Lasix Special : monographie de produit

1 INDICATIONS

LASIX® SPÉCIAL (furosémide) est indiqué :

• comme traitement adjuvant de l’oligurie

• dans la promotion de la diurèse dans le traitement de l’œdème chez certains patients présentant :

  • une insuffisance rénale aiguë, par exemple pendant la période postopératoire et en présence de septicémie;
  • une insuffisance rénale chronique avec rétention de liquide, aussi bien dans la phase de prédialyse que lorsque la dialyse est devenue inévitable, en particulier en présence d’un œdème pulmonaire aigu;
  • un syndrome néphrotique avec altération sévère de la fonction rénale, par exemple en cas de néphrite glomérulaire chronique, de lupus érythémateux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités);
  • le syndrome de Kimmelstiel-Wilson.

LES COMPRIMÉS LASIX^® SPÉCIAL (furosémide dosé à 500 mg) RENFERMENT UNE DOSE ÉLEVÉE DE FUROSÉMIDE ET SONT EXCLUSIVEMENT RÉSERVÉS AUX PATIENTS DONT LA FONCTION RÉNALE EST FORTEMENT ALTÉRÉE. ON DOIT UTILISER LASIX SPÉCIAL UNIQUEMENT EN MILIEU HOSPITALIER ET GARDER LE PATIENT SOUS ÉTROITE SURVEILLANCE MÉDICALE (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (de la naissance à 15 ans)

L’emploi de LASIX SPÉCIAL n’est pas recommandé chez l’enfant (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 61 ans)

L’utilisation du produit au sein de la population gériatrique est associée à des différences en matière de sécurité. La sélection de la posologie pour les patients âgés doit être effectuée avec prudence, compte tenu de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

2 CONTRE-INDICATIONS

LASIX SPÉCIAL (furosémide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• patients qui présentent une hypersensibilité au furosémide, aux dérivés des sulfamides ou à l’un des ingrédients qui entrent dans la composition de ce produit ou de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES GALÉNIQUES, DOSAGES ET COMPOSITION. Les patients allergiques aux sulfamides (p. ex., antibiotiques sulfamidés ou sulfonylurées) peuvent présenter une sensibilité croisée au furosémide;
• patients présentant une oligoanurie et ceux dont le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 5 mL/min;
• patients dont le taux de filtration glomérulaire est supérieur à 20 mL/min. Dans ce cas, le médicament peut provoquer des pertes d’eau et d’électrolytes extrêmement importantes.

• patients atteints d’une cirrhose, patients présentant une insuffisance rénale consécutive

  à une intoxication par des substances néphrotoxiques ou hépatotoxiques, ainsi que patients atteints d’insuffisance rénale accompagnée de coma hépatique ou de précoma (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES);

• patients souffrant de déshydratation grave, d’hypotension, d’hyponatrémie, d’hypokaliémie ou d’hypovolémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES);
• enfants (de la naissance à 15 ans);
• femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

LASIX SPÉCIAL est un diurétique puissant qui, s’il est administré en quantité excessive, peut déclencher une diurèse intense, avec déplétion hydroélectrolytique. Une surveillance médicale étroite est donc essentielle et on doit ajuster les doses et la posologie selon les besoins de chaque patient (voir la section Posologie et administration).

L’utilisation du furosémide a été associée à une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux systémique.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

L’emploi de LASIX SPÉCIAL est réservé au milieu hospitalier et exige une étroite surveillance médicale des patients.

LES COMPRIMÉS LASIX SPÉCIAL RENFERMANT UNE DOSE ÉLEVÉE DE FUROSÉMIDE SONT EXCLUSIVEMENT RÉSERVÉS AUX PATIENTS PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION GRAVE DE LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE (débit de filtration glomérulaire inférieur à 20 mL/min, mais supérieur à 5 mL/min) QUI NE RÉPONDENT PAS AUX DOSES HABITUELLES DE FUROSÉMIDE.

On doit prendre les précautions suivantes chez les patients auxquels on administre un traitement reposant sur l’administration de fortes doses de LASIX SPÉCIAL :

• Chez les patients en état de choc, il faut corriger l’hypovolémie et l’hypotension avant d’instaurer le traitement.
• On doit corriger en premier lieu toute perturbation grave des électrolytes sanguins ou de l’équilibre acido-basique.
• En présence de troubles de la miction, par exemple chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate, ou en présence de troubles de la conscience, il faut absolument veiller à ce que l’excrétion urinaire puisse s’effectuer normalement.
• Étant donné que la réponse au traitement varie considérablement et de façon imprévisible d’une personne à une autre, il est important d’adapter la posologie, ainsi que le mode d’administration, aux besoins de chaque patient.
• Lorsque la diurèse souhaitée est obtenue, il est important de procéder à un rééquilibrage électrolytique et de maintenir l’équilibre entre les échanges hydriques tout au long du traitement afin d’éviter une hypovolémie ou une hypotension.

La posologie de LASIX SPÉCIAL mentionnée ci-dessous n’est valable que chez les adultes.

L’administration de fortes doses de furosémide chez l’enfant a été associée à une surdité permanente (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

La dose utilisée doit être la plus faible qui soit suffisante pour obtenir l’effet désiré.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique à un stade avancé, le traitement diurétique peut être amorcé par l’administration de LASIX par voie orale. Si les doses habituelles (de 80 à 160 mg par voie orale) ne permettent pas d’obtenir une diurèse suffisante, on peut administrer une dose unitaire initiale de 250 mg. Si une diurèse satisfaisante ne s’est pas produite dans les 4 à 6 heures suivant l’administration de la dose initiale, on peut porter cette dernière à 500 mg. La dose quotidienne maximale de LASIX SPÉCIAL est de 1000 mg et ne doit pas être dépassée.

La posologie optimale doit permettre d’obtenir une diurèse d’au moins 2,5 litres par jour.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Déshydratation, déplétion électrolytique et hypotension peuvent être causées par un surdosage ou une ingestion accidentelle. Chez les patients atteints de cirrhose, le surdosage peut entraîner un coma hépatique.

En présence d’un surdosage aigu ou chronique, le tableau clinique dépend essentiellement de la gravité et des conséquences de la perte hydroélectrolytique, notamment caractérisées par une hypovolémie, une déshydratation, une hémoconcentration et des arythmies cardiaques (y compris un bloc auriculo-ventriculaire et une fibrillation ventriculaire). Les symptômes associés à ces dérèglements comprennent une hypotension grave (évoluant vers le choc), une insuffisance rénale aiguë, une thrombose, des états délirants, une paralysie flasque, une apathie et de la confusion.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Traitement

On doit cesser l’administration du médicament et prendre les mesures correctives appropriées : il faut notamment assurer la rééquilibration hydroélectrolytique et mesurer fréquemment les concentrations sériques d’électrolytes, la teneur en CO₂ du sang et la tension artérielle. Il faut également assurer une vidange suffisante chez les patients souffrant d’une obstruction vésicale (comme dans les cas d’hypertrophie de la prostate).

On ne connaît pas d’antidote spécifique du furosémide. Si l’ingestion vient tout juste de se produire, on peut tenter de freiner l’absorption générale de l’ingrédient actif par le recours à des mesures telles que le lavage gastrique ou à d’autres moyens visant à réduire l’absorption (p. ex., emploi de charbon activé).

6 FORMES GALÉNIQUES, DOSAGES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, dosages, composition et conditionnement

Comprimés, 500 mg : jaune, rond, une face doublement rainurée. Sur la face marquée, les lettres « D », « L » et « X » sont gravées en creux entre les lignes de marquage. L’autre face du comprimé est marquée en creux du logo « Tour et Pont » de Hoechst. Chaque comprimé contient 500 mg de furosémide dans des flacons en PEHD de 20.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Tous les patients qui reçoivent LASIX SPÉCIAL doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler la présence de signes et de symptômes liés au déséquilibre du bilan hydroélectrolytique, à l’hyponatrémie, à l’alcalose hypochlorémique, à l’hypovolémie, à l’hypomagnésémie ou à l’hypocalcémie : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, arythmie, ou troubles gastro-intestinaux, tels que nausées et vomissements, augmentation de la glycémie et modifications des résultats de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée.

Un régime riche en potassium est recommandé chez les patients qui reçoivent un traitement au long cours. Le recours à des suppléments de potassium peut être nécessaire, particulièrement lorsque des doses élevées sont administrées pendant de longues périodes. Dans certains cas, la présence d’un déséquilibre électrolytique (notamment l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie) peut accroître la toxicité d’autres médicaments tels que les préparations digitaliques et les agents provoquant un allongement de l’intervalle QT. On devra porter une attention particulière à la kaliémie chez les patients recevant des glucosides digitaliques ou des stéroïdes susceptibles d’entraîner une déplétion potassique. L’administration de suppléments de potassium, une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement par LASIX SPÉCIAL pourrait se révéler nécessaire.

Une déplétion sodique excessive peut entraîner une hyponatrémie et une hypokaliémie et doit être évitée chez les patients traités par LASIX SPÉCIAL (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

On doit prendre bien soin d’adapter la posologie à chaque patient lorsqu’on a recours à un traitement par LASIX SPÉCIAL.

Le furosémide étant un dérivé des sulfamides, il ne doit pas être utilisé chez des patients ayant une hypersensibilité connue à ces substances (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

On doit s’assurer que les voies urinaires sont bien dégagées. Il faut surveiller de près l’écoulement urinaire, surtout aux premiers stades du traitement (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit, Fonction rénale et urinaire).

Il existe un risque d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateux disséminé.

Administration concomitante de rispéridone

Il existe un risque accru de mortalité chez les patients atteints de démence (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les patients atteints de démence doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, en particulier leur état d’hydratation, car la déshydratation est un facteur de risque global de mortalité (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Conduite automobile et utilisation de machines

LASIX SPÉCIAL peut diminuer l’état de vigilance et/ou la réactivité du patient, surtout au début du traitement, en raison d’une baisse de la tension artérielle et d’autres effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Oreille, nez et gorge

Des cas d’acouphène et de surdité passagère ont été rapportés. On a également signalé certains cas où la surdité s’est révélée permanente, cette réaction étant survenue dans la majorité des cas chez des enfants ayant subi une transplantation rénale. Chez ces derniers, la perte de l’ouïe fut progressive, ne se manifestant dans certains cas que six mois après l’administration de furosémide. (L’emploi des comprimés dosés à 500 mg est réservé aux adultes.) Les troubles auditifs sont plus susceptibles de survenir chez les patients souffrant d’hypoprotéinémie ou d’une atteinte grave de la fonction rénale ou chez les patients qui prennent également des médicaments reconnus comme ototoxiques. Comme la prise de ces agents peut causer des lésions irréversibles, leur emploi en concomitance avec le furosémide ne doit être envisagé qu’en présence d’une raison médicale impérieuse.

Endocrinien/métabolisme

On a observé des augmentations de la glycémie, de même que des modifications des résultats de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée caractérisées par des anomalies de la glycémie à jeun et 2 heures après les repas. On a rapporté de rares cas où le furosémide avait précipité l’apparition d’un diabète sucré.

Une hyperuricémie asymptomatique peut se produire et une crise de goutte peut être précipitée dans de rares cas.

Surveillance et essais de laboratoire

Des déterminations fréquentes des électrolytes sanguins, et de la teneur du sang en créatinine et en CO₂ devraient être effectuées durant les premiers mois du traitement et de façon périodique par la suite. Il est essentiel de remédier aux pertes d’électrolytes et de maintenir l’équilibre hydroélectrolytique afin d’éviter tout risque de déplétion électrolytique (hyponatrémie, hypochlorémie, hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie), d’hypovolémie ou d’hypotension.

On doit procéder à une détermination périodique de la glycémie et rechercher une glycosurie, particulièrement chez les diabétiques ou chez les patients que l’on soupçonne de diabète latent et qui reçoivent LASIX SPÉCIAL. On a observé des augmentations de la glycémie, de même que des modifications des résultats de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée caractérisées par des anomalies de la glycémie à jeun et 2 heures après les repas.

Il est recommandé de mesurer fréquemment le taux d’azote uréique du sang pendant les premiers mois du traitement et périodiquement par la suite. Il est également conseillé de procéder à des examens périodiques afin de déceler toute dyscrasie sanguine, lésion hépatique ou réaction d’idiosyncrasie.

Il importe d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

• patients présentant une hypoprotéinémie, chez qui un ajustement posologique minutieux s’impose;
• patient présentant une hypotension;

• patients exposés à un risque accru de subir une chute marquée de la tension artérielle

  (p. ex., patients ayant une sténose importante des artères coronaires ou des vaisseaux sanguins irriguant le cerveau);

• patients atteints d’un syndrome hépatorénal;
• patients atteints de diabète latent ou manifeste; et
• patients souffrant de goutte.

Considérations périopératoires

Il a été signalé que les diurétiques sulfamidés diminuaient la capacité des artères à réagir aux amines pressives et intensifiaient l’effet de la tubocurarine ou des myorelaxants dérivés du curare. Il faut faire preuve de beaucoup de prudence lorsqu’on administre du curare ou ses dérivés aux patients soumis à un traitement par LASIX SPÉCIAL. Il est également recommandé d’interrompre le traitement diurétique pendant 1 semaine avant toute intervention chirurgicale non urgente.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On ignore si le furosémide exerce des effets tératogènes et embryotoxiques chez l’humain. Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir à moins que le médecin traitant ne juge que les avantages du traitement pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Des études de reproduction et de tératologie ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chat, le chien et le singe. Sauf chez la souris et le lapin, aucune anomalie attribuable au furosémide n’a été décelée. Le furosémide a entraîné la mort de la mère et des avortements chez des lapines ayant reçu une dose quotidienne de 50 mg/kg (environ 3 fois la dose maximale quotidienne de 1000 mg par voie orale recommandée chez l’humain) entre les 12^e et 17^e jours de la gestation, ces 2 phénomènes étant demeurés inexpliqués. Dans une autre étude effectuée chez le lapin, une dose de 25 mg/kg a aussi provoqué la mort de lapines et des avortements. Dans une troisième étude chez le lapin, aucune lapine gestante n’a survécu à une dose de 100 mg/kg. Les données recueillies dans le cadre de ces études suggèrent l’existence d’une mortalité fœtale pouvant précéder la mort de la mère.

Les résultats d’une étude réalisée chez la souris, ainsi que les résultats de l’une des 3 études effectuées chez le lapin ont également montré une augmentation de l’incidence de la distension du bassinet rénal et, dans certains cas, des uretères chez les fœtus issus des mères traitées par rapport à l’incidence des fœtus du groupe témoin.

L’administration du traitement par le furosémide durant la grossesse exige une surveillance de la croissance fœtale.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On notera que les diurétiques peuvent diminuer la lactation et que LASIX SPÉCIAL est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant un traitement par le furosémide (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Pédiatrie

Pédiatrie (de la naissance à 15 ans)

L’emploi de LASIX SPÉCIAL n’est pas recommandé chez l’enfant (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

LASIX SPÉCIAL peut diminuer la concentration sérique de calcium, et de rares cas de tétanie ont été rapportés.

L’administration de LASIX à des prématurés peut précipiter l’apparition d’une néphrocalcinose et d’une lithiase rénale.

Si un traitement diurétique par LASIX est administré à des prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire durant les premières semaines de vie, il peut intensifier le risque de persistance du canal artériel.

7.1.4 Gériatrie

Gériatrie (> 61 ans)

Une diurèse excessive provoquée par l’administration de LASIX SPÉCIAL peut, surtout chez les patients âgés, conduire à une déshydratation et à une hypovolémie avec collapsus circulatoire et possibilité de thrombose vasculaire et d’embolie. LASIX SPÉCIAL peut également entraîner une déplétion électrolytique.

La liaison du furosémide à l’albumine peut être réduite chez le patient âgé.

Comme une partie substantielle de la dose du furosémide est excrétée sous forme inchangée par les reins, le risque de réaction toxique à ce médicament peut s’avérer plus marqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Les gériatries étant davantage prédisposées à cette affection, il faut déterminer soigneusement la dose à administrer et surveiller la fonction rénale chez ces patients.

De façon générale, la détermination de la dose convenant aux patients âgés exige de la prudence. On doit habituellement amorcer le traitement au moyen de la plus faible dose de la gamme posologique et tenir compte de la fréquence accrue d’altération des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque et de la présence d’affections ou de traitements concomitants.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Sommaire des effets indésirables

Les effets indésirables graves dont la fréquence est inconnue sont les suivants : thrombose, néphrocalcinose/néphrolithiase chez les prématurés, insuffisance rénale, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée et éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) sont des troubles électrolytiques (y compris symptomatiques), une déshydratation, une hypovolémie, (en particulier chez les patients âgés), une augmentation des taux de créatinine et de triglycérides sanguins et une hypotension, y compris une hypotension orthostatique (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI, Généralités).

8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

8.3 Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les effets indésirables sont regroupés ci-après par système ou appareil.

Systèmes sanguin et lymphatique

On a observé des cas d’anémie, d’éosinophilie, de leucopénie, de thrombocytopénie (accompagnée de purpura), ainsi que des cas d’agranulocytose, d’anémie aplasique et d’anémie hémolytique.

Oreille et labyrinthe

Des cas d’acouphène et de surdité parfois permanente ont été rapportés. On a également signalé certains cas où la surdité s’est révélée permanente, cette réaction étant survenue dans la majorité des cas chez des enfants ayant subi une transplantation rénale. Chez ces derniers, la perte de l’ouïe fut progressive, ne se manifestant dans certains cas que six mois après l’administration de furosémide. Les troubles auditifs sont plus susceptibles de survenir chez les patients souffrant d’hypoprotéinémie ou d’une atteinte grave de la fonction rénale ou chez les patients qui prennent également des médicaments reconnus comme ototoxiques.

Des cas de vertige ont été rapportés.

Fonction visuelle

Des cas de xanthopsie et de vision trouble ont été rapportés.

Gastro-intestinal

Des cas de pancréatite aiguë, de brûlures buccales et gastriques, de diarrhée, de nausées, de vomissements et de constipation ont été rapportés. Une sensation de goût sucré a été signalée dans de rares cas.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas d’ictère (cholostatique) et de cholestase ont été rapportés.

Immunitaire

Parmi les réactions d’hypersensibilité au furosémide, figurent aussi la photosensibilité, la paresthésie et la fièvre. Les réactions d’hypersensibilité générales comprennent la vascularite et l’angéite nécrosante.

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes graves, pouvant aller jusqu’au choc, ont été rapportées en de rares occasions.

Des exacerbations ou l’activation d’un lupus érythémateux disséminé ont été rapportées.

Surveillance et essais de laboratoire

Une hausse du taux de transaminases hépatiques a été signalée.

Des élévations passagères du taux d’azote uréique du sang ont été observées, surtout chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Comme c’est le cas pour d’autres diurétiques, il peut se produire une augmentation de la créatininémie, de l’uricémie (pouvant occasionner une crise de goutte chez les patients prédisposés), de l’urée sanguine, de la cholestérolémie et de la triglycéridémie pendant un traitement par le furosémide.

Métabolisme et nutrition

Une déplétion électrolytique peut survenir durant le traitement par LASIX SPÉCIAL, en particulier chez les patients recevant des doses élevées du médicament et qui suivent un régime hyposodé. La déplétion électrolytique (hyponatrémie, hypochlorémie, hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie) peut se manifester par des effets indésirables touchant différents systèmes corporels : faiblesse, étourdissements, somnolence, polyurie, polydipsie, hypotension orthostatique, léthargie, sudation, spasmes de la vessie, anorexie, vomissements, confusion mentale, météorisme, soif, céphalées, crampes musculaires, faiblesse musculaire, tétanie et troubles du rythme cardiaque (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La survenue d’un déséquilibre électrolytique (y compris symptomatique) est influencée par des facteurs tels que la présence d’affections sous-jacentes (p. ex., cirrhose ou insuffisance cardiaque), la prise de médicaments concomitants et l’alimentation.

On a signalé des cas de syndrome pseudo-Bartter (hypochlorémie, hypokaliémie, alcalose, tension artérielle de normale à faible et une élévation des concentrations plasmatiques de rénine et d’aldostérone) dans le contexte du mauvais usage ou de l’usage à long terme du furosémide.

Le traitement par LASIX SPÉCIAL a, en certaines occasions, entraîné un déséquilibre du diabète ou révélé un diabète latent.

Une alcalose métabolique peut se manifester par une déplétion électrolytique progressive ou, notamment lors de l’administration de doses élevées de furosémide à des patients dont la fonction rénale est normale, par des pertes d’électrolytes aiguës et graves.

Une alcalose métabolique préexistante (p. ex., chez les patients atteints de cirrhose décompensée) peut être aggravée par l’emploi de LASIX SPÉCIAL.

Dans les cas extrêmes, l’hypovolémie peut occasionner de la déshydratation, un collapsus circulatoire, une hémoconcentration et une thrombophilie. Des cas de thrombophlébite et d’embolie ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, souvent dans le contexte d’une hypokaliémie sévère.

Neurologique

Au début du traitement, une diurèse excessive peut entraîner, surtout chez les patients âgés, une sensation de pression dans la tête et des étourdissements, un mal de tête, un évanouissement ou une perte de conscience.

Des cas de paresthésie ont été rapportés.

On a également signalé la survenue d’une encéphalopathie hépatique chez des patients atteints d’insuffisance hépatocellulaire.

Rénale

Les symptômes d’obstruction de la miction (p. ex., chez les patients atteints d’hydronéphrose, d’hypertrophie de la prostate et de sténose urétérale) peuvent devenir manifestes ou s’aggraver durant un traitement par des diurétiques.

Des cas de néphrite interstitielle ont été signalés.

Une production accrue d’urine peut aggraver les symptômes des patients souffrant d’une obstruction urinaire, ou en entraîner de nouveaux. Par conséquent, une rétention urinaire aiguë et des complications secondaires sont susceptibles de se produire. Des augmentations du taux de sodium et de chlorure dans les urines ont également été signalées.

Certains cas d’insuffisance rénale ont été signalés.

L’administration de LASIX à des prématurés peut précipiter l’apparition d’une néphrocalcinose et d’une lithiase rénale.

Peau

Certaines formes de dermatite (p. ex., des éruptions bulleuses), y compris de l’urticaire, un érythème polymorphe, une pemphigoïde, le syndrome de Stevens-Johnson, une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, une dermatite exfoliatrice, un prurit, une épidermolyse bulleuse, une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), une réaction lichénoïde et un syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été signalées.

Le purpura et les éruptions cutanées figurent aussi parmi les réactions dermatologiques au furosémide.

Cardiovasculaire

Une diurèse trop intense peut provoquer une hypotension orthostatique ou des poussées hypotensives, lesquelles peuvent à leur tour causer des signes et des symptômes tels qu’une diminution de la concentration et de la capacité de réaction, une sensation de vertige ou une intolérance orthostatique. Certains cas de thrombose ont été signalés.

Si un traitement diurétique par LASIX est administré à des prématurés présentant un syndrome de détresse respiratoire durant les premières semaines de vie, il peut intensifier le risque de persistance du canal artériel.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Sommaire des interactions médicamenteuses

Il a été signalé que les diurétiques sulfamidés diminuaient la capacité des artères à réagir aux amines pressives et intensifiaient l’effet de la tubocurarine ou des myorelaxants dérivés du curare (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

Dans les cas d’abus concomitant de laxatifs, il faut tenir compte du risque de déplétion potassique accrue.

Les glucocorticoïdes, la carbénoxolone et la réglisse peuvent aussi accroître la déplétion potassique.

L’administration de LASIX SPÉCIAL à des diabétiques peut compromettre la maîtrise du diabète. Il peut se révéler nécessaire d’ajuster la posologie de l’antidiabétique.

Les troubles auditifs sont plus susceptibles de survenir chez les patients traités par LASIX SPÉCIAL et qui reçoivent aussi des médicaments connus pour leurs propriétés ototoxiques, notamment les aminosides, l’acide étacrynique et le cisplatine (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le furosémide intensifie l’effet des antihypertenseurs. Par conséquent, on aura soin de réduire la dose de ces derniers chez les patients hypertendus qui reçoivent LASIX SPÉCIAL pour traiter un œdème.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex., l’indométhacine et l’acide acétylsalicylique) peuvent atténuer l’effet de LASIX SPÉCIAL et peuvent causer une insuffisance rénale chez les patients présentant une hypovolémie préexistante.

9.2 Interctions médicament-médicament

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou prévisibles

Anticonvulsivants

Carbamazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

T ↓ de l’effet diurétique

du furosémide

Peuvent aussi atténuer l’effet du furosémide.

Antidiabétiques

Antidiabétiques T ↓ de l’effet de

l’antidiabétique

Les effets des antidiabétiques peuvent être réduits.

Antihypertenseurs

Inhibiteurs de

l’enzyme de

conversion de

l’angiotensine (ECA)

On doit envisager d’interrompre

l’administration de furosémide

temporairement ou du moins de réduire la dose de furosémide durant 3 jours avant de commencer un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou d’augmenter la dose de ce médicament.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

L’administration concomitante de LASIX SPÉCIAL et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë. On doit envisager d’interrompre l’administration de furosémide temporairement ou du moins de réduire la dose de furosémide durant 3 jours avant de commencer un traitement par un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II ou d’augmenter la dose de ce médicament.

Céphalosporines

Céphalosporines T ↓ de la fonction rénale

Une détérioration de la fonction rénale peut survenir chez les patients qui reçoivent du furosémide en concomitance avec des doses élevées de certaines céphalosporines.

Hydrate de chloral

Hydrate de chloral

Dans des cas isolés, l’administration intraveineuse de furosémide dans les 24 heures suivant la prise d’hydrate de chloral peut provoquer des bouffées vasomotrices, de l’hyperhidrose, de l’agitation, des nausées, une élévation de la tension artérielle et de la tachycardie. L’emploi simultané du furosémide et de l’hydrate de chloral n’est donc pas recommandé.

Chlorothiazides

Chlorothiazides T —

On a signalé que l’usage concomitant de LASIX SPÉCIAL et de composés de type

chlorothiazide permettait de réduire l’hypercalciurie et de dissoudre certains calculs.

Cisplatine

Cisplatine T

↑ de la néphrotoxicité

↑ de l’ototoxicité

Il peut survenir une augmentation de la néphrotoxicité du cisplatine si le furosémide n’est pas administré à de faibles doses et que l’équilibre hydroélectrolytique n’est pas adéquat lorsque le diurétique est utilisé pour déclencher une diurèse osmotique pendant un traitement par le cisplatine. On observe également un risque d’ototoxicité lors de l’administration simultanée du cisplatine et du furosémide.

Cyclosporine

Cyclosporine EC —

L’emploi concomitant de la cyclosporine A et du furosémide est associé à un risque accru de goutte articulaire, une complication de l’hyperuricémie attribuable au furosémide, et d’une diminution de l’excrétion rénale des urates liée à la cyclosporine.

Glucosides digitaliques

Glucosides digitaliques

Dans certains cas, la présence d’un déséquilibre électrolytique (notamment l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie) peut accroître la toxicité d’autres médicaments, tels que les

préparations digitaliques et les agents provoquant un allongement de l’intervalle QT. On doit porter une attention particulière à la kaliémie des patients recevant des glucosides digitaliques. L’administration de suppléments de potassium, une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement par LASIX SPÉCIAL pourrait se révéler nécessaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs directs de la rénine

Aliskiren E

EC

T

↓ du taux plasmatique du furosémide administré

par voie orale

L’aliskirène réduit la concentration plasmatique du furosémide administré par voie orale. Chez les patients traités à la fois par l’aliskirène et le furosémide oral, il est recommandé de surveiller la réduction de l’effet diurétique et d’ajuster la dose en conséquence.

Lévothyroxine

Lévothyroxine E

↑ puis ↓ des taux

d’hormones

thyroïdiennes

Des doses élevées de furosémide peuvent inhiber la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines porteuses, ce qui entraîne d’abord une augmentation transitoire des taux d’hormones thyroïdiennes libres, puis une diminution globale des taux d’hormones thyroïdiennes totales. Les taux d’hormones thyroïdiennes doivent être surveillés.

Lithium

Lithium T ↑ de la concentration

plasmatique de lithium

La clairance rénale du lithium est diminuée chez les patients recevant LASIX SPÉCIAL et il peut s’ensuivre des effets cardiotoxiques et neurotoxiques attribuables au lithium. Par conséquent, il est recommandé d’assurer une surveillance étroite de la concentration plasmatique de lithium chez les patients qui reçoivent cette association médicamenteuse.

Méthotrexate

Méthotrexate T ↓ de l’effet diurétique

du furosémide

Comme le furosémide, le méthotrexate est principalement éliminé par les tubes urinifères et peut aussi atténuer l’effet du furosémide.

Agents néphrotoxiques

Cisplatine,

cyclosporine, Indométhacine

Les effets néphrotoxiques de ces agents peuvent être accrus.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Indométhacine EC ↓ de l’effet diurétique

du furosémide

Des études cliniques ont révélé que l’administration d’indométhacine peut réduire l’activité antihypertensive et natriurétique de LASIX SPÉCIAL chez certains patients. Cet effet résulterait de l’action inhibitrice de l’indométhacine sur la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, l’ajout d’indométhacine au traitement par LASIX SPÉCIAL, ou l’inverse, impose une surveillance étroite du malade afin de s’assurer que l’on obtient bien de LASIX SPÉCIAL l’effet désiré. Il ne faut pas oublier, lorsque l’on évalue l’activité rénine plasmatique chez

l’hypertendu, que l’indométhacine inhibe l’effet stimulant de LASIX SPÉCIAL sur cette activité.

Corticostéroïdes susceptibles d’entraîner une déplétion potassique

Corticostéroïdes

susceptibles

d’entraîner une

déplétion potassique

T

↓ du taux plasmatique

de potassium

Dans certains cas, la présence d’un déséquilibre électrolytique (notamment l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie) peut accroître la toxicité d’autres médicaments, tels que les préparations digitaliques et les agents provoquant un allongement de l’intervalle QT. On doit porter une attention particulière à la kaliémie des patients recevant des

corticostéroïdes susceptibles d’entraîner une déplétion potassique. L’administration de suppléments de potassium, une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement par LASIX SPÉCIAL pourrait se révéler nécessaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Probénécide

Probénécide T ↓ de l’effet diurétique

du furosémide

Comme le furosémide, le probénécide est principalement éliminé par les tubes urinifères et peut aussi atténuer l’effet du furosémide.

Produits de contraste radiologique

Produits de contraste radiologique

Chez les patients exposés à un risque élevé de néphropathie provoquée par les produits de contraste et ayant été traités par le furosémide, on a noté une incidence accrue de détérioration de la fonction rénale après l’injection du produit de contraste

comparativement aux données obtenues chez d’autres patients exposés à un risque élevé, mais ayant uniquement reçu une hydratation intraveineuse avant l’injection du produit de contraste.

Rispéridone

Rispéridone EC —

Une incidence plus élevée de mortalité a été observée chez les patients âgés atteints de démence traités par furosémide et rispéridone (7,3 %; âge moyen de 89 ans, intervalle 75–97 ans) par rapport aux patients âgés atteints de démence traités par rispéridone seule (3,1 %; âge moyen de 84 ans, intervalle 70–96 ans) ou par furosémide seul (4,1 %; âge moyen de 80 ans, intervalle 67–90 ans).

Il faut faire preuve de prudence et évaluer les risques et les bienfaits de l’association de rispéridone et de furosémide ou d’un traitement associant la rispéridone et d’autres puissants diurétiques avant de décider de les administrer. Consulter la section PRÉCAUTIONS au sujet de la mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence et traités en concomitance par la rispéridone.

Salicylés

Salicylés T ↑ de la toxicité des

salicylés

L’administration simultanée de LASIX SPÉCIAL et de doses élevées de salicylés peut provoquer une toxicité aux salicylés à des doses inférieures parce que ces 2 substances entrent en concurrence pour les sites excrétoires du rein.

Sucralfate

Sucralfate T

↓ de l’absorption du

furosémide

L’administration concomitante de LASIX SPÉCIAL et de sucralfate doit être évitée, car ce dernier diminue l’absorption intestinale du furosémide et en affaiblit donc l’effet.

Théophylline

Théophylline

Les effets de la théophylline peuvent être accrus.

Légende : E = étude de cas; EC = essai clinique; T = risque théorique

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.3 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.5 Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux essais de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Des expériences réalisées chez les animaux et faisant appel à la méthode de la diurèse interrompue et à des microponctions ont démontré que le furosémide inhibe la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henle, ainsi que des tubes proximal et distal. L’action de LASIX SPÉCIAL au niveau du tube distal n’est aucunement liée à l’inhibition de l’anhydrase carbonique ou de l’aldostérone.

Le furosémide peut produire une diurèse chez des patients n’ayant pas répondu à d’autres diurétiques.

10.2 Pharmacodynamique

L’administration d’une perfusion continue de furosémide est plus efficace que l’injection de bolus répétés. Qui plus est, on n’observe aucune augmentation significative de l’effet du médicament au-delà d’une certaine dose administrée en bolus.

La réduction de l’élimination par les tubes urinifères et la liaison du furosémide à l’albumine dans la lumière intratubulaire contribuent à réduire l’effet du médicament.

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative au niveau de la production urinaire cumulée sur 24 heures et à tous les points temporels (6, 12 et 24 heures) pour les deux formulations en ce qui concerne les moyennes ajustées du volume urinaire et du poids, dans une étude de phase I ouverte, randomisée et croisée à deux périodes, comparant une dose unique de 500 mg de LASIX SPÉCIAL par voie orale à une injection IV de 250 mg de furosémide, chez 12 patients souffrant d’une insuffisance rénale chronique sous dialyse péritonéale.

Six heures après l’administration, les moyennes ajustées des concentrations de chlorure dans l’urine étaient, de façon statistiquement significative, plus élevées chez les patients recevant 250 mg de furosémide par voie IV, tandis que les concentrations moyennes ajustées de sodium et de calcium urinaire après 24 heures étaient, de façon statistiquement significative, plus élevées chez les patients recevant 500 mg de LASIX SPÉCIAL par voie orale. Les changements au niveau des moyennes ajustées par rapport à la valeur de référence pour ces électrolytes urinaires à d’autres points temporels ne sont pas statistiquement significatifs entre les deux formulations.

Les changements au niveau des moyennes ajustées par rapport à la valeur de référence pour les concentrations des autres électrolytes urinaires (potassium et magnésium), de l’urée et de la créatinine n’étaient pas statistiquement significatifs entre les deux formulations, à tous les points temporels (6, 12 et 24 heures).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’humain, LASIX SPÉCIAL est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal. L’effet diurétique du furosémide survient moins de 1 heure après son administration par voie orale et son effet maximal s’exerce entre la première et la deuxième heure. La durée d’action du furosémide est de 4 à 6 heures, mais peut se prolonger jusqu’à 8 heures. Après administration par voie intraveineuse, une diurèse s’ensuit dans les 30 minutes et la durée d’action du médicament est d’environ 2 heures.

Distribution

Dans une étude de phase I menée chez 12 patients souffrant d’insuffisance rénale chronique, une dose orale unique d’un comprimé de 500 mg de LASIX SPÉCIAL s’est avérée avoir une biodisponibilité de 51,9 % par rapport à une dose unique de 250 mg de furosémide par injection IV (voir la section Pharmacodynamique).

Métabolisme

Une fraction de la dose est métabolisée par bris moléculaire de la chaîne latérale.

Excrétion

L’excrétion urinaire du furosémide s’accomplit par filtration glomérulaire et par sécrétion au niveau du tube proximal; ceci compte pour environ 2/3 de la dose ingérée. Le reste est excrété dans les fèces.

La cinétique d’élimination du furosémide est résumée dans le tableau suivant.

Tableau 3 – Résumé de la cinétique d’élimination du furosémide

Populations particulières et états pathologiques

• Gériatrie

  Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, on note un ralentissement de l’élimination du furosémide chez les patients âgés.

• Grossesse et allaitement

  Le furosémide traverse la barrière placentaire et passe lentement au fœtus. On le retrouve chez le fœtus ou le nouveau-né aux mêmes concentrations que chez la mère (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes).

  Le furosémide passe dans le lait maternel et peut inhiber la lactation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Femmes qui allaitent).

• Insuffisance hépatique

  La demi-vie d’élimination du furosémide est de 30 à 90 % plus longue chez les insuffisants hépatiques, ce phénomène étant principalement attribuable à une augmentation du volume de distribution du médicament chez ces patients. La présence d’une insuffisance hépatique se traduit également par une forte variation de l’ensemble des paramètres pharmacocinétiques observés.

• Insuffisance rénale

  On note un ralentissement de l’élimination du furosémide et un allongement de la demi-vie du médicament chez les insuffisants rénaux, la demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 24 heures en présence d’une atteinte grave.

  En présence d’un syndrome néphrotique, la baisse du taux de protéines plasmatiques contribue à élever la concentration libre du furosémide. Par ailleurs, les patients atteints bénéficient d’une efficacité moindre du médicament en raison de la liaison de ce dernier à l’albumine dans la lumière intratubulaire et d’une élimination réduite par les tubes urinifères.

  Le furosémide est une substance peu dialysable chez les patients devant subir une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, y compris la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

11 ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Comprimés : Conserver à une température allant de 15 à 25 °C, à l’abri de la lumière.

Protéger de la lumière.

12 INSTRUCTIONS DE MANIPULATION PARTICULIÈRES

Il n’y a pas d’instructions particulières de manipulation applicables à ce médicament.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENT PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : furosémide

Nom chimique : acide 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilique

Formule moléculaire : C₁₂H₁₁ClN₂O₅S

Masse moléculaire : 330,7

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre cristalline blanche à légèrement jaunâtre, presque insoluble dans l’eau, très soluble dans l’acétone, le diméthylformamide et les solutions d’hydroxydes alcalins, soluble dans le méthanol, modérément soluble dans l’alcool, légèrement soluble dans l’éther, très légèrement soluble dans le chloroforme, avec un point de fusion d’environ 210 °C (avec décomposition).

14 ESSAIS CLINIQUES

Données sur les essais cliniques

Les données cliniques sur lesquelles les données originales ont été initialement autorisées ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOBIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

La toxicité aiguë du furosémide a été étudiée chez 4 espèces animales :

Tableau 4 – TOXICITÉ AIGUË (DL₅₀) DU FUROSÉMIDE

(Dose approximative en mg/kg)

La toxicité aiguë se caractérise par des signes de collapsus vasomoteur, parfois accompagné de légères convulsions. Les survivants ont souvent montré des signes de déshydratation et de déplétion électrolytique. Chez le rat nouveau-né, l’administration intragastrique du médicament a causé de l’hyperactivité et de l’anorexie.

Les études de toxicité chronique avec le furosémide ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe.

1. 1.

   Rat : Une étude d’une durée de 1 an a été réalisée sur cent rats albinos et portait sur l’administration, par voie orale, de doses de 0, de 50, de 100, de 200 et de 400 mg/kg/jour de furosémide. Soixante-seize rats ont survécu pendant 1 an. Dix rats recevant les 2 doses les plus élevées sont morts dans les 10 jours ayant suivi le début du traitement. L’examen histologique de ces animaux a révélé une basophilie frappante au niveau des fibres du myocarde, avec infiltration et foyers nécrotiques pouvant suggérer un déséquilibre électrolytique grave.

   Au niveau du rein, le changement pathologique observé le plus souvent a été une dégénérescence de l’épithélium tubulaire se manifestant par un gonflement des cellules accompagné d’une augmentation de la densité du cytoplasme. On a observé, à l’occasion, une nécrose focale de l’épithélium et une diminution du volume cellulaire, ainsi que l’accumulation d’une certaine quantité de matière calcifiée. On a considéré que ces modifications étaient compatibles avec une néphropathie due à une carence en potassium.

2. 2. Chien : Lors d’une étude d’une durée de 6 mois, 18 des 20 chiens de race beagle ont survécu à l’administration, par voie orale, de doses quotidiennes de 0, de 10, de 30, de 100 et de 350 mg/kg. Les modifications pathologiques les plus fréquentes étaient des lésions rénales qui prenaient la forme de calcifications et de tissu cicatriciel au niveau du parenchyme, modifications observées chez des animaux ayant reçu des doses supérieures à 10 mg/kg. La capsule rénale au-dessus de ces lésions était quelquefois striée de vaisseaux lymphatiques très fortement élargis avec épaississement de la paroi.
3. 3.

   Singe rhésus : Lors d’une étude d’une durée de 12 mois, l’administration, par voie orale, de doses quotidiennes de 27 et de 60 mg/kg de furosémide a provoqué des modifications pathologiques consistant en une dilatation du tube contourné avec dépôts de cylindres chez 3

   des 20 animaux ayant reçu la dose de 27 mg/kg et chez 6 des 9 animaux ayant reçu la dose de 60 mg/kg. Ces lésions ont été considérées comme étant liées à l’administration du médicament.

Carcinogenèse

Dans le cadre d’une étude, on a administré du furosémide, à des doses approximatives de 200 mg/kg/jour, dans la ration alimentaire de rates et de souris femelles pendant 2 ans. Cette expérience a fait ressortir une incidence accrue d’adénocarcinomes des glandes mammaires chez la souris, mais non chez le rat. La survenue de ces tumeurs a montré une tendance positive et s’est avérée plus fréquente dans le groupe ayant reçu la dose élevée que dans le groupe témoin, le taux observé par suite de l’administration de la dose élevée ayant en outre été environ 5 fois plus important que le taux historique. Selon les chercheurs, l’apparition des tumeurs était liée à l’administration du furosémide. La dose utilisée était nettement plus élevée que la dose thérapeutique administrée chez l’être humain.

Lors d’une autre étude ayant porté sur le pouvoir carcinogène du furosémide, on a administré le médicament à raison de 15 et de 30 mg/kg/jour à des rats. Les chercheurs ont ainsi pu observer une augmentation minime de la survenue de tumeurs inhabituelles chez les mâles ayant reçu la dose de 15 mg/kg par rapport à ceux qui avaient reçu la dose de 30 mg/kg.

Mutagenèse : Les épreuves de détection de mutagenèse pratiquées in vitro sur des bactéries et sur des cellules mammaliennes ont fait état de résultats tant positifs que négatifs. Toutefois, les mutations géniques et les aberrations chromosomiques ont été mises en évidence uniquement lorsque le furosémide atteignait des concentrations cytotoxiques.

Études de reproduction et de tératologie

Des études de reproduction et de tératologie ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chat, le chien et le singe. Sauf chez la souris et le lapin, aucune anomalie attribuable au furosémide n’a été décelée. Le furosémide a entraîné la mort de la mère et des avortements chez des lapines ayant reçu une dose quotidienne de 50 mg/kg (environ 3 fois la dose maximale quotidienne de 1000 mg par voie orale recommandée chez l’humain) entre les 12^e et 17^e jours de la gestation, ces 2 phénomènes étant demeurés inexpliqués. Dans une autre étude effectuée chez le lapin, une dose de 25 mg/kg a aussi provoqué la mort de lapines et des avortements. Dans une troisième étude chez le lapin, aucune lapine gestante n’a survécu à une dose de 100 mg/kg. Les données recueillies dans le cadre de ces 3 études suggèrent l’existence d’une mortalité fœtale pouvant précéder la mort de la mère.

Les résultats d’une étude réalisée chez la souris, ainsi que les résultats de l’une des 3 études effectuées chez le lapin, ont fait ressortir une incidence accrue de distension du bassinet et, dans certains cas, des uretères, chez les fœtus dont la mère avait reçu du furosémide en comparaison avec ceux dont la mère faisait partie d’un groupe témoin.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie au niveau du rein

Le furosémide a fait preuve de propriétés diurétiques chez le chien. Ainsi, des doses de 0,125 mg/kg administrées par voie intraveineuse et de 0,5 mg/kg administrées par voie orale ont provoqué une diurèse et une excrétion sodée. Cette diurèse et cette excrétion sodée ont atteint leur point maximal à la suite de l’administration de doses de 12,5 mg/kg par voie orale et de 25 mg/kg par voie intraveineuse. Une augmentation de l’excrétion de potassium n’est devenue évidente qu’à la suite de l’administration de doses supérieures à 1 mg/kg. Le furosémide agit rapidement après son administration par voie orale ou intraveineuse et sa durée d’action est d’environ 2 et 4 heures, respectivement.

Le furosémide, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, produit une diurèse immédiate et, lorsqu’il est injecté dans une artère rénale, se montre efficace unilatéralement. Son action s’exerce donc directement au niveau du rein. La diurèse est rapide et relativement de courte durée. Au maximum de la diurèse, l’excrétion sodée peut atteindre de 30 à 40 % du sodium filtré par le glomérule et s’accompagner de kaliurèse, les chlorures étant les anions dominants. Le furosémide stimule l’excrétion de potassium en augmentant la quantité de potassium délivrée au niveau du tube distal. L’état de l’équilibre acido-basique est sans influence sur l’activité diurétique du furosémide. Ce dernier produit une chlorurèse en présence d’acidose ou d’alcalose, sans augmentation de la sécrétion en bicarbonates urinaires. Le furosémide n’exerce aucune activité inhibitrice sur l’anhydrase carbonique.

En modifiant la clairance de l’eau libre, le furosémide inhibe la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henle. Toutefois, l’action du diurétique s’exerce aussi au niveau du tube contourné proximal, comme les microponctions ont permis de le démontrer. L’inhibition partielle de la réabsorption du sodium au niveau distal est également possible. Le furosémide diminue aussi l’excrétion urinaire d’acide urique et un traitement prolongé peut entraîner une hyperuricémie. Étant donné que l’urate se retrouve au niveau du tube proximal, l’effet du diurétique sur l’excrétion d’acide urique laisse suggérer l’existence d’un site d’action situé au niveau du tube proximal.

L’administration de furosémide peut provoquer une alcalose métabolique extracellulaire attribuable surtout à une perte disproportionnée en chlorures, mais aussi à une déplétion potassique.