Heartburn Control : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ..................................................... 5

4.4 Administration ............................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............. 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 10

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 10

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 10

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 10

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................. 11

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................ 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 14

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................... 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................. 14

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 15

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 22

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 22

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ........................................................ 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 23

10.1 Mode d’action .......................................................................................................... 23

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................... 23

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 25

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 28

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 29

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 29

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 29

14.1 Essais cliniques par indication .................................................................................. 29

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................. 30

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 38

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC (capsules d’oméprazole à libération retardée) en capsules est indiqué pour :

• le traitement des brûlures d’estomac fréquentes. On considère que les brûlures d’estomac sont fréquentes lorsqu’elles surviennent 2 jours ou plus par semaine.

SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC en capsules n’est pas indiqué pour les brûlures d’estomac peu fréquentes (p. ex. un épisode par semaine ou moins) ou le soulagement immédiat de celles-ci.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

Capsules d’oméprazole à libération retardée est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un benzimidazole substitué ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• L’administration concomitante d’oméprazole et de rilpivirine est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Rilpivirine.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection dont est atteint le patient.

• L’utilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel doit être évitée (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Clopidogrel et 9.4 Interactions médicament-médicament, Clopidogrel).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Adultes (18 ans ou plus) : La dose recommandée de SOULAGEMENT DES BRÛLURES

  D’ESTOMAC (oméprazole) pour un adulte de 18 ans ou plus est d’une capsule une fois par jour pendant 14 jours pour le traitement des brûlures d’estomac fréquentes (c.-à-d. des brûlures d’estomac se produisant 2 jours ou plus par semaine). La dose maximale est d’une capsule sur une période de 24 heures. Le soulagement des symptômes devrait être rapide. Si la maîtrise des symptômes n’est pas atteinte après 2 semaines, un examen plus approfondi est recommandé.

• Un traitement d’une durée de 14 jours peut être répété tous les 4 mois.

• Patients atteints d’insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie. Voir

  7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

• Patients atteints 'insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.
• Personnes âgées (>65 ans) : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

4.4 Administration

Les capsules doivent être avalées entières, avec suffisamment d’eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées ou écrasées.

4.5 Dose oubliée

Si vous avez oublié une dose de SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC et vous vous en rendez compte moins de 12 heures après, prenez cette dose le plus tôt possible. Retournez ensuite à l’horaire habituel. Toutefois, s’il s’est écoulé plus de 12 heures, ne prenez pas la capsule oubliée. Ne doublez pas la dose. Prenez seulement la dose suivante à l’heure habituelle.

5 SURDOSAGE

De rares cas de surdosage ont été signalés avec l’oméprazole. La prise orale de doses uniques allant jusqu’à 400 mg d’oméprazole en capsules n’a pas produit de symptômes graves et n’a pas nécessité de traitement particulier. Un rapport de cas a décrit que la prise d’une dose orale unique (560 mg) d’oméprazole a été associée à une augmentation modérée des globules blancs, un malaise généralisé, des nausées, des vomissements, de l’apathie, de la confusion, de la somnolence, des maux de tête modérés, des flatulences et une douleur abdominale. Comme dans tout cas présumé de surdosage, il convient d’entreprendre un traitement visant le maintien des fonctions vitales et la suppression des symptômes. Il faut éliminer des voies gastro-intestinales toute substance non absorbée et surveiller étroitement l’état du patient.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les capsules SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC (oméprazole) à 20 mg sont formées de deux parties de gélatine dure, à corps rose opaque et à coiffe rousse opaque, et portent l’inscription « APO 020 ».

Offert en plaquettes alvéolées de 14 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En présence de symptômes alarmants (p. ex. nausée, perte de poids importante inexpliquée, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, méléna ou anémie) et lorsqu’un ulcère gastrique est confirmé ou soupçonné, il faut écarter la possibilité d’une tumeur maligne, car un traitement pourrait atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Interactions médicamenteuses avec des antirétroviraux : On a signalé que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) interagissent avec certains antirétroviraux. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique pourrait modifier l’absorption de l’antirétroviral. D’autres mécanismes pouvant être à l’origine de ces interactions sont liés au CYP 2C19.

Rilpivirine : L’administration concomitante est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Atazanavir et nelfinavir : L’administration concomitante de l’oméprazole avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison de la réduction de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Antirétroviraux.

Si l’administration concomitante de d’oméprazole et de l’atazanavir est jugée indispensable, il est recommandé d’assurer une surveillance clinique étroite avec l’emploi d’une dose de 400 mg d’atazanavir/de 100 mg de ritonavir; la dose de HEARTBURN CONTROL ne doit pas dépasser 20

mg par jour (voir la monographie de REYATAZ).

Saquinavir : Il faut faire preuve de prudence lorsque l’oméprazole est administré en concomitance avec le saquinavir/ritonavir. La surveillance de l’apparition de toxicités possibles liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée en tenant compte de l’innocuité chez chaque patient (voir la monographie d’INVIRASE).

Clopidogrel : Les résultats d’études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg, dose d’entretien de 75 mg/jour) et l’oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose recommandée) entraînant une baisse de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 % en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (provoquée par l’adénosine-diphosphate [ADP]) de 16 % en moyenne. À la lumière de ces données, l’utilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel devrait être évitée. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Clopidogrel.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate : D’après les articles publiés, l’emploi concomitant d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose) pourrait faire augmenter et maintenir les concentrations sériques de méthotrexate ou de son métabolite, ce qui pourrait causer des toxicités attribuables au méthotrexate. Un arrêt temporaire de l’IPP peut être envisagé chez certains patients recevant un traitement par le méthotrexate à forte dose. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Méthotrexate.

Il faut aviser les patients de consulter leur professionnel de la santé :

• si leurs brûlures d’estomac persistent ou s’aggravent;
• s’ils ont besoin de prendre de l’oméprazole pendant plus de 14 jours ou s’ils ont besoin de plus qu’une période de traitement dans un délai de quatre mois;
• s’ils éprouvent des brûlures d’estomac accompagnées d’une sensation de vertige, de sueurs ou d’étourdissements;

• s’ils ont des douleurs thoraciques ou des douleurs à l’épaule accompagnées

  d’essoufflement, de sueurs, de douleur se propageant aux bras, au cou ou aux épaules, ou d’une sensation de vertige;

• s’ils ont des douleurs thoraciques fréquentes;
• s’ils ont fréquemment une respiration sifflante, en particulier si elle accompagne les brûlures d’estomac;
• s’ils ont des maux de ventre.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le traitement à court et à long terme par de l’oméprazole en capsules chez un nombre limité de patients et sur une période allant jusqu’à six ans n’a pas produit de modifications pathologiques significatives chez les cellules endocrines pariétales de l’estomac.

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie : L’utilisation chronique d’IPP peut causer de l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie, d’autres troubles électrolytiques, accompagnant l’hypomagnésémie ont aussi été signalés dans la littérature.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) : L’emploi prolongé d’IPP peut entraver l’absorption de la vitamine B₁₂ liée aux protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

Gastro-intestinal

On a signalé des cas de colite pseudomembraneuse à la suite de l’administration de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline; la gravité de cette complication peut aller jusqu’à mettre la vie du patient en danger. Par conséquent, il est important d’envisager la possibilité de cette affection chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à un traitement antibactérien.

Les antibactériens altèrent la flore normale du côlon et peuvent ainsi permettre la prolifération de Clostridia. Des études indiquent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est une cause principale de « colite associée aux antibiotiques ».

Dès que l’on a établi le diagnostic de colite pseudomembraneuse, il faut prendre des mesures pour la traiter. Les cas légers de colite pseudomembraneuse réagissent généralement à l’arrêt du traitement. Dans les cas de colites modérées à graves, il convient d’envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments protéinés ainsi que d’un traitement par un agent antibactérien cliniquement efficace contre la colite associée à Clostridium difficile.

La baisse de l’acidité gastrique par quelque moyen que ce soit, incluant la prise d’un IPP, est associée à une hausse du nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les IPP peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales par Salmonella et Campylobacter, par exemple, et possiblement par Clostridium difficile.

L’utilisation prolongée d’oméprazole, en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché. La plupart des polypes fundiques sont asymptomatiques. Le traitement par un IPP doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection en question.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Les renseignements sur la biodisponibilité des capsules d’oméprazole à 20 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ne sont pas disponibles actuellement. Cependant, une augmentation de la biodisponibilité de 75 %, une réduction de la clairance plasmatique totale (à 67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (données provenant d’études sur l’administration i.v. d’oméprazole et l’administration orale d’oméprazole en capsules). Ces patients ont bien toléré la dose de 20 mg d’oméprazole en capsules administrée une fois par jour pendant 4 semaines, sans qu’il y ait accumulation d’oméprazole ou de ses métabolites. En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas excéder 20 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

Immunitaire

Lupus érythémateux cutané subaigu : Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés avec l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un médecin (surtout si les lésions touchent des régions de la peau exposées au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Musculo-squelettique

Fracture osseuse : Plusieurs études observationnelles dont les résultats ont été publiés donnent à penser que le traitement par un IPP pourrait être associé à un risque accru de fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liée à l’ostéoporose. Le risque de fracture était augmenté chez les patients qui recevaient des doses élevées d’IPP, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples, pendant de longues périodes (un an ou plus). Le traitement par un IPP doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose permettant de traiter adéquatement l’affection dont est atteint le patient. Les patients qui présentent un risque de fractures liées à l’ostéoporose devraient être traités conformément aux lignes directrices de traitement établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Rénal

Une néphrite tubulo-interstitielle aiguë (TIN) a été observée chez des patients prenant de l’oméprazole et qui peut survenir à n'importe quel moment du traitement par l'oméprazole. La néphrite tubulo- interstitielle aiguë peut se transformer vers une insuffisance rénale. L'oméprazole doit être arrêté en cas de suspicion de NIT et un traitement approprié doit être rapidement mis en place. (Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Insuffisance rénale : On ne dispose pas actuellement d’informations sur la biodisponibilité de l’oméprazole à 20 mg en capsules chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, l’élimination d’oméprazole sous forme inchangée ne varie pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale (données provenant d’études sur l’administration i.v. d’oméprazole et l’administration orale d’oméprazole en capsules). Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose chez ces patients. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Dans des études réalisées sur des animaux, la fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement.

• Risque tératogène

  Aucun signe de tératogénicité n’a été observé après l’administration d’oméprazole à des rates et à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de l’oméprazole durant la grossesse n’a pas été établie. Il ne faut pas administrer de HEARTBURN CONTROL en capsules aux femmes enceintes, à moins que les avantages escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.

7.1.2 Allaitement

L’oméprazole passe dans le lait maternel. Il ne faut pas administrer d’HEARTBURN CONTROL en capsules aux femmes qui allaitent, à moins qu’un tel traitement soit jugé essentiel.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’capsules d’oméprazole à libération retardée en capsules chez les enfants n’ont pas encore été établies. Par conséquent, les capsules d’oméprazole ne doivent pas être administrées aux enfants de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les données obtenues à partir d’études avec une administration intraveineuse (i.v.) d’oméprazole et administration orale de capsules d’oméprazole, les personnes âgées ont montré une biodisponibilité accrue (36%), une clairance plasmatique totale réduite (à 250 mL / min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (jusqu’à 1,0 heure). La dose chez les personnes âgées ne doit pas dépasser la dose quotidienne maximale (20 mg). Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

Personnes âgées (> 71 ans) : Les avantages de l'utilisation des IPP doivent être mis en balance avec le risque accru de fractures, car les patients de cette catégorie peuvent déjà présenter un risque élevé de fractures liées à l'ostéoporose. Si l'utilisation d'IPP est nécessaire, ils doivent être gérés avec soin conformément aux directives thérapeutiques établies. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’oméprazole est bien toléré. La plupart des effets indésirables étaient légers et passagers et ne présentaient pas de lien constant avec le traitement.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Une comptabilisation des manifestations indésirables a été effectuée au cours de 6 essais cliniques contrôlés par placebo menés avec l’oméprazole en vente libre et comptant 6 286 sujets traités par l’oméprazole (3 146 traités par l’oméprazole à 20 mg et 3 139 traités par l’oméprazole à 10 mg) et 3 120 sujets prenant un placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par l’oméprazole à 20 mg étaient les céphalées (3 %), la diarrhée (2 %) et l’infection (2 %). Ces taux ne sont pas significativement supérieurs à ceux observés chez les sujets ayant pris le placebo.

Tableau 2 – Effets indésirables les plus fréquents signalés chez les sujets traités par l’oméprazole en vente libre lors d’essais cliniques contrôlés par placebo

Le pourcentage des interruptions de traitement dues à des effets indésirables était aussi similaire chez les sujets traités par l’oméprazole (0,5 %), comparativement aux sujets prenant le placebo (0,6 %), et était principalement attribuable à la nausée, aux céphalées, aux vomissements, à la diarrhée ou aux douleurs abdominales.

L’incidence des événements indésirables graves (EIG) était faible : 0,2 % pour les sujets sous oméprazole à 20 mg et 0,1 % pour les sujets sous placebo. Aucun EIG rapporté par les sujets recevant de l’oméprazole à 20 mg n’a été considéré comme possiblement ou probablement relié au médicament à l’étude.

Les effets indésirables figurant dans la liste ci-dessous ont été signalés dans le cadre d’essais cliniques ou à la suite de la surveillance post-commercialisation de l’utilisation à court terme ou chronique de l’oméprazole. Ces effets ont été classés d’après les systèmes et appareils de l’organisme. Les définitions suivantes ont été utilisées pour qualifier la fréquence des manifestations : fréquent : ≥ 1/100; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000; et très rare : < 1/10 000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose et pancytopénie.

Très rare : anémie aplasique et myélosuppression.

Troubles cardiaques

Très rare : arythmie grave (allongement de l’intervalle QT, torsade de pointes, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire).

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Très rare : acouphène, vertiges, perte auditive et otalgie.

Troubles de l’œil

Rare : vision trouble

Très rare : douleur oculaire, œdème papillaire, atrophie optique.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées/vomissements et flatulence.

Rare : sécheresse de la bouche, stomatite, candidose gastro-intestinale, colite microscopique et pancréatite (parfois mortelle).

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Peu fréquent : malaise.

Rare : augmentation de la transpiration, œdème périphérique.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation du taux d’enzymes hépatiques.

Rare : encéphalopathie chez des patients déjà atteints d’une affection hépatique grave, nécrose hépatocellulaire nécessitant une transplantation hépatique, hépatite accompagnée ou non d’ictère et insuffisance hépatique.

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire.

Rare : réactions d’hypersensibilité, y compris l’angiœdème, la fièvre et le choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hyponatrémie

Très rare : hypomagnésémie (une hypomagnésémie grave peut entraîner une hypocalcémie et une hypomagnésémie peut également entraîner une hypokaliémie).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare : arthralgie, faiblesse musculaire et myalgie.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Très rare : polypes gastriques, cancer de l’estomac et carcinoïdes gastriques.

Troubles du système nerveux

Fréquent : céphalée.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence et vertiges.

Rare : altération du goût.

Troubles mentaux

Peu fréquent : insomnie.

Rare : confusion mentale réversible, agitation, agressivité, dépression et hallucinations se produisant surtout chez des personnes gravement malades.

Troubles rénaux et urinaires

Rare : néphrite interstitielle (une diminution du volume des urines, de la fièvre, des éruptions cutanées, des raideurs articulaires), glycosurie, hématurie et pyurie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Rare : gynécomastie.

Très rare : impuissance, diminution de la fertilité.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare : bronchospasme.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent : éruptions cutanées, dermatite ou prurit et urticaire.

Rare : photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et alopécie.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Troubles gastro-intestinaux : L’interruption du traitement à long terme par IPP peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’acidité et causer un effet rebond sous forme d’hypersécrétion d’acide.

Des cas de colite microscopique et de polypes des glandes fundiques (PGF) ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : De l’ostéoporose et des fractures liées à l’ostéoporose ont été signalées après l’administration des doses quotidiennes multiples d’IPP et un traitement prolongé par IPP.

Troubles rénaux et urinaires : Des rapports post commercialisation ont indiqué la survenance de néphrite tubulo-interstitielle (avec une progression possible vers une insuffisance rénale).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Des cas de pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie, des symptômes systémiques (syndrome de DRESS) et de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés après la commercialisation du produit. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Rilpivirine : L’administration concomitante est contre-indiquée en raison de la réduction importante de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’inhibition de l’acide gastrique durant le traitement par l’oméprazole et d’autres IPP pourrait réduire ou accroître l’absorption des médicaments dont l’absorption est dépendante du pH intragastrique. Ainsi, il est possible que l’absorption de médicaments comme le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib puisse être réduite pendant un traitement par l’oméprazole, de la même façon qu’elle est réduite avec d’autres agents antisécrétoires ou des antiacides.

L’oméprazole est métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. On a évalué la pharmacocinétique des médicaments suivants, qui sont également métabolisés par l’intermédiaire du système du cytochrome P450, au cours de leur emploi concomitant avec l’oméprazole en capsules chez l’humain : aminopyrine, antipyrine, clopidogrel, diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K), cilostazol^*, théophylline, voriconazole, digoxine, propranolol, métoprolol, lidocaïne, quinidine, éthanol, piroxicam, diclofénac et naproxène.

L’oméprazole inhibe la CYP 2C19, la principale enzyme intervenant dans son métabolisme, et est partiellement métabolisé par la CYP 3A4. Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs de la CYP 2C19 ou de la CYP 3A4, ou des deux (comme la clarithromycine et le voriconazole), peuvent entraîner une hausse des concentrations sériques d’oméprazole en ralentissant le métabolisme de ce dernier. Les médicaments connus comme étant des inducteurs de la CYP 2C19 ou de la CYP 3A4, ou des deux (comme la rifampine et le millepertuis), peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’oméprazole en accélérant le métabolisme de ce dernier.

Comme l’oméprazole est métabolisé par la CYP 2C19, il peut modifier le métabolisme et prolonger l’élimination du diazépam, de la warfarine (warfarine R), de la phénytoïne et du cilostazol^*.

^* Non commercialisé au Canada

Il y a une augmentation modérée de l’absorption de la digoxine lorsque celle-ci est administrée de façon concomitante avec l’oméprazole en dose quotidienne de 20 ou 40 mg. Cette augmentation peut avoir des conséquences cliniques significatives chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou particulièrement sensibles à la toxicité induite par la digoxine.

Les résultats de diverses études sur les interactions médicamenteuses entre l’oméprazole et d’autres agents indiquent que l’oméprazole, administré à des doses répétées de 20 à 40 mg, n’influe pas sur d’autres isoformes de la CYP pertinentes sur le plan clinique, comme le démontre l’absence d’interaction métabolique avec les substrats pour la CYP 1A2 (caféine, phénacétine, théophylline), la CYP 2C9 (warfarine S), la CYP 2D6 (métoprolol, propranolol), la CYP 2E1 (éthanol) et la CYP 3A (cyclosporine, estradiol, lidocaïne, quinidine).

9.3 Interactions médicament-comportement

Éthanol : Après un traitement par 20 mg d’oméprazole, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol n’a été observé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines : SOULAGEMENT DES BRÛLURES D’ESTOMAC n’est pas susceptible d’influer sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été recensés comme étant contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

^* Non commercialisé au Canada

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments après l’administration répétée de capsules d’oméprazole n’a été observée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les médicaments connus comme étant des inducteurs de la CYP 2C19 ou de la CYP 3A4, ou des deux, comme le millepertuis (Hypericum performatum), peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’oméprazole en accélérant le métabolisme de ce dernier.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Pendant un traitement par un antisécrétoire, il y a augmentation des taux sériques de gastrine en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Les taux de chromogranine A (CgA) augmentent également en raison de la baisse de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA pourrait donc affecter les examens à la recherche de tumeurs neuroendocriniennes. Les rapports publiés indiquent que le traitement par un IPP doit être interrompu de 5 à 14 jours avant les mesures du taux de CgA.

Les mesures doivent être répétées si le taux n’est pas revenu à la normale après cet intervalle.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’oméprazole inhibe l’enzyme gastrique H⁺/K⁺-ATPase (la pompe à protons), qui catalyse l’échange des ions H+ et K+. L’oméprazole entraîne une inhibition efficace de la sécrétion d’acide basale et de la sécrétion acide stimulée. Le degré d’inhibition dépend de la dose. L’administration par voie orale de doses quotidiennes de 20 mg et plus d’oméprazole a procuré une maîtrise efficace et constante de l’acidité gastrique.

10.2 Pharmacodynamie

Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC01

Chez des volontaires sains et des patients présentant une hypersécrétion, l’oméprazole a inhibé non seulement la sécrétion d’acide basale diurne et nocturne, mais aussi la sécrétion stimulée par les aliments, l’histamine et la pentagastrine (données sur l’oméprazole en capsules).

Tableau 4 – Pourcentage d’inhibition du débit acide moyen après des doses orales uniques d’oméprazole.

^* Sujets sains, ^** Ulcère duodénal en rémission, ^*** Syndrome de Zollinger-Ellison

L’administration orale répétée de 20 mg d’oméprazole une fois par jour a entraîné une inhibition rapide de la sécrétion d’acide gastrique; l’effet maximal a été obtenu dans les quatre premiers jours de traitement. L’oméprazole n’a pas influé sur la vidange gastrique.

Les données provenant d’essais cliniques menés auprès de patients dont l’ulcère duodénal était en rémission indiquent que l’oméprazole produit une inhibition de la sécrétion acide stimulée et une réduction moyenne du pH intragastrique sur 24 heures d’environ 80 % avec l’administration répétée de 20 mg par jour. La diminution moyenne du débit d’acide maximal après stimulation à la pentagastrine était d’environ 70 %, 24 heures après l’administration répétée d’oméprazole à 20 mg. L’oméprazole a entraîné une réduction passagère du débit de pepsine stimulé, avec retour à la normale moins de quatre heures après la prise. L’oméprazole n’a pas modifié la sécrétion du facteur intrinsèque.

Autres effets pharmacodynamiques

L’effet de l’oméprazole sur divers systèmes et appareils de l’organisme (données tirées d’études cliniques utilisant l’oméprazole en capsules) a été étudié. Aucun effet clinique significatif attribuable au médicament n’a été relevé sur les paramètres suivants :

• Système endocrinien : concentrations plasmatiques de l’insuline, de peptide C, de glucagon, de l’hormone parathyroïdienne, des hormones thyroïdiennes ou des hormones sexuelles, concentrations basales de cortisol;

• Appareil cardiovasculaire : tension artérielle, fréquence cardiaque,

  électrocardiogramme;

• Appareil rénal : clairance rénale de l’acide et des électrolytes;
• Appareil hépatique : enzymes hépatiques.

Cependant, une hausse des concentrations des phosphatases alcalines, S-AST et S-ALT, a été signalée chez certains sujets ayant reçu de l’oméprazole. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Un nombre accru de cellules entérochromaffines (ECL) qui pourrait être lié à une gastrinémie accrue a été observé à la fois chez les enfants et les adultes durant un traitement à long terme par l’oméprazole. Ces résultats sont considérés comme n’ayant aucune portée clinique.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été constaté sur le système nerveux central.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été noté sur les autres systèmes et appareils de l’organisme.

L’oméprazole n’exerce aucune activité sur l’acétylcholine ou sur les récepteurs H₂.

Des études chez l’homme ont révélé une augmentation modérée des taux de gastrine au début du traitement par l’oméprazole, mais il n’y a eu aucun accroissement ultérieur en traitement prolongé (jusqu’à trois ans). Jusqu’à présent, aucune modification significative des cellules endocrines de la muqueuse gastrique oxyntique n’a été notée pendant des traitements de courte et de longue durée par l’oméprazole chez l’homme. L’administration prolongée d’oméprazole à des doses moyennes de 60 mg/jour à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison sur une période allant jusqu’à 5 ans n’a pas influé sur l’hypergastrinémie observée avant le traitement et n’a entraîné aucun changement quant aux cellules endocrines de la muqueuse gastrique, comme l’ont démontré les multiples biopsies. 10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’oméprazole chez des sujets masculins sains

^§ Exprimé comme la médiane

Absorption

L’oméprazole est absorbé rapidement. Après une dose initiale d’oméprazole par voie orale, environ 35 % du médicament est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Après une semaine de traitement, le pourcentage d’absorption est de 43 %. Ni les aliments ni les antiacides n’ont d’effet sur la biodisponibilité de la capsule. Après une administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 heures environ. La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes, et la clairance plasmatique totale de 0,6 l/minute. Même si l’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC, il ne dépend à aucun moment de la concentration plasmatique.

Le comprimé à 20 mg et la capsule à 20 mg ne sont pas bioéquivalents en ce qui concerne l’ASC de la concentration plasmatique d’oméprazole (rapport géométrique et intervalle de confiance à 90 % : 1,18; 1,06 à 1,30) et la C_max (1,41; 1,24 à 1,60). Les comprimés d’oméprazole à 20 mg ont démontré, après une administration répétée, une augmentation de l’ASC de la concentration plasmatique d’oméprazole (18 %) et de la concentration maximale (41 %) par rapport à l’oméprazole à 20 mg administré en capsules.

De 95 à 100 % des patients atteints d’un ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique sont porteurs de H. pylori et devraient recevoir un traitement d’éradication. L’éradication de H. pylori est associée à la rémission prolongée de l’ulcère gastroduodénal. En règle générale, le traitement à long terme par des agents antisécrétoires n’est pas recommandé dans ces cas. Le traitement à long terme par l’oméprazole est efficace pour la prévention des récidives des ulcères duodénal ou gastrique, comme l’ont prouvé des études cliniques menées auprès de sujets chez qui l’on n’avait pas établi la présence ou l’absence de H. pylori; on peut prescrire un tel traitement pour la minorité de patients qui ne sont pas porteurs de H. pylori.

On a étudié la biodisponibilité de l’amoxicilline en administration concomitante avec l’oméprazole chez des sujets adultes sains et à jeun. Lorsqu’on a administré une dose unique de 750 mg d’amoxicilline à des sujets qui avaient reçu des doses répétées de 40 mg d’oméprazole deux fois par jour pendant trois semaines, on n’a observé aucun changement significatif dans la biodisponibilité de l’amoxicilline (ASC, C_max).

On a étudié l’administration concomitante de 500 mg de clarithromycine, trois fois par jour, et de 40 mg d’oméprazole en capsules, une fois par jour, chez des sujets adultes sains et à jeun. Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, on a observé une augmentation de la demi-vie et de l’ASC_0-24 de l’oméprazole. Chez tous les sujets confondus, l’ASC_0-24 moyenne de l’oméprazole était supérieure de 89 %, tandis que la moyenne harmonique de la demi-vie de l’oméprazole était supérieure de 34 % par rapport aux valeurs obtenues lorsque l’oméprazole était administré seul. Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, les C_max, C_min et ASC_0-8 de la clarithromycine à l’état d’équilibre étaient augmentées de 10 %, de 27 % et de 15 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine était administrée avec un placebo.

La capsule d’oméprazole (préparation à unités multiples) est généralement libérée de manière graduelle de l’estomac à l’intestin. Contrairement à la capsule, le comprimé (préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent sur une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant les différences observées entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

Distribution

L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage et est entièrement métabolisé par le système du cytochrome P450, principalement dans le foie, par l’intermédiaire des isoenzymes CYP 2C19 et CYP 3A4. La majeure partie de son métabolisme dépend de l’isoforme polymorphe spécifique CYP 2C19 (S-méphénytoïne hydroxylase). Le reste de son métabolisme dépend d’une autre isoforme spécifique, la CYP 3A4, qui est responsable de la formation de l’oméprazole sulfone. Compte tenu de la grande affinité de l’oméprazole pour la CYP 2C19, il existe une possibilité d’inhibition compétitive et d’interactions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats de la CYP 2C19. Cependant, en raison de sa faible affinité pour la CYP 3A4, l’oméprazole n’a pas le potentiel d’inhiber le métabolisme d’autres substrats de la CYP 3A4.

Les paramètres ci-dessous reflètent essentiellement les propriétés pharmacocinétiques observées chez les personnes qui possèdent une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et qui sont qualifiées de métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 30 à 40 l/h après la prise d’une seule dose. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole est habituellement de moins d’une heure, aussi bien après la prise d’une seule dose orale qu’après la prise de doses orales uniquotidiennes répétées. L’ASC de l’oméprazole augmente avec l’administration de doses répétées. Cette augmentation dépend de la dose, et se traduit par une relation non linéaire de l’ASC en fonction de la dose après l’administration de doses répétées. Cette relation variant en fonction de la dose et du temps est causée par une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance générale sans doute attribuable à l’inhibition de l’isoenzyme CYP 2C19 par l’oméprazole ou ses métabolites (sulfone, par exemple). L’oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses, et aucune tendance vers une accumulation du médicament dans le plasma avec l’administration uniquotidienne de ce dernier n’a été observée. Métaboliseurs lents : Les métaboliseurs lents sont décrits comme les quelque 3 % des personnes de race blanche et les 15 à 20 % des personnes asiatiques qui ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle. Chez les métaboliseurs lents, le métabolisme de l’oméprazole serait catalysé par la CYP 3A4. Après l’administration répétée de doses uniquotidiennes de 20 mg d’oméprazole, l’ASC moyenne était de 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets qui possédaient une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était également supérieure, soit de trois à cinq fois plus élevée, chez les métaboliseurs lents. Ces observations n’ont toutefois aucune incidence sur la posologie de l’oméprazole.

Élimination

Après une administration i.v. et une administration par voie orale (capsules) d’oméprazole, 80 % de la dose est retrouvé sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces. Moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

Six métabolites urinaires ont été décelés. Les deux principaux sont l’hydroxy-oméprazole et l’acide carboxylique correspondant. Trois métabolites ont été identifiés dans le plasma : des dérivés de sulfure et de sulfone et de l’hydroxy-oméprazole. Il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’inhibition de la sécrétion d’acide.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : Chez les personnes âgées, une augmentation de la biodisponibilité de 36 %, une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une réduction de la dose excrétée dans l’urine sous forme de métabolites ont été constatées. Il a aussi été noté que la demi-vie d’élimination (à 1 heure) a été prolongée de 50 %. En moyenne, 68 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. Ces variations sont conformes à la décroissance typique de l’élimination présystémique et systémique chez les personnes âgées. La dose quotidienne ne doit pas dépasser la dose quotidienne maximale (20 mg) dans ce groupe de patients. Voir 7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Dose recommandée et modification posologique.
• Polymorphisme génétique et origine ethnique : L’enzyme CYP 450 2C19 est une enzyme polymorphe. Cette hétérogénéité est plus prononcée dans la population asiatique où la proportion de personnes ayant un métabolisme lent est plus élevée que chez les personnes de race blanche. Dans les études pharmacocinétiques portant sur des doses uniques d’oméprazole de 20 mg, une augmentation approximativement quadruple de l’ASC a été observée chez les sujets asiatiques comparativement aux personnes de race blanche. La demi-vie de l’oméprazole chez les personnes ayant un métabolisme lent est d’environ 2,5 heures comparativement à environ 1 heure chez les sujets ayant un métabolisme rapide. Il est recommandé de suivre de près les populations asiatiques, en particulier lorsque les doses sont supérieures à 20 mg ou en cas de maladie hépatique concomitante.
• Insuffisance hépatique : Une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une diminution de la clairance plasmatique totale (et 67 mL/min), à une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2.8 heures) ont été remarquées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Ces patients ont bien toléré une dose de Ces patients ont bien toléré une dose de 20 mg administrée une fois par jour pendant 4 semaines. En règle générale, la dose destinée aux patients qui présentent une cirrhose ou un autre trouble hépatique ne doit pas dépasser 20 mg par jour. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’oméprazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale était pratiquement la même que chez les sujets sains. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante 15 °C à 30 °C, à l’abri de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre Oméprazole

Nom chimique 5-méthoxy-2-{[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinyl)méthyl]-sulfinyl}-1H-benzimidazole.

Formule moléculaire C₁₇H₁₉N₃O₃S

Masse moléculaire 345,4 g/mol

Formule de structure

Propriétés physicochimiques Légèrement soluble dans l’eau, l’oméprazole est une substance cristalline, non hygroscopique qui fond et se décompose à environ 150 °C. Le pKa du benzimidazole est de 8,8 et celui de l’ion pyridinium est de 4,0.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Brûlures d’estomac

La prévention par l’oméprazole magnésien des brûlures d’estomac fréquentes a été évaluée au cours de deux essais cliniques pivots randomisés, à double insu et contrôlés par placebo menés chez 2 086 sujets ayant des brûlures d’estom/ac 2 jours ou plus par semaine. À la suite de l’administration d’une dose quotidienne pendant 14 jours consécutifs, les sujets traités par l’oméprazole obtenaient un pourcentage significativement plus élevé de jours sans brûlures d’estomac, par rapport aux patients recevant le placebo (64,4 % p/r à 39,4 %, p < 0,001 [essai 1] et 67,8 % p/r à 37,9 %, p < 0,001 [essai 2]). Les sujets traités par l’oméprazole magnésien obtenaient un pourcentage supérieur de nuits sans symptômes de brûlures d’estomac nocturnes, comparativement à ceux recevant le placebo (84,7 % p/r à 74,5 %, p ≤ 0,05 [essai 1] et 86,1 % p/r à 75,4 %, p ≤ 0,05 [essai 2]). L’administration de doses quotidiennes consécutives d’oméprazole magnésien a également entraîné un plus grand pourcentage de jours sans

N

N

H₃CO

H

S CH₂ N

H₃C

OCH₃

CH₃ O

symptômes plus prononcés que des brûlures d’estomac légères par rapport aux sujets du groupe placebo. L’oméprazole magnésien a fourni une meilleure protection contre les brûlures d’estomac que le placebo pour tous les résultats évalués à 14 jours chez ces deux études.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire, à dose unique et à l’insu a été menée chez des volontaires masculins sains à jeun. Les résultats observés chez les 18 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules à 20 mg) de oméprazole en capsules à 20 mg (Apotex Inc.) et de LOSEC^MD (oméprazole) en capsules à 20 mg (Astra Pharma).

Résumé des données de biodisponibilité comparatives

Un essai comparatif de biodisponibilité croisé à deux bras, randomisé, à l’insu et à dose unique a été mené chez des volontaires masculins sains non à jeun. Les résultats observés chez les 19 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules à 20 mg) de oméprazole en capsules à 20 mg (Apotex Inc.) et de LOSEC^MD (oméprazole) en capsules à 20 mg (Astra Pharma).

Résumé des données de biodisponibilité comparatives

Un essai comparatif de biodisponibilité croisé à deux bras, randomisé et à dose unique a été mené chez des volontaires masculins en bonne santé et à jeun. Les résultats observés chez les 36 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules à 20 mg) de oméprazole en capsules à 20 mg (Apotex Inc.) et de Prilosec^MD (oméprazole) en capsules à 20 mg (Astra Merck).

Résumé des données de biodisponibilité comparatives

Un essai comparatif de biodisponibilité croisé à deux bras, randomisé et à dose unique a été mené chez des volontaires masculins sains non à jeun. Les résultats observés chez les 34 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules à 20 mg) de oméprazole en capsules à 20 mg (Apotex Inc.) et de Prilosec^MD (oméprazole) en capsules à 20 mg (Astra Merck).

Résumé des données de biodisponibilité comparatives

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 6 – Études de toxicité d’une dose unique d’oméprazole

¹ Suspension dans du Methocel^MD, sans tampon; ^* Composé à l’essai non micronisé

La dose par voie orale la plus élevée (4 000 mg/kg) d’oméprazole non micronisé n’a entraîné la mort chez aucune des espèces étudiées. Avec de l’oméprazole micronisé en suspension dans du Methocel^MD, la DL₅₀ orale aiguë était d’environ 1 500 mg/kg chez la souris; chez le rat mâle, elle était supérieure à la dose maximale (5 000 mg/kg) et chez la rate, elle était d’environ 3 000 mg/kg. Il se peut que jusqu’à 80 % de la substance n’ait pas été absorbée en raison de la dégradation de ces doses uniques par l’acide de l’estomac. La mort est survenue dans les deux jours qui ont suivi l’ingestion du composé et a été précédée d’une diminution de l’activité motrice, d’une réduction de la fréquence respiratoire, mais d’une augmentation de l’amplitude respiratoire, d’une baisse de la température corporelle, de soubresauts musculaires, de tremblements ou de convulsions. La dose par voie orale la plus élevée administrée à des chiens (660 mg/kg) a causé des vomissements 40 à 100 minutes après l’ingestion. La DL₅₀ i.v. aiguë était de 83 mg/kg chez la souris mâle et > 100 mg/kg chez la femelle. La quantité correspondante chez le rat était > 40 mg/kg. La mort, survenue quelques minutes après l’injection, a été précédée de cyanose et de convulsions.

La DL₅₀ d’oméprazole administrée par voie orale chez les rats et les souris mâles et femelles était supérieure à 4 000 mg/kg. Chez les chiens, le seul signe de toxicité aiguë était le vomissement, qui s’est produit à des doses d’environ 600 mg/kg environ.

Toxicité générale à long terme

La toxicité générale à long terme de l’oméprazole, administré par voie orale et par voie i.v. à des souris, à des rats et à des chiens, a été étudiée. Les souris ont reçu des doses orales de 14 à 140 mg/kg, les rats de 14 à 400 mg/kg et les chiens de 1 à 140 mg/kg sur des périodes allant jusqu’à 18 mois, 24 mois et 12 mois, respectivement. Des doses d’oméprazole variant de 2 à 16 mg/kg chez les rats et de 1 à 9 mg/kg chez les chiens ont aussi été administrées par voie i.v. sur des périodes allant jusqu’à un mois.

Une atrophie légère à modérée des cellules principales gastriques et une hypertrophie des replis muqueux a été observée chez le chien. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Après l’administration i.v. prolongée d’oméprazole à des rats (~1,7 à 15,5 mg/kg/jour) et à des chiens (~0,7 à 8,6 mg/kg/jour) pendant un mois, aucun changement associé au traitement n’a été constaté.

Chez le rat, une diminution des concentrations plasmatiques de triiodothyronine dans les groupes recevant les deux doses les plus élevées a été notée, de même qu’une augmentation de la thyrotropine (TSH) chez les mâles recevant la dose la plus élevée. Les doses les moins élevées n’ont produit aucun effet notable. Une hypertrophie générale de la muqueuse oxyntique a été signalée; la taille de certaines cellules principales avait diminué, et des granulations ont été notées. L’hypertrophie et les modifications des cellules principales étaient réversibles.

Cancérogénicité

Une étude de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses orales de 14, 44 et 140 mg/kg/jour n’a révélé aucun signe de pouvoir cancérogène. Une étude de 24 mois effectuée sur des rats auxquels on a administré par voie orale des doses de 14, 44 et 140 mg/kg/jour n’a mis en évidence aucun accroissement du nombre de carcinomes dans les organes. Une augmentation, liée à la dose et à la durée d’administration, de proliférations d’apparence tumorale dans l’estomac a cependant été constatée.

L’examen histologique a révélé une continuité entre l’hyperplasie diffuse des cellules ECL de la couche basale des glandes gastriques et les micronodules moins fréquents, ainsi que des proliférations occasionnelles d’apparence tumorale dont certaines atteignaient la sous-muqueuse. Les proliférations ont été classées comme des carcinoïdes gastriques. La prolifération des cellules ECL et la formation de carcinoïdes se sont produites plus fréquemment chez les rates. On n’a identifié aucune métastase chez les animaux étudiés, ni observé de carcinoïdes après l’administration prolongée d’oméprazole à des souris et à des chiens.

Carcinoïdes à cellules ECL gastriques

Des études approfondies ont été effectuées pour expliquer l’hyperplasie des cellules ECL et la présence de carcinoïdes gastriques chez les rats. La gastrine sécrétée par les cellules G antrales joue un rôle important dans le mécanisme de rétroaction de la sécrétion d’acide gastrique.

Dans une série d’expériences sur des rats, l’antre a été séparé par intervention chirurgicale du reste de l’estomac. Le fait d’éliminer de cette façon l’acide provenant de l’antre a provoqué une hypergastrinémie prononcée et, consécutivement, la prolifération des cellules ECL gastriques. En éliminant la source de gastrine, l’antrectomie a réduit la densité des cellules ECL gastriques. Ces expériences ont indiqué que la gastrine a un effet trophique direct sur ces cellules. Dans une autre série d’expériences, des doses élevées d’oméprazole et d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine ont entraîné une hypergastrinémie et augmenté la densité des cellules ECL. Chez les rats antrectomisés ayant reçu une dose élevée d’oméprazole, les taux de gastrine plasmatique sont demeurés normaux; par conséquent, il n’y a eu aucune augmentation de la densité des cellules ECL. Ces expériences ont permis de conclure i) que l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique par des doses élevées d’oméprazole ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine suscite une rétroaction naturelle qui mène à l’hypergastrinémie, ii) qu’à la longue, l’hypergastrinémie entraîne la prolifération des cellules ECL gastriques et iii) que l’oméprazole n’exerce aucun effet trophique direct sur les cellules ECL gastriques. Des observations similaires ont été faites après l’administration d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et également chez des rats ayant subi une ablation partielle du fundus.

Les résultats d’une autre étude de toxicité à long terme (24 mois) effectuée chez des rates (de 1,8 à 14 mg/kg/jour) ont confirmé que les carcinoïdes des cellules ECL étaient des tumeurs qui se manifestaient à la toute fin de leur vie et qu’il existait une corrélation linéaire entre la fréquence des carcinoïdes et la dose d’oméprazole (de 1,8 à 140 mg/kg/jour). Aucun carcinoïde n’a été trouvé chez les rats qui avaient reçu 14 mg/kg/jour d’oméprazole pendant 12 mois; l’hyperplasie des cellules ECL s’est corrigée pendant les 12 mois sans traitement qui ont suivi.

Aucun carcinoïde n’a été observé chez les souris et les chiens, à la suite de l’administration de 28 mg/kg/jour pendant 7 ans.

Génotoxicité

Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence à la suite de l’évaluation in vivo de l’oméprazole (test du micronoyau et anomalies chromosomiques chez la souris) et in vitro (test d’Ames, test de mutation directe des lymphomes chez la souris).

Pharmacodynamie

L’oméprazole diffère des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique actuellement sur le marché, comme les antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et les agents anticholinergiques, par sa capacité d’inhiber directement l’enzyme gastrique H⁺/K⁺-ATPase. Cette enzyme a été identifiée comme la pompe à protons de la cellule pariétale.

L’oméprazole a eu une longue durée d’action chez toutes les espèces étudiées. Des doses quotidiennes répétées ont entraîné une augmentation graduelle de l’effet antisécrétoire pendant les trois à cinq premiers jours de traitement. Chez les chiens, une dose de 0,5 micromol/kg (sous forme de granules gastrorésistants et entérosolubles) a inhibé la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’histamine d’environ 20 %, 24 heures après l’administration de la première dose, et de 60 à 65 %, 24 heures après administration à l’état d’équilibre. Une fois l’état d’équilibre atteint, après trois à cinq jours, l’inhibition de la sécrétion d’acide est demeurée la même, comme l’attestent les études menées sur des chiens traités pendant des périodes allant jusqu’à un an.

Après l’arrêt d’un traitement prolongé, la sécrétion d’acide se rétablit au même rythme qu’après une dose unique d’oméprazole, parallèlement au rétablissement de l’activité de la H⁺/K⁺-ATPase dans la muqueuse oxyntique. On n’a pas encore été déterminé si ce rétablissement reflète la synthèse de novo des molécules d’H⁺/K⁺-ATPase ou la dissociation de l’inhibiteur de l’enzyme.

En raison de la puissance et de la longue durée d’action de l’oméprazole, l’administration répétée de fortes doses à des rats a entraîné une diminution marquée de la sécrétion d’acide, une hypergastrinémie secondaire et l’hyperplasie des cellules G. L’administration de 14 à 140 mg/kg/jour d’oméprazole à des rats a produit des concentrations plasmatiques de gastrine de 1 000 à 3 000 pg/ml, contre 150 à 200 pg/ml dans le groupe témoin. Chez les chiens, de fortes doses d’oméprazole (28 mg/kg/jour) ont produit une hypergastrinémie marquée (de 1 000 à 2 000 pg/ml après l’ingestion d’aliments), par comparaison avec le groupe témoin (de 100 à 300 pg/ml). On n’a cependant observé aucune hyperplasie des cellules G chez ces animaux.

Effets pharmacologiques secondaires

Administré dans divers essais de provocation, l’oméprazole n’a modifié ni la tension artérielle moyenne ni la fréquence cardiaque chez le chien anesthésié. Il n’a pas modifié les fonctions respiratoire et circulatoire du chien, au repos ou à l’effort. L’oméprazole n’exerce aucune activité anticholinergique ou antihistaminique (récepteurs H₂). Chez le rat, on n’a observé aucun effet sur l’activité locomotrice de base ni sur l’activité exploratrice, ce qui porte à croire que l’oméprazole n’exerce pas d’effets sédatifs ni d’effets neuroleptiques.

Autres interactions

L’oméprazole interagit avec le cytochrome P450 dans le foie du rat. L’oméprazole a prolongé de 12 % le sommeil causé par l’administration d’hexobarbital.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

L’oméprazole se décompose rapidement dans le suc gastrique acide (études chez le rat et le chien). Son absorption est rapide. Il a été constaté que les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes respectivement 20 minutes et une heure après l’administration intraduodénale et orale à des chiens. La biodisponibilité orale du médicament est faible, soit de 5 % chez les rats nourris et de 15 à 20 % chez les rats mâles et femelles affamés si le médicament n’est pas protégé par un enrobage gastrorésistant et entérosoluble. Chez le chien, la biodisponibilité intraduodénale est d’environ 70 % et la biodisponibilité orale est d’environ 15 %. Après son absorption, l’oméprazole se distribue rapidement dans les sites extravasculaires et environ 95 % sont liés aux protéines plasmatiques. La distribution de l’oméprazole marqué au ¹⁴C a été étudiée par autoradiographie chez la souris. Initialement, des traces de radioactivité ont été retrouvées dans le sang et la plupart des organes. Seize heures après l’administration, le médicament était localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, il ne restait plus aucune trace de radioactivité.

L’oméprazole et/ou ses métabolites ne traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire qu’à un faible degré.

Métabolisme et élimination

L’oméprazole a été largement métabolisé chez toutes les espèces étudiées. Les rats et les chiens ont éliminé environ 20 à 30 % de la dose administrée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. L’élimination était pratiquement complétée après 72 heures. Les métabolites identifiables représentaient environ 50 % (rats) et 70 % (chiens) de tous les métabolites éliminés en 24 heures et on retrouvait environ 12 % de la dose administrée chez les deux espèces.

Une étude chez des rates en lactation a révélé que l’oméprazole est excrété dans le lait maternel. Les concentrations dans le lait 3 à 5 heures après la prise étaient de 100 à 200 fois inférieures aux concentrations plasmatiques. On ignore si l’oméprazole est excrété dans le lait humain.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études sur des rats mâles et femelles ont révélé que ni la fécondité ni la reproductivité n’avaient été modifiées par des doses d’oméprazole administrées par voie orale et allant jusqu’à 138 mg/kg/jour (environ 500 fois la dose recommandée chez l’homme).

Chez les lapins, une augmentation de la létalité de l’embryon et de la résorption du fœtus a été constatée après avoir administré aux mères des doses toxiques de 69 et de 138 mg/kg/jour (250 et 500 fois la dose humaine). Des doses de 13,8 à 138 mg/kg/jour (de 50 à 500 fois la dose humaine), administrées à des rates gravides, n’ont provoqué aucune toxicité fœtale ou maternelle. Chez le rat, une légère réduction du nombre de ratons par portée a été notée, ainsi qu’une faible détérioration de la viabilité postnatale et de la croissance chez les ratons dont les parents avaient reçu des doses élevées d’oméprazole, soit 138 mg/kg/jour (500 fois la dose humaine). Aucun effet de ce genre n’a été observé aux doses plus faibles.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. OLEX^MC ((de magnésien oméprazole) en comprimés à libération retardée de 20 mg), numéro de contrôle de la présentation 161377, Monographie de produit, PENDOPHARM, division de Pharmascience Inc., (27 mars 2013)
2. 2. APO-OMEPRAZOLE (d’oméprazole comprimés à libération retardée, 20 mg), numéro de contrôle de la présentation 273446, Monographie de produit Apotex Inc., (31 août 2023)