Jamp Methimazole : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1. 1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

   1. 1.1 Enfants ............................................................................................................... 4
   2. 1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4
2. 2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................ 4
3. 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 4

4. 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 5

   1. 4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 5
   2. 4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5
   3. 4.4 Administration ................................................................................................... 5
   4. 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 6
5. 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6
6. 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 6

7. 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

   1. 7.1 Populations particulières ................................................................................... 9
   2. 7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 9
   3. 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 10
   4. 7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 10
   5. 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 10

8. 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

   1. 8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 10
   2. 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 11
   3. 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 11
9. 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 11

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..................................................... 11

9.4 Interactions médicament‐médicament ........................................................... 11

9.5 Interactions médicament‐aliment ................................................................... 12

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale ................................................... 12

9.7 Interactions médicament‐tests de laboratoire ................................................ 12

1. 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 12

   10.1 Mode d’action .................................................................................................. 12

   10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 12

   10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 12

2. 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 13
3. 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 13

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 14

1. 13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 14

2. 14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 15

   14.2 Études de biodisponibilités comparatives......................................................................... 15

3. 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 15
4. 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 16
5. 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ..................................................................... 16

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ........................................................ 17

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

JAMP Methimazole (comprimés de méthimazole) est indiqué chez les adultes pour :

• Le traitement médical de l’hyperthyroïdie. Le traitement à long terme peut donner lieu à une rémission de la maladie.
• La réduction de l’activité thyroïdienne en vue d’une thyroïdectomie partielle ou d’un traitement à l’iode radioactif.
• Être utilisé lorsque la thyroïdectomie est contre‐indiquée ou non recommandée.

1.1 Enfants

Enfants (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du méthimazole au sein de cette population gériatrique (voir la section 4.2 Dose recommandée et modification posologique et la section 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Méthimazole est contre‐indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit, incluant l’un des ingrédients non‐médicinaux, ou au contenant. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Les femmes qui allaitent, puisque le méthimazole est excrété dans le lait maternel.
• Les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë après l'administration de méthimazole.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Agranulocytose (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)
• Toxicité hépatique (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/Biliaire/Pancréatique)

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par JAMP Methimazole peut causer de l’hypothyroïdie, par conséquent des ajustements de doses sont nécessaires afin de maintenir un état euthyroïdien (voir la section Endocrinien/métabolisme, Hypothyroïdie). Un dosage excessif doit être évité car il pourrait entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et une croissance du goitre (voir la section Respiratoire). Une surveillance périodique de la fonction thyroïdienne doit être effectuée avec des ajustements posologiques si nécessaire et avec une surveillance plus attentive chez les patients atteints de goitres volumineux (voir la section Surveillance et tests de laboratoire).
• L’administration concomitante de JAMP Methimazole et de la warfarine nécessite une surveillance intensive et fréquente, particulièrement lors de l’initiation, la discontinuation ou du changement de doses de méthimazole (voir la section Hématologique, Traitement anticoagulant et 9.4 interactions médicament‐médicament).
• JAMP Methimazole ne doit être administré durant la grossesse qu’après une évaluation au cas par cas du rapport risque/bénéfice et uniquement à la dose efficace la plus faible, sans ajout d’hormones thyroïdiennes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors du traitement par JAMP Methimazole (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes (≥ 18 ans) : La posologie quotidienne initiale est de 15 mg pour une hyperthyroïdie légère, de 30 à 40 mg pour une hyperthyroïdie modérément sévère et de 60 mg pour une hyperthyroïdie sévère, répartie en 3 prises à intervalle de 8 heures. La posologie d’entretien est de 5 à 15 mg/jour.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques de méthimazole n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si cette population répond différemment au traitement comparativement aux sujets plus jeunes.

En général, la sélection de la dose pour une personne âgée doit se faire avec précaution, sachant que la fréquence d’une réduction de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence de comorbidités ou de la prise de traitements concomitants chez cette population est plus élevée.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir la section 7.1.3 Enfants).

Insuffisance hépatique : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et les patients doivent être suivis de près étant donné que la clairance plasmatique de méthimazole est réduite (voir la section Surveillance et tests de laboratoire).

Insuffisance rénale : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et les ajustements individuels de dose doivent être faits avec prudence compte tenu du manque de donnée disponible en lien avec la pharmacocinétique de méthimazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

4.4 Administration

• JAMP Methimazole est administré par voie orale.
• JAMP Methimazole est habituellement administré de manière quotidienne en 3 doses égales par jour à environ 8 heures d’intervalle.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, les patients doivent contacter leur professionnel de la santé. Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire (double dose) pour compenser la dose omise. Ils doivent plutôt continuer à prendre leur prochaine dose prévue à la même heure que d’habitude.

5 SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes d’un surdosage au méthimazole peuvent comprendre des nausées, des vomissements, une épigastralgie, des céphalées, de la fièvre, des douleurs articulaires, un prurit et de l’œdème. Une anémie aplasique (pancytopénie) ou une agranulocytose peuvent apparaître après quelques heures ou quelques jours. Parmi les réactions moins fréquentes, citons l’hépatite, le syndrome néphrotique, la dermatite exfoliative, les neuropathies et la stimulation ou la dépression du SNC. Bien que l’on ait peu de données à ce sujet, l’agranulocytose provoquée par le méthimazole est généralement associée à des doses de 40 mg ou plus chez des patients âgés de plus de 40 ans.

Un surdosage peut également mener à une hypothyroïdie associée à des symptômes correspondant à une diminution du métabolisme et, dû à une rétroaction positive, une activation de l’antéhypophyse accompagnée d’une croissance subséquente du goitre. Ceci peut être évité en diminuant la dose dès obtention d’un état métabolique euthyroïdien.

On ne dispose d’aucune donnée sur la dose létale médiane (DL₅₀) du méthimazole, ni sur les concentrations des fluides biologiques liées à la toxicité et/ou à la mort.

Traitement : Les mesures à prendre en cas de surdosage doivent tenir compte de la possibilité que celui‐ci ait été provoqué par plusieurs médicaments, des interactions médicamenteuses et des paramètres pharmacocinétiques inhabituels chez le patient.

La fonction de la moelle osseuse du patient doit être surveillée.

Dans le cas d’une surdose présumée, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place si nécessaire.

Les avantages d’une diurèse forcée, d’une dialyse péritonéale, d’une hémodialyse ou d’une hémoperfusion sur charbon activé pour traiter le surdosage au méthimazole n’ont pas été établis.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Comprimés de 5 mg : Blanc à blanc cassé, rond, portant l’inscription « MET and 5 » séparé par la ligne sécable d’un côté et uni de l’autre.

Comprimés de 10 mg : Blanc à blanc cassé, rond, portant l’inscription « MET and 10 » séparé par la ligne sécable d’un côté et uni de l’autre.

Les comprimés de JAMP Methimazole sont distribués en bouteille de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Les patients auxquels on administre du méthimazole doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Les médecins doivent encourager leurs patients à signaler tout signe de maladie ou tout symptôme clinique inhabituel, particulièrement les maux de gorge, les éruptions cutanées, la fièvre, les céphalées, ou les malaises généraux. Dans de tels cas, des numérations leucocytaires et différentielles doivent être faites afin de déceler une agranulocytose. Une attention particulière doit être prêtée aux patients qui prennent d’autres médicaments pouvant causer une agranulocytose.

En présence d’arthralgies, le traitement doit être cessé immédiatement, puisque ce symptôme peut être la manifestation d’une polyarthrite migratrice transitoire grave connue sous le nom de ‘syndrome d’arthrite antithyroïdienne’.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les données animales ont montré des cas d’hyperplasie thyroïdienne, d’adénome thyroïdien et de carcinome (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – cancérogénicité).

Cardiovasculaire

Vascularite

Des cas de vascularite ont été très rarement observés chez des patients recevant un traitement par méthimazole. Ces cas de vascularite comprennent : la vascularite cutanée leucocytoclasique, la glomérulonéphrite et la vascularite systémique (menant au décès). Plusieurs cas ont été associés à une vascularite positive aux anticorps anti‐neutrophiles cytoplasmiques (ANCA). La reconnaissance précoce de la vascularite est importante pour prévenir les lésions à long terme aux organes et/ou la mort. Les patients doivent être informés de signaler immédiatement tout symptôme pouvant être associé à une vascularite, notamment une éruption cutanée, une hématurie ou une diminution du débit urinaire, une dyspnée ou une hémoptysie. On doit cesser le traitement si une vascularite est suspectée et une intervention appropriée doit être initiée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent être avertis de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines lorsqu’ils sont sous traitement par JAMP Methimazole. Des effets indésirables de vertiges et de somnolence ont été rapportés lors du traitement par JAMP Methimazole (voir la section 8.1 Aperçu des effets indésirables)

Endocrinien/métabolisme

Hypothyroïdie

JAMP Methimazole peut causer de l’hypothyroïdie nécessitant une surveillance routinière de la TSH et du niveau de T4 libres en plus d’ajustements de dose afin de maintenir un état euthyroïdien. Une dose excessive peut entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et la croissance du goitre, en raison de l’augmentation de la TSH (voir la section Respiratoire).

Lactose

Les comprimés de JAMP Methimazole renferment du monohydrate de lactose. Les patients souffrant d’une maladie héréditaire d’intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose‐galactose ne devraient pas prendre ce produit.

Hématologique

Agranulocytose

L’agranulocytose pourrait être l’effet secondaire le plus grave du traitement au méthimazole. On doit aviser les patients de signaler tout symptôme d’agranulocytose tel que la fièvre ou le mal de gorge. La leucopénie, la thrombocytopénie et l’anémie aplasique (pancytopénie) peuvent également survenir. On doit cesser le traitement en présence d’agranulocytose ou d’anémie aplasique (pancytopénie). On doit également surveiller la fonction de la moelle osseuse chez les patients recevant du méthimazole. Voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire.

Traitement anticoagulant

Les patients traités au méthimazole et à la warfarine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente principalement lors de l'initiation ou de l’arrêt du traitement, ou de la modification de doses de méthimazole, car les altérations de la fonction thyroïdienne influencent la réponse au traitement anticoagulant. Voir la section 9.4 Interactions médicament‐médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’hépatotoxicité est une réaction indésirable rare chez les patients traités par méthimazole. Malgré qu’il y ait eu des cas d’hépatotoxicité (y compris une insuffisance hépatique aiguë) associés à JAMP Methimazole, le risque d’hépatotoxicité semble être moindre avec le méthimazole qu’avec le propylthiouracile, en particulier dans la population pédiatrique. On a signalé de rares cas d’hépatite fulminante, de nécrose hépatique, d’encéphalopathie et de décès, ainsi que de rares cas d’ictère hépatocanaliculaire. Les patients doivent être avisés de signaler les symptômes de dysfonctionnement hépatique comme l’ictère, l’anorexie, le prurit ou une douleur au quadrant supérieur droit de l’abdomen. La présence de ces symptômes devrait faire l’objet d’une analyse de la fonction hépatique et entrainer l’arrêt du traitement au méthimazole. Le traitement doit être cessé immédiatement en présence de résultats d’analyses cliniques indiquant une anomalie hépatique, y compris des valeurs de transaminases hépatiques de plus de trois fois les limites supérieures de la normale. Voir la section Surveillance et tests de laboratoire.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par du méthimazole. En cas de pancréatite aiguë, méthimazole doit être arrêté immédiatement. Ne commencez pas le traitement chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë attribués au méthimazole. La ré‐exposition peut entraîner une récidive de la pancréatite aiguë avec un délai d’apparition plus court. Voir la section 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché.

Peau

Le traitement par JAMP Methimazole doit être cessé en présence de dermatite exfoliative.

Respiratoire

Le traitement des patients atteints de goitre intrathoracique nécessite de la prudence et doit faire l’objet d’une surveillance puisque le goitre intrathoracique peut s’agrandir et provoquer une obstruction de la trachée. La croissance du goitre due à l’augmentation de la TSH peut signaler une dose trop élevée.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et hommes

Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de JAMP Methimazole sur la fertilité.

• Risque tératogène

Le méthimazole peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. Des malformations congénitales ont été rapportées lors de l’administration du méthimazole chez la femme enceinte, particulièrement lors du premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Si le méthimazole est utilisé durant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son traitement par JAMP Methimazole, la patiente doit être avertie du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces durant le traitement au méthimazole (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Surveillance et tests de laboratoire

Il faut surveiller étroitement la fonction hépatique, les niveaux de transaminases et procéder à une numération globulaire complète. Voir la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » et la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et Hépatique/Biliaire/Pancréatique. Le méthimazole pouvant entraîner une hypoprothrombinémie et un saignement, il faut aussi surveiller le temps de prothrombine/RIN durant le traitement, en particulier avant une intervention chirurgicale.

Il faut surveiller périodiquement la fonction thyroïdienne et diminuer la posologie du méthimazole si la TSH est élevée suite à des résultats d’analyse de laboratoire. Une fois que la résolution de l’hyperthyroïdie a été cliniquement démontrée, une augmentation de la concentration sérique de la TSH indique qu’une plus petite dose de maintien de JAMP Methimazole doit être administrée. Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients qui ont un goitre volumineux impliquant la constriction de la trachée dû au risque de croissance du goitre.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes : L’hyperthyroïdie chez les femmes enceintes doit être traitée adéquatement afin d’éviter de graves complications maternelles et fœtales.

Administré durant la grossesse, le méthimazole peut avoir des effets nuisibles pour le fœtus. Le méthimazole traverse facilement les membranes du placenta et peut entraîner un goitre et de l’hypothyroïdie chez le fœtus en formation.

Selon des données issues d’études épidémiologiques chez l’humain et selon des signalements spontanés, le méthimazole est susceptible de provoquer des malformations congénitales, en particulier en cas d’administration au cours du premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Les malformations signalées comprennent l'aplasie cutanée congénitale, des malformations crânio‐faciales (atrésie choanale, dysmorphisme facial), une hernie ombilicale, une atrésie de l’œsophage, une anomalie du canal omphalo‐mésentérique et une communication inter‐ventriculaire.

Le méthimazole ne doit être administré pendant la grossesse qu'après une évaluation rigoureuse et au cas par cas du rapport bénéfice/risque et uniquement à la dose efficace la plus faible, sans ajout d'hormones thyroïdiennes. Si le méthimazole est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte durant la prise de JAMP Methimazole, la patiente doit être avertie du danger potentiel pour le fœtus. Une surveillance étroite de la mère, du fœtus et du nouveau‐né est recommandée, avec ajustement du méthimazole si nécessaire.

Femmes en âge de procréer : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement au méthimazole.

7.1.2 Allaitement

Le méthimazole est excrété dans le lait maternel et est donc contre‐indiqué chez les femmes qui allaitent (voir la section 2 CONTRE‐INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans): Les études cliniques de méthimazole n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si cette population répond différemment au traitement comparativement aux sujets plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets secondaires graves (qui se manifestent beaucoup moins fréquemment que les effets secondaires mineurs) qui ont été observés sont l’inhibition de la myélopoïèse (agranulocytose, granulocytopénie et thrombocytopénie), l’anémie aplasique, la fièvre médicamenteuse, un syndrome pseudo‐lupique, le syndrome insulinique auto‐immun (pouvant entraîner un coma hypoglycémique), l’hépatite (l’ictère peut persister plusieurs semaines suivant l’arrêt du traitement), la périartérite et l’hypoprothrombinémie. La néphrite survient très rarement. On a signalé de rares cas d’ictère hépatocanaliculaire, d’hépatite fulminante, de nécrose hépatique, d’encéphalopathie et de décès. Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Les effets secondaires moins graves qui ont été observés sont les éruptions cutanées, l’urticaire, les nausées, les vomissements, l’épigastralgie, l’arthralgie, la paresthésie, l’agueusie, l’alopécie, la myalgie, les céphalées, le prurit, la somnolence, la névrite, l’œdème, les vertiges, la pigmentation cutanée, l’ictère, la sialadénopathie, l’anorexie, la douleur au quadrant supérieur droit et la lymphadénopathie.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Il faut noter qu’environ 10 % des patients dont l’hyperthyroïdie n’est pas traitée ont une leucopénie (nombre de leucocytes inférieur à 4 000/mm³), souvent associée à une granulopénie relative.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de la mise en marché du méthimazole.

Pancréatite aiguë (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/Biliaire/Pancréatique).

Vascularite (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Des cas d'anomalies congénitales ont été signalés chez des nouveau‐nés, dont les mères ont été traitées par le méthimazole pendant la grossesse : aplasie cutanée congénitale, malformations crânio‐ faciales (atrésie choanale, dysmorphisme facial), une hernie ombilicale, une atrésie de l’œsophage, une anomalie du canal omphalo‐mésentérique et une communication inter‐ventriculaire (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

JAMP Methimazole peut interagir avec les anticoagulants, et les patients traités à la fois avec le méthimazole et la warfarine nécessitent une surveillance accrue et fréquente (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Traitement anticoagulant).

9.4 Interactions médicament-médicament

Des hausses et des baisses de l’activité anticoagulante induite par la warfarine ont été signalées chez les patients qui prenaient du méthimazole. Dans le cas des patients atteints d’hyperthyroïdie, le métabolisme des facteurs de coagulation de la vitamine K augmente entraînant une plus grande sensibilité aux anticoagulants oraux. Les médicaments antithyroïdiens, en réduisant l’hyperthyroïdie, diminuent le métabolisme des facteurs de coagulation et, de ce fait, réduisent les effets des anticoagulants oraux. D’autre part, les patients sous anticoagulothérapie qui, de par la prise d’agents antithyroïdiens, ont une fonction thyroïdienne normale pourraient développer une hypoprothrombinémie accentuée si leurs traitements antithyroïdiens sont arrêtés et qu’ils présentent à nouveau une thyréotoxicose. Les patients traités au méthimazole et à la warfarine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente principalement lors de l'amorce, de l’arrêt, ou de la modification de doses de méthimazole, car les altérations de la fonction thyroïdienne influencent la réponse au traitement anticoagulant.

Étant donné que le méthimazole est utilisé pour le traitement de l’hyperthyroïdie, à partir du moment où un patient retrouve une fonction normale thyroïdienne, les interactions médicament‐médicament suivantes doivent être considérées :

• Agents bloquants β‐adrénergiques : L’hypertyroïdie peut causer une augmentation de la clairance des bêta‐bloquants avec un ratio d’extraction élevé. Une réduction de la dose de

  bêta‐bloquants peut être nécessaire lorsqu’un patient souffrant d’hyperthyroïdie retrouve sa fonction normale thyroïdienne.

• Glucosides digitaliques : Les niveaux sériques digitaliques peuvent augmenter lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie sur un régime stable de digitaliques retrouvent une fonction normale thyroïdienne; une réduction de la dose de digitale peut donc être nécessaire.
• Théophylline : La clairance de la théophylline peut diminuer lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie sur un régime de théophylline retrouvent une fonction normale thyroïdienne; une réduction de la dose de théophylline peut donc être nécessaire.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le méthimazole inhibe la synthèse des hormones thyroïdiennes et est donc efficace dans le traitement de l’hyperthyroïdie. La médication ne désactive ni la thyroxine ni la triiodothyronine qui sont stockées dans la thyroïde ou qui circulent dans le sang et ne gêne pas l’efficacité des hormones thyroïdiennes administrées oralement ou en injection.

L’action et l’emploi du méthimazole sont semblables à ceux du propylthiouracile. Sur la base de son poids, le médicament est au moins 10 fois plus puissant que le propylthiouracile. Cependant, l’action du méthimazole est peut‐être moins constante.

10.2 Pharmacodynamie

Agissant de manière dose‐dépendante, le méthimazole inhibe la transformation de l’iode en tyrosine et par le fait même la néosynthèse des hormones thyroïdiennes. Cette propriété permet le traitement symptomatique de l’hyperthyroïdie indépendamment de sa cause. Le fait que le méthimazole puisse affecter le cours naturel de l’hyperthyroïdie causée par une réaction du système immunitaire (maladie de Graves), c’est‐à‐dire qu’il pourrait inhiber le processus immunopathogène sous‐jacent, ne peut présentement pas être établi avec certitude. La relâche des hormones thyroïdiennes déjà synthétisées à partir de la glande thyroïdienne n’est pas affectée. Cela explique pourquoi la longueur de la période de latence jusqu’à la normalisation des concentrations sériques de thyroxine et de triiodothyronine, et donc jusqu’à l’atteinte d’une amélioration clinique, diffère d’un cas à l’autre. L’hyperthyroïdie causée par la relâche d’hormones suite à une destruction des cellules thyroïdiennes (exemple : après une thérapie à l’iode radioactif ou lors d’une inflammation à la thyroïde), n’est également pas affectée.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : Le méthimazole est rapidement absorbé à partir du tractus gastro‐intestinal.

Métabolisme : Le méthimazole est rapidement métabolisé dans le foie et requiert de fréquentes administrations.

Élimination : Le méthimazole est excrété dans l’urine.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température de la pièce (entre 15 et 30^oC). Protéger de la lumière. Garder la bouteille hermétiquement fermée. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune requise.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Méthimazole

Nom chimique : 2-H-Imidazole-2-thione, 1, 3 –dihydro-l-méthyl-1- méthylimidazole- 2-thiol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄H₆N₂S 114,16 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline de couleur chamois pâle, ayant une faible odeur caractéristique. Il diffère chimiquement des médicaments de la série des thiouraciles principalement parce qu’il possède un anneau à cinq et non six chaînons.

Plage de fusion : 146 °C

Solubilité : Librement soluble dans l’eau, dans le chloroforme, et faiblement soluble dans l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquels l'indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à double insu, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique (1 x 10 mg), croisé de comprimés de JAMP Methimazole 10 mg (JAMP Pharma Corporation) et de comprimés de TAPAZOLE® 10 mg (Paladin Labs Inc.), a été menée chez des sujets sains, adultes, mâle et dans des conditions à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives des 20 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

1 JAMP Methimazole (méthimazole) comprimés, 10 mg (JAMP Pharma Corporation)

2 TAPAZOLE® (méthimazole) comprimés, 10 mg (Paladin Labs Inc., Canada)

3 Exprimé sous forme de médiane (étendue) uniquement

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) uniquement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Cancérogénicité :

De l’hyperplasie thyroïdienne ainsi que la formation d’adénomes et de carcinomes thyroïdiens ont été observées chez les rats traités au méthimazole durant deux ans. Ces manifestations sont observées dans les cas d’inhibition continue de la fonction thyroïdienne à l’aide de doses suffisantes de différents antithyroïdiens. Des adénomes pituitaires ont également été observés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrTAPAZOLE® (comprimé de méthimazole ; 5, 10 et 20 mg), numéro de contrôle de la présentation : 270311, Monographie de produit, Paladin Labs Inc., Date de révision : 13 avril 2023.