation, la dysgueusie et la dysphagie ont été rarement signalées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Une asthénie a été rapportée chez 3 % des patients. Fatigue, malaise et pyrexie ont été rarement rapportés.
L’extravasation a parfois donné lieu à une irritation et à une inflammation des tissus mous, mais en général, aucune ulcération n’a été observée.
Troubles hépatobiliaires
De rares cas d'hépatotoxicité ont été signalés.
Système immunitaire
Durant ou immédiatement après l’administration intraveineuse d’étoposide, on a signalé des réactions de type anaphylactique caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, des bronchospasmes, de la dyspnée ou de l’hypotension chez 0,7 % à 2 % des patients. Des réactions de ce type ont été signalées à une fréquence plus élevée chez des enfants ayant reçu des perfusions d’étoposide en concentrations plus élevées que celles qui étaient recommandées. Le rôle que joue la concentration (ou la vitesse) de la perfusion dans l’apparition de la réaction anaphylactique n’est pas entièrement connu. Dans les cas observés, les réactions de type anaphylactique ont généralement répondu rapidement à l’arrêt de la perfusion de l’étoposide, suivi de l’administration subséquente d’un traitement approprié, à savoir vasopresseurs, corticostéroïdes, antihistaminiques ou solution de remplissage vasculaire. On a toutefois signalé des cas de réactions aiguës mortelles avec bronchospasme. Ont également été signalés des cas d’hypertension et/ou de bouffées vasomotrices et/ou de convulsions. En général, la tension artérielle se normalise quelques heures après l’arrêt de la perfusion. Les réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose d’étoposide. Des cas d’apnée avec rétablissement spontané de la respiration à l’arrêt du traitement ont été décrits chez des patients sous perfusion d’étoposide. De rares cas de crises épileptiques (parfois associées à des réactions allergiques) ont été signalés.
On a signalé des cas d'œdème de Quincke dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité à la suite de l'administration d'étoposide.
Infections et infestations
Des infections, notamment des infections opportunistes comme la pneumonie à pneumocystis jirovecii, ont été signalées. On a signalé des infections (y compris la candidose) chez moins de 1 % des patients.
On a signalé de septicémie chez moins de 1 % des patients.
Examens
On a signalé une augmentation de l’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de l’aspartate aminotransférase, et de la bilirubine, à une fréquence inconnue.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Le syndrome de lyse tumorale (mortel, dans certains cas) a été signalé à la suite de l’utilisation de l’étoposide en association avec d’autres produits chimiothérapiques.
On a signalé d'hyperuricémie chez moins de 1 % des patients.
Néoplasme bénin et malin (y compris kystes et polypes)
On a signalé l’apparition d'une leucémie aiguë avec ou sans phase pré leucémique chez des patients traités par l’étoposide en association avec d'autres agents antinéoplasiques.
Troubles du système nerveux
On a signalé des cas de neuropathie périphérique chez 0,7 % des patients. Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés chez des patients qui recevaient de l’étoposide en association avec d'autres agents antinéoplasiques.
Une neurotoxicité a été rapportée chez 1 à 2 % des patients. Des vertiges, une hypoesthésie et une paresthésie ont été signalés chez moins de 1 % des patients. La somnolence, la cécité corticale transitoire et la névrite optique ont été rarement signalées.
Troubles psychiatriques
Des cas de dépression ont été signalés chez moins de 1 % des patients.
Troubles de l'appareil reproducteur et du sein
L’étoposide peut entraîner l’infertilité.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des pneumopathies interstitielles et des fibroses pulmonaires ont été rarement rapportées.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Une alopécie, évoluant parfois vers une calvitie totale, a été observée chez 66 % des patients.
On a signalé une pigmentation de l’ongle chez moins de 1 % des patients.
Le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (un cas mortel), les éruptions cutanées, la pigmentation, le prurit, l'urticaire et la dermatite de rappel des radiations ont été rarement rapportés.
Troubles vasculaires
On a observé des cas d’hémorragie.
9 Interactions médicamenteuses
9.1 Interactions médicamenteuses graves
Interactions médicamenteuses graves
L’administration concomitante de vaccins à virus vivant entraîne une augmentation du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Les vaccins à virus vivant ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Effets d’autres médicaments sur l’étoposide
Cyclosporine : Des doses élevées de cyclosporine, qui correspondent à des concentrations supérieures à 2000 ng/ml et qui ont été administrées en même temps que l’étoposide par voie orale, ont entraîné une augmentation de 80 % de l’exposition à l’étoposide (ASC) et une diminution de 38 % de la clairance corporelle totale de l’étoposide par rapport aux résultats obtenus lors de l’administration de l’étoposide seul.
Vincristine : On a signalé de graves cas de neuropathie chez 0,7 % des patients, attribuables peut-être à une interaction entre la vincristine et l’étoposide.
Cisplatine : Une thérapie concomitante par le cisplatine est associée à une clairance corporelle totale réduite de l’étoposide.
Phénytoïne et autres médicaments antiépileptiques : Un traitement concomitant par la phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l’étoposide et à une diminution de son efficacité. Un tel lien peut également exister avec les autres antiépileptiques.
Effets de l’étoposide sur d’autres médicaments
En raison des interactions pharmacocinétiques entre l’étoposide et les antiépileptiques, la maîtrise des convulsions peut être amoindrie par l’administration concomitante de ces deux types de médicament.
Warfarine : Un traitement concomitant par la warfarine peut entraîner une élévation du rapport international normalisé (RIN). Une surveillance étroite du RIN est donc recommandée
Autres interactions
Une résistance croisée entre les anthracyclines et l’étoposide a été signalée dans les essais précliniques.
9.3 Interactions médicament-comportement
Les interactions avec les comportements s n’ont pas été établies.
9.4 Interactions médicament-médicament
Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.
Tableau 3 – Interactions médicament-médicament démontrées ou potentielles
| Dénomination commune | Provenance des données | Effet | Commentaire clinique |
| Anthracyclines | EP | Résistance croisée avec l’étoposide. | Surveillance étroite des effets thérapeutiques. |
| Antiépileptiques, p. ex., phénytoïne | DP | Augmentation de la clairance de l’étoposide ; interaction pharmacocinétique. | Diminution de l’efficacité de l’étoposide. Diminution de la maîtrise des crises d’épilepsie. Surveillance étroite des effets thérapeutiques sur le patient. |
| Cyclosporine (à forte dose) | EC | Diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide. | Augmentation de l’exposition à l’étoposide lorsqu’utilisé avec une forte dose de cyclosporine (> 2000 ng/ml). Surveillance étroite des effets indésirables sur le patient. |
| Cisplatine | DP | Diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide. | Augmentation de l’exposition à l’étoposide lorsqu’il utilisé avec le cisplatine. Surveillance étroite des effets indésirables sur le patient. |
| Vaccins à virus vivant | DP | Suppression des mécanismes de défense normale contre les virus par l'étoposide. | Risque accru de maladie vaccinale généralisée mortelle. Les vaccins à virus vivant ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés. |
| Vincristine | T | On ne connaît pas le mécanisme à l’origine de cette interaction. | Surveillance étroite du patient pour déceler toute neuropathie. |
| Warfarine | DP | Élévation du ratio international normalisé (RIN). | Une surveillance étroite du RIN est recommandée. |
Légende : DP = Données de pharmacovigilance (base de données et littérature sur l’innocuité) ; EC = Essai clinique ; EP = Essais précliniques ; T = Interaction théorique.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
L’étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine, utilisé dans le traitement de certaines néoplasies.
L’étoposide perturbe la synthèse de l’ADN. Dans des expériences in vitro, une inhibition concentration-dépendante de la mobilisation de la thymidine radiomarquée a été observée. La sensibilité de l’étoposide a été démontré in vitro dans les études effectuées avec des lignées cellulaires P-815, HeLa et L.
In vitro, l’étoposide exerce une action cytostatique qui empêche les cellules d’entrer en mitose ou les détruit à la phase prémitotique. L’étoposide perturbe la synthèse de l’ADN et, dans des essais sur des cellules humaines de la lignée lymphoblastique, il stoppe la division cellulaire à la phase de repos (G2). L’étoposide exerce une action marquée sur les cellules hématopoïétiques humaines, entraînant leucopénie et thrombocytopénie.
L’étoposide, a-t-on montré, provoque un arrêt de la métaphase dans les fibroblastes du poussin. Toutefois, son principal effet semble s’exercer à la fin de la phase S ou au début de la phase G2 du cycle cellulaire dans les cellules de mammifères. Deux réponses dose-dépendantes différentes sont observées. En concentrations élevées (≥ 10 µg/mL), l’étoposide provoque la lyse des cellules entrant en mitose. En concentrations faibles (0,3 à 10 µg/mL), il empêche les cellules d’entrer en prophase. L’étoposide n’entrave cependant pas l’assemblage des microtubules. Son principal effet macromoléculaire semble être l’induction de bris dans la chaîne d’ADN, soit par interaction avec l’ADN-topo-isomérase II, soit par la formation de radicaux libres.
In vivo, l’étoposide s’est montré actif contre diverses tumeurs transplantées chez des rongeurs, notamment les sarcomes 37 et 180, l’épithéliosarcome de Walker et les leucémie P-1534 et L-1210.
10.2 Pharmacodynamie
Cette information n'est pas disponible pour le produit.
10.3 Pharmacocinétique
Le devenir de l’étoposide administré par voie intraveineuse procède d’un processus biphasique comprenant une phase de distribution dont la demi-vie est d’environ 1,5 heure et une phase d’élimination pour laquelle la demi-vie terminale se situe entre 4 et 11 heures. La clairance corporelle totale oscille entre 33 et 48 mL/min (16-36 mL/min/m2) et, tout comme la demi-vie d’élimination terminale, elle est indépendante de la dose lorsque l’intervalle posologique se situe entre 100 et 600 mg/m2. Dans ce même intervalle, l’ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) et la Cmax (concentration plasmatique maximale) augmentent de manière linéaire avec la dose.
L’administration de doses quotidiennes d’étoposide de 100 mg/m2 pendant 4 à 6 jours n’entraîne pas d’accumulation du médicament dans le plasma.
La Cmax et l’ASC faisant suite à l’administration par voie intraveineuse varient grandement d’un sujet à l’autre.
Distribution
Par suite de l'administration par perfusion intraveineuse sur une heure d'une dose de 259 mg/m2 d'étoposide marqué au tritium, le volume moyen de distribution chez l’humain a été égal à 32 % du poids corporel. La décroissance des concentrations plasmatiques est biphasique et la demi-vie d’élimination bêta se chiffre à 11,5 heures. La fraction récupérée dans l’urine, composée à 67 % de médicament inchangé, s’élève à 44 %. La quantité éliminée dans les fèces sur une période de 3 jours a varié entre 1,5 % et 16 %.
À l’état d’équilibre, le volume de distribution moyen se situe dans les 18 à 29 litres (ou 7 à 17 L/m2). De petites quantités d’étoposide traversent la barrière hématoencéphalique. L’étoposide pénètre peu dans la LCR. En effet, bien qu’on puisse en déceler la présence dans ce liquide ainsi que dans les tumeurs intracérébrales, les concentrations mesurées dans ces compartiments sont inférieures à celles relevées dans les tumeurs extracérébrales et dans le plasma. Du reste, l’étoposide se concentre davantage dans le poumon sain que dans les métastases pulmonaires et à peu près autant dans les tumeurs primitives du myomètre que dans le tissu sain.
In vitro, l’étoposide présente un taux de liaison élevé (97 %) aux protéines plasmatiques. Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l’étoposide radiomarqué (14C) aux protéines sériques humaines, seuls la phénylbutazone, le salicylate de sodium et l’aspirine sont venus à bout de déplacer l’étoposide des sites de liaison protéiques aux concentrations généralement obtenues in vivo.
Il existe une corrélation directe entre le taux de liaison de l’étoposide et l’albumine sérique chez les cancéreux et les volontaires sains. La fraction d’étoposide non lié présente quant à elle une corrélation significative avec la bilirubine chez les cancéreux. Il semble y avoir un rapport inverse
important entre les concentrations d’albumine sérique et la fraction d’étoposide libre (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
Métabolisme
Aucune donnée ne prouve que l'étoposide subit un effet de premier passage. Par exemple, il n'existe aucune corrélation entre la biodisponibilité absolue par suite de l'administration des capsules par voie orale et la clairance par une voie autre que rénale. On n'a observé aucune autre différence entre le métabolisme et l’excrétion de l’étoposide, qu’il soit administré sous forme de capsules orales ou de solution intraveineuse.
L’excrétion biliaire du médicament inchangé et/ou de ses métabolites constitue une voie d’élimination importante, car la radioactivité récupérée dans les fèces correspond à 44 % de la dose intraveineuse. La quantité d’étoposide inchangé récupérée dans la bile correspond toutefois à seulement 6 % ou moins de la dose intraveineuse. Le métabolisme est le principal facteur à l’origine de la clairance non rénale de l’étoposide. Dans l’urine des adultes et des enfants, on trouve comme métabolite, l'acide hydroxy[desméthyl-4'-épipodophyllique-9 (O-(R)-éthylidène-4,6) β-D-glucopyranoside]], formé par l'ouverture du cycle lactone. On le trouve également dans le plasma humain, vraisemblablement sous forme d'isomère trans. Chez l’humain, l’étoposide est également excrété sous forme de glucuronoconjugués et/ou de sulfoconjugués urinaires. Seulement ≤ 8 % d’une dose intraveineuse sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites radiomarqués du 14C-étoposide. Outre ces voies métaboliques, l’étoposide subit une O-déméthylation réalisée par le CYP3A4 sur sa portion diméthoxyphénol, ce qui mène au catéchol correspondant.
Élimination
L’étoposide est éliminé par voie rénale et par voie non rénale, c’est-à-dire par métabolisme et excrétion biliaire. L’excrétion biliaire semble toutefois ne jouer qu’un rôle mineur dans l’élimination de l’étoposide.
Par suite de l'administration par voie intraveineuse d'étoposide marqué au 3H (de 70 à 290 mg/m2), la radioactivité moyenne trouvée dans l'urine représentait de 42 % à 67 % de la dose, et, dans les fèces, cette proportion allait de 0 % à 16 %. Moins de 50 % de la dose intraveineuse d’étoposide est excrétée sous forme inchangée et au bout de 24 heures, la récupération moyenne atteint les 8 % à 35 %.
Chez l’adulte, la clairance corporelle totale de l’étoposide présente une corrélation avec la clairance de la créatinine (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale), avec de faibles concentrations sériques d’albumine (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique) ainsi qu’avec la clairance non rénale.
Populations et cas particuliers
Enfants
Chez un nombre limité d’enfants, l’administration d’une dose d’étoposide de 200 à 250 mg/m2 a produit des concentrations sériques de pointe allant de 17 à 88 µg/mL. La demi-vie terminale (t½β) s’est élevée à 5,7 ± 1,3 h, la clairance plasmatique moyenne, à 21,5 mL/min/m2 et, 24 heures après la perfusion, les concentrations dans le LCR se situaient entre < 10 ng/mL et 45 µg/mL.
Chez les enfants, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme d’étoposide au cours d’une période de 24 heures. La clairance rénale moyenne s’élève chez eux à 7 à 10 mL/min/m2, soit à environ 35 % de la clairance corporelle totale pour un intervalle posologique de 80 à 600 mg/m2. Il existe, chez les enfants, une relation inversement proportionnelle entre les taux d’albumine plasmatique et la clairance rénale de l’étoposide.
On ignore l’incidence de la néphropathie sur la clairance plasmatique de l’étoposide chez l’enfant.
Chez les enfants, la hausse des taux d’ALT est associée à une réduction de la clairance corporelle totale. En outre, la clairance corporelle totale peut également être plus faible si l’enfant a des antécédents de traitement par le cisplatine.
Personnes âgées
Bien que les paramètres pharmacocinétiques de l’étoposide soient légèrement différents chez les patients de ≤ 65 ans et chez les patients de > 65 ans, sur le plan clinique, l’écart n’est pas considéré comme significatif.
Sexe
Même si des différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre les sexes ont été observées, on ne les considère pas comme significatives sur le plan clinique.
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes cancéreux présentant un dysfonctionnement hépatique, la clairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.
Insuffisance rénale
Les patients ayant une fonction rénale altérée et recevant l’étoposide ont présenté une clairance corporelle totale réduite, une ASC accrue et un volume de distribution plus élevé à l’état d’équilibre (voir 2 Contre-indications).
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à une température ambiante maintenue entre 15 et 25°C. Protéger de la lumière.
12 Directives particulières de manipulation
- 1. La préparation d’ÉTOPOSIDE INJECTABLE doit se faire dans une hotte à flux laminaire vertical (Enceinte de biosécurité de classe II).
- 2. Les personnes affectées à la préparation d’ÉTOPOSIDE INJECTABLE doivent porter des gants de PVC, des lunettes de sûreté ainsi qu’un sarrau et un masque jetables.
- 3. Tout objet étant entré en contact avec ÉTOPOSIDE INJECTABLE doit être mis à part et incinéré à une température de 1000 °C ou plus, y compris les aiguilles, les seringues et les fioles. L’incinération de contenants scellés peut entraîner une explosion. On pourra se débarrasser des fioles inutilisées en les renvoyant au fabricant. Ces produits doivent être correctement emballés avant d’être expédiés.
- 4. Les personnes qui manipulent ou préparent régulièrement de l’étoposide doivent subir des examens sanguins bisannuels.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Appellation non exclusive : Étoposide
Dénomination systématique : 4’-Desméthylépipodophyllotoxine-9-(4,6-O-éthylidèn-β-D-glucopyranoside)
Formule et masse moléculaires : C29H32O13 ; 588,58 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou jaune-brun, faiblement soluble dans l’eau (env. 0,03 mg/mL), légèrement soluble dans l’alcool (env. 0,76 mg/mL). La solubilité aqueuse de ce médicament augmente avec l’ajout d’un solvant organique.
14 Essais cliniques
Cette information n'est pas disponible pour ce médicament.
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Toxicité aiguë
La DL50 a été mesurée chez la souris, le rat et le lapin (voir le Tableau 4).
Tableau 4 – DL50 de l’étoposide I.V.
| Solution d’étoposide | Solvant | ||
| (mg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | |
Souris Rat Lapin | 118 ± 9,5 68 ± 3,5 80 | 5,9 3,4 4,0 | 6,6 ± 0,3 4,2 ± 0,4 Environ 4,0 |
En raison des effets toxiques du solvant, il n’est pas possible de déterminer avec précision la toxicité aiguë de l’étoposide administré par voie intraveineuse.
Toxicité subaiguë
Pendant 4 semaines, 3 groupes de rats comprenant 10 mâles et 10 femelles chacun ont reçu des doses intrapéritonéales d’étoposide de 0,6, 1,8 ou 6,0 mg/kg/jour.
La dose de 0,6 mg/kg/jour n’a pas entraîné d’effet notable et aucun animal n’est décédé.
La dose de 1,8 mg/kg/jour a provoqué une anémie et une lymphopénie passagère accompagnée d’une involution significative du thymus et d’une diminution du tissu lymphoïde splénique chez certains animaux. Aucun animal n’est décédé.
La dose de 6,0 mg/kg/jour a eu des effets importants sur les systèmes hématopoïétique et lymphopoïétique, effets caractérisés par une anémie plutôt grave et une leucopénie marquée, accompagnée d’agranulocytose dans un cas. La spermiogenèse a été diminuée ou absente. On a signalé des effets non spécifiques (perte pondérale, diarrhée, lésions pulmonaires, dégénérescence hépatocytaire). Sur les 20 animaux de ce groupe, 2 sont décédés.
L’autopsie des 20 rats ayant reçu la dose de 0,6 mg/kg/jour a révélé une légère involution du thymus chez 11 d’entre eux. On a également observé d’importantes zones d’hémorragies
rétropéritonéales ainsi que de petites hémorragies pétéchiales dans la plèvre et la capsule rénale.
L’autopsie des 20 rats ayant reçu la dose de 1,8 mg/kg/jour a révélé une involution modérée du thymus chez 18 d’entre eux. On a observé une faible quantité de liquide ascitique sérosanguin chez 7 des 20 rats. On a également noté, comme chez les autres groupes, de petites hémorragies pétéchiales dans la plèvre et dans la capsule rénale.
L’autopsie des deux animaux morts subitement après avoir reçu la dose de 6,0 mg/kg/jour n’a révélé aucun changement post-mortem chez l’un d’entre eux, mais a mis en évidence une péritonite hémorragique due à une perforation chez l’autre. À la nécropsie, une involution du thymus a été observée, importante chez trois animaux et à tout le moins évidente chez les autres. Le foie de 10 des 18 autres rats était enflé et œdémateux.
Des hémorragies pétéchiales ont été observées dans les poumons et la capsule rénale.
Pendant 4 semaines, 3 groupes de singes rhésus comprenant 2 mâles et 2 femelles chacun ont reçu des doses intraveineuses d’étoposide de 0,4, 1,2 ou 3,6 mg/kg/jour.
La dose de 0,4 mg/kg/jour n'a entraîné aucun effet significatif. La dose de 1,2 mg/kg/jour a provoqué une anémie, une leucopénie et une diminution du tissu lymphoïde, non significatives. La dose de 3,6 mg/kg/jour a provoqué une anémie évolutive, une leucopénie et une agranulocytose graves et une altération de la fonction plaquettaire (rétraction du caillot). On a observé une diminution du tissu lymphoïde et des centres de réaction dans la rate et les ganglions lymphatiques des 4 singes ainsi que des signes de dégénérescence hépatocytaire focale. Les effets non spécifiques observés à cette dose comprenaient une perte pondérale, une diminution de l’albumine sérique, une légère entérite et une accumulation d’hémosidérine chez un ou deux des animaux. Aucun des groupes n’a connu de décès.
L’autopsie des singes ayant reçu la dose de 0,4 mg/kg/jour a fait apparaître de petits nodules jaune-gris dans les poumons de deux d’entre eux. De tels nodules ont également été observés chez l’un des singes ayant reçu la dose de 1,2 mg/kg/jour, tandis qu’une congestion hépatique et de petites cicatrices superficielles ont été notées sur le foie d’un autre animal de ce groupe.
Les observations suivantes ont été faites lors de l’autopsie des singes du groupe ayant reçu la dose de 3,6 mg/kg/jour : hypertrophie des glandes sous-maxillaires, abcès pulmonaires de petite taille, nodules gris, petits foyers hémorragiques, hypertrophie des ganglions lymphatiques mésentériques et infiltration graisseuse de la moelle osseuse.
Les veines ne présentaient aucun signe de piètre tolérance locale.
Toxicité chronique
Pendant 26 semaines, trois groupes de rats comprenant 40 mâles et 40 femelles chacun ont reçu des doses quotidiennes d’étoposide de 3, 10 ou 30 mg/kg sous forme de solution orale en ampoules. Une fois passées les 26 semaines de l’étude, 40 rats des groupes à doses
intermédiaire et élevée ont été gardés sans traitement pendant 8 semaines additionnelles, l’objectif étant de déterminer si les effets étaient réversibles.
Effets observés à la dose de 3 mg/kg
Diminution du nombre de leucocytes chez les femelles. Diminution du nombre d’érythrocytes, de l’érythropoïèse et de la leucopoïèse et augmentation du cholestérol sérique chez les mâles et les femelles.
Effets observés à la dose de 10 mg/kg
Diminution des leucocytes totaux, des lymphocytes et des monocytes, hausse des plasmocytes, modifications de la moelle osseuse sous forme d’altération modérée de l’érythropoïèse et de la leucopoïèse.
Effets observés à la dose de 30 mg/kg
Augmentation de la numération plaquettaire chez les femelles. Diarrhée chez les mâles. Réduction de la consommation alimentaire et du gain pondéral, diminution des leucocytes, des lymphocytes, des monocytes et des neutrophiles et anémie provoquée par des modifications de la moelle osseuse chez les mâles et les femelles. Augmentation du cholestérol sérique. Hausse du volume urinaire avec excrétion accrue d’électroytes.
Les modifications suivantes ont été observées à l’autopsie : diminution du poids des testicules, des ovaires et de la rate, augmentation du poids du foie, involution du thymus, un cas d’adénocarcinome mammaire et de néphroblastome, dégénérescence de l’épithélium séminal. Ces effets immunodépresseurs sur les systèmes hématopoïétique et lymphatique ont été réversibles après le traitement. Dans les poumons par contre, les modifications histologiques ont été plus marquées après la période de récupération. L’oncogenèse observée peut être liée au mécanisme cytostatique du médicament.
Pendant 26 semaines, trois groupes de beagles comprenant 3 mâles et 3 femelles chacun ont reçu des doses quotidiennes d’étoposide de 0,5, 1,5 ou 5-6 mg/kg sous forme de solution orale en ampoules. Une fois passées les 26 semaines de l’étude, deux chiens des groupes à doses intermédiaire et élevée ont été gardés sans traitement pendant 5 semaines de plus, l’objectif étant de déterminer si les effets étaient réversibles. Les effets toxiques suivants ont été observés.
Effets observés à la dose de 0,5 mg/kg
Modifications de la moelle osseuse, légère perturbation de l’érythropoïèse, présence occasionnelle de micronoyaux dans les normoblastes et les leucocytes, augmentation de l’excrétion urinaire de potassium.
Effets observés à la dose de 1,5 mg/kg
Augmentation de la numération plaquettaire, perturbations de l’érythropoïèse et de la leucopoïèse, modifications de l’ÉCG.
Réduction du poids des testicules et de la spermiogenèse chez 3 mâles.
Effets observés à la dose de 5-6 mg/kg
Diminution du gain pondéral et de la consommation alimentaire, perte de poids, pigmentation noire de la peau des oreilles, attribuable à un dépôt de mélanine dans la couche basale de l’épiderme. Les examens hématologiques ont révélé une diminution des leucocytes totaux, des neutrophiles, des lymphocytes et des monocytes ainsi qu’une légère diminution de la numération érythrocytaire, de l’hématocrite et de l’hémoglobine. Ont également été notés une macrocytose et une anémie hypochrome, des micronoyaux dans les érythrocytes et les leucocytes, des modifications de la moelle osseuse et une augmentation du nombre de plaquettes. De plus, on a observé une augmentation marquée, mais transitoire, de l’ALT, une légère tendance à la hausse en ce qui a trait à l’azote uréique du sang et à la créatinine, et enfin une diminution des protéines sanguines.
Les effets immunodépresseurs sur les systèmes hématopoïétique et lymphatique ont rétrocédé à l’arrêt du traitement.
En résumé, les résultats des deux études de 26 semaines sur la toxicité de l’étoposide chez le rat et le chien montrent que l’administration orale de fortes doses d’étoposide sous forme de solution orale en ampoules entraîne des effets toxiques manifestes touchant principalement les systèmes érythropoïétique et leucopoïétique, le thymus et les testicules.
Carcinogénicité
L’étoposide n’a pas fait l’objet de tests de carcinogénicité chez les animaux de laboratoire, mais cet agent doit être considéré comme un carcinogène potentiel chez l’être humain compte tenu de son mécanisme d’action.
Génotoxicité
Un nombre élevé d’anomalies chromosomiques multiples a été observé dans des lignées de cellules hématopoïétiques humaines traitées par l’étoposide.
Toxicologie relative à la reproduction et au développement
Le potentiel tératogène de l’étoposide a été étudié chez des rates exemptes d’organismes pathogènes spécifiques auxquelles on a administré des doses intraveineuses de 0,13, 0,4, 1,2 ou 3,6 mg/kg/jour du jour 6 au jour 15 de la gestation. Des effets toxiques et tératogènes dose-dépendants ont été observés chez la mère et les embryons à partir de la dose de 0,4 mg/kg/jour.
Aux deux doses les plus élevées, le taux de résorption des embryons a atteint 90 % et 100 %. Une diminution du poids des fœtus et diverses anomalies fœtales ont été observées aux doses de 0,4 et de 1,2 mg/kg, notamment des anomalies importantes du squelette ainsi que des cas d’exencéphalie, d’encéphalocèle et d’anophtalmie. À la dose de 1,2 mg/kg, le taux de mortalité prénatale a atteint 92 % et 50 % des fœtus implantés présentaient des anomalies. Même la plus faible des doses étudiées, soit 0,13 mg/kg, a eu des effets toxiques, entraînant une augmentation marquée du nombre de cas d’ossification retardée.
Au cours d’une étude menée chez la souris Swiss-Albino, l’injection d’une dose intrapéritonéale unique de 1,0, 1,5 ou 2 mg/kg d’étoposide les jours 6, 7 et 8 de la gestation a eu des effets embryotoxiques dose-dépendants se manifestant par des anomalies crâniennes diverses, des malformations squelettiques majeures, une augmentation de la fréquence des décès intra-utérins et une diminution significative du poids moyen des fœtus. Le gain pondéral de la mère n’a cependant pas été affecté.
L’étoposide a entraîné des aberrations dans le nombre et la structure des chromosomes des cellules embryonnaires murines.
Toxicologie particulière
Étude des propriétés hémolytiques
L’administration intraveineuse d’étoposide pendant 4 semaines à des singes n’a pas entraîné de signes d’hémolyse intravasculaire. Les résultats d’études in vivo et in vitro sur la précipitation des protéines plasmatiques indiquent que la solution d’étoposide en ampoules ne devrait pas produire d’effets indésirables sur le sang ou sur le plasma de l’être humain aux doses intraveineuses susceptibles d’être administrées.
17 Monographies ayant servi de référence
- 1.
Monographie de VEPESID (solution injectable, 20 mg/mL), nº de contrôle : 28496, Bristol-
Myers Squibb Canada (2 décembre 1994)
- 2.
Monographie de VEPESID (capsule, 50 mg), nº de contrôle : 179914, Bristol-Myers Squibb
Canada (3 mars 2015)
- 3.
Monographie de VEPESID (capsule, 50 mg), nº de contrôle : 284682, CHEPLAPHARM
Arzneimittel Gmb. (24 juillet 2024)