Floctafenine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’approbation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 7

4.4 Administration .......................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 17

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 17

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 18

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 18

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 19

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 19

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 20

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 20

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................... 20

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 20

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 26

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 26

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 26

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 26

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 26

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 27

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 29

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 29

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 30

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 30

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 30

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 31

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 31

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

FLOCTAFENINE (comprimés de floctafénine) est indiqué pour :

• utilisation à court terme pour la douleur aiguë d’intensité légère à modérée.

Pour les patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires (CV) ou gastro-intestinaux (GI) indésirables, d’autres stratégies de prise en charge qui n’incluent PAS l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent d’abord être envisagées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Cardiovasculaire, et Gastro-intestinal).

L’utilisation de FLOCTAFENINE doit se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible afin de minimiser le risque d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Cardiovasculaire, et Gastro-intestinal).

En tant qu’AINS, FLOCTAFENINE ne traite PAS la maladie clinique et n’en empêche pas la progression.

En tant qu’AINS, FLOCTAFENINE soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue à le prendre.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : d'après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de FLOCTAFENINE dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

FLOCTAFENINE (comprimés de floctafénine) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité connue ou soupçonnée au médicament ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à l’un des ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Contexte périopératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que FLOCTAFENINE n’ait PAS été étudié dans cette population de patients, un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 étudié dans un tel contexte a entraîné une fréquence accrue d’événements cardiovasculaires/ thrombo-emboliques, d’infections profondes de la plaie opératoire et de complications de la plaie sternale.
• Au cours du troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de parturition prolongée et du risque d’obturation prématurée du canal artériel (voir 7.1.1 Femmes enceinte).
• Lors de l’allaitement, en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités (voir 7.1.2 Allaitement).
• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée (voir Cardiovasculaire).

• En cas d’antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces personnes. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus sont exposées à un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir présenté aucun effet indésirable. Il convient de garder à l’esprit le risque de réaction croisée entre différents AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Réactions anaphylactoïdes).

  Dans certains cas, on a observé qu’une utilisation intermittente pouvait entraîner une sensibilité accrue. Étant donné que des cas graves de réactions d’hypersensibilité ont été signalés avec la floctafénine, son utilisation chez les personnes atteintes d’insuffisance cardiaque grave et de cardiomyopathie ischémique est contre-indiquée.

• Ulcère gastrique/duodénal/gastroduodénal actif, saignement gastro-intestinal actif (voir

  Gastro-intestinal).

• Saignements cérébrovasculaires ou autres troubles de saignement.
• Maladie inflammatoire de l’intestin.

• Insuffisance hépatique grave ou maladie active du foie (voir

  Hépatique/biliaire/pancréatique).

• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou maladie rénale qui s’aggrave (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS sont exposées à un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent faire l’objet d’une surveillance) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).
• En cas d’hyperkaliémie connue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydroélectrolytique).
• Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS avec FLOCTAFENINE n'est pas conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets secondaires additifs (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
• Coronaropathie.
• Traitement associé aux bêtabloquants (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Risque d’événements cardiovasculaires (CV) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Cardiovasculaire) :

  FLOCTAFENINE est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une fréquence accrue d’événements cardiovasculaires indésirables (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important.

  Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLOCTAFENINE à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais SANS s’y limiter, un infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine de poitrine), de maladie cérébrovasculaire (y compris, mais SANS s’y limiter, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires ou une amaurose fugace) ou d’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV selon la NYHA).

  L’utilisation d’AINS, comme FLOCTAFENINE, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer une augmentation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydroélectrolytique.

  Les essais cliniques randomisés portant sur FLOCTAFENINE n’ont pas été conçus pour déceler des différences entre les événements cardiovasculaires dans un contexte chronique. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLOCTAFENINE.

• Risque d’événements gastro-intestinaux (GI) indésirables : (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal) :

  L’utilisation d’AINS, comme FLOCTAFENINE, est associée à une fréquence accrue d’événements gastro-intestinaux indésirables (comme une ulcération gastroduodénale/duodénale, une perforation, une occlusion et un saignement gastro-intestinal).

• Risque pendant la grossesse : Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit [des AINS]

  pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et à une insuffisance rénale néonatale (voir 7.1.1 Femmes enceinte). L’utilisation des [AINS] est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse en raison du risque d’inertie utérine (parturition prolongée) et du risque d’obturation prématurée du canal artériel (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

L’utilisation de la FLOCTAFENINE doit être limitée à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée possible du traitement afin de minimiser le risque potentiel d’effets cardiovasculaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes : la dose habituelle de FLOCTAFENINE (floctafénine) chez l’adulte est de 200 à 400 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin. La dose quotidienne maximale recommandée est de 1 200 mg. FLOCTAFENINE est recommandé pour la prise en charge à court terme de la douleur aiguë.

Enfants : l’utilisation de FLOCTAFENINE n’est pas recommandée chez l’enfant (voir 2 CONTRE-INDICATIONS and 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées : les personnes âgées et affaiblies sont les plus sensibles aux effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens, dont la fréquence augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Adultes atteints d’insuffisance rénale : les taux sériques sont légèrement élevés et la dose peut donc être réduite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

4.4 Administration

Les comprimés doivent être pris après un repas ou de la nourriture avec un verre d’eau.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui demander de la prendre dès qu’il s’en rend compte. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Plusieurs cas de surdose de floctafénine ont été signalés. Aucun symptôme commun résultant d’une surdose n’a pu être observé chez ces patients. Dans tous les cas, le résultat était favorable et les patients se sont bien rétablis. Les procédures standard d’évacuation du contenu de l’estomac, de maintien du débit urinaire et de soins de soutien généraux doivent être appliquées en cas de surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

FLOCTAFENINE 200 mg : chaque comprimé blanc crème, rond, biconvexe portant l’inscription “FLO” sur “ 200 “ d’un côté, de l’autre côté uni, contient 200 mg de floctafénine. Disponible en flacon de 100 comprimés.

FLOCTAFENINE 400 mg : chaque comprimé blanc crème, rond, biconvexe portant l’inscription “FLO” sur “400 “ d’un côté, de l’autre côté uni, contient 400 mg de floctafénine. Disponible en flacon de 100 comprimés.

FLOCTAFENINE est un médicament délivré sur ordonnance (annexe F).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Comme pour les autres AINS, il faut être prudent dans le cas du traitement des patients âgés, car ils sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, d’autres traitements qui ne font pas appel à des AINS doivent être envisagés.

L’utilisation de FLOCTAFENINE avec d’autres AINS n’est PAS recommandée (à l’exception d’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire), vu le risque d’effets indésirables additifs et l’absence de données démontrant des avantages synergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Cardiovasculaire

FLOCTAFENINE est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une fréquence accrue d’événements cardiovasculaires indésirables (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLOCTAFENINE à des patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de maladie rénale, comme l’un des facteurs ci-dessous (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I selon la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

L’utilisation d’AINS, tels que FLOCTAFENINE, peut mener à l’apparition d’une hypertension ou à l’aggravation d’une hypertension préexistante, ce qui dans les deux cas peut accroître le risque d’événements cardiovasculaires tels que décrits ci-dessus. La tension artérielle doit donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par FLOCTAFENINE en cas d’apparition ou d’aggravation d’une hypertension lorsqu’on utilise ce produit.

L’utilisation d’AINS, tels que FLOCTAFENINE, peut induire une rétention liquidienne et un œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive au moyen d’un mécanisme à médiation rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydroélectrolytique).

Chez les patients présentant un risque élevé d’événement CV indésirable, d’autres stratégies de prise en charge qui n’incluent PAS l’utilisation d’AINS doivent d’abord être envisagées. Pour réduire au minimum le risque d’événement CV indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Étant donné que des cas graves de réactions d’hypersensibilité ont été signalés avec la floctafénine, son utilisation chez les personnes atteintes d’insuffisance cardiaque grave et de cardiomyopathie ischémique est contre-indiquée.

Endocrinien/métabolisme

Corticostéroïdes : FLOCTAFENINE (floctafénine) n’est PAS un substitut des corticostéroïdes. Il ne traite PAS l’insuffisance corticostéroïdienne. L’arrêt brusque d’un traitement par des corticostéroïdes peut provoquer l’exacerbation d’une maladie sensible à l’action des corticostéroïdes. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement doit être réduit progressivement si on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Gastro-intestinal

Une toxicité grave (parfois mortelle) pour l’appareil gastro-intestinal, comme l’ulcère gastroduodénal ou duodénal, une inflammation, une perforation, une occlusion et un saignement gastro-intestinal, peut se produire en tout temps, avec ou sans symptômes chez les patients traités par des AINS, y compris FLOCTAFENINE.

Des troubles bénins touchant le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment la dyspepsie, sont courants et surviennent généralement au début du traitement. Les professionnels de la santé doivent rester attentifs aux ulcérations et aux saignements chez les patients traités par FLOCTAFENINE, même en l’absence de symptômes GI antérieurs.

La plupart des déclarations spontanées d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour minimiser le risque potentiel d’un événement GI indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, d’autres traitements qui ne font pas appel à des AINS doivent être envisagés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Les patients doivent être informés des signes et/ou des symptômes de toxicité GI grave. Ils doivent être avisés de cesser la prise de FLOCTAFENINE et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité d’une surveillance périodique en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été adéquatement évaluée. La plupart des patients qui présentent un événement indésirable grave lié au tractus GI supérieur lors d’un traitement par des AINS n’ont aucun symptôme. Lors d’essais cliniques menés auprès de sujets à qui ces agents ont été administrés, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement GI grave à un moment quelconque du traitement. Même un traitement à court terme comporte des risques. Cependant, FLOCTAFENINE (floctafénine) n’est recommandé que pour une utilisation à court terme.

L’augmentation de la dose entraîne une plus grande fréquence de ces complications.

FLOCTAFENINE (floctafénine) doit être administré sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autre maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les bienfaits du traitement par rapport aux risques éventuels.

Les professionnels de la santé doivent informer les patients des signes ou des symptômes de toxicité GI grave et les aviser de consulter immédiatement un professionnel de la santé en cas de dyspepsie persistante ou d’autres symptômes ou signes évoquant une ulcération ou de saignements gastro-intestinaux.

En cas d’ulcération soupçonnée ou confirmée, ou en cas de saignements gastro-intestinaux, il faut cesser immédiatement de prendre FLOCTAFENINE. Un traitement approprié doit être entrepris, et le patient doit être étroitement surveillé.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLOCTAFENINE à des patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal/duodénal ou de saignement gastro-intestinal, car lorsqu’elles prennent des AINS, ces personnes ont un risque de saignement GI plus de 10 fois supérieur par rapport aux personnes qui ne présentent pas ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et de saignement GI, on peut citer les suivants : Infection à Helicobacter pylori, âge avancé, utilisation prolongée d’AINS, consommation excessive d’alcool, tabagisme, mauvais état de santé général ou traitement concomitant par n’importe lequel des produits ci-dessous :

• Anticoagulants (p. ex. warfarine)
• Antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone)
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Jusqu’à maintenant, les études ont montré que tous les AINS pouvaient causer des manifestations gastro-intestinales indésirables. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement par FLOCTAFENINE (floctafénine) advenant de tels effets.

Génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à une hématurie ou à une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés lors de la poursuite du traitement. Si de tels symptômes se manifestent et en l’absence d’une autre explication, interrompre le traitement par FLOCTAFENINE afin de vérifier si les symptômes disparaissent. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

Hématologique

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines interfèrent à des degrés variables avec la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui une telle action pourrait avoir des conséquences néfastes (comme ceux recevant des anticoagulants ou ceux atteints d’hémophilie ou de troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent FLOCTAFENINE.

Anticoagulants : de nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de saignement. L’administration concomitante de FLOCTAFENINE et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Même avec une surveillance thérapeutique du RIN, une augmentation des saignements peut survenir (see 9.4 Interactions médicament-médicament, Anticoagulants).

Effets antiplaquettaires : les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire. De plus, il a été démontré qu’ils prolongeaient le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moindre ou de plus courte durée et il est réversible.

L’efficacité de FLOCTAFENINE et d’autres AINS en tant qu’antiplaquettaires n’a pas été démontrée. Ils ne doivent PAS être utilisés comme substitut de l’AAS ou d’autres antiplaquettaires en prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex. l’AAS) ne doivent PAS être interrompus. Certaines données probantes indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut nettement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS). L’administration concomitante de FLOCTAFENINE et d’AAS à faible dose augmente le risque d’ulcération GI et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’anti-inflammatoires non stéroïdiens sont rares, mais peuvent se produire et avoir des conséquences graves.

Une anémie est parfois observée chez les patients sous AINS (p. ex. FLOCTAFENINE). Cela peut être dû à une rétention liquidienne, à une perte de sang dans l’appareil GI ou à un effet sur l’érythropoïèse décrit de façon incomplète. Les patients recevant un traitement à long terme par des AINS (p. ex. FLOCTAFENINE) doivent faire vérifier leur taux d’hémoglobine ou leur hématocrite s’ils manifestent un quelconque signe ou symptôme d’anémie ou de perte de sang.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour tout autre anti-inflammatoire non stéroïdien, une élévation mineure des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline) peut se produire chez jusqu’à 15 % des patients. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent évoluer, demeurer pratiquement inchangées ou être transitoires.

Si un patient présente des symptômes ou des signes évoquant une dysfonction hépatique, ou si son épreuve de la fonction hépatique révèle des résultats anormaux, il convient de l’examiner afin de surveiller l’apparition d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement par ce médicament. Des réactions hépatiques graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Bien que de telles réactions soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si les résultats aux tests de la fonction hépatique continuent d’être anormaux ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie du foie apparaissent (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques surviennent (p. ex. éosinophilie, manifestations associées à une éruption cutanée).

Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une dysfonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

Immunitaire

Infection : FLOCTAFENINE, tout comme les autres AINS, peut masquer les signes et les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : dans de rares cas, les symptômes d’une méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposés à la maladie. Le professionnel de la santé doit donc surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Réactions anaphylactoïdes : comme pour tous les AINS en général, des cas de réactions anaphylactoïdes se sont produits chez des patients sans exposition préalable connue à FLOCTAFENINE. De rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients sous FLOCTAFENINE dans le cadre de la pharmacovigilance. FLOCTAFENINE ne doit PAS être administré à des patients présentant la triade AAS. Ce complexe symptomatique se manifeste généralement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou un bronchospasme grave potentiellement mortel après la prise d’AAS ou d’autres AINS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’AAS : la FLOCTAFENINE ne doit PAS être administrée aux patients présentant le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) (rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces personnes. Les personnes atteintes des problèmes médicaux susmentionnés ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir manifesté d’effet indésirable. Dans certains cas, on a observé qu’une utilisation intermittente pouvait entraîner une sensibilité accrue.

Sensibilité et sensibilité croisée : éviter les doses répétées occasionnelles qui peuvent entraîner une sensibilité (notamment pour certains états douloureux aigus). Des réactions allergiques généralisées et cutanéo-muqueuses, pouvant aller jusqu’au choc, peuvent survenir. Elles peuvent souvent être précédées par l’apparition de symptômes allergiques mineurs : fourmillements de la paume des mains et de la plante des pieds, rougeur soudaine du visage et du cou, éruption cutanée, sensation de chatouillement laryngé et malaise. Ce type d’antécédents doit être systématiquement évalué avant chaque nouvelle prescription. La poursuite ou la reprise d’un traitement par floctafénine, seul ou en association avec des composés de structure chimique similaire, constitue une contre-indication en raison d’une éventuelle sensibilité croisée.

Les patients présentant une sensibilité à un AINS peuvent également être sensibles à tout autre AINS.

Réactions cutanées graves : voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau.

Surveillance et tests de laboratoire

Système cardiovasculaire : la tension artérielle des patients qui sont traités à long terme par FLOCTAFENINE doit être surveillée régulièrement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risque d’événements cardiovasculaires (CV), Cardiovasculaire et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hématologie : if y a lieu de vérifier le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, la numération érythrocytaire, la leucocytémie et la numération plaquettaire chez les patients qui sont traités à long terme par FLOCTAFENINE. De plus, un traitement concomitant par des anticoagulants exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN) (voir Hématologique et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction hépatique : les concentrations sériques de transaminase et de bilirubine doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par FLOCTAFENINE (voir Hépatique/biliaire/pancréatique).

Ophtalmologie : des examens ophtalmologiques peuvent être nécessaires chez les patients qui prennent ce médicament pendant une période prolongée (voir Ophtalmologique).

Grossesse : Si la FLOCTAFENINE est administré entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement chez les femmes enceintes sous la FLOCTAFENINE le volume du liquide amniotique, car la FLOCTAFENINE peut entraîner une réduction du volume du liquide amniotique et même un oligoamnios (voir 7.1.1 Femmes enceintes). L'utilisation de la FLOCTAFENINE est contre-indiquée au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Risque pendant la grossesse et 7.1.1 Femmes enceintes).

Fonction rénale : pendant que le patient reçoit un traitement par FLOCTAFENINE, il est conseillé de vérifier le taux de créatinine sérique, la clairance de la créatine et l’urémie. Il faut surveiller périodiquement les électrolytes, y compris le potassium sérique (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; Rénal et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, des acouphènes, une perte auditive ou de l’insomnie après avoir pris des AINS, comme FLOCTAFENINE. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Ophtalmologique

Des cas de vision floue et/ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise de FLOCTAFENINE et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Si de tels symptômes se produisent, il faut interrompre le traitement par FLOCTAFENINE et effectuer un examen ophtalmologique. Un examen ophtalmologique doit être réalisé périodiquement chez les patients recevant FLOCTAFENINE pendant une longue période.

Considérations périopératoires

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS Contexte périopératoire d’un pontage aorto-coronarien.

Psychiatrique

Certains patients peuvent présenter une dépression pendant l’utilisation d’AINS, comme FLOCTAFENINE. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches nécessitant de la vigilance (voir Neurologique).

Rénal

L’administration prolongée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë, d’hématurie, de protéinurie légère ou, à l’occasion, de syndrome néphrotique.

On a observé une insuffisance rénale due à l’utilisation d’AINS chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines entraînant une diminution de la fonction rénale. Les patients les plus susceptibles de présenter ce type de réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime à faible teneur en sel, ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, des diurétiques et les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou pouvant mettre la vie en danger chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou réduite après un traitement de courte durée par des AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation due à une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par des AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on instaure un traitement par des AINS, tels que FLOCTAFENINE, chez des patients fortement déshydratés. Ces patients doivent être réhydratés avant l’instauration du traitement. La prudence est également recommandée chez les patients ayant une maladie rénale préexistante. La floctafénine et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec une grande prudence en présence d’une altération de la fonction rénale. Dans ces cas, des doses inférieures de FLOCTAFENINE sont à envisager, et il faut surveiller les patients.

Dans le cadre d’essais cliniques portant sur la floctafénine, une dysurie, sans variations apparentes de la fonction rénale, a été signalée. La fréquence de dysurie était plus élevée chez les hommes que chez les femmes et s’est produite principalement lors des premières urines du matin. Il n’a pas été établi si la dysurie est liée à la dose et/ou à la durée d’administration du médicament.

Maladie rénale avancée : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique : l’utilisation d’AINS, tels que FLOCTAFENINE, peut favoriser une rétention sodique de façon proportionnelle à la dose, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et un œdème, avec pour conséquences une augmentation de la tension artérielle et l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit FLOCTAFENINE à des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, une fonction cardiaque altérée, de l’hypertension, un âge avancé ou d’autres affections prédisposant à une rétention liquidienne (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

L’utilisation d’AINS, tels que FLOCTAFENINE, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui prennent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes doivent être surveillés périodiquement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Santé reproductive : potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  L’utilisation de FLOCTAFENINE, comme dans le cas de tout médicament qui inhibe la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines, peut nuire à la fertilité et n’est pas recommandée chez les femmes qui essayent de devenir enceintes. C’est pourquoi le retrait de FLOCTAFENINE doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés de conception ou qui subissent des examens pour cause d’infertilité.

Respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe très important, mais peu fréquent, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Peau

Réactions cutanées graves : 'utilisation de certains AINS, comme [AINS], a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, potentiellement mortelles ou mortelles après la commercialisation du produit, notamment les suivantes :

• Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

  (syndrome de DRESS)

• Syndrome de Stevens-Johnson
• Nécrolyse épidermique toxique
• Érythrodermie
• Érythème polymorphe

Les patients semblent présenter un risque plus élevé de ces événements au début du traitement; en général, les cas surviennent pendant le premier mois du traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut aviser les patients de cesser la prise d’AINS dès la première manifestation d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment en ce qui concerne les traitements à interrompre.

Le syndrome de DRESS se caractérise habituellement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques peuvent comprendre l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Le syndrome de DRESS peut parfois ressembler à une infection virale aiguë, et l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que ce trouble est variable dans sa présentation, d’autres systèmes d’organes qui ne figurent pas ici peuvent être touchés. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (p. ex. fièvre ou lymphadénopathie) peuvent être présentes, même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de [AINS] est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et de parturition prolongée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). La prudence est recommandée lorsqu’on prescrit [AINS] durant le premier et le deuxième trimestre de grossesse, en particulier du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse (à environ 20 semaines) en raison du risque de dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Selon des études publiées et des rapports de pharmacovigilance, l’utilisation d’AINS chez la mère à environ 20 semaines de grossesse (ou plus tard pendant la grossesse) est associée à une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été montré que les AINS entraînent une réduction significative de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume de liquide amniotique. Il y a eu un nombre limité de cas signalés où l’utilisation d’AINS chez la mère était associée à une dysfonction rénale néonatale et à une insuffisance rénale sans oligoamnios; certains de ces cas étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces issues indésirables sont observées, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement; par contre, des cas d’oligoamnios ont rarement été signalés dès les 48 heures suivant l’instauration d’un traitement par des AINS. Les complications liées à un oligoamnios prolongé peuvent inclure des contractures des membres et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale survenus après la commercialisation du produit, des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion ou la dialyse étaient requises.

Si, après une évaluation soigneuse des risques et bienfaits, l’administration d’AINS est jugée nécessaire du milieu (à environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse, l’utilisation doit se limiter à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. On recommande d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par [AINS] s’étend au-delà de 48 heures. On recommande aussi l’interruption de la prise d’AINS si un oligoamnios apparaît, puis un suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse ou au développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques semblent indiquer un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi qu’une létalité embryofœtale. De plus, des fréquences accrues de diverses malformations (notamment des malformations cardiovasculaires) ont été signalées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

Étant donné que l’acide floctafénique traverse la barrière placentaire, l’utilisation de FLOCTAFENINE chez les femmes en âge de procréer exige que les bienfaits attendus du médicament soient évalués par rapport au risque possible auquel s’exposent la mère et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Il a été démontré que l’acide floctafénique est légèrement sécrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de FLOCTAFENINE chez les femmes qui allaitent n’est pas recommandée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : l’efficacité et l’innocuité de floctafénine n’ayant pas été établies chez les enfants, l’emploi du médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge.

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation à long terme de floctafénine n’ont pas été clairement établies (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : les patients âgés de plus de 65 ans, qui sont vulnérables ou affaiblis, sont plus susceptibles de présenter une variété d’effets indésirables provoqués par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). La fréquence de ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. La plupart des cas d’événements GI mortels surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru de lésion de la partie inférieure de l’œsophage, y compris une ulcération et des saignements. Pour ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite.

Tout comme d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, FLOCTAFENINE doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées et il convient d’envisager l’administration d’une dose initiale plus faible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents observés avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont de nature gastro-intestinale, le plus grave étant l’ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie. Des cas de décès sont survenus, particulièrement chez les personnes âgées.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets secondaires les plus fréquemment signalés pendant le traitement par la floctafénine étaient les suivants :

Troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, vomissements, douleur ou gêne abdominale, brûlures d’estomac, constipation, saignements gastro-intestinaux.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : sensation de brûlure du visage et des extrémités, sensation de malaise.

Troubles du système immunitaire : des cas de choc anaphylactique et d’œdème de Quincke ont été signalés dans le cadre d’une utilisation clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Foie et voies biliaires : anomalies de la fonction hépatique.

Troubles du système nerveux : somnolence, étourdissements, céphalée.

Troubles mentaux : insomnie, nervosité, irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, sensation de brûlure, polyurie, urine très odorante, urétrite et cystite. Insuffisance rénale aiguë réversible avec ou sans oligurie/anurie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée de type asthmatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption maculopapuleuse, prurit, urticaire, rougeur et démangeaisons du visage et du cou.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les autres effets secondaires moins fréquents étaient les suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique : très rarement – thrombopénie

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Troubles de l’œil : vision trouble

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse de la bouche, goût amer, crampes d’estomac, flatulences

Troubles généraux et réactions au point d’administration : soif, bouffées de chaleur et hyperhidrose, faiblesse et fatigue

Troubles métaboliques et de la nutrition : anorexie

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Information non disponible.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• AINS : l’utilisation de la FLOCTAFENINE en plus de tout autre AINS, y compris ceux en vente libre (comme l’AAS et l’ibuprofène), n’est pas recommandée en raison de la possibilité d’effets secondaires additifs (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

Bêtabloquants : le traitement associé aux bêtabloquants est contre-indiqué; en cas de réaction de type anaphylactique, ce traitement peut entraîner ou aggraver une hypotension ou un choc. Ces composés réduisent les mécanismes compensatoires cardiovasculaires. (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

L’administration de floctafénine n’interfère pas avec les tests de laboratoire et de diagnostic.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La floctafénine, un dérivé de l’acide anthranilique, est un anti-inflammatoire non stéroïdien doté de propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Son activité analgésique est comparable à celle d’autres analgésiques légers pour ce qui est du soulagement de la douleur aiguë. Il a été montré que la floctafénine inhibait in vitro la biosynthèse des prostaglandines PGE₂ et PGF_2α. Un essai clinique a permis de montrer que le saignement gastro-intestinal, mesuré par l’élimination de sang par les selles, était d’environ 1,2 mL après la prise de 1 600 mg/jour de floctafénine comparativement à 10,4 mL après la prise de 2 400 mg/jour d’acide acétylsalicylique.

10.2 Pharmacodynamie

Lors des tests pharmacologiques, toutes les doses ont été administrées par voie orale, sauf indication contraire. Il a été démontré que la floctafénine avait une activité analgésique lors du test de contorsions provoquée par l’acide acétique chez la souris et le test Randall-Selitto chez le rat. Dans le premier test, la DE₅₀ de la floctafénine était de 3,5 mg/kg, celle de l’acide acétylsalicylique était de 100 mg/kg et celle de l’indométhacine était de 0,65 mg/kg. La floctafénine était encore efficace quatre heures après le traitement. Chez le rat, des doses de 10 à 20 mg/kg de floctafénine ont été comparables à des doses de 2 à 10 mg/kg d’indométhacine.

Lors des tests D’Amour-Smith et de la plaque chauffante chez la souris, la floctafénine a été inactive, ce qui indique que son activité analgésique est différente de celle des agonistes opioïdes.

L’activité anti-inflammatoire de la floctafénine a été étudiée lors de trois tests : érythème provoqué par des rayons U.V., œdème plantaire provoqué par la carraghénine et arthrite chronique provoquée par l’adjuvant de Freunds. Les DE₅₀ de la floctafénine, de l’indométhacine et de l’acide acétylsalicylique étaient de 26 mg/kg, 6,7 mg/kg et 170 mg/kg, respectivement, lors du premier test. Quant à l’œdème provoqué par la carraghénine, les valeurs correspondantes étaient de 72 mg/kg, 4,1 mg/kg et 115 mg/kg, respectivement. Lors du test sur l’arthrite chronique, la floctafénine à 50 mg/kg/jour n’était que moyennement efficace, de même que l’acide acétylsalicylique à 100 mg/kg/jour; la floctafénine a produit un effet additif aux effets anti-inflammatoires de la dexaméthasone, sans inhibition de sa propre activité analgésique. Des études menées sur des iléons isolés de cobayes ont montré que la floctafénine était un antagoniste léger et non spécifique des effets spasmogéniques de la bradykinine, de la sérotonine, de la prostaglandine E₂, de l’histamine et de l’acétylcholine. Il a été démontré que la floctafénine avait un puissant effet inhibiteur sur la biosynthèse in vitro des prostaglandines dans le poumon de cobaye.

À la suite d’une injection antérieure de levure en suspension, la floctafénine n’a produit qu’un effet antipyrétique modéré chez le rat hyperthermique; des doses de 100 et de 200 mg/kg sont nécessaires pour produire une diminution de 1 ΕC de la température.

L’induction possible de la dépendance physique par la floctafénine a été étudiée chez des macaques rhésus dépendants à la morphine, et par l’administration à long terme (28 jours, dose croissante) à des macaques rhésus antérieurement non traités. À raison de doses par voie orale pouvant atteindre 2 400 mg/kg, aucun soulagement des signes de sevrage n’a été observé, et la floctafénine n’a pas produit de signe de sevrage. L’activité ulcérogène de doses uniques de floctafénine chez des rats affamés (ulcère gastrique) et des rats nourris (ulcère intestinal) a été évaluée à des doses pouvant atteindre 500 et 600 mg/kg, respectivement. Aucune ulcération gastrique n’a été observée aux doses pouvant atteindre 50 mg/kg; la dose ulcérogène à 100 % était de 470, 170 et 12 mg/kg pour la floctafénine, l’acide acétylsalicylique et l’indométhacine, respectivement. Des lésions intestinales ont été produites à des doses supérieures à 50 mg/kg, un taux de 100 % étant atteint à la dose de 600 mg/kg. Lors de ce test, l’acide acétylsalicylique était dépourvu d’activité ulcérogène, alors que la dose ulcérogène à 100 % de l’indométhacine était de 15 mg/kg. La floctafénine ne possède pas d’activité anticoagulante intrinsèque; elle inhibe l’action de la warfarine lorsqu’elle est administrée en concomitance à des animaux, mais elle la potentialise lorsqu’elle est administrée en plus d’un traitement établi par la warfarine.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique et le métabolisme de la floctafénine marquée au ¹⁴C ont été étudiés chez l’homme, la souris, le rat et le chien. Son absorption, qui se fait exclusivement par voie intestinale, est bonne chez l’homme et les rongeurs, mais uniquement partielle chez le chien. La floctafénine est rapidement hydrolysée dans le foie en acide floctafénique, qui devient le principal produit dans la circulation.

Chez des volontaires en bonne santé, la floctafénine a été bien absorbée après son administration orale; les pics plasmatiques d’acide floctafénique, le métabolite actif, ont été atteints 1 à 2 heures après l’administration, et ont diminué en deux phases : une demi-vie initiale (phase α) d’environ une heure, et une demi-vie ultérieure (phase β) d’environ 8 heures.

Distribution

Seules des quantités négligeables de ce produit traversent la barrière hémato-encéphalique, ce qui indique que l’activité analgésique est exclusivement périphérique.

Métabolisme

Chez le rat, les enzymes responsables de la biotransformation sont activées par le phénobarbital. Les concentrations plasmatiques de floctafénine et d’acide floctafénique pendant l’administration à long terme du médicament à des volontaires en bonne santé n’ont pas démontré de changement appréciable de la pharmacocinétique avec le temps. L’équilibre plasmatique a été atteint après trois jours.

La floctafénine et ses métabolites ne s’accumulent pas à la suite de la prise orale de doses multiples chez des volontaires en bonne santé.

Élimination

L’élimination de la floctafénine et de ses métabolites est quasi complète 24 heures après l’administration. L’excrétion par voie biliaire est considérable chez la souris et l’homme, et surtout prépondérante chez le rat et le chien. On ne note pas de cycle entérohépatique appréciable. L’acide floctafénique est le principal métabolite, mais une voie secondaire courante chez toutes les espèces entraîne l’hydroxylation en position para par rapport à l’azote anthranilique, ce qui produit les phénols correspondants. Chez l’homme et le rat, la floctafénine et ses trois métabolites sont principalement excrétés sous forme d’éther et/ou d’ester-o-glucuronides.

Après l’administration orale et intraveineuse de floctafénine marquée au ¹⁴C, 40 % du produit radiomarqué était éliminé par voie urinaire, et 60 % par voies fécale et biliaire. Les principaux métabolites urinaires sont l’acide floctafénique et son conjugué et, dans une moindre mesure, la floctafénine libre.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : l’efficacité et l’innocuité de la floctafénine n’ayant pas été établies chez les enfants, l’emploi du médicament n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir 7.1.3 Enfants).

• Personnes âgées : la floctafénine doit être utilisée avec prudence chez les personnes

  âgées et il convient d’envisager l’administration d’une dose initiale plus faible (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Sexe : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Grossesse et allaitement : la floctafénine est contre-indiquée au troisième trimestre de la grossesse et chez les femmes qui allaitent (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Allaitement).
• Polymorphisme génétique : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Origine ethnique : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

• Insuffisance hépatique : voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique.

• Insuffisance rénale : voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.
• Obésité : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Garder à l’abri de la lumière.

FLOCTAFENINE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Floctafénine

Nom chimique : anthranilate de 2,3-dihydroxypropyl-N-(8-trifluorométhyl-4-quinolyl)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₁₇F₃N₂0₄ et 406,37 g/mol

Formule de structure :

O

N

N

O

OH

OH

H

CF3

Propriétés physicochimiques : La floctafénine est une poudre jaune pâle dont le point de fusion est compris entre 175 et 179 °C. Elle est soluble dans l’alcool et l’acétone; elle est très légèrement soluble dans l’éther, le chloroforme et le dichlorométhane, et insoluble dans l’eau.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de sujets volontaires en bonne santé. La vitesse et l’ampleur d’absorption de la floctafénine ont été mesurées et comparées à la suite de l’administration par voie orale de 2 comprimés de 400 mg de FLOCTAFENINE en comprimés de 400 mg ou d’Idarac en comprimés de 400 mg. Les résultats obtenus à partir des données d’observation sont résumés ci-dessous :

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

La floctafénine a fait l’objet d’études de toxicité aiguë après l’administration orale à des souris, des rats et des lapins : les DL₅₀ respectives étaient de 2,83 g/kg, 1,03 g/kg et 700 mg/kg. Les valeurs de la DL₅₀ après administration intraveineuse et intrapéritonéale chez la souris étaient de 192 mg/kg et 395 mg/kg.

Lors d’une étude de toxicité à long terme de 6 mois, des groupes de 30 rats et 30 rates ont reçu de la floctafénine à 0, 20, 80 ou 160 mg/kg/jour par sonde œsophagienne.

Après 4 et 13 semaines de traitement, une diminution modérée du nombre d’érythrocytes et de la concentration d’hémoglobine a été notée. Cet état a évolué vers une polyglobulie réactive, plus marquée chez les mâles que chez les femelles, à la 26^e semaine. Des effets similaires, mais plus marqués ont été observés dans le groupe qui a reçu la dose de 160 mg/kg. Sept animaux sont morts et, au stade de 4 et 13 semaines, on a aussi observé une diminution du taux de protéines totales, d’hyperleucocytose et d’anémie modérée. L’autopsie et l’examen histologique des organes n’ont pas révélé de signes de toxicité, lesquels pourraient être attribués au médicament. Lors d’une étude de toxicité de six mois,, menée auprès de chiens Beagle, des groupes de trois chiens et de trois chiennes ont reçu des doses de 0, 50, 150 et 450 mg/kg/jour de floctafénine. Dans les deux groupes ayant reçu les doses supérieures, on a noté une augmentation légère à modérée, liée à la dose, de la vitesse de sédimentation globulaire, laquelle était plus marquée chez les mâles que chez les femelles. Les zones d’ulcération de la région pylorique, accompagnées d’une réaction indiquant le début d’une réparation, ont été observées chez deux chiens ayant reçu la dose de 150 mg/kg, et chez cinq chiens ayant reçu celle de 450 mg/kg.

Lors d’une étude de toxicité à long terme, des groupes de 65 mâles et 65 femelles de rats Charles River CD ont reçu de la floctafénine dans l’alimentation à raison de 0, 20, 60 et 180 mg/kg/jour (dose augmentée à 240 après 27 semaines). À la dose la plus élevée, le taux de survie était moindre chez les femelles, et on a noté une diminution du gain pondéral, mais non de la consommation alimentaire, chez les deux sexes. On a observé une consommation accrue d’eau et une augmentation de la diurèse, accompagnée, chez les mâles seulement, d’une diminution de la densité urinaire et d’une augmentation de la fréquence de l’hématurie. Les concentrations d’urée étaient plus élevées chez les femelles après 78 semaines, et chez les mâles ayant reçu 240 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour après 103 semaines. Les taux de phosphatase alcaline ont augmenté chez les mâles ayant reçu la dose élevée, après 78 semaines. À partir de la semaine 54, on a observé une diminution des caractéristiques érythrocytaires et, à partir de la semaine 72, une augmentation des nombres de leucocytes et de thrombocytes chez les mâles et les femelles ayant reçu la dose de 240 mg/kg/jour. À l’autopsie, on a observé un poids accru du foie, de la rate et du rein chez les animaux ayant reçu 240 mg/kg/jour, et du rein chez les mâles seulement qui ont reçu 60 mg/kg/jour. Dans le groupe ayant reçu la dose élevée, certains rats ont affiché des lésions ulcératives dans le gros intestin, lesquelles ont été considérées comme la cause d’une péritonite, des changements cystiques dans les ganglions lymphatiques mésentériques et un abcès hépatique. On a également noté une légère exacerbation des lésions rénales normalement observées chez les rats CD. La fréquence et l’étendue des néoplasmes sont restées inchangées.

Une étude de toxicité chronique d’un an menée chez les chiens Beagle (trois mâles et trois femelles par groupe) a été effectuée à raison de doses de floctafénine de 0, 50, 100, 200 et 400 mg/kg/jour. Deux animaux sont morts pendant le traitement; une chienne dans le groupe de la dose la plus élevée est morte pendant la semaine 28 à la suite d’un effet du médicament sur le tractus gastro-intestinal; un chien dans le groupe de la dose la plus faible a été sacrifié à cause d’une faiblesse résultant d’une cystite et d’une pyélonéphrite, lesquelles n’ont pas été considérées comme liées au traitement. Dans les groupes des deux doses plus élevées, des animaux ont affiché des signes d’anémie et de troubles gastro-intestinaux, avec diarrhée et perte de sang fécal, dont la gravité était liée à la dose. La fréquence de ces signes a diminué après quelques semaines de traitement. Seuls de légers changements du tractus intestinal ont été observés à la nécropsie. Aucun effet n’a été observé aux doses de 100 et 50 mg/kg/jour.

On a effectué une autre étude chez quatre chiens et quatre chiennes par groupe, avec des doses de 50, 150 et 400 mg/kg/jour. Aucun animal n’est mort à cause d’un effet lié au médicament. On a détecté une légère réduction des paramètres érythrocytaires chez quatre chiens ayant reçu 400 mg/kg/jour. On a occasionnellement observé une diminution des taux de protéines sériques totales, seulement chez les femelles qui avaient reçu 150 et 400 mg/kg/jour. Chez ces animaux, les taux sériques de floctafénine ont atteint leur maximum 1 et 6 heures après l’administration, allant de 4 à 18, 1 à 26 et 4 à 41 : g/mL pour les groupes des doses faible, intermédiaire et élevée, respectivement; ils ont diminué à environ 4 : g/mL après 24 heures.

Cancérogénicité

Chez les souris CD-1 qui ont reçu 0, 20, 80 et 240 mg/kg/jour de floctafénine, une évaluation de l’oncogénicité à huit semaines n’a pas révélé de changement significatif de la fréquence des néoplasmes. La vitesse de croissance des souris mâles ayant reçu la dose la plus élevée a diminué à partir de la 17^e semaine. Parmi les souris mortes dans ce groupe, 11 présentaient un exsudat fibreux ou des adhérences dans la cavité abdominale indiquant un lien avec le traitement par la floctafénine.

Génotoxicité

Information non disponible.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

L’étude des effets tératogènes possibles de la floctafénine portait sur des souris, des rats et des lapins ayant reçu le médicament par voie orale pendant la gestation. Les doses administrées aux souris étaient de 80, 160 et 320 mg/kg/jour; chez les rats, elles étaient de 40, 80, 160 et 240 mg/kg/jour; chez le lapin, elles étaient de 40, 80 et 160 mg/kg/jour. Quatre souris ayant reçu 320 mg/kg/jour sont mortes (1 le jour 11, 3 le jour 17).

Chez la souris, le taux de pertes fœtales dans le groupe de dose le plus élevé était de 24 % comparativement à 3 % chez les témoins; la différence était statistiquement significative (p < 0,01). Aucun effet tératogène n’a été observé.

La floctafénine n’a pas eu d’effet indésirable sur la poursuite de la gestation chez le rat; à raison de doses élevées, elle a entraîné une diminution du poids fœtal moyen. Aucun effet tératogène n’a été observé.

Chez le lapin, le taux de pertes fœtales était de 19 % dans le groupe de dose le plus élevé, comparativement à 5,9 % chez les animaux témoins. Aucun effet tératogène n’a été observé. Une deuxième étude menée chez le lapin, avec des doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet nuisible sur la taille des portées, la perte fœtale, les portées et le poids moyen des petits, et n’a pas produit d’effets tératogènes.

Lors d’une étude sur la fertilité et la capacité d’accouplement, des rats Sprague-Dawley ont reçu 40, 80 et 160 mg/kg/jour pendant 10 semaines avant l’accouplement, ainsi que des femelles, pendant toute la période de gestation et de lactation. On n’a noté aucune différence quant à la fertilité entre les témoins et les animaux traités. La capacité d’accouplement des animaux traités est restée la même que celle des témoins et n’a pas entraîné de déformation des petits.

Toxicologie particulière

Information non disponible.

Toxicité juvénile

Information non disponible.