Monographie de produit - Ivadal (Sanofi-Aventis Canada, 5 mg)
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
IVADAL (tartrate de zolpidem) est un hypnotique à courte durée d'action, dérivé de l’imidazopyridine. Il appartient à une nouvelle famille chimique non reliée par sa structure aux autres hypnotiques existants. Bien que le zolpidem soit un hypnotique non relié par sa structure chimique aux benzodiazépines, aux barbituriques ou à tout autre médicament dont les propriétés hypnotiques sont reconnues, il interagit avec un complexe récepteur GABAergique-benzodiazépinique et possède certaines propriétés pharmacologiques des benzodiazépines.
Lorsqu’on administre des hypnotiques, il se peut que la demi-vie de distribution (t½α) et la demi-vie d'élimination (t½ß) du médicament et de ses éventuels métabolites actifs influencent la durée de l'effet hypnotique et le tableau d'innocuité. Quand ces demi-vies sont longues, le médicament ou ses métabolites peuvent s'accumuler pendant les périodes de prise régulière au coucher et perturber les fonctionnements cognitif et moteur durant les heures de veille. Si les demi-vies sont courtes, le médicament et ses métabolites seront éliminés avant la prise de la prochaine dose. Ainsi, les effets résiduels liés à la sédation et à la dépression du système nerveux central (SNC) devraient être minimes, voire nuls. Si la demi-vie d'élimination du médicament est très courte, il se peut qu'une carence relative (au niveau des sites récepteurs) se manifeste à un moment donné pendant la période qui sépare 2 prises nocturnes. Cette séquence d'événements peut expliquer les 2 constatations cliniques suivantes, observées après plusieurs semaines de traitement (prise régulière au coucher) par des hypnotiques à élimination rapide : 1) augmentation des réveils au cours du dernier tiers de la nuit et 2) accentuation de l'anxiété pendant le jour (voir la section MISES EN GARDE).
Pharmacodynamie
On a émis l’hypothèse selon laquelle les propriétés sédatives, anticonvulsivantes, anxiolytiques et myorelaxantes du médicament seraient attribuables à la modulation d’une sous-unité du récepteur-canal GABAA, perméable aux ions chlorure, du complexe macromoléculaire. Le principal site modulateur du complexe récepteur GABAA se situe sur la sous-unité alpha (α); on le qualifie de récepteur benzodiazépinique (BZ) ou oméga (ω). On a différencié au moins 3 sous-types de récepteur ω.
Bien que le zolpidem soit un hypnotique non relié par sa structure chimique aux benzodiazépines, aux barbituriques ou à tout autre médicament dont les propriétés hypnotiques sont reconnues, il interagit avec un complexe récepteur GABAergique-benzodiazépinique et possède certaines propriétés pharmacologiques des benzodiazépines. Contrairement aux benzodiazépines, qui se lient de façon non sélective aux sous-types du récepteur ω, les activant tous, le zolpidem se fixe in vitro de préférence au récepteur ω1, son rapport d’affinité avec les sous-unités alpha1/alpha5 étant élevé. On trouve principalement les récepteurs ω1 sur la lame IV des aires corticales sensorimotrices, dans le locus niger (pars reticulata), la couche moléculaire du cervelet, le bulbe olfactif, le noyau ventral du complexe thalamique, la protubérance annulaire, le colliculus inférieur et le pallidum. La liaison sélective du zolpidem au récepteur ω1 n’est pas absolue, mais elle peut expliquer l’absence relative d’effets myorelaxant et anticonvulsivant lors d’études menées chez les animaux ainsi que la préservation du sommeil profond (stades 3 et 4) durant les essais ayant porté sur le zolpidem administré aux doses hypnotiques à des humains.
Pharmacocinétique
Le profil pharmacocinétique d’IVADAL se caractérise par une absorption rapide du médicament à partir du tractus gastro-intestinal et sa courte demi-vie d’élimination chez les sujets sains. Au cours d’un essai croisé où l’on a administré à 45 sujets en bonne santé une seule dose de comprimés de tartrate de zolpidem dosés à 5 ou à 10 mg, les concentrations maximales moyennes (Cmax) étaient respectivement de 59 ng/mL (plage de 29 à 113) et de 121 ng/mL (plage de 58 à 272); ces concentrations ont été obtenues après un délai moyen (Tmax) de 1,6 heure dans les 2 cas. La demi-vie d’élimination moyenne d’IVADAL était de 2,6 heures (plage de 1,4 à 4,5) et de 2,5 heures (plage de 1,4 à 3,8) respectivement pour les comprimés dosés à 5 et à 10 mg. IVADAL s’est converti en métabolites inactifs principalement éliminés par excrétion rénale. Il présentait une cinétique linéaire aux doses allant de 5 à 20 mg. Sa liaison aux protéines totales atteignait 92,5 ± 0,1 % et est demeurée constante, sans égard à la concentration (de 40 à 790 ng/mL). Il n’y a pas eu accumulation de zolpidem chez les jeunes adultes à la suite de l’administration au coucher de comprimés de tartrate de zolpidem dosés à 20 mg pendant 2 semaines.
Effets des aliments
Une étude des effets des aliments menée chez 30 sujets volontaires de sexe masculin en bonne santé a permis de comparer les caractéristiques pharmacocinétiques d’IVADAL dosé à 10 mg lorsque le médicament était administré à jeun ou 20 minutes après la prise d’un repas. Les résultats ont révélé que, en présence d’aliments, l’aire sous la courbe (ASC) et la Cmax moyennes diminuaient respectivement de 15 % et de 25 %, tandis que le Tmax moyen s’allongeait de 60 % (passant de 1,4 à 2,2 heures). La demi-vie demeurait cependant inchangée. Ces résultats incitent à penser que l’endormissement sera plus rapide si l’on s’abstient de prendre IVADAL au moment d’un repas ou immédiatement après un repas.
Personnes âgées
Chez le patient âgé, la dose d’IVADAL doit être de 5 mg (voir les sections PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Cette recommandation se fonde sur les résultats de plusieurs études au cours desquelles les Cmax, T1/2 et ASC étaient en moyenne significativement plus élevées que les résultats observés chez les jeunes adultes. Durant une étude menée chez 8 sujets âgés (≥ 70 ans), les moyennes de la Cmax, de la T1/2 et de l’ASC ont augmenté de façon significative par rapport à ce qu’elles étaient chez des adultes plus jeunes (âgés de 20 à 40 ans) après la prise par voie orale d’une seule dose de zolpidem dosé à 20 mg, soit respectivement de 50 % (255 vs 384 ng/mL), de 32 % (2,2 vs 2,9 h) et de 64 % (955 vs 1 562 ng h/mL). Il n’y a pas eu accumulation d’IVADAL chez les sujets âgés à la suite de la prise par voie orale au coucher du médicament dosé à 10 mg pendant 1 semaine.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
On a comparé les caractéristiques pharmacocinétiques d’IVADAL chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique chronique aux résultats obtenus chez des sujets sains. À la suite de l’administration par voie orale d’une seule dose de zolpidem à 20 mg, la Cmax et l’ASC moyennes étaient respectivement 2 fois (250 vs 499 ng/mL) et 5 fois (788 vs 4 203 ng h/mL) plus élevées chez les insuffisants hépatiques. Le Tmax n’a toutefois pas changé. La demi-vie moyenne de 9,9 h (plage de 4,1 à 25,8 h) chez les patients cirrhotiques était plus longue que celle observée chez les sujets normaux, soit 2,2 h (plage de 1,6 à 2,4 h). Il faut modifier la posologie en conséquence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune étude n’a porté sur l’emploi d’IVADAL en présence d’insuffisance hépatique grave (voir les sections CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Patients atteints d’insuffisance rénale
Les caractéristiques pharmacocinétiques d’IVADAL ne différaient pas significativement chez les insuffisants rénaux. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est perturbée; il est toutefois recommandé de suivre le patient de près par mesure de précaution.
Les paramètres pharmacocinétiques du tartrate de zolpidem ont été évalués chez 11 patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine moyenne de 6,5 ± 1,5 mL/min) traités par hémodialyse 3 fois par semaine ayant reçu du zolpidem par voie orale à raison de 10 mg par jour pendant 14 ou 21 jours. Aucune différence significative sur le plan statistique n’a été observée par rapport à la Cmax, au Tmax, à la demi-vie et à l’ASC entre le premier et le dernier jours d’administration du médicament une fois la concentration de départ ajustée. Le jour 1, la Cmax était de 172 ± 29 ng/mL (plage de 46 à 344 ng/mL). Après l’administration du médicament pendant 14 ou 21 jours, elle était de 203 ± 32 ng/mL (plage de 28 à 316 ng/mL). Le jour 1, le Tmax était de 1,7 ± 0,3 h (plage de 0,5 à 3,0 h); après l’administration réitérée du médicament, il était de 0,8 ± 0,2 h (plage de 0,5 à 2,0 h). Cette variation s’explique par le fait que le prélèvement des échantillons sanguins a débuté le dernier jour 10 heures plutôt que 24 heures après l’administration de la dose précédente. Il en est résulté une concentration résiduelle de médicament et un délai plus court pour atteindre la concentration sérique maximale. Le jour 1, la T1/2 était de 2,4 ± 0,4 h (plage de 0,4 à 5,1 h). Après l’administration réitérée du médicament, elle était de 2,5 ± 0,4 h (plage de 0,7 à 4,2 h). L’ASC était de 796 ± 159 ng h/mL après la première dose et de 818 ± 170 ng h/mL après l’administration réitérée du médicament. Le zolpidem n’était pas hémodialysable. Aucune accumulation du médicament inchangé n’est survenue après 14 à 21 jours.
Essais cliniques
Insomnie passagère : Au cours d’un essai à double insu et groupes parallèles d’une seule nuit où l’on a comparé 2 doses de zolpidem (7,5 et 10 mg) et un placebo, des adultes normaux présentant une insomnie passagère (n = 462) ont fait l’objet d’une évaluation pendant la première nuit passée en laboratoire de sommeil. Les résultats de la mesure objective (par enregistrement polysomnographique) du délai d’endormissement, de la durée du sommeil et du nombre de réveils étaient supérieurs à ceux du placebo dans le cas des 2 doses de zolpidem.
Des adultes âgés (moyenne d’âge de 68 ans) normaux présentant une insomnie passagère (n = 35) ont fait l’objet d’une évaluation pendant les 2 premières nuits passées en laboratoire de sommeil au cours d’un essai croisé à double insu d’une durée de 2 nuits où l’on a comparé 4 doses de zolpidem (5, 10, 15 et 20 mg) et un placebo. Les résultats étaient supérieurs à ceux du placebo dans le cas de toutes les doses de zolpidem pour ce qui est des 2 principaux paramètres mesurés par l’enregistrement polysomnographique (délai d’endormissement et efficacité du sommeil) et des 4 paramètres subjectifs (durée du sommeil, délai d’endormissement, nombre de réveils et qualité du sommeil).
Insomnie chronique : Des patients externes atteints d’insomnie chronique (n = 75) ont fait l’objet d’une évaluation au cours d’un essai à double insu et groupes parallèles de 5 semaines où l’on a comparé 2 doses de tartrate de zolpidem (10 et 15 mg) et un placebo. La mesure objective (polysomnographique) du délai d’endormissement et de l’efficacité du sommeil a donné les résultats suivants : supériorité du zolpidem dosé à 15 mg sur le placebo les 5 semaines durant; supériorité du zolpidem dosé à 10 mg sur le placebo quant au délai d’endormissement durant les 4 premières semaines et à l’efficacité du sommeil pendant les semaines 2 et 4. Le zolpidem se comparait au placebo pour ce qui est du nombre de réveils aux 2 doses évaluées.
On a évalué le cas de patients externes atteints d’insomnie chronique (n = 141) au cours d’un essai à double insu et groupes parallèles de 4 semaines où l’on a comparé 2 doses de zolpidem (10 et 15 mg) et un placebo. Les résultats de la mesure subjective du délai d’endormissement étaient supérieurs à ceux du placebo dans le cas du zolpidem dosé à 10 mg les 4 semaines durant, tout comme ceux de la mesure subjective du temps total de sommeil, du nombre de réveils et de la qualité du sommeil pendant la première semaine de traitement. Le zolpidem dosé à 15 mg s’est révélé supérieur au placebo pour ce qui est de la mesure subjective du délai d’endormissement durant les 3 premières semaines, du temps total de sommeil au cours de la première semaine, ainsi que du nombre de réveils et de la qualité du sommeil pendant les 2 premières semaines.
Effets résiduels le jour suivant : Il n’y avait aucun signe d’effets résiduels le jour suivant l’administration d’IVADAL (tartrate de zolpidem) au cours de plusieurs études ayant fait appel au test multiple de délai d’endormissement (Multiple Sleep Latency Test ou MSLT), au Digit Symbol Substitution Test (DSST) et à l’évaluation de la vigilance par le patient. Durant une étude ayant porté sur des patients âgés, on a signalé une baisse peu marquée mais significative sur le plan statistique des résultats par rapport à l’une des méthodes d’évaluation, soit le DSST, mais aucun effet négatif par rapport au MSLT. Au cours d’une autre étude ayant porté sur des patients âgés atteints d’insomnie chronique, aucun signe d’effets résiduels le jour suivant n’a été mis en évidence par le DSST.
Effets de rebond : Aucun signe objectif (polysomnographique) d’insomnie rebond n’a été observé aux doses recommandées les nuits suivant l’interruption de l’administration d’IVADAL durant les études d’évaluation du sommeil. On a signalé des indices subjectifs de perturbation du sommeil chez les personnes âgées la première nuit après l’interruption du traitement à des doses supérieures à celle recommandée chez les gens âgés, soit 5 mg.
Troubles de la mémoire : Les résultats d’études comparatives menées chez des adultes qui faisaient appel à des mesures objectives de la mémoire n’ont révélé aucun signe systématique de trouble de la mémoire le jour suivant l’administration d’IVADAL. Cependant, au cours d’une étude ayant porté sur les doses de 10 et de 20 mg de zolpidem, on a signalé une baisse significative le matin suivant de la mémoire d’évocation de renseignements transmis aux sujets lorsque l’effet du médicament était maximal, soit 90 minutes après son administration. Autrement dit, ces sujets ont présenté une amnésie antérograde. Les données recueillies sur les effets indésirables faisaient aussi état d’indices subjectifs d’amnésie antérograde associée à l’administration d’IVADAL, surtout à des doses supérieures à 10 mg.
Effets sur les stades du sommeil : Au cours des études qui ont évalué le pourcentage du temps de sommeil passé dans chacun de ses stades, il a été établi que les stades du sommeil étaient généralement préservés après la prise d’IVADAL. Le temps de sommeil passé dans les stades 3 et 4 (sommeil profond) était comparable pour IVADAL et le placebo, seules de faibles variations non systématiques du sommeil paradoxal ayant été signalées à la dose recommandée.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Les troubles du sommeil pouvant constituer la manifestation apparente d'une maladie physique et/ou mentale, la décision d'entreprendre un traitement symptomatique de l’insomnie doit être prise seulement après une évaluation rigoureuse de l'état du patient.
Adultes
L’emploi d’IVADAL (tartrate de zolpidem) est indiqué pour le traitement de courte durée et le soulagement symptomatique de l'insomnie se caractérisant par des difficultés d'endormissement, des réveils nocturnes fréquents et/ou un réveil précoce. On ne doit pas administrer IVADAL pendant plus de 7 à 10 jours consécutifs. L'emploi de ce médicament pendant plus de 2 ou 3 semaines successives commande une réévaluation complète du patient.
Il convient de prescrire IVADAL pour de courtes durées de traitement (entre 7 et 10 jours) et de ne pas fournir une quantité de médicament pour plus de 1 mois de traitement.
L'usage des hypnotiques doit être limité au traitement des cas d'insomnie qui perturbent les capacités de fonctionnement du patient pendant le jour.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Les patients âgés sont particulièrement vulnérables aux effets indésirables liés à la dose administrée, notamment la somnolence, les étourdissements ou les troubles de la coordination. Une sédation excessive et inappropriée peut entraîner des chutes ou des accidents fâcheux. En conséquence, la dose d’IVADAL recommandée chez ces patients est de 5 mg (voir les sections PRÉCAUTIONS, Personnes âgées, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Enfants (< 18 ans)
L'innocuité et l'efficacité du zolpidem n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, on ne doit pas prescrire ce médicament chez ces patients (voir les sections PRÉCAUTIONS, Enfants, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
CONTRE-INDICATIONS
L'emploi d'IVADAL (tartrate de zolpidem) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce médicament ou aux ingrédients entrant dans sa préparation, une insuffisance hépatique grave ou encore une perturbation aiguë et/ou importante de la fonction respiratoire, p. ex., un syndrome grave d’apnée du sommeil.
MISES EN GARDE
Généralités
Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’on administre des benzodiazépines ou des agents de type benzodiazépinique à des patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme.
Étant donné que certains des effets indésirables importants d’IVADAL peuvent être liés à la dose administrée, il convient de prescrire la plus petite dose efficace possible, surtout aux patients âgés.
Une sédation inappropriée et excessive chez les patients âgés pourrait entraîner des chutes ou des accidents fâcheux.
On doit établir la cause de l’insomnie, dans la mesure du possible, et traiter les facteurs sous-jacents avant de prescrire un hypnotique. Un échec thérapeutique après 7 à 10 jours de traitement peut témoigner de la présence d'un trouble mental ou d'une maladie organique primaires devant faire l’objet d’une évaluation à intervalles réguliers.
L'aggravation de l'insomnie ou l'apparition de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement peut résulter d'une maladie mentale ou physique non diagnostiquée. On a également rapporté ce genre de manifestations chez des patients qui prenaient des benzodiazépines ou des agents de type benzodiazépinique, dont IVADAL.
Il faut employer IVADAL (tartrate de zolpidem) avec prudence chez les patients ayant des antécédents de réactions paradoxales consécutives à l’ingestion d’alcool ou de sédatifs.
Le lactose est un ingrédient non médicinal d’IVADAL. Ainsi, les patients qui présentent une affection héréditaire rare d’intolérance au galactose (galactosémie ou malabsorption du glucose ou du galactose) ne doivent pas prendre ce médicament.
Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves
De rares cas d’œdème de Quincke touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés après la première prise ou les prises subséquentes de sédatifs-hypnotiques, y compris IVADAL. Des patients ont également présenté d’autres symptômes, comme de la dyspnée, une obstruction de la gorge ou des nausées et des vomissements évoquant une anaphylaxie; certains d’entre eux ont nécessité une intervention médicale d’urgence. Si l’œdème de Quincke est associé à une enflure de la gorge, de la glotte ou du larynx, il y a un risque d’obstruction des voies aériennes et de décès. Par conséquent, le traitement par IVADAL ne doit pas être repris après la survenue d’un œdème de Quincke attribuable à ce médicament.
Emploi en présence d’une maladie concomitante
On dispose d’une expérience clinique limitée sur l’administration d’IVADAL à des patients atteints d’une maladie concomitante touchant l’organisme entier. On recommande la prudence lorsqu’on prescrit IVADAL à des patients qui présentent des maladies ou un état pathologique pouvant modifier le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.
Bien que les résultats d’études n’aient pas révélé qu’IVADAL a des effets dépresseurs respiratoires aux doses hypnotiques chez les patients dont la fonction respiratoire est normale ou atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) bénigne ou modérée, il faut prendre des précautions si IVADAL est prescrit à des patients dont la fonction respiratoire est perturbée étant donné que les sédatifs-hypnotiques peuvent avoir un effet dépresseur sur les centres respiratoires. On a reçu après la commercialisation du médicament des rapports faisant état de cas d’insuffisance respiratoire, dont la plupart avaient trait à des patients présentant déjà une affection respiratoire. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit IVADAL à des patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil. L'emploi d'IVADAL est contre-indiqué chez les patients qui présentent une perturbation aiguë et/ou importante de la fonction respiratoire, p. ex., un syndrome grave d’apnée du sommeil (voir la section CONTRE-INDICATIONS).
Les données obtenues chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale traités de façon répétée par IVADAL n’ont pas révélé l’accumulation du médicament ni la modification de ses paramètres pharmacocinétiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale; cependant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Les résultats d’une étude menée chez des sujets ayant une atteinte hépatique ont révélé l’allongement de la demi-vie d’élimination dans ce groupe; par conséquent, il faut entreprendre le traitement à la dose de 5 mg en présence de trouble hépatique et surveiller de près le patient. L’emploi d’IVADAL est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique grave (voir les sections MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on emploie IVADAL chez les patients qui présentent une myasthénie grave.
Femmes enceintes
L'emploi des benzodiazépines pendant la grossesse peut causer des anomalies fœtales. Les résultats de plusieurs études donnent à penser que l'utilisation des benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse entraîne l’augmentation du risque de malformations congénitales.
Aucune étude adéquate et rigoureuse n'a été effectuée chez la femme enceinte. IVADAL ne doit donc être employé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques auxquels le fœtus est exposé.
Toute femme en mesure de procréer à qui on prescrit IVADAL doit être avisée des risques possibles pour l’enfant à naître et incitée à consulter son médecin afin de cesser le traitement si elle prévoit tomber enceinte ou pense l’être.
Aucune étude visant à évaluer les effets d’une exposition prénatale au zolpidem n’a été réalisée. Toutefois, la prise de sédatifs-hypnotiques au cours des derniers mois de la grossesse ou pendant le travail peut exposer le nouveau-né à des symptômes de sevrage pendant la période postnatale. Une dépression respiratoire modérée attribuable aux effets pharmacologiques du médicament peut notamment survenir. Une flaccidité néonatale a en outre été observée chez des nourrissons nés de mères ayant reçu des sédatifs-hypnotiques pendant leur grossesse.
Amnésie
On a signalé des cas d'amnésie antérograde plus ou moins grave consécutive à l'administration de doses thérapeutiques de benzodiazépines ou d'hypnotiques de type benzodiazépinique. IVADAL provoque rarement cet effet. L'amnésie antérograde est un phénomène relié à la dose administrée auquel les patients âgés pourraient être particulièrement exposés. Chez des personnes prenant des benzodiazépines, on a également signalé des cas d’amnésie globale passagère et d’« amnésie du voyageur », ces derniers chez des gens qui avaient pris ce genre de médicament pour s’endormir, souvent au milieu de la nuit, au cours d’un voyage. Les amnésies de ces 2 types sont imprévisibles et ne sont pas forcément liées à la dose administrée. Il faut aviser les patients de ne pas prendre IVADAL s’ils ne peuvent pas dormir une nuit complète (soit pendant 7 ou 8 heures) avant de reprendre leurs activités normales, car ils n’auront pas le temps d’éliminer le médicament de leur organisme.
Troubles de la pensée et autres modifications comportementales psychiatriques
On a signalé la survenue de divers troubles de la pensée et autres modifications du comportement chez des personnes qui utilisaient des agents interagissant avec les récepteurs des benzodiazépines, y compris IVADAL, bien que rarement. Certaines de ces modifications peuvent se caractériser par la diminution de l'inhibition et se manifester par un comportement agressif ou extraverti apparemment excessif, semblable à celui que l'on observe après la prise d'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC. Les modifications de comportement de nature psychotique signalées comprennent les comportements anormaux, l’irritabilité, les hallucinations, la colère, les cauchemars et la dépersonnalisation. D’autres symptômes neuropsychiques peuvent se manifester de façon imprévisible. Ces troubles du comportement, associés à la prise de benzodiazépines ou d’agents de type benzodiazépinique, ont été rapportés plus souvent lors d'une utilisation chronique et/ou de doses élevées; mais peuvent survenir pendant un traitement de courte durée, un traitement d'entretien ou la période de sevrage.
On peut rarement établir avec certitude les causes des troubles du comportement énumérés ci-dessus. Ils peuvent en effet être imputables à une pharmacothérapie, survenir spontanément ou découler d’une maladie mentale ou physique sous-jacente. Néanmoins, l'apparition de tout nouveau signe ou symptôme préoccupant du comportement exige une évaluation rigoureuse et immédiate. Il faut interrompre la prise du médicament en présence de ces troubles. Les troubles du comportement sont plus susceptibles de survenir chez les personnes âgées.
Lors des essais comparatifs réalisés, < 1 % des adultes souffrant d’insomnie et traités par le zolpidem ont souffert d’hallucinations.
Fonction cognitive
Les benzodiazépines et les agents de type benzodiazépinique peuvent affecter la capacité de concentration, l'attention et la vigilance. Le risque est plus élevé chez les patients âgés et ceux présentant une atteinte cérébrale.
Comportements somnambuliques complexes :
Des comportements somnambuliques complexes, tels que la conduite d’une voiture en dormant (c'est-à-dire conduire une voiture sans être totalement éveillé après la prise d’un sédatif-hypnotique, suivie d’une amnésie quant à l’événement), ont été signalés chez des patients qui ont pris IVADAL. D’autres comportements potentiellement dangereux ont également été observés chez des patients qui sont sortis du lit après avoir pris un sédatif-hypnotique et n’étaient pas totalement éveillés, notamment préparer de la nourriture et la manger, faire des appels téléphoniques, quitter la maison, etc. Les patients ne se souviennent habituellement pas de ces événements, comme c’est le cas de la conduite automobile en dormant. La prise de IVADAL en concomitance avec de l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC semble augmenter le risque d'apparition de tels comportements, tout comme l'utilisation de IVADAL à des doses supérieures à la dose maximale recommandée. Il faut éviter de prendre de l’alcool lors du traitement par IVADAL. La prudence est de mise lors de l’emploi concomitant d’autres dépresseurs du SNC. En raison du risque pour le patient et la collectivité associé aux comportements somnambuliques complexes, l'arrêt du traitement par IVADAL doit être fortement envisagé chez les patients qui signalent de tels comportements.
Dépression
Bien qu’aucune interaction pharmacocinétique ni pharmacodynamique significative sur le plan clinique n’ait été mise en évidence entre IVADAL et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), la prudence s'impose, comme dans le cas de tout autre sédatif-hypnotique, si ce médicament est prescrit à des patients qui présentent des signes ou des symptômes de dépression qu'un médicament hypnotique pourrait aggraver. Les risques de surdosage intentionnel sont élevés chez le patient dépressif; ce dernier ne devrait donc en tout temps avoir en sa possession que la plus petite quantité possible d’IVADAL. Le traitement par IVADAL pourrait mettre au jour une dépression préexistante. L’insomnie pouvant être un symptôme de dépression, il convient de réévaluer le patient en cas d’insomnie persistante.
Chez des patients dépressifs, l’emploi de sédatifs-hypnotiques a été associé à une accentuation de la dépression donnant parfois lieu à des idées suicidaires.
Effets psychomoteurs
IVADAL, comme tous les autres hypnotiques et sédatifs, a un effet dépresseur sur le SNC. En raison de son début d’action rapide, il ne faut prendre ce médicament qu’immédiatement avant de se coucher.
Il faut déconseiller aux patients de se livrer à des activités dangereuses exigeant une grande vigilance mentale ou des capacités de coordination motrice, notamment la conduite d'un véhicule automobile ou le maniement de machines, après avoir pris le médicament, ainsi que le jour suivant sa prise, étant donné la perturbation possible de ces capacités à ce moment. Afin de réduire au minimum ce risque, on recommande de dormir toute une nuit (durant 7 ou 8 heures).
On a fait état d’effets additifs à la suite de l’emploi d’IVADAL en association avec de l’alcool. Ce médicament ne doit donc pas être pris en même temps que de l’alcool. Il faut mettre les patients en garde contre des effets conjugués possibles avec d’autres dépresseurs du SNC. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie lorsque IVADAL est administré de façon concomitante avec de tels agents en raison du risque d’effets additifs.
Anxiété et agitation
Bien que ces effets n’aient pas été observés jusqu’à maintenant à la suite de l’administration d’IVADAL, on a noté l’augmentation de l'anxiété et/ou de l'agitation pendant le jour chez des patients utilisant d’autres hypnotiques ayant une courte demi-vie d’élimination. On croit qu’il s’agit d’une manifestation de sevrage entre l'administration de 2 doses.
PRÉCAUTIONS
Abus
Les résultats d’études portant sur le risque d’abus chez d’anciens patients pharmacodépendants ont révélé que les effets de doses uniques d’IVADAL à 40 mg étaient semblables, quoique non identiques, à ceux de doses de diazépam à 20 mg, tandis qu’il était difficile de différencier les effets du tartrate de zolpidem à 10 mg de ceux d’un placebo.
Tolérance
Une certaine perte d’efficacité des effets hypnotiques des benzodiazépines ou d’agents de type benzodiazépinique, y compris IVADAL, peut survenir à la suite d’un emploi répété durant quelques semaines.
Dépendance
L’emploi de sédatifs-hypnotiques, tels qu’IVADAL, peut provoquer une dépendance tant physique que psychologique. Lorsque IVADAL est pris conformément aux recommandations quant à la posologie et à la durée du traitement ainsi qu’aux mises en garde, le risque de symptômes de sevrage ou d’effet rebond est faible. Le risque de dépendance s’accroît avec la dose et la durée du traitement; il est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles mentaux et/ou de dépendance aux médicaments ou à l’alcool ou encore d’usage abusif de ces substances. On a observé chez ces patients des effets de tolérance, de sevrage ou de rebond lorsqu’ils ont pris IVADAL et que le médicament était utilisé sans respecter les recommandations d’emploi. Comme c’est le cas pour tout autre hypnotique, il faut exercer une étroite surveillance de ces patients lorsqu’ils suivent un traitement par IVADAL.
Une fois la dépendance physique établie, l’arrêt subit du traitement entraînera des symptômes de sevrage. Des signes et symptômes de sevrage sont apparus après l'arrêt soudain d'un traitement comportant l'administration de benzodiazépines ou d'agents de type benzodiazépinique. Les symptômes signalés vont de la dysphorie légère et de l’insomnie au syndrome de sevrage pouvant donner lieu à des crampes abdominales et musculaires, à des vomissements, à de la sudation, à des tremblements et à des convulsions.
Parmi les autres symptômes, on compte les céphalées, une anxiété ou une tension nerveuse extrême, l’agitation, la confusion et l’irritabilité. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent se manifester : déréalisation, dépersonnalisation. hyperacousie, engourdissement et picotement des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au toucher (contact physique), hallucinations et crises épileptiques.
Les symptômes éventuels de sevrage indiqués ci-dessous ont été signalés pendant des essais cliniques au cours des 48 heures qui ont suivi le dernier traitement par le zolpidem, après son remplacement par un placebo : fatigue, nausées, bouffées vasomotrices, sensation ébrieuse, pleurs incontrôlables, vomissements, crampes d’estomac, crise de panique, nervosité et gêne abdominale. L’incidence des effets indésirables signalés était d’au plus 1 %. Par conséquent, il faut éviter d’interrompre abruptement le traitement; on recommande de réduire la dose progressivement chez les patients qui prennent le médicament pendant plus de quelques semaines.
Insomnie rebond
Après l'arrêt d'un traitement hypnotique, il se peut qu'un syndrome passager, se caractérisant par la réapparition sous une forme plus marquée des symptômes mêmes qui ont justifié l'emploi d'un sédatif-hypnotique, se manifeste. Il peut s’accompagner d’autres réactions, notamment la modification de l’humeur, l’anxiété et l’agitation.
Il importe d’avertir le patient de la possibilité d’un effet rebond, atténuant ainsi l’anxiété ressentie par rapport à la survenue éventuelle de tels symptômes une fois la prise du médicament interrompue.
Dans le cas des benzodiazépines et des agents de type benzodiazépinique de courte durée d’action, une réaction de sevrage peut se manifester durant la période séparant 2 prises (intervalle posologique).
Comme dans le cas de tout hypnotique, il ne faut renouveler l'ordonnance que si le patient est sous surveillance médicale.
Maladie psychotique
L’emploi d’hypnotiques tel IVADAL pour le traitement initial de troubles psychotiques n’est pas recommandé.
Travail et accouchement
IVADAL n’a aucune indication reconnue durant le travail et l’accouchement.
Femmes qui allaitent
Les résultats d’études menées chez des femmes qui allaitent indiquent que la demi-vie du zolpidem est semblable à celle observée chez de jeunes volontaires dont l’état de santé était normal (2,6 ± 0,3 h). Entre 0,004 et 0,019 % de la dose totale administrée est excrétée dans le lait, mais on ignore l’effet du zolpidem sur le nourrisson. L’emploi d’IVADAL chez les femmes qui allaitent n’est pas recommandé.
Enfants (< 18 ans)
L'innocuité et l'efficacité du zolpidem chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, on ne doit pas prescrire ce médicament chez ces patients. Au cours d’une étude de 8 semaines menée chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) aux prises avec une insomnie associée à un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), les troubles psychiatriques et ceux qui touchaient le système nerveux central ont été les effets indésirables le plus fréquemment associés au traitement par le zolpidem comparativement au placebo, et ils comprenaient des étourdissements (23,5 % vs 1,5 %), des céphalées (12,5 % vs 9,2 %) et des hallucinations (7,4 % vs 0 %) (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Enfants).
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Les patients âgés sont particulièrement vulnérables aux effets indésirables liés à la dose administrée, notamment la somnolence, les étourdissements ou les troubles de la coordination. Une sédation excessive et inappropriée peut entraîner des chutes ou des accidents fâcheux. En conséquence, la dose d’IVADAL recommandée chez ces patients est de 5 mg (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
En tout, 154 patients et 897 patients participant respectivement à des essais cliniques comparatifs aux États-Unis et à des essais cliniques à l’extérieur de ce pays traités par le zolpidem étaient âgés d’au moins 60 ans. Les résultats visant les patients américains regroupés ayant reçu du zolpidem à des doses d’au plus 10 mg ou un placebo font état de 3 effets indésirables survenus à une incidence d’au moins 3 % dans le cas du zolpidem et dont l’incidence ayant été au moins 2 fois celle observée dans le cas du placebo (c’est-à-dire qu’on pouvait considérer que ces effets étaient liés au médicament).
Effet indésirable
Zolpidem Placebo
Étourdissements 3 % 0 % Somnolence 5 % 2 % Diarrhée
3 % 1 %
En tout, 30 des 1959 patients non américains (1,5 %) qui ont reçu du zolpidem ont signalé la survenue de chutes; 28 de ces patients (93 %) étaient âgés d’au moins 70 ans. De ces 28 patients, 23, (82 %) recevaient des doses de zolpidem supérieures à 10 mg. Au total, 24 patients sur les 1959 (1,2 %) ont fait état de confusion; 18 de ces 24 patients (75 %) étaient âgés d’au moins 70 ans. La dose de zolpidem était supérieure à 10 mg chez 14 (78 %) de ces 18 patients.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Alcool
La prise concomitante d’alcool n’est pas recommandée. L’effet sédatif du médicament peut être amplifié lorsque ce dernier est pris en association avec de l’alcool, ce qui affecte la capacité de conduire ou de faire fonctionner une machine (voir la section MISES EN GARDE, Comportements somnambuliques complexes).
Médicaments agissant sur le SNC
Étant donné que les évaluations de l’effet général du tartrate de zolpidem administré en association avec d’autres médicaments agissant sur le SNC sont limitées, il faut prendre soigneusement en considération les caractéristiques pharmacologiques de tels médicaments employés en concomitance avec IVADAL.
IVADAL peut avoir des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’il est administré concurremment à des antihistaminiques sédatifs, à des anticonvulsivants, à des analgésiques narcotiques, à des anesthésiants ou à des psychotropes (sous forme d’antipsychotiques [neuroleptiques], d’hypnotiques, d’anxiolytiques, de sédatifs et d’antidépresseurs) qui sont eux-mêmes des dépresseurs du SNC. Cependant, on n’a observé aucune interaction pharmacocinétique ni pharmacodynamique significative sur le plan clinique entre IVADAL et les antidépresseurs de la classe des ISRS (fluoxétine et sertraline). Dans le cas des analgésiques narcotiques, il peut de plus y avoir accentuation de l’euphorie, augmentant la dépendance psychologique.
Médicaments agissant sur les enzymes du cytochrome P450
Les substances qui inhibent le cytochrome P450 peuvent accroître l’activité de certains hypnotiques, tels qu’IVADAL. Le zolpidem est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450, la principale étant l’isoenzyme 3A4 (CYP3A4), l’isoenzyme 1A2 (CYP1A2) intervenant également.
Inducteur de l’isoenzyme CYP3A4 : L’effet pharmacodynamique du zolpidem diminue lorsque ce médicament est administré concurremment avec la rifampicine (inducteur de l’isoenzyme CYP3A4).
Inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 : L’administration concomitante du zolpidem et du kétoconazole (200 mg, 2 fois par jour), un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, a prolongé la demi-vie d’élimination du zolpidem, a accru l’ASC totale et a réduit la clairance orale apparente comparativement à l’administration d’IVADAL en association avec un placebo. L’administration concomitante du zolpidem et du kétoconazole a fait augmenter l’ASC (67 %) et la Cmax (35 %) du zolpidem et accroître les effets pharmacodynamiques de ce dernier. Il n’est pas nécessaire de procéder à un ajustement systématique de la posologie d’IVADAL, mais on doit aviser les patients que l’emploi d’IVADAL avec le kétoconazole peut amplifier les effets sédatifs.
Autres médicaments
L’administration de cimétidine ou de ranitidine en association avec du zolpidem n’a entraîné aucun effet de l’un ou l’autre de ces médicaments sur les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du zolpidem. Le zolpidem n’a eu aucun effet sur les caractéristiques cinétiques de la digoxine et n’a pas modifié le temps de Quick lorsqu’il a été administré simultanément à de la warfarine chez des sujets normaux. Le flumazénil a neutralisé l’effet sédatif-hypnotique du zolpidem; on n’a cependant observé dans ce cas aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du zolpidem.
Interactions avec les médicaments et les épreuves de laboratoire Le zolpidem n’est pas reconnu pour affecter les résultats des épreuves de laboratoire courantes. De plus, les données cliniques indiquent que le zolpidem n’a pas eu de réaction croisée avec les benzodiazépines, les opiacés, les barbituriques, la cocaïne, les cannabinoïdes ni les amphétamines au cours de 2 épreuves normalisées de dépistage de drogue dans l’urine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables associés à l’interruption du traitement
Environ 4 % des 1701 patients qui ont reçu du zolpidem à différentes doses au cours des essais menés aux États-Unis avant la commercialisation du médicament ont interrompu leur traitement à cause d’un effet indésirable clinique. Les effets les plus fréquemment associés à cette interruption étaient les suivants : somnolence diurne (0,5 %), étourdissements (0,4 %), céphalées (0,5 %), nausées (0,6 %) et vomissements (0,5 %).
Environ 4 % des 1959 patients qui ont reçu du zolpidem à différentes doses au cours d’essais semblables menés hors des États-Unis ont également cessé de prendre le médicament à cause d’un effet indésirable. Les effets le plus souvent associés à l’interruption du traitement pendant ces essais étaient les suivants : somnolence diurne (1,1 %), étourdissements/vertiges (0,8 %), amnésie (0,5 %), nausées (0,5 %), céphalées (0,4 %) et chutes (0,4 %).
Effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais comparatifs
Lorsque le traitement par IVADAL (tartrate de zolpidem) à des doses maximales de 10 mg était de courte durée (jusqu’à 10 nuits), les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’emploi du zolpidem et dont la différence de survenue par rapport au placebo était significative sur le plan statistique étaient les suivants : somnolence (signalée par 2 % des patients traités par le zolpidem), étourdissements (1 %) et diarrhée (1 %). Lorsque le traitement par le zolpidem était de plus longue durée (28 à 35 nuits) à des doses maximales de 10 mg, les effets indésirables les plus fréquents selon les mêmes critères de survenue étaient les étourdissements (5 %) et l’impression d’être sous l’effet d’une drogue (3 %).
Effets indésirables observés à une fréquence d’au moins 1 % au cours des essais comparatifs
Adultes
Les tableaux suivants présentent les effets indésirables survenus en cours de traitement à une incidence d’au moins 1 % chez les patients atteints d’insomnie qui ont reçu IVADAL au cours des essais avec témoin placebo menés aux États-Unis. Les effets signalés par les chercheurs ont été classés en fonction d’une version modifiée du dictionnaire de termes recommandés de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) aux fins d’établissement de la fréquence des effets indésirables. Le prescripteur doit être conscient du fait que ces chiffres ne peuvent servir à prédire l’incidence des effets indésirables durant l’exercice normal de sa profession, les caractéristiques de ses patients et d’autres facteurs différant de ceux qui avaient cours durant ces essais cliniques. De même, on ne peut comparer les fréquences indiquées aux chiffres obtenus par d’autres chercheurs au cours d’essais cliniques menés sur des médicaments et des indications apparentés, étant donné que les conditions sous lesquelles se déroule chaque groupe d’essais portant sur des médicaments diffèrent. Cependant, les chiffres présentés constituent pour le médecin une base d’estimation de la contribution relative des facteurs liés et non liés au médicament à l’incidence des effets indésirables survenus au cours des études de population.
Le tableau figurant ci-après provient des résultats regroupés de 11 essais d’efficacité à court terme avec témoins placebo menés aux États-Unis sur le traitement par le zolpidem administré à des doses de 1,25 à 20 mg. Il ne présente que les données relatives aux doses d’au plus 10 mg, soit la dose maximale recommandée.
Fréquence des effets indésirables observés en cours de traitement (≥ 1 %) durant des essais cliniques de courte durée avec témoins placebo menés chez des adultes
(pourcentage de patients les ayant signalés)
Système et appareil de l’organisme
Effet indésirable
Zolpidem (≤ 10 mg) (N = 685)
Placebo
(N = 473)
Systèmes nerveux central et périphérique
Céphalées
Somnolence
Étourdissements
-
-
Appareil digestif
Nausées
Diarrhée
-
Appareil locomoteur
Myalgie
Le tableau présenté ci-dessous provient des résultats regroupés de 3 essais d’efficacité à long terme avec témoins placebo portant sur IVADAL. Ces essais ont été menés chez des patients atteints d’insomnie chronique traités pendant 28 à 35 nuits par du zolpidem à des doses de 5, de 10 ou de 15 mg. On retrouve dans le tableau seulement les données relatives aux doses d’au plus 10 mg, soit la dose maximale recommandée, ainsi que les effets indésirables dont l’incidence était d’au moins 1 % chez les patients ayant reçu le zolpidem.
Fréquence des effets indésirables observés en cours de traitement (≥ 1 %) durant des essais cliniques à long terme avec témoins placebo menés chez des adultes
(pourcentage de patients les ayant signalés)
Système et appareil de l’organisme
Effet indésirable
Zolpidem (≤ 10 mg) (N = 152)
Placebo
(N = 161)
Système nerveux autonome
Sécheresse buccale
Organisme entier
Allergies
Dorsalgie
Symptômes pseudogrippaux
Douleur thoracique
Fatigue
-
-
Appareil cardiovasculaire
Palpitations
-
Systèmes nerveux central et périphérique
Céphalées
Somnolence
Étourdissements
Léthargie
Impression d’être sous l’effet d’une drogue
Sensation ébrieuse
Dépression
Rêves anormaux
Amnésie
Anxiété
Nervosité
Trouble du sommeil
-
-
-
-
Appareil digestif
Nausées
Dyspepsie
Diarrhée
Douleur abdominale
Constipation
Anorexie
Vomissements
Système immunitaire
Infection
Appareil locomoteur
Myalgie
Arthralgie
Appareil respiratoire
Infection des voies respiratoires supérieures
Sinusite
Pharyngite
Rhinite
Peau et annexes cutanées
Éruptions
Appareil génito-urinaire
Infection des voies urinaires
Enfants
Effets indésirables observés chez des enfants souffrant d’insomnie associée à un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)
Le tableau suivant présente les résultats d’un essai de 8 semaines mené chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) aux prises avec une insomnie associé à un TDAH. Au cours de cet essai, les troubles psychiatriques et ceux qui touchaient le système nerveux central ont été les effets indésirables en cours de traitement le plus fréquemment associés au traitement par le zolpidem comparativement au placebo, et ils comprenaient des étourdissements (23,5 % vs 1,5 %), des céphalées (12,5 % vs 9,2 %) et des hallucinations (7,4 % vs 0 %) (voir les sections PRÉCAUTIONS, Enfants et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Enfants).
Fréquence des effets indésirables observés en cours de traitement (≥ 1 %) durant un essai clinique avec témoins placebo mené chez des enfants souffrant d’insomnie associée à un TDAH
Système et appareil de l’organisme
Effet indésirable
Zolpidem
(N = 136)
Placebo (N = 65)
Troubles oculaires Diplopie 2,2 0 Troubles digestifs Diarrhée 2,9 1,5 Infections et infestations Rhinopharyngite 2,9 1,5 Gastroentérite 2,9 0 Infection de l’oreille 1,5 0 Gastroentérite virale 1,5 0 Méningite virale 1,5 0 Pharyngite streptococcique 1,5 0 Lésions, empoisonnement et complications
liées au traitement
Chute 2,9 1,5 Excoriations 2,2 1,5 Lésions 2,2 1,5 Entorse 1,5 0 Troubles du système nerveux Étourdissements 23,5 1,5 Céphalées 12,5 9,2 Écoulement de bave 1,5 0 Dysgueusie 1,5 0 Troubles de la mémoire 1,5 0 Tremblements 1,5 0 Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu
conjonctif
Douleur aux membres 1,5 0
Troubles psychiatriques Labilité émotionnelle 2,9 0 Hallucinations visuelles 2,9 0 Anxiété 2,2 0 Hallucinations 2,2 0 Hallucinations hypnagogiques 2,2 0 Somnambulisme 2,2 0 Rêves anormaux 1,5 0 Désorientation 1,5 0 Troubles rénaux et urinaires Énurésie 2,9 0
Relation dose-effet indésirable
Les résultats d’essais ayant comparé diverses doses incitent à penser qu’il existe une relation entre la dose administrée et de nombreux effets indésirables associés à l’emploi du zolpidem, particulièrement dans le cas de certains effets affectant le SNC et l’appareil digestif. Le patient âgé est particulièrement vulnérable aux effets indésirables liés à la dose administrée, notamment la somnolence, les étourdissements ou les troubles de la coordination.
Fréquence des effets indésirables signalés dans l’ensemble des bases de données avant l’homologation du médicament
IVADAL a été administré à 3660 sujets au cours d’essais cliniques menés aux États-Unis, au Canada et en Europe. Les effets indésirables en cours de traitement associés à la participation à ces essais ont été consignés par les chercheurs selon une terminologie de leur choix. Pour obtenir une estimation significative de la proportion de sujets ayant éprouvé des effets indésirables en cours de traitement, on a regroupé les effets défavorables semblables en un plus petit nombre de catégories normalisées, puis les a classés en fonction d’une version modifiée du dictionnaire de termes recommandés de l’OMS. Les fréquences indiquées représentent par conséquent la proportion des 3660 sujets ayant reçu du zolpidem, à quelque dose que ce soit, qui ont subi un effet du type signalé au moins à une occasion pendant le traitement. On fait ici état de tous les effets indésirables signalés en cours de traitement, sauf ceux qui font déjà partie des tableaux figurant ci-dessus notés au cours d’essais avec témoins placebo, ceux pour lesquels le terme de codage employé était tellement général qu’il n’apportait aucun renseignement utile et ceux dont la cause était peu susceptible d’être médicamenteuse. Il importe d’insister sur le fait que, bien que les effets signalés soient survenus durant le traitement par IVADAL, ils ne sont pas forcément causés par ce médicament.
Les effets indésirables ont aussi été regroupés en fonction des systèmes et appareils de l’organisme et présentés en ordre décroissant de fréquence conformément aux définitions suivantes : les effets indésirables fréquents se produisent chez plus de 1/100 des sujets; les effets indésirables peu fréquents surviennent chez 1/100 à 1/1000 des patients; les effets rares se manifestent chez moins de 1/1000 des patients.
Système nerveux autonome :
Peu fréquents : augmentation de la sudation, pâleur, hypotension orthostatique, syncope. Rares : anomalie de l’accommodation, modification de la salive, bouffées vasomotrices, glaucome, hypotension, impuissance, augmentation de la salive, ténesme.
Organisme entier :
Fréquent : asthénie.
Peu fréquents : œdème, chute, fièvre, malaise, traumatisme.
Rares : réaction allergique, aggravation des allergies, sensibilité de la région abdominale, choc anaphylactique, œdème facial, bouffées de chaleur, accélération de la sédimentation globulaire, douleur, jambes sans repos, frissons, accroissement de la tolérance, perte pondérale.
Appareil cardiovasculaire :
Peu fréquents : trouble vasculaire cérébral, hypertension, tachycardie. Rares : angine de poitrine, arythmies, artérite, insuffisance circulatoire, extrasystoles, aggravation de l’hypertension, infarctus du myocarde, phlébite, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, varices, tachycardie ventriculaire.
Systèmes nerveux central et périphérique :
Fréquents : ataxie, confusion, euphorie, insomnie, vertiges.
Peu fréquents : agitation, diminution de la fonction cognitive, détachement, difficulté de concentration, dysarthrie, labilité émotionnelle, hallucinations, hypoesthésie, illusions, crampes dans les jambes, migraine, paresthésie, sommeil (après la prise du médicament pendant le jour), trouble de l’élocution, stupeur, tremblements. Rares : anomalie de la démarche, anomalie de la pensée, réactions agressives, apathie, gain d’appétit, diminution de la libido, délires, démence, dépersonnalisation, dysphasie, sensation d’étrangeté, hypokinésie, hypotonie, hystérie, sensation d’intoxication, réactions maniaques, névralgie, névrite, neuropathie, névrose, crises de panique, parésie, trouble de la personnalité, somnambulisme (voir la section MISES EN GARDE, Comportements somnambuliques complexes), tentatives de suicide, tétanie, bâillements.
Appareil digestif :
Fréquent : hoquet.
Peu fréquents : constipation, dysphagie, flatulence, gastro-entérite. Rares : entérite, éructation, spasme œsophagien, gastrite, hémorroïdes, obstruction intestinale, hémorragie rectale, caries dentaires.
Systèmes sanguin et lymphatique :
Rares : anémie, hyperhémoglobinémie, leucopénie, lymphadénopathie, anémie macrocytaire, purpura, thrombose.
Système immunitaire : Rares : abcès, herpès, zona, otite externe, otite moyenne.
Foie et voies biliaires :
Peu fréquents : anomalie de la fonction hépatique, augmentation du taux d’ALAT. Rares : bilirubinémie, augmentation du taux d’ASAT.
Système métabolique et nutritionnel :
Peu fréquents : hyperglycémie, soif.
Rares : goutte, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation du taux d’azote uréique sanguin, œdème périorbitaire.
Appareil locomoteur :
Peu fréquent : arthrite.
Rares : arthrose, faiblesse musculaire, sciatique, tendinite.
Appareil reproducteur :
Peu fréquents : troubles menstruels, vaginite.
Rares : fibroadénome du sein, tumeur mammaire, douleur mammaire.
Appareil respiratoire :
Peu fréquents : bronchite, toux, dyspnée.
Rares : bronchospasme, épistaxis, hypoxie, laryngite, pneumonie.
Peau et annexes cutanées :
Peu fréquent : prurit.
Rares : acné, éruption bulleuse, dermatite, furonculose, inflammation au point d’injection, réaction de photosensibilité, urticaire.
Organes des sens :
Fréquents : diplopie, anomalie de la vision.
Peu fréquents : irritation oculaire, douleur oculaire, sclérite, perturbation du goût, acouphènes.
Rares : conjonctivite, ulcère cornéen, larmoiement anormal, parosmie, photopsie.
Appareil génito-urinaire :
Peu fréquents : cystite, incontinence urinaire.
Rares : insuffisance rénale aiguë, dysurie, mictions fréquentes, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, douleur rénale, rétention urinaire.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit :
Des rapports de pharmacovigilance ont fait état de réactions cutanées telles qu’un œdème de Quincke, une éruption cutanée, de l’urticaire, un prurit et une hyperhidrose.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Signes et symptômes
On a signalé des cas de surdosage liés au zolpidem administré seul ou en association avec un autre dépresseur du SNC (y compris l’alcool) ayant entraîné une altération de la conscience allant jusqu’au coma et à des symptômes plus graves, ayant même provoqué le décès.
Traitement recommandé
Il faut entreprendre un traitement symptomatique de soutien général et procéder sans tarder à un lavage gastrique s’il y a lieu. Si aucun bienfait ne peut être retiré de la vidange gastrique, on doit administrer du charbon activé afin de réduire l’absorption du médicament. Il faut administrer des liquides par voie intraveineuse au besoin.
Le flumazénil (Anexate®) est un antagoniste des benzodiazépines servant d’antidote spécifique en cas de surdosage avéré ou présumé aux benzodiazépines ou à des agents de type benzodiazépinique. (Voir la monographie d’Anexate pour connaître les conditions d’emploi de ce médicament.) On peut envisager l’emploi du flumazénil en cas de symptômes graves. Cependant, l’administration du flumazénil peut contribuer à la survenue de symptômes neurologiques (agitation, anxiété et convulsions).
Comme dans tous les cas de surdosage médicamenteux, il faut surveiller la respiration, le pouls, la tension artérielle et les autres signes appropriés et faire appel à des mesures générales de soutien. Il faut surveiller l’hypotension et la dépression du SNC et les traiter par des interventions médicales appropriées. Il faut cesser d’administrer des sédatifs à la suite d’un surdosage au zolpidem, même en cas d’excitation.
On ignore l’utilité de la dialyse dans le traitement du surdosage, mais les résultats d’études portant sur l’hémodialyse réalisées chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses thérapeutiques d’IVADAL ont révélé que ce médicament n’est pas dialysable.
Centre antipoison
Comme il convient de faire dans la prise en charge de tout surdosage, il faut envisager la possibilité que de multiples médicaments aient été ingérés. Le médecin peut envisager de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir des renseignements à jour sur la prise en charge des surdosages aux hypnotiques.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
À l’instar de tout autre hypnotique, l’emploi prolongé d’IVADAL n’est pas recommandé. Le traitement par IVADAL (tartrate de zolpidem) ne doit généralement pas durer plus de 7 à 10 jours consécutifs. L'emploi de ce médicament pendant plus de 2 ou 3 semaines de suite exige une réévaluation complète du cas.
IVADAL doit être administré par voie orale seulement.
Adultes
La dose quotidienne recommandée chez l’adulte est de 10 mg. IVADAL agit rapidement et doit par conséquent être pris immédiatement avant le coucher ou une fois au lit.
Il peut être nécessaire de réduire la posologie lorsque IVADAL est administré concurremment à des agents reconnus pour avoir des effets dépresseurs sur le SNC à cause du risque d’effets additifs (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Enfants (< 18 ans)
L’innocuité et l’efficacité d’IVADAL chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, on ne doit pas prescrire ce médicament chez ces patients (voir la section PRÉCAUTIONS, Enfants).
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Étant donné que les patients âgés ou affaiblis peuvent être particulièrement sensibles aux effets d’IVADAL, la dose recommandée dans ce cas est de 5 mg. La dose totale d’IVADAL chez les patients âgés ne doit pas dépasser 10 mg.
Insuffisance hépatique
Étant donné que la clairance et le métabolisme d’IVADAL sont réduits chez les insuffisants hépatiques, il faut entreprendre le traitement à la dose de 5 mg en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée et être particulièrement prudent dans le cas des patients âgés. Chez les adultes (âgés de moins de 65 ans), on peut augmenter la dose à 10 mg seulement si le médicament est bien toléré et si la réponse clinique est inadéquate. L’emploi d’IVADAL est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique grave (voir la section CONTRE-INDICATIONS).
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune : tartrate de zolpidem
Dénomination chimique : tartrate de 2-(4-méthylphényl)-N,N,6-triméthylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide (2:1)
Formule développée :
Masse moléculaire : 764,88
Formule moléculaire : (C19H21N3O)2-C4H6O6 ou C42H48N6O8
Description
Aspect : Poudre allant du blanc au blanc cassé inodore et microcristalline
Point de fusion : 193 à 197 °C
Solubilité Peu soluble dans l’eau (23 mg/mL à 20 °C)
(Détermination de la solubilité pour un pH allant de 1 à 10 à 37 °C)
pKa : 6,2
pH : 4,0 à 5,5 (suspension aqueuse à 1 %)
Coefficient de distribution : 2,42 (octanol/eau à un pH de 7,4)
Composition
Un comprimé de 10 mg renferme 10 mg de tartrate de zolpidem. Ingrédients non médicinaux : cellulose, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, glycolate d’amidon sodique. Le revêtement pelliculaire renferme de l’hypromellose, du macrogol 400 et du dioxyde de titane.
Un comprimé de 5 mg renferme 5 mg de tartrate de zolpidem. Ingrédients non médicinaux : cellulose, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol, glycolate d’amidon sodique et dioxyde de titane. De plus, le comprimé de 5 mg renferme également ce qui suit : rouge allura AC, colorant d’oxyde de fer et polysorbate 80.
Conservation
Conserver à une température variant entre 15 et 30 °C.
PRÉSENTATION
IVADAL à 5 mg est offert en comprimé rose en forme de capsule à enrobage pelliculaire portant l’inscription AMB 5 d’un côté et 5401 de l’autre. Flacon de 100 comprimés, emballage de 100 doses unitaires.
IVADAL à 10 mg est offert en comprimé oblong à enrobage pelliculaire allant du blanc au blanc cassé, sécable, portant la mention gravée SN10 d’un côté et conditionné en bande alvéolée de 10 comprimés; emballage de 30, de 100 ou de 150 comprimés.