Jamp Methotrexate Tablets : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

..................... 2

TABLE DES MATIÈRES ..................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ........................................ 4

1. 1.

   INDICATIONS

   ........................................................................................................................... 4

   1. 1.1. Enfants..................................................................................................................... 4
   2. 1.2. Personnes âgées ...................................................................................................... 4
2. 2.

   CONTRE-INDICATIONS

   ............................................................................................................. 5

3. 3.

   ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

   ............................... 5

4. 4.

   Posologie et administration

   .................................................................................................... 6

   1. 4.1. Considérations posologiques .................................................................................. 6
   2. 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 6

4.5. Dose oubliée ............................................................................................................ 9

1. 5.

   SURDOSAGE

   ............................................................................................................................. 9

2. 6. FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........... 10
3. 7.

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

   ...................................................................................... 11

   1. 7.1.

      Populations particulières ....................................................................................... 18

      1. 7.1.1. Femmes enceintes ............................................................................................ 18
      2. 7.1.2. Femmes qui allaitent ......................................................................................... 18
      3. 7.1.3. Enfants............................................................................................................... 18
      4. 7.1.4. Personnes âgées................................................................................................ 18
4. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES

   ............................................................................................................ 19

   1. 8.1. Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 19
   2. 8.4. Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 21
   3. 8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 21
5. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

   .................................................................................... 22

   1. 9.1. Interactions médicamenteuses graves ................................................................. 22
   2. 9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 22
   3. 9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................ 23
   4. 9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................ 23
   5. 9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................ 28
   6. 9.6. Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 28
   7. 9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire .............................................. 29
6. 10.

   PHARMACOLOGIE CLINIQUE

   ................................................................................................. 29

   1. 10.1. Mode d’action ....................................................................................................... 29
   2. 10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................. 29
   3. 10.3. Pharmacocinétique................................................................................................ 30
7. 11.

   CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

   .................................................................. 33

8. 12. PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ............................................................ 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

............................................................................. 35

1. 13.

   RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

   .............................................................................. 35

2. 14.

   ÉTUDES CLINIQUES

   ................................................................................................................ 35

   1. 14.1. Études cliniques par indication ............................................................................. 35
   2. 14.2. Études comparatives sur la biodisponibilité………………………………………………………37

15. MICROBIOLOGIE

1. .................................................................................................................... 37
2. 16.

   TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

   ............................................................................................... 37

3. 17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................... 38

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS………………………………………………………………..……...39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

JAMP Methotrexate Tablets est indiqué comme antinéoplasique contre les affections suivantes :

• Choriocarcinome – Le méthotrexate, en chimiothérapie unique ou en association avec d’autres médicaments.
• Leucémie lymphoblastique aiguë – comme traitement d’entretien.
• Cancer de la tête et du cou – en association avec d’autres chimiothérapies.
• Métastases d’origine inconnue – comme chimiothérapie palliative d’association.
• Lymphome de Burkitt.
• Lymphome parvenu à un stade avancé chez l’enfant (stades III et IV, système de stadification de l’hôpital de recherche pour enfants St-Jude).
• Mycosis fongoïde (lymphome T cutané) avancé.

JAMP Methotrexate Tablets est indiqué comme antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) contre les maladies suivantes lorsque le traitement thérapeutique standard a échoué :

• Psoriasis ou rhumatisme psoriasique invalidants sévères.
• Polyarthrite rhumatoïde invalidante sévère.
• Arthrite séronégative invalidante sévère.

Dans le traitement du psoriasis, l’emploi de JAMP Methotrexate Tablets devrait être réservé aux cas sévères, récalcitrants et invalidants de psoriasis, qui ne répondent pas bien à d’autres formes de traitement et uniquement lorsque le diagnostic de la maladie a été établi après une consultation auprès d’un dermatologue.

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les patients en pédiatrie, sauf pour la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, JAMP Methotrexate Tablets ne doit pas être administré aux enfants à titre d’ARMM.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : L’expérience acquise auprès des personnes âgées laisse croire que l’innocuité du médicament varie selon l’âge (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Mises en garde et précautions, Personnes âgées).

2. CONTRE-INDICATIONS

JAMP Methotrexate Tablets est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES PHARMAEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne devrait être employé dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus.
• chez les femmes en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse.
• chez les mères allaitantes.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence d’alcoolisme, d’une maladie du foie liée à l’alcoolisme ou d’une autre maladie chronique du foie.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence d’une évidence visible ou en laboratoire de syndromes immunodéficitaires.
• chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence de dyscrasies sanguines préexistantes, comme l’hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombocytopénie ou l’anémie importante.
• chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et Populations particulières, et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).
• en cas d’anesthésie par protoxyde d’azote (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

3.

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Seuls les médecins ayant des connaissances pertinentes et de l’expérience sur le traitement par un antimétabolite sont habilités à employer JAMP Methotrexate Tablets en raison des possibilités de réactions toxiques graves (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
• On a signalé des cas de morts fœtales ou d’anomalies congénitales attribuables au méthotrexate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes ci- dessous). L’emploi du méthotrexate est donc contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse et les femmes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1. Considérations posologiques

Un traitement par JAMP Methotrexate Tablets ne doit pas être amorcé chez les femmes en âge de procréer avant que la possibilité d’une grossesse ait été exclue.

Maladies néoplasiques

• L’administration sous forme de comprimés est souvent préférée lorsque des doses faibles sont administrées, puisque l’absorption est rapide et qu’on obtient ainsi des concentrations sériques efficaces.
• JAMP Methotrexate Tablets doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement des antinéoplasiques. Les posologies typiques dont on fait état dans la documentation pour le traitement de tumeurs malignes sont indiquées dans les sections ci-dessous.

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde

• Le patient devrait être informé de tous les risques possibles et demeurer sous la surveillance constante du médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• On doit continuellement adapter le schéma posologique en fonction des besoins du patient. On peut administrer une dose d’épreuve initiale avant d’entreprendre le schéma posologique régulier afin de déceler toute sensibilité extrême donnant lieu à des effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La myélodépression atteint habituellement un point culminant en 7 à 10 jours.
• Le médecin et le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la dose recommandée est hebdomadaire dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité fatale.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer de la tête et du cou

Le méthotrexate demeure le traitement standard chez les patients atteints de maladies récurrentes ou métastatiques. Il est administré en doses et schémas très variés.

Comme traitement palliatif chez les patients atteints d’une maladie incurable au stade avancé et dont la fonction rénale est acceptable, il convient de commencer par du méthotrexate administré par voie orale à raison de 40 à 50 mg/m² 1 fois/semaine ou de 15 à 20 mg/m² 2 fois/semaine, en augmentant la dose par paliers hebdomadaires jusqu’à ce qu’on obtienne un degré de toxicité faible ou un effet thérapeutique.

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires

Le méthotrexate est administré par voie orale à raison de 15 à 30 mg/jour pendant 5 jours. De telles cures sont habituellement répétées 3 à 5 fois au besoin, avec des intervalles d’une ou plusieurs semaines entre les traitements, jusqu’à la disparition des symptômes de toxicité. L’efficacité du traitement est d’ordinaire évaluée par une analyse quantitative de 24 heures de l’hormone gonadotrophine chronique humaine dans les urines (β-HCG) qui devrait retourner à une valeur normale ou à moins de 50 UI/24 h, habituellement après la 3^e ou 4^e durée et généralement suivi par la disparition complète des lésions mesurables en 4 à 6 semaines. Une ou deux cures au méthotrexate sont habituellement recommandées après la normalisation de la β-HCG. Une évaluation clinique minutieuse est essentielle avant chaque cure. Un traitement par association cyclique comprenant le méthotrexate et un autre produit antitumoral s’est révélé utile.

Étant donné que la môle hydatiforme peut précéder un choriocarcinome, on recommande une chimiothérapie prophylactique par le méthotrexate.

Le chorioadénome est considéré comme une forme envahissante de môle hydatiforme. Dans ces cas pathologiques, des doses de JAMP Methotrexate Tablets semblables à celles recommandées pour le choriocarcinome sont administrées.

Lymphomes

Dans certains cas de tumeurs de Burkitt, parvenues au stade I et II, le méthotrexate a donné lieu à des rémissions de longue durée. La posologie recommandée est de 10 à 25 mg/jour par voie orale pendant 4 à 8 jours. Pour une tumeur au stade III, on administre couramment le méthotrexate en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Quel que soit le stade, le traitement consiste habituellement en plusieurs cures entrecoupées de périodes de repos de 7 à 10 jours. Les lymphosarcomes au stade III peuvent bénéficier de l’effet thérapeutique d’un traitement d’association comprenant le méthotrexate administré à raison de 0,625 à 2,5 mg/kg/jour.

Le traitement de choix dans le cas de lymphomes localisés agressifs pour les tissus est une chimiothérapie d’association primaire avec ou sans radiothérapie du champ atteint.

Mycose fongoïde (lymphome T cutané)

Le traitement au méthotrexate semble produire des réponses cliniques dans une proportion atteignant 50 % des patients, mais la chimiothérapie n’est pas curative. La posologie consiste habituellement en une dose de 2,5 à 10 mg/jour par voie orale pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. La réaction du patient et la surveillance des paramètres hématologiques servent de guides pour déterminer la dose et l’ajustement du schéma posologique par une diminution de la dose ou l’interruption du traitement.

Leucémie

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’enfant et l’adolescent est celle qui répond le mieux à la chimiothérapie actuelle. Chez les jeunes adultes et les patients plus âgés, la rémission clinique est plus difficile à obtenir et les récidives précoces sont plus courantes.

Initialement, pour amener une rémission, on employait le méthotrexate seul ou associé à des stéroïdes. Plus récemment, la corticothérapie, en association avec d’autres agents anticancéreux ou dans des traitements cycliques d’association comprenant le méthotrexate, a semblé amener une rémission rapide et efficace. Dans le cadre de la chimiothérapie inductrice de la rémission, le méthotrexate administré à raison de 3,3 mg/m² en association avec 60 mg/m² de prednisone, quotidiennement, a induit des rémissions chez 50 % des patients traités, habituellement en moins de 4 à 6 semaines. Le méthotrexate associé à d’autres agents semble le médicament de choix pour assurer le maintien des rémissions du produit induit. Lorsque la rémission a eu lieu et qu’un traitement de soutien a apporté une amélioration clinique générale, on peut instaurer le traitement d’entretien de la manière suivante; on administre le méthotrexate 2 fois/semaine par voie orale, pour une dose hebdomadaire totale de 30 mg/m². Si, malgré tout, il y a récidive, on peut réinduire la rémission en reprenant le schéma initial d’induction.

Différents schémas chimiothérapeutiques d’association ont été employés tant pour l’induction d’une rémission que pour un traitement d’entretien.

Psoriasis

Schémas posologiques initiaux recommandés :

• Hebdomadaire unique, par voie orale : 10 à 25 mg/semaine jusqu’à l’obtention d’une réponse adéquate.
• Dose fractionnée administrée par voie orale : 2,5 à 5 mg, 3 fois à intervalles de 12 heures, toutes les semaines.

Il convient d’ajuster progressivement la dose de chaque schéma jusqu’à l’obtention d’une réaction clinique optimale, mais habituellement, on ne devrait pas dépasser 25 mg/semaine.

Une fois la réponse clinique optimale obtenue, on doit réduire la dose de manière à administrer la plus petite dose efficace possible et à prévoir la plus longue période de repos possible.

Polyarthrite rhumatoïde

Schémas posologiques initiaux recommandés :

• Dose unique de 7,5 mg administrée 1 fois/semaine par voie orale
• Doses fractionnées de 2,5 mg, administrées 3 fois par voie orale à intervalles de 12 heures, toutes les semaines.

Dans chaque cas, la posologie doit être ajustée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique optimale, sans dépasser toutefois une dose hebdomadaire totale de 20 mg.

L’effet thérapeutique commence habituellement à se faire sentir dans les 3 à 6 semaines, et l’état du patient continue à s’améliorer pendant 12 autres semaines ou davantage. Une fois que la réponse thérapeutique souhaitée a été obtenue, on doit réduire graduellement la dose de manière à administrer la plus faible dose d’entretien qui soit efficace. La durée optimale du traitement est inconnue; des données restreintes provenant d’études de longue durée révèlent que l’amélioration clinique initiale s’est maintenue pendant au moins 2 ans au fil du traitement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique : Il faut user de prudence si l’on emploie JAMP Methotrexate Tablets chez des patients présentant des lésions hépatiques ou une insuffisance hépatique. Un ajustement posologique pourrait être nécessaire, et des épreuves de la fonction hépatique devront être réalisées régulièrement.

Insuffisance rénale : Le méthotrexate est excrété dans une grande mesure par les reins; par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les doses initiales recommandées en cas d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous; d’autres ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets.

JAMP Methotrexate Tablets est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Tableau 1 – Ajustement de la dose chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité du méthotrexate chez l’enfant, sauf pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. Le tableau 1 présente les doses réduites recommandées en cas d’insuffisance rénale chez les patients cancéreux.

4.5. Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit communiquer avec son médecin pour obtenir des directives.

5. SURDOSAGE

Le surdosage de méthotrexate est survenu avec l’administration par voie orale.

Des rapports de surdosage par voie orale indiquent une administration accidentelle quotidienne plutôt qu’hebdomadaire. Les symptômes habituellement rapportés comprennent ceux rapportés dans les cas de doses pharmacologiques, particulièrement des réactions hématologiques et gastro-intestinales (par exemple, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie, la pancytopénie, le traitement suppressif de la moelle osseuse, la mucosité, la stomatite, les ulcérations buccales, la nausée, les vomissements, les ulcérations gastro-intestinales et les saignements gastro-intestinaux). Des cas de décès ont été rapportés à la suite d’un surdosage chronique en cas d’auto-administration du méthotrexate par les patients atteints de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces cas, des événements comme une septicémie ou un choc septique, une défaillance rénale, et une anémie aplasique ont également été rapportés.

Il faut interrompre ou réduire la dose du médicament dès les premiers signes d’ulcération ou d’hémorragie, en cas de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique. La leucovorine est indiquée pour diminuer la toxicité ou neutraliser les effets d’un surdosage de méthotrexate. L’administration de la leucovorine doit commencer le plus tôt possible. Plus le délai entre l’administration du méthotrexate et l’instauration de la leucovorine augmente, moins la leucovorine en neutralise efficacement les effets toxiques. Le contrôle des concentrations sériques de méthotrexate est essentiel pour la détermination de la dose optimale et de la durée du traitement par la leucovorine.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation urinaire peuvent s’avérer nécessaires si l’on veut empêcher la précipitation du méthotrexate et de ses métabolites dans les tubules rénaux. En général, ni l’hémodialyse ordinaire ni la dialyse péritonéale n’ont amélioré l’élimination du méthotrexate, mais il a été rapporté qu’une hémodialyse aiguë, intermittente avec un dialyseur à débit élevé, a permis d’éliminer efficacement le méthotrexate.

Des rapports de cas ont été publiés sur l’utilisation d’un traitement au carboxypeptidase G2 par voie intraveineuse pour accélérer la clairance du méthotrexate dans les cas de surdosage.

1. 6. FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Chaque comprimé en forme de capsule, jaune, convexe, sécable, portant les inscriptions « J » et « P » gravés en creux de chaque côté de la ligne de rupture sur une face et « M10 » sur l'autre face, contient 10 mg de méthotrexate comme seul principe actif. Ne contient aucun agent de conservation ni colorant.

JAMP Methotrexate Tablets est offert en bouteilles de 100 comprimés.

Pour obtenir des renseignements à jour sur le traitement d’une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région ou avec Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. Il faut souligner au patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis que la dose recommandée se prend une fois par semaine et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle.

À cause des possibilités de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), JAMP Methotrexate Tablets ne doit être employé que pour le traitement de maladies néoplasiques indiquées ou en présence de formes sévères, réfractaires et invalidantes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde qui répondent mal à d’autres modalités de traitement. Le médecin doit informer le patient des risques d’un tel traitement et le patient doit être mis sous surveillance constante.

Les effets toxiques peuvent être reliés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence de l’administration; ils ont cependant été observés à toutes les doses de médicament. Comme ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller de près les patients traités par JAMP Methotrexate Tablets. La plupart des réactions adverses sont réversibles si elles sont détectées tôt. Lorsque de telles réactions apparaissent, on doit réduire la dose du médicament ou cesser le traitement et apporter des mesures correctrices. Ces mesures peuvent comprendre au besoin l’emploi de la leucovorine calcique et/ou l’hémodialyse aiguë, intermittente avec un dialyseur à débit élevé (voir 5 SURDOSAGE). Si le traitement par JAMP Methotrexate Tablets est réinstauré, il doit être appliqué avec précaution, on doit bien tenir compte d’un besoin croissant du médicament et rester vigilant face à la possibilité d’une récurrence de la toxicité.

Le méthotrexate peut provoquer le « syndrome de la lyse tumorale » chez les patients ayant des tumeurs à croissance rapide. Un soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Le méthotrexate quitte lentement le troisième compartiment (épanchement pleural et ascites). La demi- vie terminale du médicament dans le plasma s’en trouve prolongée et des signes de toxicité inattendus deviennent manifestes. Chez les patients dont l’accumulation de méthotrexate dans le troisième compartiment est considérable, il est recommandé d’évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate.

Une toxicité gastro-intestinale, une anémie aplasique et une myélodépression osseuse d’une sévérité inattendue (entraînant parfois la mort) ont déjà été signalées lors de l’administration concomitante de méthotrexate (habituellement à dose élevée) et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité pour la moelle osseuse et les muqueuses dépend de la dose et de la durée d’exposition à des niveaux élevés (> 2 x 10^-8 mol/L [0,02 mcmol]) de méthotrexate. Comme le facteur temporel critique a été défini pour ces organes à 42 heures chez l’homme, il faut tenir compte des conséquences suivantes :

• les concentrations du médicament dépassant les concentrations excessives de 2 x 10^-8 mol/L (0,02 mcmol) pendant plus de 42 heures peuvent annoncer une toxicité importante;
• lorsque la toxicité peut être minimisée par une administration appropriée de leucovorine calcique.

L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose.

On doit employer JAMP Methotrexate Tablets avec beaucoup de circonspection en présence de débilité.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de méthotrexate. Ces lymphomes sont susceptibles de régresser à la suite du retrait du méthotrexate sans qu’un traitement soit nécessaire.

On n’a mené aucune étude contrôlée chez l’homme visant à montrer l’existence d’un risque de néoplasie associé à l’emploi du méthotrexate. Bon nombre d’études chez l’animal ont évalué le pouvoir carcinogène du méthotrexate, mais n’ont abouti à aucun résultat concluant. Bien qu’on ait observé que le méthotrexate endommage les chromosomes des cellules somatiques chez l’animal et les cellules de la moelle osseuse chez l’homme, l’importance de ces observations en clinique demeure incertaine.

L’évaluation du pouvoir carcinogène du méthotrexate se complique par l’existence contradictoire d’un risque accru de l’apparition de certaines tumeurs chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il faut donc évaluer les avantages de JAMP Methotrexate Tablets et le risque potentiel avant d’administrer le médicament seul ou en association, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets du méthotrexate (p. ex., les étourdissements et la fatigue) peuvent nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’actionner une machine.

Appareil digestif

En présence de vomissements, de diarrhée ou d’une stomatite entraînant la déshydratation, il faut interrompre le traitement par JAMP Methotrexate Tablets jusqu’à ce que le patient soit rétabli. La présence de diarrhée et de stomatite ulcéreuse requiert l’interruption du traitement, à défaut de quoi une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale risquent de survenir. On doit employer JAMP Methotrexate Tablets avec des précautions extrêmes en présence d’un ulcère gastro- duodénal ou d’une rectocolite hémorragique.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients qui reçoivent un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), car l’utilisation concomitante du méthotrexate (principalement à dose élevée) et d’IPP comme l’oméprazole, l’esoméprazole et le pantoprazole peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydrométhotrexate, et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Système sanguin et lymphatique

Il faut user de prudence si l’on emploie JAMP Methotrexate Tablets chez des patients dont la fonction de la moelle osseuse est déficiente, qui sont traités en radiothérapie en champs étendus ou qui l’ont été dans le passé. Le méthotrexate peut provoquer une dépression marquée de la moelle osseuse qui est à l’origine d’anémie, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, neutropénie et/ou de thrombocytopénie. Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (formule leucocytaire < 3000/mm³) a été observée chez 2 patients, la thrombocytopénie (formule plaquettaire < 100 000/mm³) chez 6 patients et la pancytopénie chez 2 patients.

Dans le cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde, on doit abandonner immédiatement le traitement si la numération globulaire baisse de façon importante. Dans le traitement des maladies néoplasiques, il faut maintenir le traitement par JAMP Methotrexate Tablets seulement si ses avantages potentiels compensent le risque de myélodépression sévère. Les patients, dont la granulocytopénie est profonde et la fièvre est élevée, doivent être évalués immédiatement et nécessitent habituellement une antibiothérapie par un agent parentéral à large spectre.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Le méthotrexate a un pouvoir d’hépatotoxicité aiguë (élévation du taux des transaminases) et chronique (fibrose et cirrhose). De façon aiguë, les élévations d’enzymes hépatiques se produisent fréquemment après l’administration de méthotrexate, et ne représentent généralement pas une raison de modifier le traitement par le méthotrexate. Les élévations d’enzymes hépatiques sont généralement transitoires et asymptomatiques, et aussi ne semblent pas prédictives de troubles hépatiques ultérieurs. Des anomalies persistantes du foie, et/ou une réduction de sérum-albumine peuvent indiquer une toxicité grave du foie. La toxicité chronique peut être fatale; en général, elle a eu lieu après un emploi prolongé (de 2 ans ou plus habituellement) et après une dose totale cumulative d’au moins 1,5 g. Une biopsie du foie faite après un traitement prolongé révèle souvent des changements sur le plan histologique, et on a fait mention de fibrose et de cirrhose; ces dernières lésions peuvent ne pas être annoncées par des symptômes ou des résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle du foie chez ceux qui souffrent de psoriasis. On recommande généralement des biopsies périodiques du foie pour les patients qui souffrent de psoriasis et qui suivent un traitement à long terme. Des anomalies persistantes vérifiées dans des tests de fonction du foie pourraient précéder l’apparence de fibrose ou de cirrhose chez ceux qui souffrent de polyarthrite rhumatoïde. Dans les études menées auprès de patients psoriasiques, l’hépatotoxicité a semblé être en fonction de la dose cumulative totale et s’intensifier en présence d’alcoolisme, d’obésité, de diabète et d’un âge avancé. On n’en a pas encore déterminé le taux d’incidence précis; on ne connaît pas la vitesse de progression ni le taux de réversibilité des lésions. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistante.

Le méthotrexate a entraîné la réactivation ou l’aggravation d’hépatites B ou C, ce qui s’est parfois soldé par un décès. Dans certains cas, l’hépatite B s’est réactivée après l’arrêt du méthotrexate. Avant d’entreprendre un traitement par JAMP Methotrexate Tablets, on doit déterminer s’il y a infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C au moyen d’une évaluation clinique et d’épreuves de laboratoire. JAMP Methotrexate Tablets n’est pas recommandé chez les patients atteints d’hépatite B ou C chronique ou active.

Chez les patients atteints de psoriasis, on doit effectuer des tests d’exploration fonctionnelle du foie, y compris le dosage sérique de l’albumine et le temps de prothrombine, fréquemment avant l’administration du méthotrexate, mais les résultats sont souvent normaux même en présence de fibrose ou de cirrhose en développement. Ces lésions ne sont parfois décelables que par biopsie. On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie : 1) avant le début du traitement ou peu après le début du traitement (4 à 8 semaines); 2) à la suite d’une dose totale cumulative de 1,5 gramme; et 3) après chaque dose additionnelle de 1,0 à 1,5 gramme. Une fibrose modérée ou toute forme de cirrhose conduit normalement à l’abandon du traitement; une fibrose bénigne commande une biopsie 6 mois plus tard. Des observations histologiques de changements plus bénins au niveau de la graisse des tissus ou l’apparition d’une inflammation portale mineure sont relativement courantes avant le traitement. Bien que ces changements ne justifient pas habituellement d’éviter ou d’abandonner le traitement par JAMP Methotrexate Tablets, il demeure que la précaution est de rigueur pendant son emploi.

L’expérience clinique sur des maladies hépatiques en concomitance avec la polyarthrite rhumatoïde est limitée, mais on devrait prévoir les mêmes facteurs de risque. Les tests de l’exploration fonctionnelle du foie ne sont pas habituellement des prédicateurs faibles de changements observables en histologie chez cette population de patients.

Pour la polyarthrite rhumatoïde, l’âge avancé au début du traitement au méthotrexate, ainsi que la durée prolongée du traitement ont été déclarés comme des facteurs de risque pour l’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes vérifiées dans des tests de fonction du foie pourraient précéder l’apparence de fibrose ou de cirrhose chez ceux qui souffrent de polyarthrite rhumatoïde. On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie au début du traitement (ligne de base) et à intervalles de 4 à 8 semaines chez les patients qui reçoivent JAMP Methotrexate Tablets pour la polyarthrite rhumatoïde. On devrait obtenir une biopsie du foie avant le début du traitement chez les patients ayant des antécédents de consommation excessive d’alcool, des valeurs de tests de fonction du foie à la ligne de base qui sont anormales de façon persistante ou une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Au cours du traitement, on devrait obtenir une biopsie du foie si les anomalies de tests de fonction du foie persistent, ou s’il y a une baisse de sérum albumine inférieure à la plage normale (dans un environnement de polyarthrite rhumatoïde bien contrôlé).

Si les résultats d’une biopsie du foie indiquent de faibles changements (niveaux de Roenigk I, II, et IIIa), JAMP Methotrexate Tablets pourrait être continué et le patient surveillé selon les recommandations citées plus haut. JAMP Methotrexate Tablets devrait être interrompu chez les patients qui exhibent des valeurs de tests de fonction du foie qui sont anormales de façon persistante, qui refusent une biopsie du foie, ou dont la biopsie du foie indique des changements modérés à sévères (niveaux de Roenigk IIIb ou IV).

On a effectué une étude combinée auprès de 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont la biopsie du foie a été faite avant et pendant le traitement (après une dose cumulative d’au moins 1500 mg) et auprès de 714 patients dont la biopsie n’a été faite que pendant le traitement. On a constaté 64 (7 %) cas de fibrose et 1 (0,1 %) cas de cirrhose. Des 64 cas de fibrose, 60 ont été déclarés bénins. La coloration de la réticuline est plus sensible dans le cas de fibrose au stade précoce et son emploi pourrait faire augmenter le nombre de cas. On ignore si un emploi plus prolongé du méthotrexate exposerait le patient à des risques accrus.

Système immunitaire

JAMP Methotrexate Tablets doit être employé avec d’infinies précautions en présence d’une infection active, et il est contre-indiqué chez les patients dont le syndrome d’immunodéficience est manifeste ou appuyé par des résultats de laboratoire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’immunisation risque d’être inefficace si elle est menée pendant un traitement par le méthotrexate. L’immunisation au moyen de vaccins à base de virus vivant n’est généralement pas recommandée.

L’hypogammaglobulinémie a rarement été signalée.

Surveillance et épreuves de laboratoire Généralités

Il faut surveiller attentivement l’état des patients traités par JAMP Methotrexate Tablets et les informer des signes et des symptômes précoces de toxicité pour pouvoir déceler promptement tout effet toxique. La surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate peut considérablement réduire la toxicité et la mortalité parce qu’elle permet l’ajustement des doses de méthotrexate et la mise en œuvre de mesures de sauvetage appropriées. Les patients sujets aux conditions suivantes sont prédisposés au développement de niveaux élevés ou prolongés de méthotrexate et profitent d’une surveillance automatique des niveaux : par exemple, l’épanchement pleural, l’ascite, une obstruction du tractus gastro-intestinal, un traitement précédent de cisplatine, la déshydratation, l’acidurie et l’activité rénale altérée. La clairance du méthotrexate, peut chez certains patients, être retardée en l’absence de ces caractéristiques. Il est important de déceler ces cas en l’espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible si la leucovorine comme antidote électif n’est pas administrée dans un délai de 42 à 48 heures.

La surveillance des concentrations de méthotrexate doit comprendre des dosages du méthotrexate après 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de cette substance (pour déterminer jusqu’à quand il est recommandé de continuer l’administration de leucovorine).

L’évaluation initiale doit comprendre la numération globulaire (hémogramme) qui comprend les formules leucocytaire et plaquettaire, les enzymes hépatiques, les tests de l’exploration fonctionnelle du rein et une radiographie thoracique. Au cours de l’administration de la première dose ou dès qu’on change la dose ou encore pendant les périodes où le risque de concentrations sanguines élevées de méthotrexate est plus élevé (p. ex., déshydratation), des contrôles plus fréquents peuvent également être indiqués.

Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, il convient de surveiller :

• Système sanguin et lymphatique : On recommande d’effectuer des analyses sanguines au moins une fois par mois.
• Fonction hépatique : Les biopsies du foie avant le traitement par JAMP Methotrexate Tablets ne sont pas indiquées à chaque fois. Les tests de l’exploration fonctionnelle hépatique doivent être pratiqués avant l’instauration du traitement par JAMP Methotrexate Tablets et répétés tous les 1 à 2 mois pour fins de surveillance. On n’a pas encore établi un lien entre des résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle du foie et la fibrose ou la cirrhose du foie. Des anomalies transitoires de la fonction hépatique sont fréquemment observées après l’administration du méthotrexate et ne justifient habituellement pas une modification du traitement par le méthotrexate. Des anomalies persistantes observées au moyen des tests de l’exploration fonctionnelle du foie immédiatement avant l’administration d’une dose du médicament ou une dépression de l’albumine sérique peuvent être des indicateurs d’une toxicité hépatique grave et nécessitent une évaluation.
• Fonction rénale : La fonction rénale doit être surveillée tous les 1 à 2 mois.
• Appareil respiratoire : Les tests de la fonction pulmonaire sont utiles si on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate (p. ex., pneumonie interstitielle), en particulier si on peut avoir accès aux valeurs initiales.

Durant le traitement d’une maladie néoplasique :

Une surveillance hématologique, hépatique, rénale et respiratoire plus fréquente qu’à l’accoutumée est habituellement indiquée pendant un traitement antinéoplasique.

Système nerveux

Des cas de leucoencéphalopathie ont été enregistrés après l’administration du méthotrexate par voie intraveineuse à des patients qui avaient été soumis à une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité grave, se manifestant souvent comme des crises convulsives focales ou généralisées, a été rapportée avec une augmentation inattendue de la fréquence chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë qui avaient reçu du méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²). On a souvent observé des patients ayant une leucoencéphalopathie ou des calcifications micro-angiopathiques dans les études d’imagerie diagnostique.

La leucoencéphalopathie chronique se produit également chez les patients souffrant d’ostéosarcome et ayant reçu plusieurs doses de forte concentration de méthotrexate avec la leucovorine de sauvetage même sans irradiation crânienne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés après l’administration de faibles doses de méthotrexate par voie orale (4 à 8 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique.

L’interruption du méthotrexate n’entraîne pas toujours un rétablissement complet.

Un syndrome neurologique transitoire aigu a été observé chez des patients traités avec des schémas à fortes doses. Des manifestations de ce trouble neurologique peuvent comprendre des anomalies de comportement, des signes sensori-moteurs focaux, y compris la cécité et des réflexes anormaux transitoires. La cause exacte est inconnue.

On a signalé des cas d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, variant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du méthotrexate en concomitance avec de la cytarabine administrée par voie intraveineuse.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Des cas de LEMP, parfois mortels, ont été signalés à la suite de l’utilisation du méthotrexate. La LEMP est une maladie démyélinisante rare et souvent mortelle qu’on attribue à la présence du virus de John Cunningham dans le système nerveux et à sa réactivation chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Les professionnels de la santé doivent envisager la possibilité d’une LEMP en cas d’apparition ou d’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux et soumettre les patients aux tests diagnostiques appropriés. Si la présence d’une LEMP est soupçonnée, il convient de suspendre l’administration du méthotrexate. Si la maladie est confirmée, il faut abandonner définitivement le traitement par le méthotrexate.

Fonction rénale

Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Populations particulières). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, le traitement par le méthotrexate doit être instauré avec des précautions extrêmes et à une dose réduite, car l’insuffisance rénale prolonge la période d’élimination du méthotrexate. Le méthotrexate peut causer des dommages aux reins qui pourraient mener à une insuffisance rénale aiguë. L’emploi de doses élevées de méthotrexate dans le traitement d’un ostéosarcome peut causer des lésions rénales et provoquer une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du méthotrexate et du 7-hydroxy méthotrexate dans les tubules rénaux. Pour assurer l’innocuité de l’administration du médicament, il importe de surveiller de près la fonction rénale, en particulier par une hydratation adéquate, l’alcalinisation des urines et le dosage du méthotrexate et de la créatinine dans le sérum.

Des cas de néphrite ont été signalés lors de l’emploi du médicament chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant subi une anesthésie par protoxyde d’azote (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Santé sexuelle

Le méthotrexate est toxique pour l’embryon, provoque l’avortement et entraîne des anomalies fœtales, chez l’humain. On a également fait mention d’une baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain, pendant le traitement et durant une courte période après la cessation du traitement. Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit du JAMP Methotrexate Tablets. Le délai optimal entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début de la grossesse n’a pas été établi. La documentation publiée recommande des délais variant entre trois mois et un an. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par JAMP Methotrexate Tablets, tant les hommes que les femmes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES; et 7.1.1. Femmes enceintes).

Appareil respiratoire

La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonite interstitielle aiguë ou chronique constitue une lésion potentiellement dangereuse qui peut survenir à tout moment pendant le traitement et qui a été signalée à des doses faibles. Elle n’est pas toujours totalement réversible, et on a même rapporté des fatalités. Des cas d’épanchement pleural, accompagné ou non de pneumonie interstitielle, ont aussi été signalés à différents moments pendant un traitement à faibles doses. Des symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant au cours d’un traitement par le méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter l’interruption du traitement et un examen approfondi. Bien que les signes cliniques chez le patient atteint d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate soient variables, ceux-ci comprennent la fièvre, la toux, la dyspnée, l’hypoxémie et une infiltration apparaissant sur la radiographie; l’infection (incluant une pneumonie) doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, particulièrement la pneumonie à P. carinii, peuvent survenir avec l’administration de méthotrexate. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, on devrait songer à la possibilité d’une pneumonie à P. carinii.

On a signalé des cas d’hémorragie alvéolaire durant l’emploi de méthotrexate. Cette manifestation pourrait également être associée à la vasculite ou à d’autres affections concomitantes. Si l’on soupçonne une hémorragie alvéolaire, on doit effectuer des évaluations sans délai afin de confirmer le diagnostic.

Appareil cutané

Des réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, incluant l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite exfoliative, la nécrose de la peau et l’érythème multiforme, ont été rapportées chez des enfants et des adultes dans les jours qui suivaient l’administration du méthotrexate par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Des réactions ont été observées après l’administration du méthotrexate à des doses uniques ou multiples, faibles, moyennes ou élevées chez des patients atteints de maladies néoplasiques, de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. On a rapporté un rétablissement lorsque le traitement a été interrompu.

Les lésions psoriasiques peuvent être aggravées par l’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. Une dermatite postradique et un érythème solaire peuvent être ravivés par l’emploi du méthotrexate.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Femmes enceintes

JAMP Methotrexate Tablets est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) et ne devrait être employé dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Des cas de baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain ont été signalés pendant le traitement et durant une courte période après la cessation du traitement. Le méthotrexate peut causer la mort fœtale, l’embryotoxicité, un avortement et des effets tératogènes, lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

JAMP Methotrexate Tablets est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse et on devrait informer la patiente des risques graves pour le fœtus si elle devient enceinte au cours du traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit JAMP Methotrexate Tablets. Le délai optimal entre l’interruption du traitement par le méthotrexate d’un des deux partenaires et la grossesse n’a pas été clairement établi. La documentation publiée recommande des délais variant entre trois mois et un an. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par JAMP Methotrexate Tablets, tant les hommes que les femmes.

7.1.2. Femmes qui allaitent

JAMP Methotrexate Tablets est contre-indiqué chez les mères allaitantes en raison de la possibilité de réactions indésirables graves au méthotrexate chez les bébés nourris au sein.

7.1.3. Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les patients en pédiatrie, sauf pour la chimiothérapie du cancer.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament doivent être envisagées. Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. On doit assurer une surveillance étroite des patients âgés afin de déceler tôt tout signe de toxicité hépatique, médullaire ou rénale.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1. Aperçu des effets indésirables

En général, la fréquence et la sévérité des effets secondaires aigus sont reliées à la dose, à la fréquence d’administration et à la durée de l’exposition du patient à des concentrations sanguines importantes de méthotrexate, dans les organes cibles. Les réactions les plus graves sont abordées à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Les réactions indésirables signalées les plus fréquemment comprennent la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, la nausée et la douleur abdominale. D’autres réactions fréquemment signalées comprennent le malaise, la fatigue indue, les frissons et la fièvre, l’étourdissement et l’affaiblissement de la résistance à l’infection. L’ulcération de la muqueuse buccale constitue généralement le premier signe de toxicité.

Tableau 3 – Effets indésirables par organe

Effets indésirables signalés en présence de la polyarthrite rhumatoïde

• Alopécie (fréquent)
• Diarrhée (fréquent)
• Étourdissements (fréquent)
• Enzymes hépatiques élevées (très fréquent)
• Leucopénie (fréquent)
• Nausées/vomissements (très fréquent)
• Pancytopénie (fréquent)
• Éruption cutanée/prurit/dermatite (fréquent)
• Stomatite (fréquent)
• Thrombocytopénie (fréquent)

Effets indésirables en présence de psoriasis

Les effets indésirables signalés ressemblent beaucoup à ceux notés dans les études auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans de rares cas, des érosions douloureuses apparaissent au niveau des plaques psoriasiques.

8.4. Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Comme ces réactions ont été signalées volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut généralement pas estimer leur fréquence avec précision ni déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance sur le méthotrexate :

Tableau 4 – Effets indésirables observés après la commercialisation

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1. Interactions médicamenteuses graves

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Chez l’adulte, l’absorption du médicament administré par voie orale semble dépendre de la dose. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par la nourriture, surtout par les produits laitiers. Le méthotrexate est en compétition avec des folates réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Des études menées en laboratoire ont révélé que le méthotrexate peut être

Interactions médicamenteuses graves

L’anesthésie par protoxyde d’azote est contre-indiquée pendant un traitement par le méthotrexate (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).

déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’emploi de JAMP Methotrexate Tablets avec de l’alcool est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les effets du tabagisme sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques.

9.4. Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par la nourriture, surtout par les produits laitiers.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

L’effet des plantes médicinales sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’a pas été étudié.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1. Mode d’action

Le méthotrexate est un antagoniste du folate.

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase (DHFR), l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide tétrahydrofolique. Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par la DHFR afin que la masse commune intracellulaire des dérivés monocarbonés de tétrahydrofolate soit maintenue, pour qu’ait lieu la biosynthèse nucléotidique de thymidylate et de purines. L’inhibition de la DHFR par les antagonistes du folate (méthotrexate) mène à une déficience de la masse commune cellulaire de thymidylate et de purines ainsi qu’à une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le méthotrexate entrave la synthèse de l’ADN, la réparation ainsi que la réplication cellulaires.

Le méthotrexate exerce son action surtout contre les cellules à multiplication rapide, car ses effets cytotoxiques se font surtout sentir pendant la phase S du cycle cellulaire. Comme la prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus normaux, le méthotrexate pourrait être en mesure de freiner la croissance d’une tumeur maligne sans causer de dommage irréversible aux tissus normaux. Par conséquent, les tissus à prolifération active comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules du fœtus, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles aux effets inhibiteurs de la DHFR par le méthotrexate.

La cytotoxicité du méthotrexate provient de 3 actions importantes : l’inhibition de la DHFR, l’inhibition de la thymidylate-synthétase et l’altération du transport des folates réduits. L’affinité de la DHFR pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique; par conséquent, l’administration concomitante de doses massives d’acide folique ne réduira pas les effets du méthotrexate. Toutefois, si on administre la leucovorine calcique, un dérivé de l’acide tétrahydrofolique, peu après l’agent antinéoplasique, elle peut inhiber les effets du méthotrexate. Des doses élevées de méthotrexate, suivies du recours à la leucovorine caldique, font partie du traitement des patients présentant un ostéosarcome non métastatique.

Le méthotrexate déploie une activité immunosuppressive qui pourrait être le résultat de l’inhibition de la multiplication des lymphocytes. Les mécanismes d’action du médicament dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas connus, bien qu’on ait suggéré des mécanismes comprenant des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires.

Dans le cas du psoriasis, la vitesse de production de cellules épithéliales dans les tissus cutanés est beaucoup plus élevée à celle trouvée dans la peau normale. Cette différence dans la vitesse de prolifération constitue la base de l’emploi du méthotrexate pour ralentir le processus chez les psoriasiques.

10.2. Pharmacodynamie

Le méthotrexate a des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires. Les paramètres pharmacodynamiques du méthotrexate varient considérablement d’un patient à l’autre, indépendamment de la voie d’administration ou de l’affection traitée.

10.3. Pharmacocinétique Absorption

Administré par voie orale, le méthotrexate est absorbé rapidement par la plupart des patients et il atteint des concentrations sériques maximales en 1 à 2 heures chez les adultes et en 0,67 à 4 heures chez les enfants.

L’absorption du médicament administré par voie orale semble dépendre de la dose. Administré à des doses de 30 mg/m² ou moins, le méthotrexate est généralement bien absorbé et sa biodisponibilité moyenne est de 60 %. L’absorption de doses supérieures à 80 mg/m² est beaucoup moindre, probablement à cause d’un effet de saturation.

Chez l’enfant atteint de leucémie, l’absorption du médicament administré par voie orale présente de grandes variations (de 23 à 95 %). On a signalé que le pic le plus élevé était de 20 fois supérieur au pic le plus faible (C_max : 0,11 à 2,3 mcmol après une dose de 20 mg/m²). On a noté également une grande variabilité d’un sujet à l’autre sur le plan du laps de temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max : 0,67 à 4 heures après une dose de 15 mg/m²) et de la fraction de la dose absorbée. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par les aliments, particulièrement les produits laitiers. L’absorption des doses supérieures à 40 mg/m² est nettement moindre que celle des doses plus faibles. Habituellement, le méthotrexate est complètement absorbé, s’il est administré par une voie parentérale. Après une injection intramusculaire, les concentrations maximales sont atteintes en 30 à 60 minutes.

En général, le méthotrexate est complètement absorbé à la suite de l’administration parentérale et, après l’injection intramusculaire, les concentrations sériques maximales surviennent dans un délai de 30 à 60 minutes.

Distribution

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus de l’organisme, et les concentrations les plus élevées sont observées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne en quantité thérapeutique lorsqu’il est administré par voie orale ou parentérale.

Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec des folates réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 mcmol, la diffusion passive devient une voie importante par laquelle on peut obtenir des concentrations intracellulaires efficaces. Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Des études menées en laboratoire ont révélé qu’il peut être déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le chloramphénicol et la phénytoïne.

Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne en quantité thérapeutique lorsqu’il est administré par voie orale ou parentérale. On peut, au besoin, obtenir des concentrations élevées du médicament dans le liquide céphalorachidien en l’administrant directement par voie intrathécale.

Métabolisme

À faible dose, le méthotrexate ne semble pas subir un métabolisme significatif; après un traitement à doses élevées, le méthotrexate subit une métabolisation hépatique et intracellulaire vers des formes polyglutamées qui peuvent être reconverties en méthotrexate par des hydrolases.

Ces polyglutamées agissent comme des agents inhibiteurs de dihydrofolate réductase et de synthèses thymidyliques. De faibles quantités de méthotrexate polyglutamé peuvent demeurer dans les tissus pour de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de la drogue de ces métabolites actifs varient avec les cellules, les tissus, et les tumeurs. Une faible quantité de métabolisation à hydroxyméthotrexate-7 pourrait se produire aux doses généralement prescrites. La solubilité aqueuse de hydroxymethotrexate-7 est de 3 à 5 fois plus basse que le composé d’origine. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale à la suite d’une administration par voie buccale.

Élimination

L’excrétion rénale est la route principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie d’administration. La clairance totale est d’en moyenne 12 L/h, avec une variation interindividuelle considérable.

L’excrétion de doses quotidiennes uniques se fait par les reins dans une proportion allant de 80 à 90 % en 24 heures. L’administration de doses répétées en une journée entraîne des concentrations sériques soutenues du médicament et une certaine rétention du méthotrexate après chaque période de

24 heures, ce qui peut se traduire par une accumulation du médicament dans les tissus. Les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale et le médicament peut s’accumuler rapidement dans le sérum et dans les cellules de tissus. Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne en quantité thérapeutique lorsqu’il est administré par voie orale ou parentérale.

De 80 à 90 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est excrétée inchangée dans les urines en moins de 24 heures. L’excrétion par la bile est limitée, ne correspondant qu’à 10 % ou moins de la dose administrée. Certains auteurs avancent comme hypothèse que le méthotrexate serait soumis à une recirculation entérohépatique.

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire attribuable à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients psoriasiques ayant reçu des doses se situant entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. On a signalé une corrélation excellente entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement aux doses élevées. Il a été déterminé que le retard de sa clairance était l’un des principaux facteurs responsables de sa toxicité. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendrait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsqu’un patient présente un retard dans l’élimination du médicament en raison d’une dysfonction rénale, d’un épanchement dans un troisième espace ou d’un autre motif, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes.

Le potentiel de toxicité provenant de schémas posologiques à doses élevées ou du retard de l’excrétion du médicament est réduit par l’administration de leucovorine calcique pendant la phase finale de l’élimination du méthotrexate hors du plasma. La surveillance pharmacocinétique des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à repérer les patients exposés à des risques élevés de toxicité et aider à ajuster correctement la dose de leucovorine.

Demi-vie

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures dans le cas des patients traités au méthotrexate pour un psoriasis ou une polyarthrite rhumatoïde, ou encore recevant une faible dose comme antinéoplasique (de moins de 30 mg/m²). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

  Chez l’enfant atteint de leucémie, l’absorption du méthotrexate administré par voie orale semble également dépendre de la dose et a montré de grandes variations (de 23 à 95 %). On a signalé que le pic le plus élevé atteignait 20 fois le pic le plus faible (C_max : de 0,11 à 2,3 mcmol après une dose de 20 mg/m²). On a aussi noté une grande variabilité interindividuelle du temps mis pour atteindre la concentration maximale (T_max : de 0,67 à 4 heures après une dose de 15 mg/m²) et dans la fraction de la dose absorbée. L’absorption des doses supérieures à 40 mg/m² est nettement moindre que celle des doses inférieures.

  Chez les enfants recevant du méthotrexate pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique aiguë (de 6,3 à 30 mg/m²), on a observé que la demi-vie d’élimination terminale variait de 0,7 à 5,8 heures.

• Personnes âgées

  La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité.

• Femmes enceintes ou qui allaitent

  Le méthotrexate a été décelé dans le lait maternel humain et est contre-indiqué durant l’allaitement. L’indice de concentration dans le lait maternel par rapport à la concentration sérique de méthotrexate le plus élevé jamais obtenu a été 0,08:1.

• Insuffisance hépatique

  L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule dose thérapeutique. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes.

• Insuffisance rénale

  Comme l’élimination rénale du méthotrexate constitue la principale voie d’excrétion ‒ de 80 à 90 % des doses quotidiennes uniques de méthotrexate sont excrétées par les reins en 24 heures ‒, il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Par conséquent, le médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients dont la fonction rénale est altérée.

11. CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Garder dans un endroit sécuritaire, hors de la portée et de la vue des enfants.

Conserver entre 15-25 °C. Garder la bouteille dans le carton d’origine. Protéger de la lumière.

1. 12. PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Généralités : Les individus qui sont en contact avec des drogues anticancéreuses ou qui travaillent dans des zones où ces drogues sont utilisées peuvent être exposés à ces agents dans l’air ou par contact direct avec des objets contaminés.

Directives spéciales pour la manipulation et l’élimination sans danger du produit : De bonnes pratiques médicales minimiseront l’exposition des personnes appelées à manipuler fréquemment le médicament :

Manipulation

1. 1. Le méthotrexate n’a pas de propriétés vésicantes et ne manifeste pas de toxicité aiguë au contact direct avec la peau ou les muqueuses. Toutefois, les personnes qui manipulent des médicaments cytotoxiques devraient éviter le contact de ces produits avec la peau et l’inhalation de particules aéroportées.
2. 2. Le personnel qui prépare et manipule régulièrement des antinéoplasiques doit subir un test sanguin tous les 6 mois.

Élimination

1. 1. Éviter le contact avec la peau et l’inhalation des particules aéroportées en portant des gants en PVC ainsi qu’un sarrau et un masque jetables.
2. 2.

   Placer le flacon et les comprimés dans un sac de plastique scellé portant la mention

   « déchet dangereux ». Incinérer à 1000 °C ou plus.

Dissoudre les comprimés dans une quantité convenable de solution normale d’hydroxyde de sodium (40 g/L d’eau*) et jeter le tout dans le système d’égouts sous l’eau courante.

* Porter des vêtements protecteurs, tels que des lunettes protectrices et des gants, au cours de la manipulation de l’hydroxyde de sodium étant donné que cet agent peut causer des brûlures sévères.

Nettoyage

Le matériel réutilisable qui est entré en contact avec JAMP Methotrexate Tablets peut être rincé avec de l’eau, puis bien lavé avec de l’eau et du savon.

Renversement/contamination

Porter des gants, un masque et des vêtements protecteurs. Déposer le produit renversé dans un contenant approprié (une boîte pour le verre brisé), puis dans un sac de polyéthylène; nettoyer le produit restant en l’absorbant à l’aide de compresses de gaze ou de serviettes; laver la surface avec de l’eau et l’essuyer en l’absorbant à nouveau avec des compresses de gaze ou des serviettes, puis déposer le tout dans un sac; sceller le sac et l’insérer dans un autre sac portant la mention « déchet dangereux ». Éliminer ces déchets par incinération ou une autre méthode approuvée pour les matières dangereuses. Le personnel affecté au nettoyage doit se laver au savon et à l’eau après l’opération.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : méthotrexate

Nom chimique : acide N-[4-{[(2,4-diamino-6-ptéridinyl)méthyl]méthylamino}benzoyl]-L- glutamique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₂N₈O₅Na₂ (454,45 g/mol) Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique : Poudre cristalline jaune à orangé.

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, dichloroéthane, éthanol et diethylether ; soluble dans les acides dilués et les solutions alcalines.

14. ÉTUDES CLINIQUES

14.1. Études cliniques par indication

Tableau 6 – Résumé des données démographiques issues d’études cliniques menées sur des indications particulières

Cent quatre-vingt-neuf patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été admis à une étude prospective, multicentrique, contrôlée, à double insu, comparant le méthotrexate à un placebo (Williams et coll., 1985).

Cent dix patients ont mené à terme le traitement de 18 semaines. Presque tous ces patients prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens, et certains prenaient également de faibles doses de corticostéroïdes.

Les patients ont reçu ou bien des comprimés de méthotrexate à 2,5 mg ou bien des comprimés placebo identiques. Initialement, les patients prenaient 1 comprimé, trois fois par semaine, posologie qu’on pouvait doubler au bout de six semaines, si l’on pensait que c’était dans l’intérêt du patient.

Bien qu’on n’ait pas noté de rémission, l’état des patients pouvant tolérer de faibles doses fractionnées de méthotrexate s’est significativement amélioré par rapport à celui des patients recevant le placebo, pour toutes les variables cliniques mesurées, notamment la sensibilité/douleur articulaire, le nombre d’articulations tuméfiées, l’évolution des nodules rhumatoïdes et l’évaluation de l’activité de la maladie, selon le patient et le médecin.

Résultats de l’étude

Tableau 7 – Nombre de patients (%) ayant bénéficié d’une rémission ou d’améliorations notables

* N = 94 méthotrexate, 89 placebo

** N = 95 méthotrexate, 94 placebo

14.2. Études comparatives sur la biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à double sens, à dose unique et croisée de ^PrJAMP Methotrexate Tablets (méthotrexate) 10 mg (JAMP Pharma Corporation) et ^PrMethotrexate Tablets USP (méthotrexate) 10 mg (Pfizer Canada ULC) a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité provenant de 24 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

^{1 Pr}JAMP Methotrexate Tablets (méthotrexate), 10 mg (JAMP Pharma Corporation, Canada)

^{2 Pr}Methotrexate Tablets USP (méthotrexate), 10 mg (Pfizer Canada ULC)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement ⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

15.

MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Chez la souris, les signes de toxicité aiguë (DL₅₀) apparaissent à une dose du méthotrexate allant de 65 à 70 mg/kg lorsque le médicament est administré par voie intraveineuse. La dose de 50 mg/kg s’est révélée mortelle chez le chien. Après une seule dose, les principales cibles du méthotrexate étaient le système hématolymphopoïétique et le tube digestif.

Chez le rat, les signes de toxicité aiguë (DL₅₀) sont apparus à une dose de 180 mg/kg lorsque le méthotrexate est administré par voie orale et de 58 mg/kg lorsqu’il est administré par voie sous- cutanée. Chez la souris, la tolérance au méthotrexate a augmenté avec l’âge. On a étudié les effets toxiques après l’administration répétée de méthotrexate chez la souris et le rat. Les principales cibles du méthotrexate chez ces espèces animales ont été le système hématolymphopoïétique, le tube digestif, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. Chez la souris, la tolérance au méthotrexate administré de façon prolongée a augmenté avec l’âge.

Chez le chien, les concentrations dans le liquide synovial du médicament administré par voie orale étaient plus élevées dans les articulations enflammées que dans celles qui ne présentaient aucune inflammation. Bien que les salicylates n’aient pas empêché la pénétration du médicament, un traitement préalable par la prednisone ramènerait le taux de pénétration du médicament dans les articulations enflammées à celui qui est mesuré dans les articulations saines.

Cancérogénicité : Une étude d’une durée de 22 mois sur l’effet cancérigène chez le rat a montré que des doses de 0,1, 0,2 et 0,4 mg/kg/jour de méthotrexate, administrées 5 jours par semaine, toutes les 2 semaines, avaient peu d’effet sinon aucun. On a donc conclu que le méthotrexate ne cause apparemment aucun effet toxique lorsque des doses normalement létales sont administrées selon un schéma posologique intermittent, qui prévoit une période de récupération de 9 jours. Par exemple, chez le chien et le rat, des doses orales quotidiennes de 0,4 mg/kg sont considérées comme des doses létales lorsqu’elles sont administrées pendant 2 semaines; lorsqu’on a administré des doses quotidiennes de 0,5 mg/kg et 0,4 mg/kg, 5 jours par semaine, toutes les 2 semaines, pendant 3 mois chez le chien et pendant 10 mois, chez le rat, on a constaté qu’elles ne provoquaient presque aucun effet toxique.

Toxicologie particulière : On utilise fréquemment le méthotrexate en milieu clinique à des doses s’approchant du niveau toxique et pouvant causer une dépression sévère de toutes les lignées sanguines. On recommande une surveillance constante, car des signes d’ulcération gastro-intestinale et d’hémorragie, y compris un saignement de la bouche, l’hypoplasie médullaire, en particulier en ce qui concerne les globules blancs, et l’alopécie sont des indications de toxicité. En général, la toxicité est directement proportionnelle à la dose et à la durée d’exposition au méthotrexate.

La présence de toxicité due au méthotrexate dans la moelle osseuse et l’épithélium gastro-intestinal ne dépend pas tant de la posologie que de la durée de l’exposition de ces organes au médicament et de ses concentrations extracellulaires (plasmatiques). En ce qui a trait à la moelle osseuse et au tractus gastro- intestinal, on a évalué à 42 heures le facteur de temps critique et à 2 x 10^-8 mol la concentration plasmatique critique. Ces deux valeurs doivent être dépassées pour observer des effets toxiques dans ces organes.

Des doses de méthotrexate qui font augmenter les concentrations plasmatiques au-dessus de

2 x 10^-8 mol pendant plus de 42 heures auront un effet toxique à la fois sur la moelle osseuse et sur le tractus gastro-intestinal. On peut toutefois minimiser cette toxicité grâce à l’administration appropriée de leucovorine calcique.

Le méthotrexate peut s’avérer hépatotoxique, en particulier à de fortes doses et en traitement de longue durée. On a signalé des cas d’atrophie hépatique, de nécrose, de cirrhose, de stéatose hépatique et de fibrose périporte.

17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^Prpms-Methotrexate (Comprimés de méthotrexate USP) Monographie de Produit. Pharmascience Inc. Date de révision: 8 JAN 2025. Numéro de contrôle de soumission : 285869
2. 2. ^PrMETHOTREXATE TABLETS, USP (Comprimés de méthotrexate, 10 mg), contrôle de soumission : 294607, Monographie de Produit, Pfizer Canada ULC. (09 SEP 2025)