Monographie de produit - Fucidin H
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Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 1
Table des matières ................................................................................................................ 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4
1 Indications ...................................................................................................................... 4
1.1 Pédiatrie ......................................................................................................................... 4
2 Contre-indications .......................................................................................................... 4 4 Posologie et administration ............................................................................................ 5
4.1 Considérations posologiques ............................................................................................. 5
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ....................................................... 5
4.4 Administration ................................................................................................................... 5
4.5 Dose oubliée ...................................................................................................................... 5
5 Surdose .......................................................................................................................... 5
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 6
7 Mises en garde et précautions ........................................................................................ 6
Généralités ............................................................................................................................... 6 Système endocrinien et métabolisme ..................................................................................... 6
Système immunitaire ............................................................................................................... 6
Santé reproductive .................................................................................................................. 7
Sensibilité et résistance ........................................................................................................... 7
Appareil cutané ........................................................................................................................ 7
7.1 Populations particulières ................................................................................................... 7
7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................................... 7
7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 8
7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................................... 8
8 Effets indésirables ........................................................................................................... 8
8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................... 8
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .............................................. 8
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................................. 9
9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................... 9
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................... 9
9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................................... 9
9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................. 9
9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................................... 9
9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................. 10
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ......................................................... 10
10 Pharmacologie clinique ................................................................................................. 10
10.1 Mode d’action ................................................................................................................ 10
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................ 10
Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 11
13 Renseignements pharmaceutiques .................................................................................. 11 14 Études cliniques .............................................................................................................. 11 15 Microbiologie ................................................................................................................. 12 16 Toxicologie non clinique .................................................................................................. 14 Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 18
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 Indications
FUCIDIN® H (acide fusidique et acétate d’hydrocortisone) est indiqué dans :
- le traitement de la dermatite atopique légère à modérément grave lorsqu’on soupçonne que le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) est un facteur contributif. La présence de Staphy. aureus peut être associée à la formation de croûtes au niveau des lésions et/ou de l’érythème.
Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de FUCIDIN® H et des autres agents antibactériens, FUCIDIN® H ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie. Lorsque les résultats de la culture et de l’antibiogramme sont disponibles, il convient d’en tenir compte pour choisir ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, l’épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent contribuer au choix empirique du traitement.
1.1 Pédiatrie
Pédiatrie (3 ans et plus) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de FUCIDIN® H dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Toutefois, FUCIDIN® H doit être utilisé avec précaution chez les enfants, puisque les patients pédiatriques peuvent être plus susceptibles de présenter une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) causée par les corticostéroïdes topiques, et le syndrome de Cushing, que les adultes (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme et 7.1.3 Enfants et adolescents).
2 Contre-indications
- FUCIDIN® H est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris à un ingrédient non médicamenteux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement et conditionnement.
En raison de la présence d’un corticostéroïde, FUCIDIN® H est contre-indiqué dans les affections suivantes :
- les infections cutanées primaires causées par des champignons, des virus ou des bactéries, non traitées ou non contrôlées à l’aide d’un traitement approprié (voir la section 7 Mise en garde et précautions, Système immunitaire);
- les manifestations cutanées en lien avec la tuberculose, non traitées ou non contrôlées à l’aide d’un traitement approprié;
- les éruptions à la suite de vaccins;
- la dermatite périorale et la rosacée.
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
- FUCIDIN® H est pour usage topique seulement.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
FUCIDIN® H doit être appliqué 3 fois par jour et massé délicatement sur les zones atteintes.
Dans le cadre des essais cliniques, la période de traitement était de 14 jours. Un traitement plus court doit être envisagé en cas d’amélioration des symptômes.
- Le traitement topique continu à long terme pendant plus de 14 jours par FUCIDIN® H doit être évité (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Généralités).
- Il n’existe pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés à répartition aléatoire sur l’utilisation de FUCIDIN® H chez les enfants de 3 ans et moins (voir la section 7.1.3 Enfants et Adolescents).
4.4 Administration
Puisqu’il contient un corticostéroïde, FUCIDIN® H doit être utilisé avec précaution près des yeux (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).
4.5 Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose, il convient d’indiquer au patient d’appliquer FUCIDIN® H dès qu’il s’en rend compte, puis de reprendre son horaire habituel pour la prochaine application.
5 Surdose
Aucune information concernant les symptômes et les signes potentiels en cas de surdosage n’est disponible pour l’acide fusidique en application topique. Le syndrome de Cushing et l’insuffisance corticosurrénale peuvent apparaître si l’application topique de corticostéroïde est en grande quantité et dure plus de trois semaines.
Les conséquences systémiques d’un surdosage des substances actives à la suite d’une ingestion orale accidentelle sont peu probables. La quantité d’acide fusidique contenue dans un tube de FUCIDIN® H ne dépasse pas la dose orale quotidienne du traitement systémique. Un seul surdosage oral de corticostéroïdes entraîne rarement un problème de nature clinique.
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition
Voie d’administration | Forme posologique/teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
| Topique | Crème à base d’acide fusidique à 2 % et d’acétate d’hydrocortisone à 1 % | Butylhydroxyanisole, alcool cétylique, glycérol (85 %), paraffine liquide, sorbate de potassium, polysorbate 60, paraffine blanche molle et eau purifiée |
Description
FUCIDIN® H est une crème blanche offerte en tubes en aluminium de 30 g à revêtement interne de laque époxy-phénolique. Le tube refermable est doté d’un bouchon vissant en polyéthylène haute densité.
7 Mises en garde et précautions
Généralités
Le traitement topique continu à long terme pendant plus de 14 jours par FUCIDIN® H doit être évité.
Selon le site d’application, il faut toujours considérer, pendant le traitement par FUCIDIN® H, qu’une absorption systémique d’acétate d’hydrocortisone est possible.
Système endocrinien et métabolisme
Des cas d’inhibition de l’axe HHS réversible peuvent se produire à la suite d’une absorption systémique de corticostéroïdes topiques. Une application sur des zones étendues, une application trop fréquente ou une application sous des pansements occlusifs peut entraîner une absorption systémique avec des symptômes d’inhibition surrénalienne (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Lorsque le produit est utilisé sous des pansements occlusifs, sur des zones de peau étendues ou sur le visage, le cuir chevelu, les aisselles et le scrotum, une absorption suffisante peut se produire et entraîner une inhibition surrénalienne et d’autres effets systémiques.
FUCIDIN® H doit être utilisé avec prudence chez les enfants, puisque les patients pédiatriques peuvent être plus susceptibles de présenter une inhibition de l’axe HHS causée par les corticostéroïdes topiques, et le syndrome de Cushing, que les adultes.
Système immunitaire
Étant donné l’effet immunosuppresseur des corticostéroïdes, FUCIDIN® H peut être associée à une susceptibilité accrue aux infections, à une aggravation des infections en cours et à l’activation d’infections latentes. Il est recommandé de passer à un traitement à action générale lorsqu’il est impossible de maîtriser l’infection à l’aide d’un traitement topique (voir la section 2 Contre-indications).
Cela prévient aussi le risque que l’action d’immunosuppression des corticostéroïdes masque les symptômes potentiels d’une infection attribuable aux bactéries résistantes aux antibiotiques. De la
même manière, les stéroïdes peuvent masquer les réactions d’hypersensibilité.
Santé reproductive
- Fertilité
Il n’y a pas d’étude clinique portant sur l’application topique de FUCIDIN® H et la fertilité.
Sensibilité et résistance
Apparition de bactéries résistantes aux médicaments
La prescription de la crème FUCIDIN® H en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de micro-organismes résistants.
Potentiel de prolifération microbienne
Une résistance bactérienne a été signalée à la suite de l’utilisation topique d’acide fusidique. Comme pour tous les antibiotiques, l’utilisation prolongée ou récurrente d’acide fusidique peut augmenter le risque de résistance aux antibiotiques. Le fait de limiter le traitement topique par l’acide fusidique et l’acétate d’hydrocortisone à tout au plus 14 jours à la fois réduira au minimum le risque d’apparition d’une résistance.
Appareil cutané
FUCIDIN® H contient du butylhydroxyanisole, de l’alcool cétylique et du sorbate de potassium. Ces excipients peuvent entraîner des réactions cutanées locales (p. ex. dermatite de contact). Le butylhydroxyanisole peut aussi provoquer une irritation des yeux et des muqueuses. Puisqu’il contient un corticostéroïde, FUCIDIN® H doit être utilisé avec précaution près des yeux. Évitez que FUCIDIN® H n’entre en contact avec les yeux. L’application de corticostéroïdes topiques autour des yeux peut augmenter la pression intraoculaire ainsi que causer l’apparition du glaucome et de cataractes (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
On a rarement observé une sensibilisation et une irritation dues aux applications dermiques de stéroïdes topiques.
Des stries et une atrophie localisées peuvent également apparaître sur le visage et la face antérieure de l’avant-bras.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
L’innocuité de l’acide fusidique et/ou de l’hydrocortisone topique durant la grossesse n’a pas été établie. L’utilisation de FUCIDIN® H durant la grossesse exige que les bienfaits potentiels soient comparés aux risques pour le fœtus.
Acide fusidique
On a démontré que l’acide fusidique pénétrait la barrière placentaire suite à l’administration systémique. Les études chez les animaux n’ont montré aucune tératogénicité de l’acide fusidique (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Acétate d’hydrocortisone
L’administration topique de corticostéroïdes chez des animaux gravides peut causer des anomalies du développement fœtal, notamment la fente palatine et un retard dans la croissance intra-utérine. Il peut donc exister un risque que de tels effets se produisent chez le fœtus humain.
7.1.2 Allaitement
L’innocuité de l’acide fusidique et/ou de l’hydrocortisone topique durant l’allaitement n’a pas été établie.
On a décelé la présence d’acide fusidique dans le lait maternel suite à l’administration systémique.
L’utilisation de FUCIDIN® H durant l’allaitement exige que les bienfaits potentiels soient comparés aux risques pour le nouveau-né.
Il est recommandé d’éviter d’appliquer FUCIDIN® H sur le sein afin de protéger le nourrisson allaité de toute ingestion orale involontaire de médicament.
7.1.3 Enfants et adolescents
Les études cliniques menées avec FUCIDIN® H n’ont démontré aucune augmentation de l’incidence des effets indésirables chez les enfants de 3 ans et plus. Les enfants peuvent cependant présenter une sensibilité à la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien produite par les corticostéroïdes topiques ainsi qu’aux effets corticostéroïdes exogènes plus importante que les patients d’âge plus avancé à cause d’une absorption accrue attribuable à une surface cutanée plus grande par rapport au poids corporel. Par conséquent, l’usage excessif et prolongé de FUCIDIN® H, particulièrement sous occlusion, doit être évité. Il n’y a aucune donnée provenant d’essais cliniques contrôlés menés à répartition aléatoire concernant l’efficacité et l’innocuité de FUCIDIN® H chez des enfants de moins de 3 ans.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
On a rapporté une irritation légère au site d’application de l’acide fusidique, mais cette irritation n’exigeait généralement pas l’interruption du traitement. Des réactions d’hypersensibilité ont rarement été signalées.
Ces effets sont généralement localisés et comprennent : assèchement, prurit, brûlure, irritation locale, stries, atrophie cutanée, atrophie des tissus sous-cutanés, télangiectasie, hypertrichose, changement de la pigmentation et infection secondaire. Une couperose et une dermatite périorale peuvent apparaître si on applique le produit sur le visage.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observé au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.
Les essais cliniques menés avec FUCIDIN® H ont démontré que le produit est bien toléré et n’ont rapporté que peu d’effets indésirables. Dans ces essais, seulement 3,2 % des patients ont souffert d’effets indésirables. Ces effets ne furent pas sérieux et consistaient en une irritation au site d’application (1,6 %) et une poussée de la dermatite (1,6 %).
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Après la commercialisation de FUCIDIN® H dans le monde, les effets indésirables suivants ont été signalés :
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction au site d’application (y compris le prurit, la brûlure et l’irritation)
Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite de contact, eczéma, éruption cutanée
Les effets indésirables systémiques de la classe des corticostéroïdes de faible puissance, par exemple l’hydrocortisone, comprennent
la suppression surrénalienne, en particulier en cas d’application topique prolongée (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).
Une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome peuvent aussi apparaître avec l’utilisation topique de corticostéroïdes près des yeux, en particulier lors d’une utilisation prolongée et chez les patients ayant une prédisposition au glaucome (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).
Les réactions dermatologiques indésirables de la classe des corticostéroïdes de faible puissance, telle l’hydrocortisone, comprennent : l’atrophie, la dermatite (y compris la dermatite de contact, la dermatite acnéiforme et la dermatite périorale), les vergetures, la télangiectasie, la rosacée, l’érythème, la dépigmentation, l’hypertrichose et l’hyperhidrose. Des ecchymoses peuvent également apparaître lors d’une utilisation prolongée de corticostéroïdes topiques.
9 Interactions médicamenteuses
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Aucune étude sur les interactions n’a été effectuée.
9.3 Interactions médicament-comportement
L’interaction de FUCIDIN® H avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.
9.4 Interactions médicament-médicament
Aucune étude sur les interactions n’a été effectuée. Les interactions avec les produits médicinaux administrés par voie générale sont jugées minimales.
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
FUCIDIN® H associe l’activité antibactérienne de l’acide fusidique à l’activité anti-inflammatoire de l’acétate d’hydrocortisone, un corticostéroïde de faible puissance.
L’activité antibactérienne de l’acide fusidique est le résultat de l’inhibition de la synthèse de la protéine bactérienne. Le médicament entrave le transfert de l’acide aminé à partir de l’aminoacyl-ARNt sur une protéine située sur les ribosomes. Le spectre de l’activité antibactérienne de l’acide fusidique est dirigé particulièrement vers les organismes Gram-positifs, et démontre une activité particulièrement importante contre le Staph. aureus. L’acétate d’hydrocortisone possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-prurigineuses et vasoconstrictrices. Le mécanisme de l’activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes topiques demeure imprécis. On croit cependant que les corticostéroïdes provoquent les protéines inhibitrices de la phospholipase A2, empêchant ainsi la libération de l’acide arachidonique et la biosynthèse des puissants agents médiateurs de l’inflammation.
L’acide fusidique possède un degré de pénétration cutanée comparable à celui des glucocorticoïdes. La pénétration de l’acide fusidique dans une peau intacte atteint presque 2 % de la quantité appliquée de manière topique. L’absorption dermique de l’hydrocortisone est considérée comme représentant environ 1 à 5 % de la dose administrée. L’absorption de l’hydrocortisone peut être supérieure dans certaines régions corporelles telles que le visage, l’aine ou l’aisselle; lorsque la barrière cutanée est défectueuse; ou sur les surfaces de peau enflammées telles que les lésions causées par une dermatite atopique.
L’efficacité de FUCIDIN® H dans le traitement de la dermatite atopique légère à modérément grave a été comparée avec l’efficacité de ses composants individuels, l’acide fusidique et l’hydrocortisone, à l’aide d’études cliniques.
Chez les patients dont les lésions démontraient la présence de Staph. aureus, FUCIDIN® H était plus efficace que l’hydrocortisone ou que l’acide fusidique selon un seul critère d’efficacité à soulager les symptômes classiques (l’érythème, la desquamation, l’œdème, le prurit, la suppuration séreuse et la formation de croûtes) et l’éradication bactériologique au terme d’un traitement de 14 jours. On ne possède aucune donnée sur la fréquence de rechute.
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Entreposez à une température inférieure à 30 °C. Utilisez dans les 3 mois suivant la première ouverture du tube.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune de la ou des substance(s) médicamenteuse(s) : | Acide fusidique | Acétate d’hydrocortisone |
| Nom chimique : | ent-(17Ζ)-16α-(acétyloxy)-3β,11β-dihydroxy-4β,8,14-triméthyl-18-nor-5β,10α-cholesta-17(20),24-diène-21-oïque hémihydraté | 11β,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-én-21-yl acétate |
| Formule moléculaire et masse moléculaire : | C31H48O6, ½ H2O 525,7 | C23H32O6 404,5 |
| Formule développée : | ||
Propriétés physicochimiques : | Poudre cristalline blanche ou blanchâtre. Insoluble dans l’eau. Soluble dans l’alcool ou le chloroforme. | Poudre cristalline blanche ou blanchâtre. Légèrement soluble dans l’éthanol ou le chloroforme. |
14 Études cliniques
Les données de l’essai clinique à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.
15 Microbiologie
On attribue l’effet microbiologique de FUCIDIN® H à l’acide fusidique.
Études in vitro avec l’acide fusidique
L’acide fusidique possède une puissante activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positifs et les espèces Neisseria. L’acide fusidique est notamment renommé pour son activité contre les Staphylocoques à coagulase positive ou à coagulase négative, indépendamment de la résistance à la méthicilline et aux pénicillines apparentées. Il est également actif contre les Corynebacteria et contre plusieurs genres d’anaérobies stricts et de microaérophiles. L’efficacité de l’acide fusidique contre différents micro-organismes est illustrée dans le Tableau 2. Cependant, l’acide fusidique ne possède presque aucune activité antibactérienne contre les organismes Gram-négatifs tels E. coli, Proteus, Klebsiella et Salmonella. Les champignons sont également insensibles à l’acide fusidique.
Tableau 2. Spectre antimicrobien de l’acide fusidique
| Micro-organismes | CMI 90 %* | Zone CMI* | Zone CBM* |
Sensibles Gram-positifs : Staph. aureus (sensible à la méthicilline) Staph. aureus (résistant à la méthicilline) Staph. epi. (sensible à la méthicilline) Staph. epi. (résistant à la méthicilline) Corynebacterium diphtheriae Clostridium tetani Clostridium perfringens Propionibacterium acnes Autres espèces de Corynebacterium Clostridium difficile Autres espèces de Clostridium Staphylococcus saprophyticus Streptococcus faecalis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Diphtéroides, JK Gram-négatifs Neisseria meningitidis Legionella pneumophila | 0,06 0,12 0,25 0,50 0,0044 (a) 0,05 (a) 0,5 1,0 2,0 2,0 < 1,0 3,12 6,25 12,5 25,0 32,0 0,12 < 0,25 (a) | 0,007 - 0,195 0,015 - 8,0 0,024 - 8,0 0,03 - > 32 ND ND 0,06 - 1,0 < 0,06 - 2,0 < 0,04 - 12,5 < 0,25 - 64 < 0,06 - 1,0 0,048 - 6,25 1,56 - 6,25 < 1,6 - 50 < 0,25 - > 64 0,015 - 0,5 ND | 0,097 - 25,0 0,040 - 12,5 0,024 - 12,5 ND ND ND ND ND ND ND ND 0,097 - 12,5 1,56 - 50,0 ND ND ND ND |
| Micro-organismes | CMI 90 %* | Zone CMI* | Zone CBM* |
Neisseria gonorrhoeae Bacteroides fragilis Autres espèces de Bacteroides Autres Espèces de Mycoplasma Mycobacterium tuberculosis Nocardia asteroids Autres espèces de Nocardia RÉSISTANTS Autres Gram-négatif E. coli Pseudomonas Klebsiella Proteus Salmonella Shigella Pasteurella | 1,0 2,0 < 2,0 < 0,8 (a) 3,0 (a) 16,0 32,0 | < 0,03 - 8,0 0,5 - 4,0 < 0,06 - 8,0 ND ND < 0,5 - 32,0 < 0,5 - > 32,0 | ND ND ND ND ND ND ND |
* µg/ml; (a) : valeur CMI; ND : non disponible
Résistance à l’acide fusidique
Durant plus de 30 années d’utilisation thérapeutique de l’acide fusidique, la résistance de Staph. aureus est demeurée extrêmement basse (< 2 %). Un programme canadien permanent surveille la résistance d’isolats cliniques de Staph. aureus à l’acide fusidique depuis 1986. En 1994, on avait testé plus de 12 500 souches de Staph. aureus et la résistance générale s’établissait à 1,47 %. La fréquence annuelle de résistance n’a jamais excédé 2 %, démontrant ainsi la stabilité de l’activité anti-staphylococcique de l’acide fusidique.
Deux mécanismes expliquent l’émergence d’une résistance à l’acide fusidique dans des souches de Staph. aureus. Le premier mécanisme consiste en une mutation chromosomique. Toutes les populations de Staph. aureus produisent des variantes résistantes par l’entremise d’une mutation chromosomique à une fréquence de 1 sur 106 à 107. Ce genre de résistance est facilement décelable in vitro et est causé par une modification du facteur d’élongation G, la cible où l’acide fusidique inhibe la synthèse de protéine bactérienne. De telles variantes semblent défectueuses, c’est-à-dire qu’elles croissent plus lentement que la souche parentale, que leur pathogénicité est diminuée et qu’elles retournent à une sensibilité complète en l’absence d’acide fusidique. Ce genre de mutation se produit à un rythme élevé in vitro, mais l’apparition de résistance dans un environnement clinique se produit moins facilement que
l’indique cette observation. Le second mécanisme est une résistance à médiation plasmidique. Ces souches se sont avérées distinctes des variantes chromosomiques du fait qu’elles ne subissent pas de modification du facteur d’élongation G. La synthèse de protéine d’extraits privés de cellules est quand même inhibée par l’acide fusidique et il n’apparaît aucune évidence d’une inactivation à médiation enzymatique de l’acide fusidique. On a cependant suggéré qu’il pourrait exister une barrière de perméabilité à la surface cellulaire qui réduirait la pénétration de l’antibiotique. Cette théorie est soutenue par le fait qu’elles se développent normalement et qu’elles sont pathogènes. Cependant, certains plasmides qui confèrent une résistance à l’acide fusidique sont instables et cela peut les rendre incapables de transmettre une résistance.
On n’a démontré aucune résistance croisée entre l’acide fusidique et d’autres antibiotiques.
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Toxicité aiguë de l’acide fusidique
Souris et rats : Les signes et symptômes de toxicité de l’acide fusidique et de ses sels chez les souris furent une diminution de l’activité, l’ataxie, une démarche chancelante, des tremblements, des convulsions et une augmentation de la fréquence respiratoire chez certains individus; chez les rats, les seuls symptômes précédant le décès furent une diminution de l’activité, une salivation légère et, dans certains cas, un coma et une augmentation respiratoire.
Chiens : On administra le fusidate sodique en solution à 10 % à l’aide d’une sonde gastrique à 2 chiens à jeun en dose unique de 250 et 500 mg/kg respectivement. Deux autres chiens à jeun reçurent le médicament sous forme de capsule de gélatine de 500 et 1500 mg/kg respectivement. On n’observa aucun effet chez le chien qui avait reçu une capsule de 500 mg/kg. Les trois chiens qui restaient vomirent en deçà de 8 à 60 minutes. Le chien qui avait reçu 1500 mg/kg demeura léthargique durant 12 heures, mais on n’observa aucun autre effet durant la période d’observation de 7 jours. On observa une augmentation de la période de rétention du BSP, reliée à la dose.
Toxicité subaiguë du fusidate sodique
Rats : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 2 groupes formés de 5 rats mâles et de 5 rats femelles à des doses de 0 ou 270 mg/kg durant 4 semaines. Un groupe semblable recevait 500 mg/kg/jour durant 1 semaine et, de façon subséquente, 1200 mg/kg/jour durant 3 semaines. Aucun animal ne mourut durant ces épreuves et on n’observa aucune lésion significative imputable au médicament. À part un léger retard pondéral chez les mâles du groupe à dosage élevé, le taux moyen de croissance des animaux traités fut comparable à celui des animaux de contrôle.
Dans une étude plus récente, on administra le fusidate sodique par voie IV durant 2 semaines à 2 groupes formés de 10 rats mâles et 10 rats femelles à une dose de 21,5 mg/kg/jour diluée dans une solution saline à une concentration de 2,15 mg/ml. Il n’y eut aucun décès et aucun changement dans l’apparence ou le comportement des animaux. On n’observa aucun effet toxique ou indésirable attribuable au médicament.
Chiens : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 3 groupes de 2 chiens chacun. Un groupe servit de contrôle, l’autre groupe fut dosé à 110 mg/kg/jour durant 4 semaines et un troisième groupe fut dosé à 250 mg/kg/jour durant 1 semaine, puis à 470 mg/kg/jour durant les 3 semaines suivantes. Aucun chien ne présenta d’altérations macro ou micro-pathologiques significatives qui furent considérées comme étant reliées au médicament.
Durant la deuxième et la troisième semaine, les 2 chiens recevant de faibles doses présentèrent des réductions de l’appétit qui étaient apparemment causées par le mauvais goût du médicament. Un des 2 chiens montra une légère perte pondérale. Dans le groupe recevant de fortes doses, les diminutions de l’appétit limitèrent l’ingestion du médicament à une moyenne de 470 mg/kg/jour. Ces deux animaux subirent une légère perte pondérale associée probablement à une réduction de l’apport alimentaire.
On administra également le fusidate sodique par voie IV à 2 chiens mâles et 2 chiens femelles durant 2 semaines à une posologie de 21,5 mg/kg/jour divisée en 2 doses égales de 62,5 ml chacune. À part une enflure locale au site de cathétérisme, on n’observa aucun changement qui puisse être relié à l’administration du composé fusidate sodique, et ce, à l’aide d’examen macroscopique ou histopathologique.
Dans une étude ultérieure, 2 chiens mâles reçurent quotidiennement durant 2 semaines 2 perfusions de 10,75 mg/kg de fusidate sodique dans un volume de 62,5 ml administré en perfusion lente durant une période de 90 minutes. La perfusion de fusidate sodique provoqua une intolérance locale qui se manifesta par un érythème et une enflure au site de la cannulation. On observa une intolérance veineuse à l’examen histologique.
Rats : On administra le fusidate sodique dans l’alimentation de 4 groupes de 40 rats à des doses de 0, 200, 420 ou 840 mg/kg/jour durant 34 semaines. Les femelles recevant de fortes doses et, à un degré moindre, les mâles recevant de fortes doses présentèrent un léger retard de gain pondéral. On observa également une neutrophilie légère chez les femelles et les mâles recevant de fortes doses. Dix des 14 mâles à forte dose démontrèrent une métamorphose graisseuse légère du foie sans changement cytopathologique significatif.
Dans une autre étude, des rats reçurent le fusidate de sodium voie orale à raison de 200 mg/kg/jour durant 24 semaines. On n’observa aucun effet influant sur la croissance ou l’hématologie ni aucun effet toxique.
Dans une étude finale, on administra l’acide fusidique par voie orale à un groupe de 25 rats et de 25 rates à raison de 400 mg/kg/jour, et ce, 6 jours par semaine durant 5 mois. On n’observa aucun changement hématologique ni autre effet toxique.
Cobayes : On n’observa aucun effet toxique lorsque le fusidate sodique fut administré oralement à des cobayes à des posologies de 80 mg/kg/jour durant 50 jours.
Chiens : Le fusidate sodique fut ajouté à l’alimentation quotidienne de 4 groupes de 5 chiens à des quantités équivalant à des posologies de 0, 90, 190 ou 300 mg/kg durant 26 semaines. Les changements significatifs observés furent : i) la perte pondérale associée à une diminution significative de l’appétit chez un animal traité à forte dose; cependant tous les autres animaux de l’épreuve conservèrent leur poids ou obtinrent un gain pondéral comparable au groupe contrôle en dépit d’un apport alimentaire légèrement réduit dû, selon l’investigateur, au goût désagréable, ii) un chien recevant une forte dose démontra des augmentations nettes de la bilirubine plasmatique et de la BSP; un chien recevant une dose intermédiaire présenta des augmentations légères à modérées de la BSP, du SGPT et de la
phosphatase alcaline; un chien recevant une dose faible présenta une légère augmentation de la phosphatase alcaline et une légère augmentation de la bilirubine plasmatique.
Dans une autre étude, l’examen post-mortem révéla une lésion légère à modérée des cellules hépatiques chez un chien traité à forte dose (400 mg/kg/jour) à la 26e semaine, mais les autres animaux ne présentèrent aucun changement morphologique attribuable au médicament.
Génotoxicité
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique de l’acide fusidique et de l’acétate d’hydrocortisone.
Cancérogénicité
Aucune étude à long terme chez des animaux n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l’acide fusidique et de l’acétate d’hydrocortisone.
Toxicologie pour la reproduction et le développement
Études de reproduction et de fertilité avec le fusidate sodique
Rats : Deux groupes formés de 20 rats mâles et 20 rats femelles reçurent soit 0 ou 400 mg/kg de fusidate sodique par jour à partir de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’au moment du sevrage. On pratiqua une opération césarienne sur la moitié du nombre de mères au 20e jour; on laissa les autres accoucher naturellement.
On n’observa aucune différence significative entre les mères contrôle et les mères traitées relativement au pourcentage de résorption, à la condition utérine ou au nombre et au poids de la progéniture. On ne trouva aucune anormalité des tissus mous chez les nouveau-nés des deux groupes, mais certaines anomalies squelettiques furent observées (dans le groupe contrôle, 2 ratons à qui il manquait des côtes et, dans le groupe traité, 1 raton avec formation incomplète de l’os occipital et 1 raton avec des côtes difformes). Ces anomalies apparurent chez 4 % des nouveau-nés de chaque groupe. Cette fréquence est semblable à celle observée dans le groupe contrôle. Les indices de viabilité et d’allaitement, reflétant le développement néonatal, étaient supérieurs dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle, mais toutes les valeurs se situaient à l’intérieur des limites normales.
Études de tératologie avec le fusidate sodique
Souris : Des souris gravides furent divisées en 3 groupes de 16 à 19 animaux. On administra à chaque animal des doses quotidiennes de 20, 100 et 200 mg/kg de fusidate sodique par gavage du 6e au 15e jour de gestation. Un autre groupe de 23 souris gravides ayant servi de témoins n’a reçu que de l’eau par gavage. La moitié des mères ont été sacrifiées au 18e jour de gestation. Les autres ont pu se rendre à terme.
La distribution du sexe des fœtus et des petits, le poids fœtal, le poids à la naissance et le gain pondéral étaient normaux et comparables pour tous les groupes. L’incidence moyenne de résorption a été de 1,2, 1, 0,5 et 0,6 par mère dans les groupes recevant 20, 100 et 200 mg/kg et le groupe contrôle, respectivement. La grosseur des portées du groupe traité ne présentait aucune différence significative par rapport à celles des groupes contrôles. Aucune anomalie fœtale n’a été observée dans l’un ou l’autre des groupes.
Rats : Des rates gravides réparties en 3 groupes de 29 à 31 animaux chacun ont reçu des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium par gavage du 3e au 15e jour de gestation. Un autre groupe de 59 rates gravides ayant servi de témoins n’a reçu que de l’eau par gavage. La moitié des mères ont été sacrifiées au 21e jour de grossesse. Les autres mères ont pu se rendre à terme.
La grosseur des portées et la distribution des sexes des fœtus et des petits des animaux recevant le médicament étaient semblables à celles des témoins; aucune différence liée à la dose n’a été observée. Le poids à la naissance et le gain pondéral sur une période de 4 mois étaient comparables pour tous les groupes. Aucune anomalie fœtale n’a été observée dans quelque groupe que ce soit.
Lapins : Dix-huit lapines gravides ont reçu un comprimé de 125 mg de fusidate de sodium par voie orale, une fois par jour, et ce, du 6e au 18e jour de gestation. Onze lapines gravides ayant servi de témoins ont reçu un comprimé placebo tous les jours. Au 30e jour de gestation, 9 animaux traités et 3 animaux témoins ont été sacrifiés. Le reste des animaux ont pu se rendre à terme.
La distribution du sexe des fœtus et des petits, le poids fœtal, le poids à la naissance et le gain pondéral étaient normaux et semblables pour les deux groupes. Trois fœtus morts ont été constatés chez deux animaux traités et un animal témoin. La grosseur moyenne des portées était plus petite dans le groupe traité (4,8 petits par portée) que dans le groupe contrôle (7,6 petits par portée). L’examen macroscopique des petits n’a révélé aucune anomalie tératogène ou autre.
Toxicologie particulière
Études de tolérance cutanée
L’application quotidienne de l’onguent FUCIDIN (fusidate de sodium) sur les oreilles de lapins durant un mois n’a entraîné ni intolérance générale, ni irritation locale aux yeux, ni changement de la perméabilité capillaire de la région traitée, ni une sensibilisation aux effets irritants de l’application locale de chloroforme.