Florinef : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ........................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................. 5

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6

7.1 Populations particulières ................................................................................ 10

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 11 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................... 13

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................... 13

9.4 Interaction médicament-médicament ........................................................... 13

9.5 Interactions médicaments-aliment ................................................................ 18

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................. 18

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 18

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 18

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 18

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................... 19

10.3 Pharmacocinétiques ....................................................................................... 19

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 20

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .............................................................................. 21

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ........................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 21

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 23

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

FLORINEF (comprimés d’acétate de fludrocortisone) est indiqué:

• dans la maladie d’Addison comme traitement de remplacement partiel pour l’insuffisance corticosurrénale primaire et secondaire.
• pour le traitement du syndrome adrénogénital avec hyponatrémie.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée dans la population pédiatrique. Cette indication n’est donc pas autorisée (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

2 CONTRE-INDICATIONS

FLORINEF est contre-indiqué chez les patients :

• hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de sa formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant de l’emballage. Pour obtenir la liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• atteints d’infections fongiques systémiques.
• à qui un vaccin vivant ou vivant atténué a été administré durant un traitement par des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives.
• atteints d’herpès simplex oculaire, sauf lorsqu’il est utilisé pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë.
• atteints d’infection par le virus de la vaccine ou de la varicelle, sauf lorsqu’il est utilisé pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La plus faible dose possible doit être utilisée afin de contrôler la condition à traiter et une réduction progressive de la dose doit être effectuée lorsque cela est possible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
• La posologie dépend de la gravité de la maladie et de la réponse du patient. Les patients doivent être continuellement surveillés pour détecter les signes indiquant qu'un ajustement posologique est nécessaire, tels que la rémission ou l'exacerbation de la maladie et le stress (chirurgie, infection, traumatisme) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, General).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Maladie d’Addison

La dose orale habituelle est d’un comprimé (0,1 mg) une fois par jour. Des doses entre un comprimé (0,1 mg) 3 fois par semaine à 2 comprimés (0,2 mg) une fois par jour pourraient être administrées selon les besoins individuels de chaque patient.

En cas d’hypertension causée par le traitement, la dose doit être réduite à 0,05 mg/jour.

La fludrocortisone est préférablement administrée en association avec la cortisone (10 à 37,5 mg/jour, en prises fractionnées) ou l’hydrocortisone (10 à 20 mg/jour, en prises fractionnées).

Syndrome adrénogénital avec hyponatrémie

La dose orale habituelle est de 1 comprimé (0,1 mg) à 2 comprimés (0,2 mg) une fois par jour.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

4.4 Administration

• FLORINEF est administré oralement.
• FLORINEF ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir 9.5 Interactions médicaments-aliment).

5 SURDOSAGE

Surdoses suite à une administration chronique

L’apparition d’hypertension, d'œdème, d'hypokaliémie, une augmentation significative du poids et une cardiomégalie peuvent être des signes de dosage excessif de fludrocortisone. Lorsque ces symptômes sont observés, l'administration du médicament doit être interrompue, après quoi les symptômes disparaissent généralement en quelques jours. Le traitement ultérieur par fludrocortisone, si nécessaire, doit être repris à une dose réduite. Une faiblesse musculaire due à une perte excessive de potassium peut se développer et peut être traitée par des suppléments de potassium.

La surveillance de la pression artérielle et des électrolytes sériques peut réduire la probabilité de conséquences liées à un dosage excessif (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Surdoses suite à une administration aiguë

Pour les surdoses aiguës importantes, le traitement comprend un lavage gastrique ou une émèse ainsi que les mesures de soutien habituelles.

Une surveillance attentive des électrolytes sériques est essentielle, en tenant particulièrement compte de la nécessité d'administrer du chlorure de potassium et de restreindre l'apport alimentaire en sodium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

FLORINEF est disponible sous forme de comprimés blancs, ronds, biconvexes, sécables sur un côté avec l’inscription «RPC» au-dessus de «059» sur l’autre côté.

Les comprimés FLORINEF sont fournis en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

À cause de son effet important sur la rétention du sodium, l’utilisation de l’acétate de fludrocortisone est déconseillée dans le traitement de conditions autres que celles indiquées.

Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler aux professionnels de la santé l'utilisation antérieure de corticostéroïdes.

Les effets indésirables des corticostéroïdes peuvent apparaître à la suite d’un usage prolongé à des doses élevées ou à un sevrage trop rapide. Les corticostéroïdes doivent donc être arrêtés progressivement et diminués sur une période de plusieurs semaines et mois en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’un carcinome métastatique.

Aucune étude animale adéquate n’a été menée pour déterminer l’éventuel pouvoir carcinogène ou mutagène des corticostéroïdes.

Cardiovasculaire

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque congestive, une thrombophlébite ou un risque aux thromboembolies.

Des doses moyennes et élevées d’hydrocortisone ou de cortisone peuvent causer une élévation de la tension artérielle, la rétention de sel ou d’eau et une augmentation de l’excrétion de potassium. Ces effets sont moins susceptibles de survenir avec les dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Toutefois, puisque la fludrocortisone est un minéralocorticoïde puissant, la posologie ainsi que l’apport de sel doivent être soigneusement surveillés afin d’éviter le développement de l’hypertension, d’œdème ou de prise de poids (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire.) Une restriction alimentaire en sel et un supplément de potassium pourraient être nécessaires. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion du calcium.

Conduite et utilisation de machines

L’effet des corticostéroïdes sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué de façon systématique. La prise de corticostéroïdes peut entraîner des effets indésirables, tels que des étourdissements, des vertiges, des troubles visuels et de la fatigue. En cas d'apparition de ces effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Endocrinien/métabolisme

Pour éviter une insuffisance surrénalienne causée par le médicament, des doses de soutien peuvent être requises en temps de stress (tel qu’un traumatisme, une chirurgie ou une maladie grave) durant le traitement à la fludrocortisone ainsi que durant l’année qui suit ce traitement.

L’effet des corticostéroïdes est augmenté chez les patients atteints d’hypothyroïdie. Des modifications de l'état thyroïdien du patient peuvent nécessiter un ajustement de la posologie des adrénocorticoïdes.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints du syndrome de Cushing et de diabète sucré.

FLORINEF contient du lactose. Son utilisation n’est pas recommandée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Crise de phéochromocytome

Plusieurs cas de crises de phéochromocytome, potentiellement mortelles ou mortelles, ont été signalés après l’administration systémique de corticostéroïdes à des patients avec un phéochromocytome suspecté ou diagnostiqué. L'utilisation de corticostéroïdes chez ces patients ne doit être envisagée qu'après une évaluation appropriée des risques et des bénéfices.

Gastrointestinal

Les corticostéroïdes, lorsqu'ils sont utilisés comme traitement direct ou d'appoint, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de diverticulite, d’anastomose intestinale récente, d’ulcère gastroduodénal actif ou latent (ou d’un historique d’ulcère gastroduodénal) et de colite ulcéreuse non spécifique, s’il y a une probabilité de perforation imminente, d’abcès ou d’autres infections pyogènes.

Hématologique

L'acide acétylsalicylique (AAS) doit être utilisée avec prudence lors de l’administration concomitante avec des corticostéroïdes chez les patients atteints d'hypoprothrombinémie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des troubles hépatobiliaires, qui peuvent être réversibles après l’arrêt du traitement, ont été signalés. Il faut donc exercer une surveillance appropriée.

Les corticostéroïdes peuvent avoir un effet plus marqué chez les patients atteints de maladies hépatiques, puisque le métabolisme et l’élimination de ces médicaments sont significativement réduits chez ces patients.

La fludrocortisone doit donc être utilisée avec prudence chez les patients atteints de maladies hépatiques.

Immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infections par tout agent pathogène d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quelle qu’en soit la localisation dans l’organisme, et de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La résistance peut être diminuée et il peut être plus difficile de localiser l’infection quand les corticostéroïdes sont employés.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints du virus de la vaccine, de la varicelle et d’infections résistantes aux antibiotiques.

Si une infection survient durant le traitement à la fludrocortisone, elle doit être rapidement contrôlée au moyen d’un traitement approprié.

Infections fongiques

Les corticostéroïdes sont contre-indiqués chez les patients atteints d’infections fongiques systémiques (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Infections virales

Les infections virales telles que la varicelle, la variole, la rougeole, l’herpès zoster (zona) ou les infestations par les vers intestinaux, par exemple, peuvent avoir une évolution plus grave, voire fatale, chez les enfants ou les adultes non immunisés sous corticostéroïdes.

Vaccination

Les patients ne doivent pas être vaccinés ou immunisés lors d’un traitement avec des corticostéroïdes, en particulier à fortes doses, en raison d’une faible réponse du système immunitaire, prédisposant à des complications médicales, notamment au niveau neurologique.

Tuberculose

L'utilisation de la fludrocortisone chez les patients atteints de tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels le corticostéroïde est utilisé pour la prise en charge de la maladie en association avec un traitement antituberculeux approprié. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez les patients atteints de tuberculose latente ou de réactivité à la tuberculine, une observation étroite est nécessaire car la réactivation de la maladie peut survenir. Durant une corticothérapie prolongée, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

Surveillance et tests de laboratoire

Une surveillance des électrolytes, tels que le sodium, le potassium et le calcium est recommandée lors de la prise prolongée de fludrocortisone.

Les corticostéroïdes peuvent inhiber les réactions aux tests cutanés (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables et 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Musculosquelettique

Tous les corticoïdes augmentent l’excrétion de calcium, ce qui risque d’entraîner une ostéoporose ou d’aggraver une ostéoporose existante.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’ostéoporose, et chez ceux qui présentent un risque d’ostéoporose.

Neurologique

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de troubles convulsifs et de myasthénie grave.

Ophtalmologique

L’usage prolongé des corticostéroïdes peut produire des cataractes sous-capsulaires postérieures, du glaucome avec endommagement possible du nerf optique, une exophtalmie ou une augmentation de la pression intraoculaire, qui pourrait évoluer en glaucome et peut favoriser l’apparition d’infections oculaires secondaires causées par les fongus ou les virus.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’herpès simplex oculaire à cause de la possibilité de perforation de la cornée.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, il convient d’envisager de l’orienter vers un ophtalmologiste pour rechercher les causes potentielles qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares, telles que la choriorétinopathie séreuse centrale.

Peau

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un exanthème.

Psychiatrique

Des troubles psychiatriques peuvent apparaître avec l’utilisation des corticostéroïdes. Ceci peut inclure de l’euphorie, de l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité, une grave dépression ou des manifestations psychotiques franches. Une instabilité émotionnelle déjà existante ou des tendances psychotiques peuvent également être aggravées par les corticostéroïdes.

La prise d’antidépresseurs ne soulage pas et peut aggraver les troubles mentaux induits par les adrénocorticoïdes.

Rénal

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale, de glomérulonéphrite aiguë et de néphrite chronique.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

On ignore si l’acétate de fludrocortisone altère la fertilité humaine.

Cependant, il a été démontré que les corticostéroïdes réduisent la fertilité lorsqu'ils sont administrés à des rats. (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

• Risque tératogène

On ignore si l’acétate de fludrocortisone a un effet tératogène chez le fœtus humain.

Cependant, les corticostéroïdes ont démontré des effets délétères sur le corps, le cerveau, la fonction neuroendocrinienne et le comportement du fœtus et du nourrisson chez certaines espèces animales. Une fente palatine orale a également été observée chez la souris et le hamster (voir section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe aucune étude adéquate et contrôlée sur la reproduction humaine chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer prenant des corticostéroïdes systémiques. Conséquemment, l’usage de corticostéroïdes chez cette population nécessite que les bénéfices potentiels du médicament soient évalués contre les risques potentiels pour la mère et le fœtus. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes durant la grossesse doivent être soigneusement observés pour déceler des signes d’insuffisance surrénalienne.

Les traitements maternels doivent être soigneusement documentés dans le dossier médical du nourrisson afin de faciliter les suivis.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune étude adéquate et contrôlée sur le risque de développement associé à l’utilisation systémique de corticostéroïdes chez les femmes qui allaitent. Conséquemment, l’usage de corticostéroïdes pendant l’allaitement nécessite que les bénéfices potentiels du médicament soient évalués contre les risques potentiels pour la mère et le nourrisson allaité. On a été constaté que d’autres corticostéroïdes systémiques sont excrétés dans le lait maternel à faibles doses.

7.1.3 Enfants

Enfants (<18 ans) : la croissance et le développement des nourrissons et des enfants soumis à une corticothérapie prolongée doivent être étroitement observés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La plupart des effets indésirables sont causés par l'activité minéralocorticoïde du médicament (rétention de sodium et d'eau) et comprennent l'hypertension, l'œdème, l'insuffisance cardiaque congestive, la cardiomégalie, une diminution du potassium sanguin et une alcalose hypokaliémique.

Lorsque la fludrocortisone est utilisée aux faibles doses recommandées, les effets indésirables causés par la cortisone et ses dérivés ne constituent habituellement pas un problème.

L’inclusion de la liste suivante d’effets indésirables ne signifie pas nécessairement qu’ils ont été observés avec la présente formulation.

Toutefois, les effets indésirables suivants doivent être gardés à l’esprit, particulièrement quand ce médicament est utilisé pour une longue période de temps ou en association avec la cortisone ou un glucocorticoïde similaire.

Tableau 2 – Effets indésirables potentiels associés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques

Effets indésirables

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’acétate de fludrocortisone est principalement métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Les enzymes CYP3A, présentes notamment dans des tissus clés comme le foie, sont responsables du métabolisme de nombreux autres composés, y compris d’autres corticostéroïdes. L’administration concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes CYP3A4 peut donc influencer le métabolisme et l’élimination de la fludrocortisone.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec les comportements individuels à risque, tels que la consommation d’alcool, l’activité sexuelle et le tabagisme, n’a été établie.

9.4 Interaction médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (i.e. ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 - Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : T = théorique

9.5 Interactions médicaments-aliment

Le pamplemousse et son jus sont connus pour inhiber le CYP3A et peuvent augmenter la concentration plasmatique de fludrocortisone. Les patients doivent éviter la consommation de ce fruit durant le traitement par FLORINEF.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La fludrocortisone est un corticostéroïde synthétique doté d'une puissante activité minéralocorticoïde. L'effet principal des minéralocorticoïdes est la régulation de l'excrétion d'électrolytes par le rein.

10.2 Pharmacodynamie

L’effet physiologique de la fludrocortisone est semblable à celui de l’hydrocortisone. Toutefois, les effets de la fludrocortisone, particulièrement sur l’équilibre électrolytique, mais également sur le métabolisme des hydrates de carbone, sont considérablement plus élevés et prolongés. Administrée en petites doses orales, la fludrocortisone produit une rétention sodique importante ainsi qu’une augmentation de l’excrétion urinaire du potassium. Il cause également une élévation de la tension artérielle apparemment due aux effets sur les niveaux d’électrolytes. Aux niveaux posologiques plus élevés, la fludrocortisone inhibe la sécrétion endogène des hormones surrénales, l’activité du thymus et l’excrétion de corticotrophine hypophysaire, encourage la formation de dépôts de glycogène hépatique et, à moins d’un apport adéquat des protéines, induit un équilibre azoté négatif.

10.3 Pharmacocinétiques

Absorption

La fludrocortisone est principalement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Après administration orale, elle subit un métabolisme de premier passage hépatique important, ce qui entraîne une faible biodisponibilité systémique.

L’absorption de la fludrocortisone peut être influencée par divers facteurs, tels que l’apport alimentaire et le pH gastrique. Les repas riches en graisses peuvent en améliorer l’absorption, tandis que les antiacides peuvent en diminuer la biodisponibilité en modifiant le pH gastrique.

Distribution

La fludrocortisone, principalement sous forme de métabolites inactifs, se lie largement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, avec environ 70 à 80 % du médicament lié. Cette liaison réduit la quantité de fludrocortisone libre, biologiquement active. Le médicament peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui contribue à ses effets sur le système nerveux central et la régulation de l’équilibre hydro-électrolytique.

Métabolisme

La fludrocortisone est principalement métabolisée dans le foie par divers mécanismes enzymatiques, incluant l’hydrolyse, la réduction et l’oxydation. Le système enzymatique du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, joue un rôle important dans son métabolisme. L’administration concomitante de médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme et la clairance de la fludrocortisone.

Élimination

L’élimination de la fludrocortisone se fait principalement par métabolisme hépatique, suivi d’une excrétion urinaire. La demi-vie pharmacocinétique de la fludrocortisone est d’environ 5,5 heures. Sa demi-vie pharmacodynamique est estimée entre 18 et 36 heures. La durée d’action est de 1 à 2 jours.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : acétate de fludrocortisone

Nom chimique : 9α-fluoro-11β,17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione 21-acétate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₃H₃₁FO₆; 422.5 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : poudre cristalline blanche ou presque blanche

Solubilité : pratiquement insoluble dans l’eau

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données de l’essai clinique sur lequel l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des rats mâles ont reçu de la corticostérone à des doses de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée une fois par jour pendant 6 semaines, puis ont été accouplés avec des femelles non traitées. La dose élevée a été réduite à 20 mg/kg/jour après le 15e jour. Une diminution des bouchons copulatoires a été observée, possiblement en lien avec une réduction du poids des organes accessoires. Le nombre d’implantations et de fœtus vivants était réduit.

Des souris femelles âgées de trois semaines ont reçu de la gonadotrophine sérique de jument gestante (PMSG) et du cortisol/corticostérone (0,2 mg/μL) par voie intrapéritonéale à des intervalles de 8 heures. Des échantillons de sang, d’ovaires ou de cellules de la granulosa ovarienne ont été prélevés à 24 h, 48 h et 55 h après l’injection de PMSG. Une diminution significative du taux d’ovulation, du poids ovarien, de l’indice ovarien, du nombre de follicules secondaires et matures, des niveaux d’œstrogènes et de progestérone, ainsi que de l’expression de l’ARNm des gènes liés à la synthèse des stéroïdes a été observée.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces animales.

Dans des études de reproduction animale, les glucocorticoïdes ont montré des effets délétères sur l’organisme (réduction du poids des organes, retard de croissance et de développement), sur le cerveau et la fonction neuroendocrinienne (dégénérescence neuronale, altérations de la régulation neuroendocrinienne), ainsi que sur le comportement (troubles de la coordination musculaire et du tonus musculaire) des fœtus et des descendants de mères traitées en période prénatale.

L’administration de corticostéroïdes à des souris et des hamsters en gestation pendant l’organogenèse a été associée à l’apparition de fentes palatines.