Monographie de produit - Zopiclone (Apotex)

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

1 INDICATIONS, 1.2 Personnes âgées		2023-09
	3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »			2023-09
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques			2023-09
	7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS				2023-09
TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas
énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ............................................................ 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................................. 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................................ 4

1.1 Enfants (< 18 ans).................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................................. 7

4.4 Administration ........................................................................................................................ 8

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ............................................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................................ 10

7.1 Populations particulières .................................................................................................... 18

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................................. 18

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................................... 19

7.1.3 Enfants (< 18 ans) : ............................................................................................................. 19

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) : .............................................................................................. 19 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................... 19

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ....................................................... 19

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ....................................................................................................................... 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................................... 22

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................... 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................. 23

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 24

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................................... 24

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................... 24

10.1 Mode d’action .................................................................................................................... 24

10.2 Pharmacodynamie .............................................................................................................. 26

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................................. 27

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................................. 29

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................................ 29

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .................................................................................... 30

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ..................................................................................... 30

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 30

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ......................................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE ..................................................................................................................... 31

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................................. 31

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................................ 38

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .......................................................... 39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’emploi de ZOPICLONE (comprimés de zopiclone) est indiqué pendant de courtes périodes (ne
dépassant habituellement pas 7 à 10 jours) pour :
le traitement et le soulagement symptomatique de l’insomnie caractérisée par des difficultés
d’endormissement

les réveils nocturnes fréquents et/ou un réveil précoce
Dans les cas d’insomnie entraînant une altération des capacités de fonctionnement du patient
pendant le jour (voir		4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 4.1 Considérations posologiques		).
1.1 Enfants (< 18 ans)
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la
population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans)
Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du
produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou
d’efficacité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)).
Il faut éviter l’utilisation prolongée de ZOPICLONE, y compris chez les personnes âgées. Une
surveillance étroite est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et
fractures et	4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques		).

2 CONTRE-INDICATIONS

ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients :
Présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des composants entrant dans
sa formulation. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS,
COMPOSITION ET EMBALLAGE.
Atteints d’une myasthénie grave.
Souffrant d’une insuffisance hépatique grave.
Présentant une perturbation importante de la fonction respiratoire (p. ex. un syndrome grave
d’apnée du sommeil).
Ayant déjà présenté des comportements de sommeil complexes après la prise d’un sédatif-

hypnotique non benzodiazépinique.
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, utilisation abusive et mésusage
L’utilisation des benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme
ZOPICLONE peut mener à une utilisation abusive, à un mésusage, à une dépendance
physique ou psychologique et à des symptômes de sevrage. L’utilisation abusive et le
mésusage peuvent entraîner une surdose ou le décès, en particulier quand les
benzodiazépines ou autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE sont pris
en association avec d’autres médicaments, tels que des opioïdes, ou avec de l’alcool ou des
drogues illicites.
Évaluer le risque individuel de chaque patient avant de lui prescrire ZOPICLONE.

Surveiller régulièrement tous les patients afin de repérer l’apparition de tels
comportements ou affections.

Entreposer ZOPICLONE dans des lieux sécurisés afin d’éviter tout vol ou mésusage.
Sevrage
Les benzodiazépines et autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE
peuvent entraîner un syndrome de sevrage grave, voire potentiellement mortel.
Éviter l’arrêt soudain du traitement ou la diminution rapide des doses de ZOPICLONE.

Pour terminer un traitement par ZOPICLONE, diminuer progressivement les doses
sous une surveillance étroite.
(Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance)
Risques liés à l’utilisation concomitante avec des opioïdes
L’utilisation concomitante de ZOPICLONE et d’opioïdes peut entraîner une sédation
profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante avec des opioïdes).
Ne prescrire l’utilisation concomitante de ces agents qu’aux patients pour lesquels il
n’existe pas d’autres options thérapeutiques adéquates.

Prescrire les doses efficaces les plus faibles et les durées minimales de traitement.

Suivre les patients de près afin de pouvoir déceler tout signe ou symptôme de
dépression respiratoire et de sédation.
Comportements de sommeil complexes
Des comportements de sommeil complexes, tels que le somnambulisme, la conduite
d’une voiture en dormant et le fait de se livrer à des activités sans être totalement éveillé,
peuvent survenir après la prise d’un sédatif-hypnotique non benzodiazépinique. Ces
comportements peuvent entraîner des blessures graves ou la mort. Cesser
immédiatement l’emploi de ZOPICLONE advenant la manifestation d’un comportement
de sommeil complexe. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Comportements de
sommeil complexes).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les troubles du sommeil peuvent constituer la manifestation apparente d’un trouble physique et/ou psychiatrique. En conséquence, la décision d’entreprendre un traitement symptomatique de l’insomnie doit être prise seulement après une évaluation rigoureuse de l’état du patient.
L’usage des hypnotiques doit être limité au traitement des cas d’insomnie entraînant une altération des capacités de fonctionnement du patient pendant le jour.
On ne doit pas administrer ZOPICLONE pendant plus de 7 à 10 jours consécutifs. L’emploi de ce médicament pendant plus de 2 ou 3 semaines successives nécessite une réévaluation complète du patient. Il convient de prescrire ZOPICLONE pour de courtes durées de traitement (entre 7 et 10 jours), et ne pas fournir une quantité de médicament pour plus de 1 mois de traitement.
ZOPICLONE doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible qui soit et pour la durée la plus courte possible.
L’arrêt soudain du traitement ou la diminution rapide des doses de ZOPICLONE peut entraîner des signes et symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance). Il faut éviter tout arrêt soudain du traitement, et tout traitement, même de courte durée, doit être terminé en diminuant progressivement les doses sous surveillance étroite.
La diminution progressive des doses doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de convulsions (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Si un patient présente des signes et symptômes de sevrage, envisager de reporter la diminution des doses ou de réaugmenter la dose de benzodiazépine ou de tout autre médicament sédatif-hypnotique comme ZOPICLONE à la dose précédente avant de poursuivre la réduction progressive des doses.
Les personnes âgées peuvent être particulièrement sensibles à ZOPICLONE (voir 7 MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).
Il faut éviter l’utilisation prolongée de ZOPICLONE, y compris chez les personnes âgées. Une surveillance étroite est recommandée.
Le lactose est un des ingrédients non médicinaux des comprimés ZOPICLONE. Les patients atteints de manifestations héréditaires rares d’intolérance au galactose (galactosémie ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose) ne doivent pas prendre cette teneur. (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).

4.2 Dose recommandée et modification posologique
Utiliser la dose efficace la plus faible de ZOPICLONE pour le patient. ZOPICLONE doit être pris en une
prise unique et ne pas être réadministré la même nuit.
Ce médicament doit être administré immédiatement avant le coucher.
Adulte : La dose initiale recommandée est de 3,75 mg (un demi-comprimé dosé à 7,5 mg). La dose
peut être augmentée à 5 mg puis à 7,5 mg si cela est cliniquement indiqué. Chez certains patients,
les doses plus élevées se traduisent par des taux de zopiclone sanguins suffisamment élevés dans la
matinée pour produire une perturbation de la capacité de conduire un véhicule et des autres
activités qui nécessitent une vigilance totale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets
dépresseurs sur le SNC et perturbation du lendemain).
On ne doit pas dépasser la dose de 7,5 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez le patient âgé et/ou affaibli, la dose initiale recommandée est
de 3,75 mg (un demi-comprimé dosé à 7,5 mg), au coucher. On peut augmenter la dose jusqu’à
un maximum de 5 mg si l’administration de la dose initiale ne permet pas d’obtenir l’effet
thérapeutique souhaité.
Patient atteint d’insuffisance hépatique : La dose recommandée est de 3,75 mg (un demi-
comprimé dosé à 7,5 mg), mais peut varier suivant l’acceptabilité et l’efficacité du traitement. Si
cela est cliniquement indiqué, une dose de 5 mg peut être utilisée avec prudence dans les cas
appropriés.
L’emploi de ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave
(voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Patient atteint d’insuffisance rénale : Bien qu’aucune accumulation de zopiclone ni de ses
métabolites n’ait été décelée chez l’insuffisant rénal, on recommande d’amorcer le traitement à
une dose de 3,75 mg (un demi-comprimé dosé à 7,5 mg) chez ce type de patient. Si cela est
cliniquement indiqué, une dose de 5 mg peut être utilisée avec prudence dans les cas

appropriés.
Patients souffrant d’insuffisance respiratoire chronique : La dose recommandée est de 3,75 mg (un
demi-comprimé dosé à 7,5 mg), mais peut varier suivant l’acceptabilité et l’efficacité du traitement.
Dans certains cas, on peut administrer une dose allant jusqu’à 7,5 mg, à condition de le faire avec
prudence.
L’emploi de ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients atteints d’une perturbation importante
de la fonction respiratoire, p. ex. un syndrome grave d’apnée du sommeil (voir 2 CONTRE-
INDICATIONS).
Emploi avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 : Une dose initiale de 3,75 mg (un demi-comprimé
dosé à 7,5 mg) au coucher est recommandée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si cela est
cliniquement indiqué, une dose de 5 mg peut être utilisée avec prudence dans les cas appropriés.
Emploi avec des dépresseurs du SNC : Un ajustement de la posologie peut être nécessaire lorsque
ZOPICLONE est associé à d’autres dépresseurs du SNC en raison des effets potentiellement additifs
(voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Enfants (< 18 ans) : L’emploi de ZOPICLONE n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de
18 ans.
4.4 Administration
Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale. Le comprimé à 7,5 mg peut être
divisé en 2 parties égales de 3,75 mg.
4.5 Dose oubliée
Il faut informer le patient de prendre ZOPICLONE au coucher, juste avant de se mettre au lit. Si le
patient oublie une dose, il doit attendre le moment prévu de la prochaine dose pour prendre son
médicament. Il faut sauter la dose oubliée afin d’éviter de prendre une double dose.

5 SURDOSAGE

Signes et symptômes : Le surdosage se manifeste habituellement par un état de dépression du SNC,
pouvant aller de la somnolence au coma, selon la quantité de médicament ingérée. Dans les cas
bénins, les symptômes peuvent comprendre de la somnolence, de la confusion et de la léthargie,
alors que dans les cas plus graves, ils peuvent se traduire par une ataxie, une hypotonie, une
hypotension, une méthémoglobinémie, une dépression respiratoire ou un coma. Un surdosage par
la zopiclone ne devrait pas menacer le pronostic vital, à moins que le médicament ait été pris en
association avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment l’alcool. D’autres facteurs de risque, tels
que la présence d’une maladie concomitante et l’état affaibli du patient, peuvent contribuer à
aggraver les symptômes et, dans de très rares cas, causer la mort.

Les effets le plus souvent observés à la suite de cas de surdosage volontaire ou accidentel
comportant la prise de doses zopiclone allant jusqu’à 340 mg étaient les suivants : prolongement du
sommeil, somnolence, léthargie et ataxie.
Traitement recommandé : En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement
symptomatique de soutien dans un cadre clinique approprié, en portant une attention particulière
aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire du patient. L’administration de charbon activé peut
être bénéfique, pourvu que celui-ci soit réalisé dans un court délai suivant l’ingestion.
Il est inutile de tenter une hémodialyse compte tenu de l’important volume de distribution de la
zopiclone. Par ailleurs, le flumazénil peut s’avérer un antidote efficace; toutefois, son administration
peut favoriser l’apparition de symptômes neurologiques (agitation, anxiété, convulsions et labilité
émotionnelle). Il faut administrer des liquides par voie intraveineuse au besoin.
Comme c’est le cas pour la prise en charge de tout surdosage, il faut tenir compte de la possibilité
que le sujet ait ingéré plusieurs médicaments à la fois.
	Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
	Voie		Forme posologique /	Ingrédients non médicinaux
	d’administration		concentration / composition
Orale		Comprimé à 5 mg		Cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.
Orale		Comprimé à 7,5 mg		Cellulose microcristalline, cire de carnauba, dioxyde de titane, D&C jaune n° 10, FD&C bleu n° 1, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.
ZOPICLONE à 5 mg :
Chaque comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe, portant l’inscription « APO » sur un côté et
l’inscription « ZOP » sur « 5 » sur l’autre, contient 5 mg de zopiclone.
Offert en bouteilles de 100 comprimés.

ZOPICLONE à 7,5 mg :
Chaque comprimé pelliculé sécable, bleu, ovale et biconvexe, portant l’inscription « APO 7.5 » sur un
côté, contient 7,5 mg de zopiclone.
Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités
Il importe de déterminer, dans la mesure du possible, la cause de l’insomnie et de traiter les
facteurs sous-jacents avant de prescrire un hypnotique. Un échec thérapeutique après 7 à 10 jours
de traitement peut témoigner de l’existence d’un trouble psychiatrique et/ou d’une affection
médicale, ou encore d’une erreur d’appréciation du sommeil.
L’aggravation de l’insomnie ou l’apparition de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement
peut résulter d’un trouble psychiatrique ou physique non diagnostiqué. On a également rapporté ce
genre de manifestations chez des patients qui prenaient des médicaments qui agissent sur les sites
récepteurs des benzodiazépines.
Il faut utiliser ZOPICLONE avec prudence chez les patients ayant des antécédents de réactions
paradoxales consécutives à l’ingestion d’alcool ou de sédatifs.
Utilisation concomitante avec des opioïdes : L’utilisation concomitante de ZOPICLONE et d’opioïdes
peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort. Compte
tenu de ces risques, ne prescrire l’utilisation concomitante de ces médicaments qu’aux patients pour
lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques adéquates (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques liés à l’utilisation concomitante avec des opioïdes
et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes
et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité liée aux médicaments par rapport à
l’utilisation d’opioïdes analgésiques seuls. Compte tenu de la similitude de leurs propriétés
pharmacologiques, il est raisonnable de s’attendre à ce que d’autres médicaments dépresseurs du
SNC, comme ZOPICLONE, soient associés à un risque similaire lorsqu’ils sont administrés en
concomitance avec des opioïdes.
Si la décision est prise de prescrire ZOPICLONE en concomitance avec des opioïdes, il faut prescrire
la dose efficace la plus faible et la durée d’administration concomitante la plus courte. Chez les
patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, il faut prescrire une dose initiale de ZOPICLONE
plus faible que celle qui est indiquée en l’absence d’opioïde, et l’augmenter selon la réponse
clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient prenant déjà
ZOPICLONE, il faut prescrire une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et l’augmenter

selon la réponse clinique. Ces patients doivent être suivis de près afin de pouvoir déceler tout signe
ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation (voir 5 SURDOSAGE).
Il faut informer les patients et les proches aidants des risques de dépression respiratoire et de
sédation lorsque ZOPICLONE est employé avec des opioïdes.
Il faut avertir les patients de ne pas conduire de véhicules ni de faire fonctionner de la machinerie
lourde tant que les effets de l’emploi concomitant d’opioïdes n’ont pas été déterminés (voir
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicules et utilisation de machines).
Comportements de sommeil complexes
Des comportements de sommeil complexes, tels que le somnambulisme, la conduite d’une voiture
en dormant et le fait de se livrer à des activités sans être totalement éveillé, ont été signalés chez
des patients prenant comprimés de zopiclone. Ces comportements peuvent survenir après la
première prise ou toute prise subséquente de ZOPICLONE. Les patients risquent de s’infliger des
blessures graves ou de blesser autrui lorsqu’ils manifestent ce type de comportements, et ces
blessures peuvent être mortelles. D’autres comportements de sommeil complexes (p. ex. préparer
de la nourriture et la manger, faire des appels téléphoniques, avoir une relation sexuelle) ont
également été signalés. Les patients ne se souviennent habituellement pas de ces événements.
Selon des rapports de pharmacovigilance, des comportements de sommeil complexes peuvent se
produire lorsque zopiclone est administré aux doses recommandées, sans égard à une prise
concomitante du médicament avec de l’alcool et d’autres dépresseurs du système nerveux central
(SNC; voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut cesser immédiatement l’emploi de
ZOPICLONE advenant la manifestation d’un comportement de sommeil complexe (voir 2 CONTRE-
INDICATIONS).
Il faut éviter de prendre de l’alcool lors du traitement par ZOPICLONE.
La prudence est de mise lors de l’emploi concomitant d’autres dépresseurs du SNC, qui semble
accroître le risque de comportements de sommeil complexes.
On recommande également d’administrer ZOPICLONE avec prudence en présence d’antécédents
personnels ou familiaux de somnambulisme. Bien que des comportements de sommeil complexes
aient été rapportés tant chez des patients qui avaient des antécédents de somnambulisme que chez
des patients qui n’en avaient pas, certaines personnes pourraient être particulièrement
prédisposées à de tels comportements durant un traitement par comprimés de zopiclone.
L’emploi de ZOPICLONE est déconseillé chez les personnes atteintes d’autres troubles connus pour
influer sur le sommeil et provoquer des réveils fréquents (p. ex. l’apnée du sommeil, le syndrome
des mouvements périodiques des jambes, le syndrome des jambes sans repos), le risque de
comportements de sommeil complexes étant également accru chez ces patients.
Le traitement par ZOPICLONE doit être limité à de courtes périodes (voir 1 INDICATIONS et

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
On doit informer les patients de ne pas dépasser la dose recommandée du médicament, pour éviter
d’accroître le risque de comportements de sommeil complexes.
Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise ZOPICLONE en association avec de puissants
inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
En raison du risque pour le patient et la collectivité associé aux comportements de sommeil
complexes, l’arrêt du traitement par ZOPICLONE doit être fortement envisagé chez les patients qui
signalent de tels comportements.
Dépendance/tolérance
L’utilisation des benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme
ZOPICLONE peut mener à une utilisation abusive, à un mésusage, à une dépendance physique ou
psychologique (y compris une tolérance au produit) et à des symptômes de sevrage. L’utilisation
abusive et le mésusage peuvent entraîner une surdose ou le décès, en particulier quand les
benzodiazépines ou autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE sont pris en
association avec d’autres médicaments, tels que des opioïdes, ou avec de l’alcool ou des drogues
illicites.
Le risque de pharmacodépendance s’accroît en fonction de la dose et de la durée du traitement,
mais il est aussi présent lors d’une utilisation de courte durée aux doses thérapeutiques
recommandées. Des cas de dépendance ont été rapportés plus fréquemment chez les patients
traités par comprimés de zopiclone pendant plus de 4 semaines. Le risque de dépendance est
également plus élevé chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou
d’alcoolisme ou de toxicomanie. Chez le patient prenant ZOPICLONE, l’anxiété survenant le jour
entre deux prises et l’anxiété rebond peuvent faire augmenter le risque de dépendance.
Discuter avec le patient des risques du traitement par ZOPICLONE et envisager d’autres options
thérapeutiques (y compris des options non pharmacologiques).
Avant de prescrire ZOPICLONE à un patient, évaluer avec attention son risque individuel en
matière d’utilisation abusive, de mésusage et de dépendance, en tenant compte de son état de
santé et des autres médicaments qu’il prend en concomitance. Chez les personnes susceptibles
de présenter un trouble lié à l’usage abusif de substances psychoactives, ZOPICLONE ne devrait
être administré qu’en cas de nécessité médicale, avec une extrême prudence et sous surveillance
étroite.
ZOPICLONE doit toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible qui soit et pour la durée la
plus courte possible.
Surveiller régulièrement tous les patients recevant des benzodiazépines ou d’autres
médicaments sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE afin de repérer l’apparition de signes ou
symptômes de mésusage ou d’utilisation abusive. Si un trouble lié à l’usage de substances

psychoactives est soupçonné, il faut évaluer le patient et l’orienter vers un traitement de la toxicomanie, au besoin.

Lorsqu’une dépendance physique s’est installée, l’arrêt soudain du traitement donnera lieu à des
symptômes de sevrage.
Sevrage : Un arrêt soudain du traitement ou une diminution rapide des doses de benzodiazépines et
d’autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE peuvent entraîner des signes et des
symptômes de sevrage allant de légers à graves et pouvant même mettre la vie en danger. Les
symptômes les plus graves sont habituellement liés à la prise des doses les plus fortes et à un usage
prolongé, mais il se peut que le patient ayant reçu des doses thérapeutiques pendant une courte
durée en présente également. Les patients ayant reçu des doses thérapeutiques pendant seulement
1 ou 2 semaines peuvent aussi présenter des symptômes de sevrage, notamment une anxiété
survenant le jour entre deux prises au coucher.
Comme les symptômes ressemblent souvent à ceux pour lesquels le patient reçoit le traitement,
il peut être difficile de les distinguer d’une rechute.
Les signes et symptômes de sevrage graves ou mortels comprennent le délire, la déréalisation, la
dépersonnalisation, les hallucinations, l’hyperacousie et les convulsions (y compris l’état de mal
épileptique; voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques, Symptômes de sevrage).
Parmi les autres signes et symptômes de sevrage semblables à ceux qui sont attribués à l’emploi de
barbituriques et d’alcool, on compte : crampes abdominales et musculaires, troubles cognitifs,
convulsions, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême, céphalées, hypersensibilité à la lumière, au bruit
et aux contacts physiques, insomnie, irritabilité, douleur ou raideur musculaire, paresthésie,
troubles de la perception, agitation, transpiration, tension, tremblements et vomissements. Il est
également possible de voir apparaître une anxiété rebond ou une insomnie rebond.

Il faut éviter tout arrêt soudain du traitement, et tout traitement, même de courte durée, doit être terminé en diminuant progressivement les doses sous surveillance étroite.
La diminution progressive des doses doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de convulsions.
Si un patient présente des signes et symptômes de sevrage, envisager de reporter la diminution des doses ou de réaugmenter la dose de ZOPICLONE à la dose précédente avant de poursuivre la réduction progressive des doses.
Informer les patients des risques entraînés par un arrêt soudain du traitement, une réduction rapide des doses ou un changement de médicament.
Comme dans le cas de tout hypnotique, il ne faut répéter l’ordonnance que si le patient est sous surveillance médicale.
Insister sur l’importance de consulter un professionnel de la santé afin d’arrêter le traitement de façon sécuritaire.
Il peut être justifié d’informer le patient dès le début du traitement qu’il ne prendra ce médicament que pendant un certain temps et de lui expliquer en détail comment la dose sera progressivement réduite.
Les patients qui ressentent des symptômes de sevrage devraient consulter un professionnel de la santé sans délai.

(Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, utilisation
abusive et mésusage, Sevrage et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations
posologiques)
Insomnie rebond : Après l’arrêt d’un traitement hypnotique, il se peut qu’un syndrome passager,
caractérisé par la réapparition sous une forme plus marquée des mêmes symptômes qui ont justifié
l’emploi d’un agent sédatif-hypnotique, se manifeste. Il peut s’accompagner d’autres réactions,
notamment de changements d’humeur, d’anxiété et d’agitation.
Comme le risque de survenue de ce phénomène est plus grand après l’arrêt soudain du traitement
par ZOPICLONE, surtout au terme d’une utilisation prolongée, on recommande de réduire les doses
progressivement et d’informer le patient de ce risque (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il est important
d’informer le patient de la possibilité d’un phénomène de rebond afin d’atténuer l’anxiété que
pourrait déclencher la survenue de ces symptômes à l’arrêt du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Effets dépresseurs sur le SNC et perturbation du lendemain : Comme d’autres médicaments
sédatifs/hypnotiques, ZOPICLONE a des effets dépresseurs du SNC. En raison du début d’action
rapide, ZOPICLONE doit être ingéré juste avant d’aller au lit.
On doit déconseiller aux patients de se livrer à des activités dangereuses exigeant une vigilance
mentale ou une coordination motrice totale, comme la conduite d’un véhicule ou le
fonctionnement de machines, après la prise du médicament.
Cela inclut une perturbation potentielle de la performance lors de telles activités qui peut se
produire le jour suivant l’ingestion de ZOPICLONE. Le risque d’une perturbation psychomotrice du
lendemain, y compris d’une perturbation des capacités de conduite, est augmenté si ZOPICLONE est
pris sans une nuit complète de sommeil, si une dose supérieure à la dose recommandée est prise,
en cas de coadministration avec d’autres dépresseurs du SNC ou des médicaments qui augmentent
le taux de zopiclone dans le sang. Les patients doivent être avertis de ne pas prendre ZOPICLONE
dans ces circonstances.
ZOPICLONE ne doit pas être pris avec de l’alcool ou d’autres hypnotiques sédatifs (y compris les
autres produits à base de zopiclone) au coucher ou au milieu de la nuit. Si l’utilisation concomitante
d’un autre dépresseur du SNC ou d’un médicament qui augmente les taux sanguins de zopiclone est
cliniquement justifiée, des ajustements de la posologie de ZOPICLONE peuvent être nécessaires.
Même si ZOPICLONE est pris comme indiqué, certains patients peuvent encore avoir des taux
sanguins de zopiclone suffisamment élevés pour produire une perturbation dans la matinée (voir

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
*Information à transmettre aux patients concernant la perturbation du lendemain :* Il faut informer
les patients que ZOPICLONE a le potentiel de causer une perturbation le lendemain et que ce risque
est accru si les instructions posologiques ne sont pas suivies attentivement. Informer les patients de
ne pas conduire une voiture ou se livrer à des activités dangereuses exigeant une vigilance totale
avant de connaître comment le médicament agit sur eux le lendemain. Informer les patients qu’ils
doivent attendre au moins 12 heures après l’administration avant de conduire ou de se livrer à
d’autres activités nécessitant une vigilance mentale totale, même s’ils ont pris ZOPICLONE selon les
instructions et ne se sentent pas somnolents le matin; cela est particulièrement important pour les
patients âgés et les patients qui prennent la dose de 7,5 mg. Informer les patients qu’une
perturbation peut être présente malgré un sentiment d’éveil complet.
Chutes et fractures
Certaines réactions indésirables comme la sédation, les étourdissements et l’ataxie ont entraîné des
chutes et des fractures chez les personnes prenant des benzodiazépines ou d’autres médicaments
sédatifs-hypnotiques comme ZOPICLONE. Le risque est plus important chez les personnes prenant
des sédatifs (y compris de l’alcool) en concomitance, chez les personnes âgées et les patients
affaiblis.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Populations particulières : Il faut employer ZOPICLONE avec prudence chez le patient atteint
d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est alors recommandé d’ajuster la posologie (voir
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique).
L’emploi de ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave
(voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Immunitaire
Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves : De rares cas d’œdème de Quincke touchant
la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés chez des patients qui prenaient des sédatifs-
hypnotiques, y compris zopiclone, pour la première fois ou non. Certains patients ont présenté
d’autres symptômes tels qu’une dyspnée, un serrement de la gorge ou des nausées et des
vomissements évocateurs de l’anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical
à l’urgence. Si l’œdème de Quincke touche la gorge, la glotte ou le larynx, il peut s’ensuivre une
obstruction mortelle des voies respiratoires. Les patients qui présentent un œdème de Quincke à la
suite du traitement par ZOPICLONE ne doivent pas reprendre le médicament.
Populations particulières : L’emploi de ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients atteints de
myasthénie grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Lactose
Le lactose est un des ingrédients non médicinaux de ZOPICLONE. Les patients atteints de
manifestations héréditaires rares d’intolérance au galactose (galactosémie ou syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose) ne doivent pas prendre ZOPICLONE. (voir 4 POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION et 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET
EMBALLAGE).
Neurologique
Troubles de la pensée et modifications du comportement : On a signalé, bien que rarement, la
survenue de troubles de la pensée et des modifications du comportement chez des personnes qui
utilisaient une benzodiazépine ou un agent apparenté aux benzodiazépines, y compris la zopiclone
(voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Certaines de ces modifications peuvent être caractérisées par une
diminution de l’inhibition et se manifester par un comportement agressif ou extraverti
apparemment excessif, semblable à celui que l’on observe après la prise d’alcool ou d’autres
dépresseurs du SNC (p. ex. les sédatifs et les hypnotiques). Il est justifié d’être particulièrement
prudent lorsqu’on traite des patients ayant des antécédents de comportement violent ou de
réactions inhabituelles après l’administration de sédatifs, dont l’alcool, les benzodiazépines et les
agents apparentés aux benzodiazépines. Les modifications de comportement de nature psychotique
signalées comprennent les comportements anormaux, l’agitation, l’irritabilité, les hallucinations, le
délire, la colère, les cauchemars et la dépersonnalisation. Ces troubles du comportement, associés à
la prise de benzodiazépines ou d’agents apparentés aux benzodiazépines, ont été rapportés plus
souvent lors d’une utilisation chronique et/ou de doses élevées; mais ces manifestations peuvent
survenir pendant un traitement de courte durée, un traitement d’entretien ou pendant la période
de sevrage.
On peut rarement établir avec certitude les causes des troubles du comportement. Ces troubles
peuvent en effet être imputables à une pharmacothérapie, survenir spontanément ou découler d’un
trouble psychiatrique sous-jacent. Néanmoins, l’apparition de tout nouveau signe ou symptôme
préoccupant du comportement exige une évaluation rigoureuse et immédiate. Le cas échéant, il faut
cesser l’administration du médicament. Mentionnons que ces réactions sont plus susceptibles de se
produire chez le patient âgé.
Amnésie : On a signalé des cas d’amnésie antérograde plus ou moins grave consécutive à
l’administration de doses thérapeutiques de benzodiazépines ou d’agents apparentés aux
benzodiazépines. Ce phénomène est rarement observé avec les comprimés de zopiclone. L’amnésie
antérograde peut surtout apparaître lorsque le sommeil est interrompu ou que l’heure du coucher
est retardée après la prise du médicament. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose
administrée auquel les patients âgés seraient particulièrement exposés.
Chez les personnes qui prenaient des benzodiazépines, on a également signalé des cas d’amnésie
globale passagère et d’« amnésie du voyageur », ces derniers chez des personnes qui avaient pris ce
genre de médicament pour s’endormir, souvent au milieu de la nuit, au cours d’un voyage. Les

amnésies de ces deux types sont imprévisibles et ne sont pas nécessairement liées à la dose
administrée.
Pour réduire le risque d’amnésie antérograde, il est important de prendre le médicament juste avant
le coucher. Il faut aviser les patients de ne pas prendre ZOPICLONE s’ils ne peuvent pas dormir une
nuit complète avant de reprendre leurs activités normales, car ils n’auront pas le temps d’éliminer le
médicament de leur organisme.
Fonction cognitive : Les benzodiazépines et les agents apparentés aux benzodiazépines altèrent le
rendement intellectuel, notamment la capacité de concentration, l’attention et la vigilance. Le
risque de confusion est plus élevé chez les patients âgés et les patients présentant une atteinte
cérébrale.
Psychiatrique
Anxiété et agitation : On a observé une augmentation de l’agitation et/ou de l’anxiété pendant le
jour chez des patients utilisant comprimés de zopiclone. Cette observation peut être une
manifestation du sevrage entre l’administration de deux doses s’expliquant par la courte demi-vie
d’élimination du médicament.
Dépression : Une grande prudence s’impose si ZOPICLONE est prescrit à des patients qui présentent
des signes et symptômes de dépression qu’un médicament hypnotique pourrait aggraver. Les
risques de surdosage intentionnel sont élevés chez le patient dépressif; ce dernier ne devrait avoir
en sa possession que la plus petite quantité possible de médicament.
Comme tout hypnotique, ZOPICLONE ne constitue pas un traitement de la dépression et pourrait
même en masquer les symptômes.
Suicidalité et dépression : Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une hausse des
taux de suicide et de tentative de suicide chez des patients atteints ou non d’une dépression, des
patients traités par des benzodiazépines et d’autres hypnotiques, incluant comprimés de zopiclone.
Aucun rapport de cause à effet n’a été établi.
Comme avec les autres agents sédatifs-hypnotiques, ZOPICLONE doit être administré avec prudence
chez les patients présentant des symptômes de dépression. Des tendances suicidaires peuvent être
présentes, par conséquent la quantité de ZOPICLONE la plus faible possible doit être fournie à ces
patients afin de réduire le risque de surdosage intentionnel par le patient. Puisque l’insomnie peut
être un symptôme de dépression, le patient devrait être réévalué si l’insomnie persiste. Chez ces
patients, une surveillance plus directe des pensées suicidaires peut être justifiée.
Respiratoire
Populations particulières : Il faut employer ZOPICLONE avec prudence chez le patient atteint
d’insuffisance pulmonaire chronique. Il est alors recommandé d’ajuster la posologie (voir

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On a signalé des cas de dépression respiratoire chez des
patients dont la fonction respiratoire était altérée. Comme les hypnotiques ont la capacité de
déprimer le tonus respiratoire, des précautions doivent être prises si ZOPICLONE est prescrit à des
patients souffrant d’insuffisance respiratoire.
L’emploi de ZOPICLONE est contre-indiqué chez les patients en présence d’une perturbation
importante de la fonction respiratoire, p. ex. un syndrome grave d’apnée du sommeil (voir
2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes
L’emploi de ZOPICLONE n’est pas recommandé pendant la grossesse.
On doit informer les femmes en mesure de procréer à qui on prescrit ZOPICLONE des risques que
comporte ce médicament pour l’enfant à naître, et on doit leur recommander de consulter leur
médecin au sujet de l’abandon de ce traitement si elles prévoient une grossesse ou pensent être
enceintes.
La zopiclone traverse le placenta.
L’emploi des benzodiazépines pendant la grossesse peut causer des anomalies fœtales. Les résultats
de plusieurs études semblent indiquer que l’emploi des benzodiazépines pendant le premier
trimestre de la grossesse entraîne une augmentation du risque de malformations congénitales.
Dans certaines études épidémiologiques de cas-témoins, on a observé une augmentation de
l’incidence de fentes labiale et palatine avec les benzodiazépines.
Chez le nouveau-né, on a rapporté des cas de dépression du SNC attribuable à la distribution
transplacentaire de benzodiazépines hypnotiques administrées à des doses thérapeutiques pendant
les dernières semaines de la grossesse ou pendant le travail. On peut s’attendre à observer des effets
semblables lors de l’utilisation de la zopiclone, compte tenu de ses effets pharmacologiques. Des cas
de mouvement fœtal réduit et de variabilité de la fréquence cardiaque fœtale ont été décrits après
l’administration des benzodiazépines au cours du deuxième ou troisième trimestre de la grossesse.
L’administration de la zopiclone vers la fin de la grossesse ou pendant le travail risque d’entraîner la
survenue d’une hypothermie, d’une hypotonie, des difficultés d’alimentation (ce qui peut entraîner
un faible gain pondéral), ou d’une détresse respiratoire chez le nouveau-né.
La prise chronique d’agents sédatifs/hypnotiques en fin de grossesse peut créer une dépendance
physique chez l’enfant et exposer le nouveau-né à des symptômes de sevrage pendant la période
postnatale. Une surveillance appropriée du nouveau-né durant la période postnatale est
recommandée.

7.1.2 Allaitement
La zopiclone est présente dans le lait maternel, à des concentrations pouvant atteindre 50 % des
taux plasmatiques. On ne dispose pas de suffisamment de données sur les zopiclone pour évaluer
leur sûreté d’emploi durant l’allaitement. Par conséquent, l’administration de ZOPICLONE aux
mères qui allaitent n’est pas recommandée.
7.1.3 Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité des comprimés de zopiclone chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de
18 ans n’ont pas été établies. ZOPICLONE ne doit pas être prescrit chez cette population.
7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Le patient âgé est particulièrement vulnérable aux effets indésirables liés à la dose administrée,
notamment la somnolence, les étourdissements ou les troubles de la coordination. Une sédation
excessive et inappropriée peut entraîner des chutes ou des accidents fâcheux. Par conséquent, la
dose de ZOPICLONE chez les patients âgés ne devrait pas dépasser 5 mg (voir 4 POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et 1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans)). L’amnésie antérograde est un phénomène lié
à la dose administrée auquel les patients âgés seraient particulièrement exposés.
Il faut éviter l’utilisation prolongée de ZOPICLONE, y compris chez les personnes âgées ou chez les
patients affaiblis pouvant présenter une plus grande sensibilité aux benzodiazépines ou aux autres
médicaments sédatifs-hypnotiques comme zopiclone. Ces patients risquent davantage de présenter
des troubles cognitifs ou un délire ou de subir des chutes, des fractures, une hospitalisation ou des
accidents de la route. Une surveillance étroite est recommandée chez cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables
L’effet indésirable le plus fréquent associé à l’emploi de la comprimés de zopiclone est une
perturbation du goût (goût amer). La somnolence marquée ou les troubles de la coordination
sont les manifestations d’une intolérance au médicament ou de l’administration de doses
excessives.
8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets
indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique,
et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques
portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais
cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux
médicaments lors d’une utilisation réelle.

On a observé les effets suivants chez des patients qui prenaient les comprimés de zopiclone.
En l’absence d’un lien de cause à effet clairement établi, on a mis en italique les effets
observés plus souvent chez les patients recevant les comprimés de zopiclone que chez les
patients recevant un placebo.
Système nerveux central :

Somnolence, étourdissements, confusion, amnésie antérograde ou troubles de la mémoire, sensation ébrieuse, euphorie, cauchemars, agitation, anxiété ou nervosité, hostilité, dépression, diminution de la libido, troubles de la libido, anomalies de la coordination, céphalées, hypotonie, tremblements, spasmes musculaires, paresthésie et troubles de l’élocution

Hallucinations, agressivité, irritabilité et chutes (chez des personnes âgées surtout)

Appareil cardiovasculaire :

palpitations

Appareil digestif :

dysgueusie (goût amer), sécheresse buccale, langue saburrale, mauvaise haleine, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, anorexie ou augmentation de l’appétit

Organisme entier et point d’administration :

asthénie, frissons, fatigue

Appareil respiratoire :

dyspnée

Organe des sens :

amblyopie

Peau et structures annexes :

éruptions cutanées, taches sur la peau, transpiration, prurit. Les éruptions cutanées et le prurit peuvent être une manifestation d’hypersensibilité au médicament; le cas échéant, interrompre le traitement.

De très rares cas d’œdème de Quincke et/ou de réactions anaphylactiques ont été rapportés.

Métabolisme et nutrition :

perte pondérale

Appareil locomoteur :

lourdeur des membres

Patients âgés
La fréquence des palpitations, des vomissements, de l’anorexie, de la sialorrhée, de la confusion, de
l’agitation, de l’anxiété, des tremblements et de la transpiration tend à être plus élevée chez les

patients âgés que chez les patients plus jeunes. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la
dose administrée auquel les patients âgés seraient particulièrement exposés.
Symptômes de sevrage :
Un syndrome de sevrage est apparu lors de l’interruption du traitement par les comprimés de
zopiclone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sevrage). Les symptômes varient d’une
personne à l’autre et peuvent comprendre les suivants : insomnie rebond, douleur musculaire,
anxiété, tremblements, transpiration, agitation, confusion, céphalées, palpitations, tachycardie,
délire, cauchemars et irritabilité. Les cas graves peuvent s’accompagner des symptômes suivants :
déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et picotements dans les
extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et aux contacts physiques, hallucinations. Des
convulsions peuvent également survenir, dans de très rares cas.
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données
quantitatives
Conclusions de l’essai clinique
Épreuves de laboratoire : On a rapporté des cas isolés de résultats de laboratoire anormaux. Une
hausse légère ou modérée des taux sériques de transaminases ou des taux sanguins de
phosphatases alcalines a été signalée, quoique très rarement.
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Blessures, intoxication et complications : Certaines réactions indésirables comme la sédation, les
étourdissements et l’ataxie ont entraîné des chutes et des fractures chez les personnes prenant des
benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs-hypnotiques comme les zopiclone. Le risque est
plus important chez les personnes prenant des sédatifs (y compris de l’alcool) en concomitance, chez
les personnes âgées et les patients affaiblis.
Dépendance/sevrage : L’utilisation de benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs-
hypnotiques, comme les zopiclone, peut mener à une dépendance physique et à un syndrome de
sevrage. Des symptômes graves, voire mortels ont été signalés (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, utilisation abusive et mésusage et 7 MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).
Troubles psychiatriques :	agitation, delirium, délire, colère, comportements inappropriés
anormaux (potentiellement associés à l’amnésie),
comportements de sommeil complexes, y compris le
somnambulisme (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Comportements de sommeil complexes). De rares cas de
syndrome de sevrage et de dépendance ont été rapportés.

Troubles respiratoires:	dépression respiratoire
Trouble du système nerveux :	ataxie, paresthésie (non associées au sevrage), perturbation de
Trouble du système nerveux :	la faculté d’attention
Trouble oculaire :	diplopie
Trouble gastro-intestinal :	dyspepsie
Trouble de l’appareil locomoteur	faiblesse musculaire
et du tissu conjonctif :

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante des ZOPICLONE avec des opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma ou la mort.

Ne prescrire l’utilisation concomitante de ces agents qu’aux patients pour lesquels il
n’existe pas d’autres options thérapeutiques adéquates.
Prescrire les doses efficaces les plus faibles et les durées minimales de traitement.
Suivre les patients de près afin de pouvoir déceler tout signe ou symptôme de
dépression respiratoire et de sédation.

(voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Risques liés à l’utilisation concomitante avec des opioïdes)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Le risque d’interactions médicamenteuses causé par le déplacement du médicament lié aux
protéines plasmatiques est peu élevé.
L’administration des ZOPICLONE en association avec de l’alcool, des antihistaminiques à action
sédative, des antiépileptiques, des analgésiques narcotiques, des anesthésiques ou des
psychotropes pouvant exercer un effet dépresseur sur le SNC, peut se traduire par une
potentialisation de cet effet (voir 9.3 Interactions médicament-comportement et 9.4 Interactions
médicament-médicament).
On pourrait noter une augmentation ou une baisse de l’activité des ZOPICLONE lorsque ce
médicament est administré en association avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la CYP3A4,
respectivement (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.3 Interactions médicament-comportement
Alcool
On recommande d’éviter la consommation d’alcool pendant un traitement par les comprimés de
zopiclone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Comportements de sommeil complexes). La
prise de ZOPICLONE risque d’accroître l’effet dépresseur de l’alcool sur le SNC.
9.4 Interactions médicament-médicament
Dépresseurs du SNC
L’administration de ZOPICLONE en association avec des antihistaminiques à action sédative, des
antiépileptiques, des analgésiques narcotiques, des anesthésiques ou des psychotropes, tels que
des neuroleptiques, des hypnotiques, des anxiolytiques ou des sédatifs et des antidépresseurs
pouvant exercer un effet dépresseur sur le SNC, peut se traduire par une potentialisation de cet
effet. Pour ce qui est des analgésiques narcotiques, il peut se produire une accentuation de
l’euphorie menant à une plus grande dépendance psychologique.
Médicaments influant sur les enzymes du cytochrome P450
Comme la zopiclone est métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4 (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Pharmacocinétique, Métabolisme), son administration concomitante avec des inhibiteurs de cette
isoenzyme, tels que l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole et le
ritonavir, peut accroître la concentration plasmatique de ZOPICLONE et exiger ainsi qu’on en
réduise la dose. À l’inverse, on pourrait noter une baisse de la concentration plasmatique de la
zopiclone lorsque ce médicament est administré en association avec des inducteurs de la CYP3A4,
comme la rifampicine (ou rifampine), la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le
millepertuis. Dans ce cas, il est possible qu’on doive plutôt augmenter la dose de le ZOPICLONE (voir
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
L’effet de l’érythromycine sur les paramètres pharmacocinétiques comprimés de zopiclone a été
étudié chez 10 sujets en bonne santé. Les résultats obtenus révèlent que la présence
d’érythromycine entraîne une augmentation de 80 % de l’aire sous la courbe (ASC) de la zopiclone,
une conséquence possible de l’inhibition de l’érythromycine du métabolisme comprimés de
zopiclone par le CYP3A4. Par conséquent, l’effet hypnotique des ZOPICLONE peut être accru avec
l’administration d’érythromycine ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4.
Opioïdes
En raison des effets dépresseurs additifs sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines
ou d’autres dépresseurs du SNC, incluant les ZOPICLONE, et d’opioïdes accroît le risque de sédation
profonde, de dépression respiratoire, de coma ou de mort. Réserver la prescription concomitante
de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates.

Limiter au minimum requis la posologie et la durée d’utilisation concomitante de benzodiazépines
et d’opioïdes. Suivre les patients de près afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression
respiratoire et de sédation (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation concomitante avec des opioïdes).
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
On pourrait noter une baisse de la concentration plasmatique de ZOPICLONE lorsque ce médicament
est administré en association avec le millepertuis.
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire
Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ZOPICLONE (La zopiclone) est un hypnotique à courte durée d’action, dérivé de la cyclopyrrolone. Le médicament appartient à une famille chimique non reliée par sa structure aux autres hypnotiques existants. Toutefois, le profil pharmacologique de la zopiclone est semblable à celui des benzodiazépines.

Sur le plan pharmacologique, la zopiclone présente des propriétés hypnotiques, sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes. Ces effets sont liés à une activité agoniste spécifique qu’exerce le médicament sur les récepteurs centraux GABA_Adu complexe macromoléculaire, lesquels modulent l’ouverture des canaux d’ions chlorure.

Activité sur le SNC

Chez la souris et le rat, la zopiclone a un effet antagoniste sur les convulsions provoquées chimiquement ou par des électrochocs. Bien qu’elle agisse de façon marquée sur les convulsions modulées par la présence de GABA, la zopiclone est relativement inefficace en présence de glycine, un autre acide aminé inhibiteur.

La zopiclone exerce aussi une activité myorelaxante. Elle inhibe en effet le réflexe de préhension chez la souris, réduit la capacité qu’ont la souris et le rat à rester respectivement sur une tige tournante ou sur un plan incliné, relâche les pattes arrière des chats normaux et bloque les réflexes polysynaptiques de chats chloralosés.

La zopiclone exerce de plus une activité antiagressive. Ainsi, elle inhibe le comportement combatif
provoqué par une décharge électrique aux pattes chez la souris et le comportement agressif
provoqué par une lésion septale chez le rat.
En présence d’une situation « conflictuelle », le médicament a augmenté l’auto-administration de
nourriture, malgré la punition accompagnant ce geste, ce qui indique une activité anxiolytique. La
suppression de la réponse non punie, indiquant une sédation non spécifique, s’est manifestée
seulement à fortes doses.
La zopiclone n’entraîne pas de perte du réflexe de redressement chez la souris normale, mais
potentialise la narcose provoquée par l’hexobarbital ou l’éthanol.
Dans le cas d’un paradigme où des rats étaient entraînés à faire la différence entre la zopiclone et
une solution saline, le stimulus différenciateur de la zopiclone s’est généralisé à plusieurs
benzodiazépines, ainsi qu’au pentobarbital. Cette observation, selon laquelle les benzodiazépines
ainsi qu’un barbiturique ont pu être substitués à la zopiclone, montre que cette dernière appartient
à la même catégorie de médicaments.
Il ne se développe aucune tolérance aux effets sur le comportement provoqués par la zopiclone,
puisque les DE₅₀pour obtenir un effet anticonvulsivant ou pour permettre l’apprivoisement sont
semblables chez des animaux traités ou non traités par la zopiclone.
Études de liaison aux récepteurs
Chez le rat, la zopiclone a une forte affinité spécifique aux sites de liaison des benzodiazépines de
plusieurs régions cérébrales. Le médicament peut inhiber la liaison des benzodiazépines ³H, mais
peut lui-même marquer les sites qui sont reconnus tant par les agonistes des benzodiazépines que
par le Ro 15-1788, un antagoniste des benzodiazépines. La zopiclone ne reconnaît cependant pas les
sites des récepteurs des benzodiazépines périphériques et n’a pas d’affinité pour les récepteurs de
la sérotonine, pour ceux du GABA, pour les récepteurs α₁et α₂adrénergiques ni pour les récepteurs
dopaminergiques.
L’interaction de la zopiclone avec le complexe récepteur GABA/récepteur BZD/canal chlorique
diffère quelque peu de celle des benzodiazépines. En effet, alors que la zopiclone diminue la
concentration de GMPc dans le cervelet chez le rat, sa liaison n’est pas favorisée par la présence de
GABA ou d’ions chlorure.
Accoutumance
Chez des macaques rhésus accoutumés au barbital, la zopiclone a enrayé les symptômes de sevrage
qui étaient apparus à l’arrêt de l’administration. Une suppression partielle et complète a été
observée à des doses de 4 et 16 mg/kg, respectivement.
La zopiclone administrée à des singes à raison de 16 mg/kg/jour pendant 28 jours a déclenché des

symptômes de sevrage d’intensité modérée. Les symptômes les plus intenses, apparus 3 et 4 jours
après l’arrêt du traitement, comprenaient l’hyperirritabilité, l’agitation, les tremblements et une
certaine perte de poids. L’administration d’une dose plus élevée pendant 2 semaines a provoqué, à
l’arrêt du traitement, des symptômes analogues sans déclencher de convulsions.
Dans un essai d’auto-administration intraveineuse et intragastrique de zopiclone chez des singes, on
a observé que lorsqu’une solution saline était substituée au médicament, le taux d’auto-
administration chutait rapidement.
Effets cardiovasculaires et respiratoires
La zopiclone a été évaluée chez des chats, des chiens, des lapins et des singes conscients et sous
anesthésie en ce qui a trait à ses effets sur la respiration et sur plusieurs paramètres
cardiovasculaires. Dans la plupart des études, on utilisait l’administration intraveineuse.
De façon générale, on a observé une diminution liée à la dose de la respiration et de la tension
artérielle, alors que le rythme cardiaque et l’ECG n’étaient que peu modifiés. La zopiclone a
perturbé les mécanismes centraux du contrôle de la respiration de façon plus importante que les
mécanismes de régulation cardiovasculaire.
Études des interactions médicamenteuses
La zopiclone a été évaluée en association avec plusieurs produits. De façon générale, on a observé
un effet additif ou synergique avec le diazépam, le phénobarbital, la triméthadione, la
chlorpromazine, l’hexobarbital et l’éthanol. La zopiclone n’a pas modifié les effets de la phénytoïne,
de la morphine, du kétoprofène ni de la gallamine.
Les effets de la zopiclone peuvent en outre être annulés par le Ro 15-1788 (flumazénil), un
antagoniste spécifique des benzodiazépines.
10.2 Pharmacodynamie
Dans le cadre d’études d’une durée de 1 à 21 jours menées chez l’être humain en laboratoire de
sommeil, la zopiclone a réduit le délai d’endormissement, augmenté la durée du sommeil et diminué
le nombre de réveils nocturnes. De plus, la zopiclone a retardé le début du sommeil REM, sans pour
autant en réduire la durée totale de façon constante. La durée du stade 1 du sommeil a diminué,
alors que celle du stade 2 a augmenté. La plupart des études ont permis d’observer que la durée des
stades 3 et 4 tendait à augmenter, mais on a également vu des cas où aucune modification ne
survenait, ou encore des cas où il y avait une diminution. Les effets de la zopiclone sur les stades 3 et
4 du sommeil diffèrent de ceux des benzodiazépines, qui ont plutôt tendance à supprimer le
sommeil à ondes lentes. La signification clinique de cette observation demeure toutefois inconnue.
Lors de l’administration de médicaments hypnotiques, il se peut que la demi-vie de distribution
(t_½α) et la demi-vie d’élimination (t_½ß) de l’hypnotique donné et de ses éventuels métabolites actifs

influencent la durée de l’effet soporifique et le tableau d’innocuité de ce médicament. Quand ces
demi-vies sont longues, le médicament ou ses métabolites peuvent s’accumuler pendant les
périodes de prise régulière du médicament au coucher et occasionner une altération du
fonctionnement cognitif et moteur pendant les heures de réveil. Si les demi-vies sont courtes, le
médicament et ses métabolites seront éliminés avant la prise de la prochaine dose. Ainsi, les effets
résiduels liés à la sédation et à la dépression du système nerveux central (SNC) devraient être
minimes, voire nuls. Si la demi-vie d’élimination du médicament est très courte, il se peut qu’une
carence relative (au niveau des sites récepteurs) se manifeste à un moment donné pendant la
période qui sépare 2 prises nocturnes. Cette séquence d’événements peut expliquer les deux
constatations cliniques suivantes, observées après plusieurs semaines de traitement (prise régulière
au coucher) par des benzodiazépines ou des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines à
élimination rapide : 1) augmentation des réveils au cours du dernier tiers de la nuit et 2)
accentuation de l’anxiété pendant le jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Pendant les longues périodes d’emploi régulier au coucher, une adaptation ou une tolérance
pharmacodynamique à certains des effets des benzodiazépines ou des hypnotiques apparentés aux
benzodiazépines peut survenir. Toutefois, d’après les résultats de deux études menées en
laboratoire de sommeil auxquelles participaient 17 patients, il n’y a pas eu apparition de tolérance
lors de l’emploi de la zopiclone pendant des périodes de plus de 4 semaines.
Insomnie rebond : Certaines manifestations d’insomnie rebond ont pu être observées à l’arrêt d’un
traitement par la zopiclone, au cours d’essais menés en laboratoire de sommeil et dans le cadre
d’études cliniques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
L’emploi de la zopiclone a été associé à des effets résiduels liés à la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
10.3 Pharmacocinétique
Absorption :
La zopiclone est absorbée rapidement et efficacement. Sa biodisponibilité est supérieure à 75 %, ce
qui traduit l’absence d’un effet de premier passage significatif. Le délai d’obtention de pics
plasmatiques de 30 et de 60 ng/mL, respectivement consécutifs à l’administration de doses de
3,75 et de 7,5 mg, est inférieur à 2 heures. Le taux d’absorption est similaire, que le médicament
soit pris par un sujet de sexe masculin ou féminin.
À la suite de l’administration quotidienne au coucher d’une dose de 7,5 mg par voie orale pendant
14 jours, les caractéristiques pharmacocinétiques de la zopiclone n’ont pas été modifiées et le
médicament ne s’est pas accumulé.

Distribution :
La zopiclone est rapidement distribuée à partir du compartiment vasculaire (demi-vie de

distribution [t_½α]: 1,2 heure) et la demi-vie d’élimination est d’environ 5 heures (entre 3,8 et
6,5 heures). La zopiclone se lie aux protéines plasmatiques dans une faible proportion (environ 45 %
pour des taux sériques se situant entre 25 et 100 ng/mL) et suivant un mode non saturable. Le
risque d’interaction médicamenteuse causé par le déplacement du médicament lié aux protéines
plasmatiques est peu élevé. Le volume de distribution de la zopiclone se situe entre 91,8 et
104,6 litres.
Métabolisme :
La zopiclone est largement métabolisée par 3 voies principales; seulement 4 à 5 % du médicament
est excrété sous forme inchangée dans l’urine.
Les résultats d’une étude réalisée in vitro indiquent que le CYP3A4 du cytochrome 450 constitue
l’isoenzyme essentiellement responsable du métabolisme de la zopiclone en ses 2 principaux
métabolites. L’isoenzyme CYP2C8 participe également à la formation du dérivé N-déméthyl.
Les principaux métabolites de la zopiclone sont un dérivé N-oxyde (~ 12 %), qui est doté d’une faible
activité pharmacologique chez l’animal, et un métabolite N-déméthyl (~ 16 %),
pharmacologiquement inactif.
D’après les données relatives aux urines, les demi-vies apparentes de ces métabolites sont
d’environ 4,5 et 7,4 heures respectivement. Les 2 métabolites sont excrétés par voie rénale.
Par ailleurs, d’autres métabolites, produits par décarboxylation oxydative, sont partiellement
éliminés par les poumons sous forme de gaz carbonique. Chez l’animal, l’administration de
zopiclone n’entraîne pas d’élévation du taux d’enzymes hépatiques microsomiales.
Élimination :
Des études sur l’excrétion, utilisant de la zopiclone marquée au C¹⁴, ont démontré que plus de 90 %
de la dose administrée était excrétée dans un délai de 5 jours, 75 % de la dose étant éliminée dans
l’urine et 16 %, dans les fèces.
La zopiclone est principalement éliminée par voie métabolique, comme en témoigne la comparaison
entre la faible clairance rénale de la zopiclone sous forme inchangée (moyenne de 8,4 mL/min) et sa
clairance plasmatique (232 mL/min).
Populations et états pathologiques particuliers
Enfants : ZOPICLONE n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Personnes âgées : La biodisponibilité absolue de la zopiclone est plus élevée chez le patient
âgé (94 % p/r à 77 % chez le patient jeune) et la demi-vie d’élimination est plus longue (~ 7 heures). Aucune accumulation n’a été observée à la suite d’une administration quotidienne répétée.
Grossesse et allaitement : La zopiclone est présente dans le lait maternel à des concentrations parallèles aux concentrations plasmatiques, mais environ 50 % moindres (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Insuffisance hépatique : La demi-vie d’élimination a été prolongée considérablement
(11,9 heures) et l’apparition du pic plasmatique a été retardée (3,5 heures) chez l’insuffisant hépatique. En conséquence, l’administration de doses plus faibles est recommandée chez ce type de patient (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez le patient cirrhotique, la clairance plasmatique de zopiclone est réduite d’environ
40 % en raison du ralentissement du processus de déméthylation. Il importe donc d’ajuster
la posologie chez ce type de patient.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale légère ou modérée ne modifie pas la pharmacocinétique de la zopiclone. Aucune accumulation de la zopiclone ni de ses métabolites n’a été décelée après une administration prolongée du médicament chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

La zopiclone peut être éliminée par hémodialyse; toutefois, cette méthode se révèle inutile
dans le traitement du surdosage en raison de l’important volume de distribution du
médicament (voir également 5 SURDOSAGE). L’hémodialyse ne semble pas faire augmenter
la clairance plasmatique de la zopiclone.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver à la température ambiante entre 15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction particulière de manipulation n’est nécessaire pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Zopiclone
Nom chimique : Ester 6-(5-chloro-2-pyridinyl)-6,7-dihydro-7- hydroxy-
5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine-5-one de l’acide 4-méthyl-
1-pipérazinecarboxylique
Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₁₇CIN₆O₃et 388,82 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Poudre fine blanche, non hygroscopique et sans
odeur. Point de fusion : 178 °C. La zopiclone est très
soluble dans le chloroforme et le dichlorométhane,
soluble dans le diméthylformamide et l’acide
chlorhydrique (0,1 N), légèrement soluble dans
l’acétone, et pratiquement insoluble dans l’eau,
l’éthanol et l’oxyde de diéthyle.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données sur lesquelles les indications ont été initialement approuvées ne sont pas disponibles.
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à deux périodes, à deux traitements, à dose
unique (1 x 7,5 mg) de ZOPICLONE (Apotex Inc.) et d'IMOVANE^MD(Rhône-Poulenc Rorer Canada Inc.)
a été réalisée chez des patients en bonne santé, humains, et à jeun. Un résumé des données
comparatives de biodisponibilité de 21 sujets inclus dans l'analyse statistique est présenté dans les

tableaux suivants :
SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE
	Zopiclone
	(1 x 7,5 mg)
	Moyenne géométrique
	Moyenne arithmétique (% de CV)
Paramètre		Test¹	Référence²	Rapport de moyenne géométriques (%)	Intervalle de confiance à 90 %
AUC_T (ng•h/mL)		382,7 386,3 (15,7)	385,7 391,4 (16,5)	99,2	93,8 – 105,0
AUC_I (ng•h/mL)		408,1 412,3 (14,9)	411,6 416,1 (15,4)	99,5	94,5 – 104,8
Cmax (ng/mL)		67,5 68,6 (18,5)	66,0 66,7 (16,1)	102,3	96,0 – 109,1
Tmax³(h)		1,00 (0,50 – 2,00)	1,00 (0,50 – 4,00)
T_½⁴(h)		4,54 (17,57)	4,59 (16,94)
	¹ZOPICLONE (zopiclone) en comprimés, 7,5 mg (Apotex Inc.)
	²IMOVANE^MD(zopiclone) en comprimés, 7,5 mg (Rhone-Poulenc Rorer Canada Inc.)
	³Valeurs exprimées sous forme de médiane (intervalle) seulement.
	⁴Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :
Toxicité aiguë
Des études ont été effectuées chez les 2 sexes de plusieurs espèces. Le tableau qui suit donne le
résumé des résultats obtenus.

ESPÈCES

VOIE D’ADMINISTRATION

DL₅₀(mg/kg)

Souris

i.v.

450

i.p.

580

Orale

1 150

Rat

Orale

2 300

Chien

Orale

≥ 4 500

i.v.

~ 400

Chat

Orale

> 1 500

Lapin

Orale

~ 2 500

Singe

Orale

> 4 500

Parmi les symptômes de toxicité, on a noté les suivants : sédation, dépression du SNC, ataxie,

dépression respiratoire et dyspnée. Chez le chien, l’administration intraveineuse de zopiclone a

provoqué des convulsions myocloniques.

Études de toxicité à long terme

Rat (souche CD) :

Étude de 1 mois en administration orale

Dix rats/sexe/dose ont reçu de la zopiclone par gavage 6 jours par semaine, à raison de 0, 6, 24 et

120 mg/kg. Une sédation liée à la dose et une parésie des pattes arrière ont été observées.

Le poids de la glande thyroïde des rats mâles a augmenté à toutes les doses administrées. Chez les

mâles ayant reçu la dose la plus élevée, on a noté une réduction du poids du cœur et de la rate.

Étude de 3 mois en administration orale

Quinze rats/sexe/dose ont reçu de la zopiclone par gavage 7 jours par semaine, à raison de 0, 2,

12 et 120 mg/kg. À la dose intermédiaire et à la dose élevée, une hypotonie, une adynamie et un

ptosis liés à la dose ont été observés, phénomènes qui ont toutefois disparu avec le temps. Le gain

pondéral a été légèrement, mais significativement moindre chez les rats mâles après l’administration

de doses intermédiaires ou élevées par rapport aux témoins.

À la dose de 120 mg/kg, on a observé les modifications suivantes : diminution des valeurs de la

bromsulfaléine (BSP) chez les 2 sexes; diminution des hématies chez les femelles; augmentation du

poids du foie chez les mâles et les femelles accompagnée d’une légère modification des cellules du

parenchyme hépatique, notamment éosinophilie ou basophilie dans la région porte.

Étude de 18 mois en administration orale

Cinquante rats/sexe/dose ont reçu de la zopiclone incorporée à leur régime alimentaire à des doses
de 0, 2, 20 et 200 mg/kg. Quinze rats/sexe/dose ont été euthanasiés après 6 mois. La dose la plus
faible a été bien tolérée.
À l’administration de la dose la plus élevée, les modifications suivantes ont été observées :
diminution d’environ 30 % du gain pondéral chez les 2 sexes; élévation des taux de protéines
plasmatiques à 3 mois et 6 mois chez les mâles, et tout au long de l’étude chez les femelles;
élévation des taux d’albumine et de globuline; augmentation du poids de la thyroïde chez les rats
mâles, accompagnée d’une hyperplasie thyroïdienne et, chez certains rats, d’adénomes folliculaires;
augmentation du poids du foie chez les rats femelles à 6 mois et à 18 mois; hypertrophie
hépatocellulaire chez les 2 sexes.
Chien (Beagle) :
Étude de 1 mois en administration orale
Un chien/sexe/dose a reçu de la zopiclone 6 jours par semaine, à raison de 0, 6, 24 et 120 mg/kg.
Une sédation et une hypotonie liées à la dose des pattes arrière ont été observées. Les chiens qui
ont reçu la plus forte dose et la femelle qui a reçu la dose intermédiaire ont présenté une perte
pondérale modérée.
À la dose la plus élevée, on a noté chez les 2 chiens la présence de corps de Heinz dans les
érythrocytes circulants et une hyperplasie érythroblastique au niveau de la moelle osseuse. Le mâle
a de plus présenté de l’anémie marquée et une érythropoïèse évolutive au niveau de la rate. Les
taux d’azote uréique ont augmenté à toutes les doses selon une courbe liée à la dose. On a enfin
observé une certaine élévation des résultats des tests de la fonction hépatique.
Étude de 6 mois en administration orale
Six chiens/sexe/dose ont reçu de la zopiclone 7 jours par semaine, à raison de 0, 5, 10 et 25 mg/kg.
Un chien/sexe de chaque groupe a été euthanasié après une période de récupération de 3 mois. La
zopiclone a provoqué une légère agitation, de l’ataxie et de la somnolence, et de la somnolence et
du sommeil aux doses de 5, 10 et 25 mg/kg, respectivement. Vers la fin de l’étude, 4 chiens ont
présenté des convulsions de type épileptoïde et 3 d’entre eux sont morts. Une réduction de gain
pondéral a été observée chez les chiens mâles, à la dose élevée seulement.
On a noté une augmentation importante par rapport aux niveaux normaux de la numération des
plaquettes chez 2 femelles recevant la dose la plus élevée. Les taux des transaminases ont
augmenté, mais n’ont pas suivi une courbe liée à la dose. Les taux de phosphatase alcaline ont
augmenté de façon significative chez les mâles et les femelles qui ont reçu 25 mg/kg.
Le poids du foie a augmenté de façon proportionnelle à la dose tant chez les mâles que chez les
femelles, mais est retourné aux valeurs de départ après une période de récupération de 3 mois. Chez
les animaux mâles recevant la plus forte dose, les poids relatifs de la rate, des reins et de la glande

surrénale ont augmenté de façon significative. Des frottis de la moelle osseuse ont révélé que la
proportion de proérythroblastes et le rapport normoblastes/érythroblastes basophiles étaient
significativement plus importants chez les femelles ayant reçu la plus forte dose que chez les
témoins.
Étude de 1 an en administration orale
Cinq chiens/sexe/dose ont reçu de la zopiclone 7 jours par semaine, à raison de 0, 1, 5 et 25 mg/kg.
Chez ces animaux, la zopiclone a provoqué de l’ataxie, de la somnolence, de la léthargie, une
diminution de l’activité, des tremblements corporels et de l’agitation. Ces 2 derniers effets sont
survenus avant l’administration, alors que les autres effets sont apparus peu après l’administration.
Après 6 mois de traitement, la zopiclone a provoqué des convulsions de type épileptoïde chez
5 chiens (4 recevant la plus forte dose et 1 recevant la dose intermédiaire). Comme les convulsions
sont apparues tôt le matin, avant l’administration, elles pourraient être la manifestation d’un
phénomène de sevrage. Les femelles recevant 5 mg/kg de zopiclone étaient significativement plus
lourdes que les témoins. Les animaux traités buvaient et mangeaient plus que leurs témoins
respectifs.
Chez les 2 sexes, la numération des plaquettes était élevée aux doses de 5 et de 25 mg/kg. La
phosphatase alcaline a augmenté à partir du premier mois chez les animaux recevant la dose
intermédiaire et la forte dose. Le taux de T₄chez les mâles recevant la forte dose et les valeurs de
BSP des femelles recevant la forte dose étaient également élevés.
On a par ailleurs noté une augmentation liée à la dose du poids du foie statistiquement significative
à la dose de 25 mg/kg, qui a été associée à des modifications histopathologiques, notamment une
vacuolisation du cytoplasme des hépatocytes, avec présence de corps hyalins éosinophiles.
Cancérogénicité :
On a effectué des études d’oncogenèse chez des rats et des souris qui ont reçu des doses de 1, 10 et
100 mg/kg/jour de zopiclone pendant 2 ans. On a noté une augmentation de la fréquence des
tumeurs mammaires ainsi qu’une tendance de ces tumeurs à devenir anaplasiques chez les
femelles, et une augmentation des tumeurs de la thyroïde chez les rats mâles qui ont reçu la plus
forte dose. Dans le cadre de l’étude chez la souris, les femelles qui recevaient la plus forte dose ont
montré une augmentation de la fréquence d’adénocarcinomes pulmonaires, alors que les mâles
recevant la plus forte dose ont montré un nombre élevé de tumeurs des tissus mous sous-cutanés.
Après avoir effectué une importante série de tests, on a montré que la zopiclone n’avait aucune
propriété mutagène ou clastogène (qui endommage les chromosomes). Les prélèvements d’urine
de souris, de rats et d’humains recevant de la zopiclone ont donné des résultats analogues.
L’effet de la zopiclone est en fait celui d’un agent oncogène non génotoxique. Une redistribution (ou
un déplacement) des tumeurs est fréquemment observée lors d’études de carcinogenèse chez les
rongeurs, particulièrement avec des produits qui agissent sur le système nerveux central et sur

l’équilibre hormonal. L’augmentation des taux de 17-bêta-œstradiol peut être considérée comme

étant la cause des tumeurs mammaires et du passage de carcinomes mammaires bien différenciés à

des carcinomes peu différenciés. La perturbation du mécanisme de rétroaction consécutive à

l’accélération de la clairance de la T4 et à l’augmentation des niveaux de thyrotropine (TSH) est

responsable de la surstimulation de la thyroïde, phénomènes à l’origine de la formation des

néoplasmes thyroïdiens. Les tumeurs des tissus mous observées chez les souris mâles sont

attribuables aux batailles entre animaux (une réaction paradoxale), et causées par les incrustations

et une réaction à la présence de corps étrangers. La fréquence accrue d’adénocarcinomes

pulmonaires chez la souris femelle peut être jugée purement fortuite (due au hasard), quoique les

données ne soient pas suffisantes pour exclure définitivement d’autres mécanismes.

On n’a noté aucune modification endocrinienne comparable chez l’homme recevant des doses

thérapeutiques de zopiclone (7,5 mg). La dose de zopiclone ayant provoqué des tumeurs est en

effet 800 fois plus importante, et le taux auquel aucun effet n’a été observé est équivalent à 80 fois

la dose recommandée chez l’homme (0,125 mg/kg).

Mutagénicité :

On a analysé le potentiel mutagène de la zopiclone et de ses métabolites à l’aide des épreuves

suivantes :

ÉPREUVE

ESPÈCE OU ORGANISME

POSOLOGIE UTILISÉE

INDICATEUR

Test d’Ames

Salmonella typhimurium

Jusqu’à 500 mcg/boîte de Pétri

avec ou sans enzymes activatrices

(TA98, TA100, TA1535, TA1537

microsomiques de foie de rats

et TA1538)

Escherichia coli

(WP2 uvrA)

Test d’Ames

Salmonella typhimurium

Extraits d’urine concentrée de rats

traités par 1, 10 et 100 mg/kg

(5 souches, comme

pendant 20 jours

précédemment)

Test d’Ames

Salmonella typhimurium

Jusqu’à 5 000 mcg/boîte de Pétri

avec enzymes microsomiques de

(5 souches, comme

foie de souris B6C3F1

précédemment)

Test d’Ames

Salmonella typhimurium

1) Prélèvements d’urine de

volontaires recevant 7,5, 10

(5 souches, comme

ou 15 mg de zopiclone, avec

précédemment)

ou sans enzymes hépatiques

microsomiques

ÉPREUVE			ESPÈCE OU ORGANISME	POSOLOGIE UTILISÉE
			INDICATEUR
		Escherichia coli (WP2 uvrA)			2) Deux principaux métabolites,
					les dérivés N-oxyde et N-
				déméthyl : jusqu’à 1 000
				mcg/boîte de Pétri
Dosage in vitro et in vivo de l’hôte			Saccharomyces cerevisiae (D7)			In vitro jusqu’à 1 000 mcg/mL
		In vivo chez la souris : 100 mg/kg,
		par voie orale
		Test de mutation génétique					Cellules ovariennes de hamster	Jusqu’à 200 mcg/mL avec ou sans
chinois (CHO/HG PRT)	activation métabolique
	Évaluation in vitro de l’effet				Cellules ovariennes de hamster chinois (lignée CHO/K1)			Jusqu’à 200 mcg/mL avec ou sans
	clastogène sur cellules de		activation métabolique
	mammifères
	Test de réparation de l’ADN		Cultures primaires	Jusqu’à 10^-4M
	(test de William)		d’hépatocytes de rat
Test de la létalité dominante			Rat et souris				Jusqu’à 120 mg/kg/jour, par voie
		orale
Test du micronoyau					Souris			Jusqu’à 630 mg/kg/jour, par voie
		orale
	Test de la létalité récessive		Drosophila melanogaster	Solution à 2 %, par voie orale
	liée au sexe		(CHO/HG PRT)
Tous les tests ont donné des résultats négatifs. On n’a observé aucune action mutagène ou
clastogène de la zopiclone, et la molécule n’a entraîné la production d’aucun métabolite mutagène
tant dans les expériences réalisées sur l’animal que sur l’être humain.
Toxicologie pour la reproduction et le développement :
Fertilité et reproductivité globale
On a évalué les effets de la zopiclone de 3 façons. On a d’abord traité des rats mâles qui ont été
accouplés avec des rates traitées au moyen de doses orales de zopiclone de 0, 2, 12 et 120 mg/kg.
Les mâles ont été traités pendant 10 semaines avant l’accouplement, et les femelles 2 semaines
avant l’accouplement, pendant la gestation et pendant une période de lactation de 3 semaines.
Dans 2 autres expériences, les mâles traités (120 mg/kg) étaient accouplés avec des rates non
traitées, et des mâles non traités étaient accouplés avec des femelles traitées (120 mg/kg). Chacune
de ces 2 dernières expériences comptait un groupe témoin.
Le taux de gestation, le nombre d’implantations, le taux de résorption et le nombre de fœtus
vivants ont été similaires dans les groupes traités recevant la faible dose ou la dose intermédiaire
par rapport au groupe témoin. Cependant, le taux de mortalité de la progéniture était

significativement plus élevé dans le groupe recevant la dose intermédiaire par rapport au groupe
témoin.
À la dose de 120 mg/kg, peu importe que les mâles traités aient été accouplés avec des femelles
traitées ou non, seulement environ 10 % des femelles ont atteint le stade de la gestation et le taux
de résorption était complet. Lorsque des femelles ayant reçu la forte dose étaient accouplées avec
des mâles non traités, le taux de gestation n’était que légèrement plus bas par rapport aux témoins
(83 % p/r à 100 %) et toutes les femelles en gestation ont mis bas des fœtus vivants. Par contre, le
taux de survie des fœtus jusqu’au 21^ejour d’allaitement était significativement plus bas que chez les
témoins.
En conclusion, on note que la zopiclone administrée à raison de 120 mg/kg entraîne la stérilité des
animaux mâles, alors que le taux de gestation des femelles n’est que légèrement affecté. Des doses
allant jusqu’à 12 mg/kg n’ont aucun effet sur la fertilité ou sur les fonctions reproductrices.
Action tératogène chez les rats
On a effectué une étude sur des groupes de 20 rates, auxquelles on a administré la zopiclone par
voie orale à des doses de 0, 5, 25 et 125 mg/kg du jour 5 au jour 15 de la gestation. Chez les rates
qui ont reçu la forte dose de zopiclone, on a observé les modifications suivantes par rapport au
groupe témoin : la quantité d’aliments ingérée et le poids corporel terminal (jour 20) étaient
légèrement, mais significativement plus bas, le taux de résorption était un peu plus élevé (9 % p/r à
6 %) et le poids moyen des fœtus vivants était légèrement, mais significativement plus bas (3,5 g p/r
à 3,7 g). On a noté une malformation sternale chez 1 des petits, et 5 petits de la même mère
présentaient des sternèbres asymétriques. Or, les 2 anomalies se produisent dans la souche utilisée.
On peut donc conclure que la zopiclone n’exerce aucun effet tératogène à des doses allant jusqu’à
125 mg/kg.
Action tératogène chez les lapins
On a effectué une étude chez des groupes de 16 lapines qui recevaient de la zopiclone par voie
orale à des doses de 0, 5, 25 et 125 mg/kg du jour 6 au jour 16 de la gestation. On a noté que la
quantité d’aliments ingérée et le gain pondéral étaient significativement modifiés, de façon
proportionnelle à la dose. À la dose de 125 mg/kg, on observait à la fin du traitement que les lapines
avaient perdu du poids. Le poids moyen des fœtus vivants dans ce groupe était significativement
plus bas que dans le groupe témoin (31,5 g p/r à 35,8 g). On a observé des malformations chez 3 des
fœtus, soit 1/109 fœtus vivants, recevant la dose intermédiaire et 2/129 fœtus vivants, recevant la
forte dose, montrant des malformations du tractus urinaire, une exencéphalie et une malformation
des membres avant (pied bot), et des malformations des gros vaisseaux du cœur, respectivement.
Or, toutes ces malformations se produisent dans la souche utilisée. On peut donc déduire que la
zopiclone n’exerce aucun effet tératogène sur les lapins à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg.
Étude de périnatalité et de postnatalité

On a procédé à une étude de 2 générations au cours de laquelle la progéniture mâle et femelle
(génération F₁) des mères traitées a été accouplée pour observation de la génération F₂.
Dans le cadre de cette étude, on a administré la zopiclone par voie orale à raison de 0, 10, 50 et
250 mg/kg du jour 17 de la gestation au jour 28 de l’allaitement. Les perturbations significatives
suivantes ont été observées : réduction du nombre de petits par portée dans le groupe ayant reçu la
forte dose, poids à la naissance inférieur ainsi que pendant la période de sevrage chez les groupes
ayant reçu la dose intermédiaire et la forte dose, augmentation liée à la dose de la mortalité à la
naissance et entre les jours 1 et 28. Le taux de mortalité en cours d’allaitement a été
significativement différent de celui du groupe témoin, même dans le groupe n’ayant reçu que
10 mg/kg. Le cannibalisme de la mère envers sa progéniture a aussi augmenté de façon
proportionnelle à la dose. Ce phénomène peut avoir été causé par le fait que les petits étaient
somnolents, hypothermiques et avaient des problèmes de succion.
Le comportement global, le développement physique, la fonction auditive, l’activité motrice
spontanée et la capacité cognitive étaient normaux chez la progéniture survivante de la génération
F₁. Les mâles et les femelles de la génération F1 ont été accouplés avec succès, à l’exception de
3 rats qui étaient infertiles (1 rat mâle du groupe recevant 50 mg/kg et 1 rat et 1 rate du groupe
recevant 250 mg/kg). Le rat mâle du groupe recevant la dose intermédiaire présentait une
hypoplasie bilatérale des testicules et de l’épididyme. Le taux de mortalité et le poids de la
génération F2 étaient dans les limites normales pour cette souche. Un des petits de la génération
F₂du groupe ayant reçu la dose intermédiaire présentait une oligodactylie et une syndactylie de la
patte avant gauche.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. IMOVANE^MD(zopiclone comprimés, dosés à 5,0 mg et à 7,5 mg), n^ode contrôle de la présentation 258560, Monographie de produit, Sanofi-Aventis Canada Inc. (06 avril 2022)

Zopiclone (Apotex) : monographie de produit

Monographie de produit - Zopiclone (Apotex)

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

1 INDICATIONS

2 CONTRE-INDICATIONS

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

5 SURDOSAGE

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

7.1 Populations particulières

8 EFFETS INDÉSIRABLES

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Activité sur le SNC

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

14 ESSAIS CLINIQUES

15 MICROBIOLOGIE

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

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Information sur le médicament Zopiclone (Apotex)