Fsme-Immun : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

L’encéphalite à tiques ou TBE (pour Tick-Borne Encephalitis) est une maladie virale dont l’évolution clinique est aiguë et grave et qui est associée à une morbidité importante à long terme.

Le vaccin FSME-IMMUN est offert sous forme d’une suspension pour injection de 0,5 mL dans une seringue préremplie.

Une dose du vaccin FSME-IMMUN contient :

Virus de l’encéphalite à tiques^1,2 (souche Neudoerfl) (2,4 microgrammes) ¹ adsorbé sur de l’hydroxyde d’aluminium hydraté (0,35 milligramme d’Al³⁺) ² produit dans des fibroblastes d’embryon de poulet

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

FSME-IMMUN (vaccin viral anti-encéphalite à tiques inactivé, avec adjuvant) est indiqué dans l’immunisation contre les infections causées par le virus de l’encéphalite à tiques (TBE) chez des sujets de 16 ans et plus qui risquent d’être exposés aux tiques porteuses du virus TBE.

La TBE est généralement répandue en Europe centrale et du Nord, y compris à l’est de la Fran-ce (Alsace), en Suisse, au sud et au centre de l’Allemagne (Bavière, Bade-Wurtemberg, Hesse, Thuringe), en Autriche, au nord-est et au centre de l’Italie, à l’ouest de la Hongrie, en Albanie, en Bosnie, en Croatie, en Serbie, en Slovénie, en République tchèque, en Slovaquie, en Pologne, au Danemark (Île Bornholm), au sud de la Suède, au sud de la Norvège, en Finlande, en Estonie,

en Lituanie, en Lettonie, au Bélarus, en Russie et en Sibérie, en Ukraine, au nord de la Chine et au Japon (Hokkaido) [Suess, 2003]. La vaccination est donc recommandée pour les personnes qui prévoient voyager dans les régions où la maladie est endémique. Les individus qui courent le plus grand risque de contracter la maladie sont ceux qui planifient un voyage dans les habitats des tiques, tels que les prairies et les zones boisées. Travailleurs agricoles et forestiers, randon-neurs pédestres, amateurs de loisirs en plein air et membres des Forces armées, entre autres, sont donc concernés. La saison des tiques dure à peu près de mars à novembre, avec une flambée d’activité durant les mois de printemps et d’été. Dans certains endroits, une courbe d’incidence à deux sommets a été observée, révélant une activité maximale en mai-juin et en septembre-octobre.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif, à l’un des excipients ou aux résidus de la production (formal-déhyde, néomycine, gentamicine, sulfate de protamine). Des allergies croisées à des aminosides autres que la néomycine et la gentamicine doivent être prises en considération. (Schorr 1977, p. 133; Noone 1978, p. 549)

Hypersensibilité grave aux protéines d’œuf et de poussin (réaction anaphylactique après l’ingestion de protéines d’œuf).

Hypersensibilité grave au latex connue (par exemple, réaction anaphylactique/anaphylaxie). (CDC 2006, p. 31). Le bouchon-piston de la seringue est composé de caoutchouc de chlorobutyl isoprène. Celui-ci contient des protéines de latex qui peuvent entraîner une réaction allergique grave chez les personnes sensibilisées.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Le vaccin FSME-IMMUN ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 16 ans.

Importantes mises en garde et précautions d’emploi

Comme pour tous les vaccins injectables, il pourrait y avoir survenue de réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques graves (telles qu’un choc anaphylactique), après ad-ministration du vaccin FSME-IMMUN. Il faut en tout temps être en mesure d’administrer un traitement d’urgence approprié. Une allergie bénigne aux protéines des œufs ne constitue pas en général une contre-indication absolue au vaccin FSME-IMMUN. Néanmoins, il faut prévoir une supervision adéquate pour la vaccination des personnes allergiques à ces protéines et des installations pour le traitement d’urgence des réactions d’hypersensibilité.

Les concentrations de potassium et de sodium sont inférieures à 1 mmoL par dose, donc presque inexistantes.

Dans de rares cas, la fièvre peut survenir, en particulier après la première vaccination. Elle dispa-raît généralement dans les 24 heures. Un traitement antipyrétique doit être entrepris chaque fois qu’il est justifié.

Dans le cas d’une morsure de tique se produisant entre la première et la deuxième vaccination par FSME-IMMUN (vaccin viral anti-encéphalite à tiques inactivé, avec adjuvant), on ne peut s’attendre à ce que le vaccin prévienne l’infection par le virus TBE.

Comme pour tous les vaccins, le vaccin FSME-IMMUN ne peut garantir une protection complè-te chez toutes les personnes qui l’ont reçu contre l’infection qu’il est sensé prévenir.

La survenue de signes et de symptômes cliniques chez la personne vaccinée qui donnent à penser qu’il s’agit d’un cas possible d’infection par le virus TBE doit être étudiée de manière approfon-die afin de déterminer s’il n’y a pas d’autres causes possibles. Les morsures de tiques peuvent transmettre des infections autres que celle par le virus TBE, y compris certains pathogènes qui peuvent parfois entraîner un tableau clinique qui ressemble à celui d’une infection par le virus TBE. (McGinley-Smith 2003, p. 368-79)

Les vaccins anti-encéphalite à tiques ne protègent pas contre les infections à Borrelia. (McGin-ley-Smith 2003, p. 368-79)

Généralités

Pour provoquer l’immunité, il faut respecter rigoureusement le nombre de doses et les intervalles entre les injections prescrits. La prolongation de l’intervalle entre les 3 doses prévues peut ne pas protéger suffisamment les sujets contre l’infection durant cette période.

La vaccination devrait être retardée chez les patients qui présentent des troubles cliniques graves (accompagnés ou non de fièvre) qui pourraient être aggravés par la survenue de réactions indési-rables liées au vaccin ou qui pourraient fausser l’interprétation de réactions indésirables possi-blement liées au vaccin.

La prudence s’impose lorsqu’on envisage de vacciner des personnes présentant des troubles cé-rébraux, tels que des troubles de démyélinisation évolutifs ou une épilepsie mal maîtrisée.

Populations particulières

Grossesse :

L’innocuité du vaccin FSME-IMMUN chez les femmes enceintes n’a pas été établie dans des essais cliniques. Par conséquent, ce vaccin ne doit être administré aux femmes enceintes qu’avec prudence, c’est-à-dire après avoir évalué avec soin les risques et les bienfaits éventuels du vaccin dans chaque cas.

Allaitement :

L’innocuité du vaccin FSME-IMMUN chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie dans des essais cliniques. Par conséquent, ce vaccin ne doit être administré aux femmes qui allaitent qu’avec prudence, c’est-à-dire après avoir évalué avec soin les risques et les bienfaits éventuels du vaccin dans chaque cas.

Enfants :

FSME-IMMUN ne doit pas être utilisé chez les enfants avant l’âge de 16 ans.

Personnes âgées (> 60 ans) et personnes dont le système immunitaire est altéré (y compris les personnes recevant un traitement immunosuppresseur) :

La réponse immunitaire au vaccin contre la TBE peut être réduite chez les personnes âgées et chez les personnes dont le système immunitaire est altéré. Chez les personnes âgées, les concen-trations d’anticorps obtenues à la suite de la vaccination ont tendance à diminuer plus rapide-ment. Il n’existe aucune donnée clinique sur laquelle se fonder pour ce qui est des doses à re-commander chez les sujets âgés de plus de 60 ans et chez les personnes dont le système immuni-taire est altéré. Par conséquent, il faut envisager de déterminer la concentration des anticorps quatre semaines après la deuxième dose et administrer une dose supplémentaire s’il n’y a aucun signe de séroconversion à ce moment. La troisième dose prévue au départ doit être administrée selon le calendrier. Le besoin de doses de rappel subséquentes peut ensuite être évalué au moyen de tests sérologiques à intervalles de temps. La première dose de rappel devrait être administrée moins de trois ans après la troisième dose. Les doses de rappel subséquentes doivent être admi-nistrées suivant les recommandations officielles, mais leur administration doit se faire au moins trois ans après la dernière dose de rappel. (Hainz 2005, p. 3 234)

Personnes atteintes de maladies auto-immunes :

Dans le cas d’une maladie auto-immune connue ou soupçonnée, le risque d’une éventuelle encé-phalite à tiques doit être mis en balance avec le risque d’une influence néfaste du vaccin sur la maladie auto-immune.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Lorsqu’un test sérologique est requis pour déterminer le besoin de doses séquentielles, il devrait toujours être effectué dans un laboratoire qualifié et ayant de l’expérience avec ce type de procé-dure. La raison est que la présence préexistante d’anticorps due à une exposition naturelle ou à

un vaccin antérieur contre d’autres flavivirus (p. ex., encéphalite japonaise, fièvre jaune, virus de la dengue) peut entraîner des résultats faussement positifs par réaction croisée.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Présentation des effets indésirables du médicament

FSME-IMMUN (vaccin viral anti-encéphalite à tiques inactivé, avec adjuvant) est généralement bien toléré. L’innocuité du vaccin a été établie dans des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance.

Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très spécifiques, les taux d’effets in-désirables observés lors de ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en prati-que et ne doivent pas être comparés aux taux observés lors des essais cliniques d’un au-tre médicament. Les données concernant les effets indésirables du médicament issues des essais cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables associés au médi-cament et pour en estimer la fréquence.

Chez les adultes, les fréquences ont été calculées d’après une analyse regroupée portant sur les événements indésirables observés dans le cadre de 7 études cliniques qui comportaient le vaccin FSME-IMMUN à 0,5 mL (2,4 µg) menées chez des sujets âgés de 16 ans et plus qui ont reçu 3 doses de vaccins (3 512 sujets après la première dose, 3 477 sujets après la deuxième dose et 3 274 sujets après la troisième dose). Les données sur la fréquence ont été regroupées et présen-tées par rapport aux trois doses de vaccin et non par rapport aux patients.

^a La fréquence des vertiges est fondée sur le taux observé uniquement après l’administration de la première dose de vaccin (n = 3 512). Des vertiges n’ont pas été signalés après la deuxième ou la troisième dose. ^b Un sujet peut avoir présenté plus d’un événement.

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament

Les autres effets indésirables qui suivent ont été signalés dans le cadre du système de notifi-cation spontanée des effets indésirables, énumérés conformément à la classification par sys-tème organique selon le MedDRA (version 13.0) puis selon le terme privilégié :

Infections et infestations :

Zona (survenant chez les patients ayant déjà été exposés).

Troubles du système immunitaire :

Réaction anaphylactique et déclenchement ou aggravation d’une maladie auto-immune (par exemple, la sclérose en plaques).

Troubles du système nerveux :

Démyélinisation (encéphalomyélite aiguë disséminée), syndrome de Guillain-Barré, myélite, myélite transverse, troubles sensoriels et trouble moteur (névralgie, névrite optique), méningis-me, étourdissements, convulsions, encéphalite, anomalies sensorielles et troubles moteurs (para-lysie faciale périphérique/parésie faciale, paralysie/parésie, névrite, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie), méningite aseptique.

Troubles cardiaques :

Tachycardie.

Troubles de la vue :

Troubles visuels, photophobie, douleur oculaire.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

Acouphènes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Dyspnée.

Troubles généraux et réactions au site d’administration :

Asthénie, frissons, trouble de la démarche, syndrome pseudogrippal, œdème, limitation des mouvements articulaires au site d’injection, douleur articulaire près du site d’injection, nodule au site d’injection, inflammation au site d’injection.

Troubles musculosquelettiques, osseux et du tissu conjonctif :

Douleur au cou, raideurs musculosquelettiques (dont une raideur au cou), douleurs des membres, dorsalgie, gonflement articulaire.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Urticaire, éruptions cutanées érythémateuses, éruptions cutanées maculopapulaires, prurit, éry-thème, hyperhidrose, dermatite.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude n’a été effectuée sur les interactions avec d’autres vaccins ou produits médicinaux.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration d’autres vaccins en même temps que le vaccin FSME-IMMUN doit être effec-tuée conformément aux recommandations officielles. Si d’autres vaccins injectables doivent être donnés en même temps, l’administration doit se faire à des sites différents et de préférence sur des membres différents.

Une réponse immunitaire protectrice risque de ne pas avoir lieu chez les personnes suivant un traitement immunosuppresseur ou chez les personnes présentant des troubles immunitaires (consulter la section « Dose recommandée et adaptation posologique » pour connaître le calen-drier de vaccination). Il n’existe aucune donnée clinique spécifique sur laquelle se fonder pour ce qui est des doses à recommander chez ces patients.

Interactions avec les examens de laboratoire

La présence préexistante d’anticorps due à une exposition naturelle ou à un vaccin antérieur contre d’autres flavivirus (p. ex., encéphalite japonaise, fièvre jaune, virus de la dengue) peut entraîner des résultats faussement positifs par réaction croisée.

Interactions avec le mode de vie

Il est peu probable que le vaccin FSME-IMMUN affecte la capacité d’une personne de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine. Il faut toutefois tenir compte de la possibilité de troubles de la vision ou d’étourdissements.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le calendrier de la primovaccination est le même pour tous les adultes de 16 ans et plus et consiste en trois doses du vaccin FSME-IMMUN.

La première dose devrait être administrée à une date choisie et la deuxième dose administrée 1 à 3 mois plus tard. La troisième dose devrait être administrée 5 à 12 mois après la deuxième dose. Si une réponse immunitaire doit être obtenue rapidement, la deuxième dose peut être administrée deux semaines après la première dose.

Dose recommandée et adaptation posologique

La posologie recommandée pour FSME-IMMUN (vaccin viral anti-encéphalite à tiques inactivé, avec adjuvant) est résumée dans le tableau suivant :

CALENDRIER DE VACCINATION

Pour provoquer l’immunité avant le début de l’activité saisonnière des tiques, soit au printemps, les première et deuxième doses devraient être administrées de préférence au cours des mois d’hiver. Le calendrier de vaccination doit être complété (administration de la troisième dose) idéalement avant la fin de la saison des tiques en cours ou à tout le moins avant le début de la saison des tiques suivante.

Chez les personnes dont le système immunitaire est altéré (y compris les personnes rece-vant un traitement immunosuppresseur) et les personnes âgées (de plus de 60 ans) :

Il n’existe aucune donnée clinique spécifique sur laquelle se fonder pour ce qui est des doses à recommander. Étant donné les circonstances, il est approprié de déterminer la concentration des anticorps quatre semaines après la deuxième dose et administrer une dose supplémentaire s’il n’y a aucun signe de séroconversion à ce moment. Autrement, la troisième dose doit être administrée selon le calendrier. Le besoin de doses de rappel subséquentes peut ensuite être évalué au moyen de tests sérologiques à intervalles de temps.

Doses de rappel

Personnes âgées de 16 à 60 ans

La première dose de rappel devrait être administrée 3 ans après la troisième dose.

Les doses de rappel séquentielles doivent être administrées suivant les recommandations officiel-les. L’intervalle officiellement recommandé entre les doses de rappel séquentielles est de 3 à 5 ans, chiffre qui varie en fonction des données épidémiologiques et de l’expérience locales.

Personnes âgées de plus de 60 ans

En général, l’intervalle entre les doses de rappel pour les personnes âgées de plus de 60 ans ne devrait pas dépasser trois ans.

Avant de donner une vaccination de rappel, on peut aussi évaluer la concentration d’anticorps à l’aide du dosage immunoenzymatique, si possible (pour connaître la concentration d’anticorps minimale, voir la notice accompagnant le nécessaire de dosage). À partir des résultats du dosage, le médecin formulera des recommandations appropriées. Une épreuve de neutralisation aux fins de confirmation peut être effectuée pour éliminer tout risque de faux résultats positifs du dosage immunoenzymatique dus à des réactions croisées, comme dans le cas d’une exposition antérieure à d’autres Flaviviridae, par exemple ceux causant la fièvre jaune ou la dengue (y compris la vac-cination contre ces virus).

Chez les individus immunodéprimés, il est recommandé de mesurer la concentration d’anticorps spécifiques 2 ans après la fin de la primovaccination. Si nécessaire, l’injection de rappel peut être donnée plus tôt.

Dose oubliée

La prolongation de l’intervalle entre les trois doses de la primovaccination prévues peut ne pas protéger suffisamment les sujets contre l’infection durant cette période transitoire.

Administration

Agitez bien avant l’administration pour mélanger complètement la suspension de vaccin.

Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire, de préférence dans le bras (muscle deltoïde). FSME-IMMUN ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. L’administration par voie intravasculaire peut entraîner des réactions d’hypersensibilité graves.

Pour des instructions détaillées, consultez le feuillet d’information destiné aux patients.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé. En raison de la présentation du vaccin, un surdosage ac-cidentel dû au volume est peu probable. Si les doses sont administrées à intervalles plus étroits ou bien en plus grand nombre que ce qui est recommandé, des effets indésirables peuvent se ma-nifester.

Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Profil pharmacodynamique

L’effet pharmacodynamique du produit réside en l’induction de concentrations d’anticorps anti-TBE suffisamment élevées pour protéger contre le virus TBE.

Populations et affections particulières

Pédiatrie :

Ce produit est destiné aux personnes âgées de 16 ans et plus.

Gériatrie :

Chez les personnes de plus de 60 ans, l’intervalle entre les doses de rappel ne devrait pas excéder trois ans.

Durée d’action

Les taux de séropositivité déterminée par le test ELISA et l’épreuve de neutralisation trois ans après la troisième dose ont été de 86,7 % et de 94,2 %, respectivement, ce qui semble suffisant pour que la première dose de rappel soit administrée trois ans après la fin de la primovaccination (première série de vaccins). D’autres études évaluant le moment optimal pour administrer les do-ses de rappel sont en cours.

Le taux de protection du vaccin TBE de génération précédente a été calculé selon les données d’une surveillance continue effectuée chez la population totale de l’Autriche depuis 1984 : il atteint plus de 90 % après la deuxième vaccination et plus de 97 % après la primovaccination (série de 3 doses).

Selon les données de surveillance recueillies dans le cadre du suivi de la même population totale de l’Autriche, effectué entre les années 2000 et 2006, le taux de protection a atteint 99 % et au-cune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes d’âge (personnes vaccinées régulièrement). Le taux de protection observé au cours de la première saison des tiques après deux vaccinations a été au moins aussi élevé qu’avec la primovaccination entière (trois vaccinations). Cependant, il a été significativement inférieur chez les personnes connues pour avoir été vaccinées de façon irrégulière.

CONSERVATION ET STABILITÉ

FSME-IMMUN doit être conservé à une température située entre 2 °C et 8 °C. FSME-IMMUN ne doit pas être administré après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Évitez de congeler le vaccin ou de l’entreposer à des températures plus élevées, pour ne pas en altérer l’efficacité ni la tolérabilité. S’il a été congelé, ne serait-ce que pour une brève période, ne pas l’utiliser. Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.

PRÉCAUTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il faut ramener le vaccin à température ambiante avant de l’administrer. Agitez bien avant l’administration pour mélanger complètement la suspension de vaccin. Après l’avoir agité, le vaccin FSME-IMMUN se présente comme une suspension homogène de couleur blanc cassé et opalescente. Le vaccin doit être inspecté visuellement pour déceler la présence de particules étrangères et toute variation quant à son apparence physique avant l’administration. En présence de l’un ou l’autre des événements, jetez le vaccin.

Tout produit inutilisé ou déchet devra être mis au rebut conformément à la réglementation locale en vigueur.

Enlevez la gaine comme suit :

1. 1. Tenez la seringue au bas de la gaine fixée au récipient en verre.
2. 2. Avec l’autre main, tenir le haut de la gaine entre le pouce et l’index et tourner pour briser le sceau (inviolable).
3. 3. Enlever la section de la gaine détachée avec un mouvement vertical.

Après avoir enlevé la gaine, vous devez administrer le vaccin FSME-IMMUN immédiatement.

Pour éviter la perte de stérilité et/ou l’encrassement de l’aiguille, celle-ci ne doit pas être laissée sans protection pendant de longues périodes. La gaine ne doit donc être retirée qu’après brassage et immédiatement avant l’usage.

L’administration du vaccin doit être documentée par le médecin et le numéro du lot doit être ins-crit. Une étiquette détachable renfermant de l’information est attachée à chaque seringue pré-remplie.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le vaccin FSME-IMMUN est offert sous forme de seringue en verre (de type I) préremplie jeta-ble contenant une dose unique de 0,5 mL et munie d’un bouchon-piston (caoutchouc de chloro-butyl isoprène) et d’une aiguille en vue de l’injection intramusculaire. Le contenant de ce produit médicinal renferme du latex de caoutchouc.

Le vaccin FSME-IMMUN est offert en boîtes de 1 ou 10 vaccins.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Vaccin viral anti-encéphalite à tiques inactivé, avec adjuvant

Nom chimique : Vaccin anti-encéphalite à tiques inactivé

Formule et masse moléculaires : sans objet

Formule développée : sans objet

Propriétés physicochimiques : sans objet

Caractéristiques du produit

Le vaccin FSME-IMMUN se compose d’une solution tampon contenant le virus de l’encéphalite à tiques (souche Neudoerfl), cultivé sur des cellules d’embryon de poulet, inactivé au formaldé-hyde et adsorbé sur de l’hydroxyde d’aluminium. Cette suspension pour injection se présente dans une seringue préremplie.

Composition :

Chaque dose (0,5 mL) de suspension pour injection contient :

Les résidus provenant du processus de fabrication comprennent saccharose, formaldéhyde, sulfa-te de protamine, néomycine et gentamicine.

Inactivation virale

Le vaccin FSME-IMMUN est inactivé au formaldéhyde.

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et méthodologie

Tableau 2 : Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques

Résultats de l’étude

Tableau 3 : Résultats des études sur le vaccin FSME-IMMUN

Dans les études cliniques sur le vaccin FSME-IMMUN :

• La séropositivité était définie comme étant l’obtention d’une valeur supérieure à 126 VIE U/mL au test

  ELISA ou de titres supérieurs à 10 à l’épreuve de neutralisation.

• La séroconversion était définie comme étant l’obtention d’une valeur inférieure à 63 VIE U/mL au test

  ELISA avant le début de l’étude et supérieure à 126 VIE U/mL après la deuxième/troisième vaccinations et/ou une épreuve de neutralisation négative (titres inférieurs à 1:10 au début de l’étude et égaux ou supé-rieurs à 1:10 après la deuxième/troisième vaccinations). La séroconversion chez les sujets présentant des valeurs initiales au test ELISA comprises entre 63 et 126 VIE U/mL était définie comme étant une augmen-tation par un facteur de 2 des titres d’anticorps comparativement aux valeurs initiales après la deuxiè-me/troisième vaccinations.

• Résultats avec le vaccin FSME-IMMUN : Primovaccination

1. 2. Résultats avec le vaccin FSME-IMMUN : Calendrier vaccinal rapide

² Vaccination dans l’étude 208. Tous les sujets ont reçu FSME-IMMUN pour troisième vaccination dans l’étude 213. ³ Vaccination dans l’étude 208. Tous les sujets ont reçu FSME-IMMUN pour troisième vaccination dans l’étude 213.

Étude 690601 :

Taux de séropositivité après la deuxième et troisième vaccinations, tel que déterminé par le test ELISA et l’épreuve de neutralisation

Groupe A : 16–49 ans

Groupe B : ≥ 50 ans

ELISA = Enzyme Linked Immunoabsorbent Assay (dosage immunoenzymatique)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Autres études

Vaccin FSME-IMMUN avec albumine sérique humaine et thiomersal

Pharmacodynamique

Les recherches pharmacodynamiques ont été menées principalement sur des souris. En effet, puisque le virus TBE cause la même maladie chez les souris de laboratoire que chez les humains, la souris constitue un modèle animal valide et approprié pour démontrer l’efficacité du vaccin susmentionné.

Efficacité

Les changements, tant dans la fabrication du principe actif que dans la composition pharmaceuti-que, ont été évalués en matière d’efficacité à l’aide du modèle murin. Les tests ont été effectués à la libération de chaque lot de vaccins. Aux tests d’efficacité, des critères de validité rigoureux, fondés sur l’efficacité du vaccin FSME-IMMUN existant, ont été remplis.

Immunité humorale

En plus des recherches sur l’efficacité et la stabilité décrites ci-dessus, la réponse immunitaire humorale de souris ayant reçu 0,2 mL de vaccin non dilué a été évaluée à l’aide de 3 différentes

méthodes (épreuve de l’inhibition de l’hémagglutination, épreuve de neutralisation et méthode ELISA de dosage des anticorps anti-TBE).

Avec chacune des 3 méthodes employées, l’immunogénicité du vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) au stade expérimental s’est révélée excellente, une sé-roconversion marquée survenant chez chacun des animaux d’expérience. Le titre d’anticorps ob-tenu après une seule vaccination était élevé, en fait beaucoup plus élevé que le titre d’anticorps protecteur (calculé à partir du test d’efficacité sur des souris). De plus, la puissance de la vacci-nation de rappel était bonne : après l’injection de rappel, les taux d’anticorps étaient significati-vement plus élevés qu’après une seule vaccination.

Stabilité d’un vaccin avec adjuvant comparativement au vaccin sans adjuvant

Afin d’évaluer l’effet stabilisateur de l’hydroxyde d’aluminium, les résultats des tests d’efficacité effectués sur 3 lots de vaccins après entreposage de 1 an ont été comparés aux valeurs obtenues avec des échantillons de dépôt de lots de vaccins sans adjuvant (lots ordinaires avec albumine sérique humaine). Les 3 lots entreposés du vaccin FSME-IMMUN, avec albumine sérique hu-maine, thiomersal et adjuvant, au stade expérimental, ont été associés à des valeurs d’efficacité plus élevées que les préparations non adsorbées. On peut conclure que l’efficacité des vaccins adsorbés FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) au stade expérimental, à la fin de leur durée de conservation, était significativement plus élevée que celle des prépara-tions non adsorbées.

Anaphylaxie

Pour s’assurer que le vaccin anti-TBE au stade expérimental FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) ne contenait pas d’autres substances anaphylactogènes résultant de la culture sur cellules d’embryons de poulet, on l’a soumis à une épreuve évaluant ses effets anaphylactiques sur des cobayes. Dans cette épreuve, les animaux ont été vaccinés au moyen d’un lysat de virus cultivés sur des cellules d’embryons de poulet, puis en ont reçu une injection de rappel, pour subir ensuite un test de provocation constitué de 4 doses humaines par voie intra-veineuse de vaccin anti-TBE (lot ordinaire sans adjuvant stabilisé par de l’albumine sérique hu-maine).

Les cobayes n’ont présenté aucune réaction anaphylactique, ni immédiatement après les injec-tions intraveineuses de provocation ni durant la période d’observation (d’une durée de 1 semaine) à la suite du test de provocation. Aucune altération d’organes n’a été signalée. Un contrôle positif a montré que le lysat de virus cultivés sur des cellules d’embryons de poulet pouvait induire l’anaphylaxie.

Pharmacocinétique

Comme décrit dans « Essais pharmacologiques et toxicologiques des vaccins » (CPMP/SWP/465/95), lignes directrices pertinentes du Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP), il n’est pas nécessaire normalement d’effectuer des études pharmacocinétiques (p. ex., de déterminer les concentrations sériques d’antigènes). Cependant, ce document affirme que des études de dépôts locaux pourraient évaluer la rétention du vaccin au site d’injection et sa diffu-sion ultérieure et que des études histopathologiques des ganglions lymphatiques de drainage (près du site d’injection) peuvent illustrer les caractéristiques du dépôt de vaccin (voir Innocuité).

Corrélation entre le titre d’anticorps et la protection après le test de provocation

Le modèle murin a aussi été utilisé pour corréler le titre d’anticorps et la protection après le test de provocation. Au cours de cette étude, les animaux ont été vaccinés par voie sous-cutanée avec différentes dilutions du vaccin (en commençant par 1 : 9); ce test a été effectué de la même ma-nière que le test d’efficacité chez des souris.

Après 2 vaccinations sous-cutanées, une réponse immunitaire était décelable chez toutes les sou-ris par épreuve de neutralisation et méthode ELISA (Holzmann et al., 1996).

Une corrélation a été établie entre le titre d’anticorps et la dose de vaccin administrée, des titres plus élevés étant généralement mesurés chez les souris femelles. Chez les femelles, la dose pro-tectrice nécessaire pour immuniser 50 % des souris vaccinées (PD₅₀), calculée à partir du taux de survie, ne différait pas significativement de la PD₅₀ calculée à partir du taux de séroconversion. Chez les mâles, cependant, des différences significatives ont été notées et attribuées au stress vé-cu dans les groupes de souris mâles. Un phénomène similaire a été observé lors des tests d’efficacité, où les femelles avaient généralement réagi de façon plus homogène. Bref, les résul-tats obtenus témoignent d’une bonne corrélation entre la dose de vaccin et le titre d’anticorps chez les souris femelles. La PD₅₀ calculée à partir du taux de séroconversion ne différait pas de la PD₅₀ calculée à partir du taux de survie. Les souris mâles présentaient généralement des titres d’anticorps plus faibles après la vaccination. Par contre, si la majorité des souris mâles n’ont pas développé des titres d’anticorps considérés comme protecteurs, le taux de survie après le test de provocation était semblable à celui des femelles.

Innocuité

Lorsque la fabrication du principe actif a été modifiée, une étude d’innocuité préclinique a été menée sur des cobayes. Cette étude a porté sur le vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) avant le début des essais cliniques.

L’objectif de l’étude d’innocuité préclinique était d’évaluer, d’une part, si l’injection d’une dou-ble dose humaine induit des changements au site d’injection et, d’autre part, quels sont les effets du vaccin sur les organes étudiés (foie, rein, poumon, encéphale, cœur, rate et ganglions lympha-tiques près du site d’injection).

Chez les animaux traités, de l’inflammation au point d’injection a été observée jusqu’à 8 semaines après l’injection. Elle a cependant complètement disparu par la suite. L’étude démon-tre qu’aucune altération induite par le vaccin ne s’est produite dans les ganglions lymphatiques, même si la dose de 1 mL de vaccin avec adjuvant administrée à un animal par voie sous-cutanée en un seul site est une forte dose, correspondant en fait à 2 fois la dose administrée aux humains par voie intramusculaire.

Les données de cette étude prouvent clairement que le vaccin anti-TBE au stade expérimental FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) ne contient pas de produits de dégradation toxique qui auraient provoqué des symptômes de stress chez les animaux (leur poids était normal) ou mené à une altération des organes ayant fait l’objet d’un examen histologique. Aucun changement histopathologique n’a été observé non plus dans les ganglions lymphatiques de drainage.

Vaccin FSME-IMMUN avec albumine sérique humaine et sans thiomersal

La longue histoire et l’usage répandu du vaccin FSME-IMMUN, conjugués au fait que son inno-cuité et son efficacité ont été bien établies au cours des nombreuses années d’utilisation sur le terrain, expliquent qu’aucune autre étude toxicologique préclinique de ce vaccin n’ait été effec-tuée après le retrait du thiomersal de la préparation (Kunz et al., 1976).

Le vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et sans thiomersal) n’a pas fait l’objet de nouveaux tests de toxicité à dose unique, puisqu’il n’a pas été possible de fixer des concentrations plus élevées du principe actif (antigène viral) à l’hydroxyde d’aluminium en pré-sence d’albumine sérique humaine. Cette décision a aussi été prise en tenant compte des condi-tions de protection des animaux et de la loi autrichienne, qui interdit l’expérimentation animale lorsqu’on ne prévoit pas de nouveaux résultats.

De plus, notons qu’une étude clinique menée auprès de 1 191 adultes a montré que le vaccin FSME-IMMUN sans thiomersal était équivalent au vaccin FSME-IMMUN avec thiomersal en matière d’innocuité et d’immunogénicité (voir Essais cliniques; Barrett et al., 2003).

TOXICOLOGIE

Toxicité d’une dose unique

Puisque aucune des études de toxicité portant sur le vaccin FSME-IMMUN (avec albumine séri-que humaine et thiomersal) n’a prouvé que ce vaccin avait des effets nuisibles sur les animaux d’expérience et puisque, en présence d’albumine sérique humaine, il n’a pas été possible de fixer des concentrations plus élevées du principe actif (antigène viral) à l’hydroxyde d’aluminium, au-cun nouveau test de toxicité à dose unique n’a été effectué pour le vaccin FSME-IMMUN (avec

albumine sérique humaine sans thiomersal). Cette décision a aussi été prise en tenant compte des conditions de protection des animaux.

De plus, n’hésitons pas à répéter que, dans les études d’innocuité décrites plus haut, aucun évé-nement nuisible n’a été observé.

Tolérance locale à la suite d’une administration sous-cutanée

Comme expliqué précédemment, la tolérance locale au vaccin FSME-IMMUN s’est révélée sa-tisfaisante. Ce résultat a été corroboré pour le vaccin au stade expérimental dans une étude sur des cobayes, où l’injection était fréquemment suivie d’une formation de granulome, mais qui n’a révélé aucune différence significative entre les animaux recevant une dose humaine du vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) au stade expérimental par voie sous-cutanée et le groupe témoin qui recevait une solution tampon avec adjuvant par voie sous-cutanée.

Tolérance locale à la suite d’une administration intradermique

En plus de l’étude susmentionnée sur la tolérance locale à la suite d’une injection sous-cutanée du vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) au stade expérimental, une deuxième étude sur la tolérance locale, à la suite cette fois d’une injection intradermique du vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thiomersal) au stade expérimental, a été effectuée sur des cobayes. Les doses suivantes ont été injectées dans le dos rasé de cobayes : 100 : 1 de vaccin non dilué et aussi 100 : 1 de vaccin dilué (1 : 3 et 1 : 10).

L’injection intradermique du vaccin FSME-IMMUN (avec albumine sérique humaine et thio-mersal) à des cobayes a causé une réaction cutanée aiguë sans danger et de courte durée (p. ex., légère rougeur, œdème, augmentation de l’apport sanguin) comme l’injection de la solution tam-pon avec adjuvant. Aucune réaction cutanée grave, telle qu’un apport sanguin insuffisant ou une nécrose, n’a été observée chez ces animaux.

Outre les études décrites ci-dessus, une recherche des pyrogènes est effectuée à différentes étapes de la fabrication dans le cadre du contrôle de la qualité. De plus, le contrôle de stérilité de la pro-duction est opéré à chaque étape de la fabrication, et la pureté du principe actif est démontrée à l’aide de la centrifugation en gradient de densité.

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