Leucovorin Calcium Injection USP : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

Aucune au moment de l'autorisation la plus récente.

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections (tel qu’indiqué dans la section 2.1 de la ligne directrice des monographies de produit) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE .......................................... 2

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ................................ 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .................................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .............................................................. 5

4.3 Reconstitution ........................................................................................................................ 7

4.4 Administration ....................................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................................ 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................................... 8

Généralités ...................................................................................................................................... 8

Appareil digestif ............................................................................................................................. 10

Surveillance et épreuves de laboratoire ....................................................................................... 10

Système nerveux ........................................................................................................................... 10

Système reproductive ........................................................................................................... 10

7.1 Cas particuliers .................................................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................................. 10

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants .................................................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................ 11

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................................ 12

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................ 12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................................... 13

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................ 13

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 13

9.5 Interactions médicament-aliments .................................................................................. 15

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ............................................................... 15

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................................ 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................................. 15

10.1 Mode d’action ..................................................................................................................... 15

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................................. 16

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ..................................................................... 17

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................. 18

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................................ 18

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................. 19

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................... 19

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE ................................................................................................ 19

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................................... 20

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS............................................................................... 21

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Leucovorine calcique injection USP (leucovorine calcique injection) est indiqué :

• Pour réduire la toxicité et contrecarrer l’effet d’une élimination déficiente du méthotrexate ou d’un surdosage accidentel d’un antagoniste de l’acide folique.
• Pour traiter les anémies mégaloblastiques dues à une carence en folates, comme en présence de sprue et d’autres carences nutritionnelles, ainsi que les anémies mégaloblastiques de la grossesse et de l’enfance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

• En prétraitement, suivi de fluorouracile, pour prolonger la survie des patients atteints

  d’un cancer colorectal avancé, soumis à un traitement palliatif.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas approuvé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Leucovorine calcique injection USP est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’anémie pernicieuse ou d’autres anémies mégaloblastiques consécutives à une carence en vitamine B₁₂. Son utilisation peut apporter une réponse apparente du système hématopoïétique, mais des lésions neurologiques peuvent se produire ou évoluer, si elles sont déjà présentes.

• Hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des composants de

  la préparation ou du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

• Administration par voie intrathécale.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Leucovorine calcique injection USP est réservé à l’injection intramusculaire ou intraveineuse; il ne doit pas être administré par voie intrathécale (voir 2 CONTRE- INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des décès ont été signalés lors de l’administration intrathécale d’acide folinique par suite d’une surdose de méthotrexate par voie intrathécale.
• Leucovorine calcique injection USP ne doit être administré avec le 5-fluorouracile que sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques contre le cancer.

• Chez les patients qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile, il faut surveiller de près l’apparition de diarrhée, de stomatite ou de mucite, premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et

  9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• Des patients sont décédés par suite d’une myélosuppression (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par la leucovorine dans le cadre d’un traitement d’association (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• La leucovorine risque de diminuer l’effet d’antiépileptiques tels le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne. Chez les patients épileptiques traités par ces agents,

  l’administration de leucovorine peut accroître la fréquence des crises d’épilepsie à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

En raison de la teneur en calcium de la solution de leucovorine, on ne doit pas injecter plus de 160 mg de leucovorine par minute par voie intraveineuse.

Élimination déficiente du méthotrexate ou surdosage accidentel :

Pour le traitement d'un surdosage accidentel d'antagonistes de l'acide folique, il est généralement administré en quantités égales au poids de l'antagoniste utilisé.

L'administration de Leucovorine calcique injection USP doit commencer le plus tôt possible après un surdosage accidentel et dans les 24 à 36 heures suivant l'administration du méthotrexate en cas d'excrétion retardée. Leucovorine calcique injection USP 10 mg / m2 doit

être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les 6 heures jusqu'à ce que le taux sérique de méthotrexate soit inférieur à 5 x 10-8M. En présence de toxicité gastro-intestinale, de nausées ou de vomissements dus au méthotrexate, il faut administrer Leucovorine calcique injection USP. L'absorption étant saturable, les doses supérieures à 25 mg doivent être administrées par voie intraveineuse.

On devrait déterminer les taux sériques de créatinine et de méthotrexate à intervalles de

24 heures. La dose de Leucovorine calcique injection USP doit être portée à 100 mg / m² i.v. aux 3 heures jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit inférieur à 5 x 10^-8 M dans les trois cas suivants : 1) la créatinine sérique à 24 heures a augmenté de 50 % par rapport à sa valeur initiale; 2) le taux de méthotrexate à 24 heures est supérieur à 5 x 10^-6 M et 3) le taux de méthotrexate à 48 heures est supérieur à 9 x 10^-7 M.

Ce traitement doit être accompagné simultanément d’une hydratation (3 L / jour) et de l’alcalinisation des urines avec du NaHCO₃. La dose de bicarbonate doit être ajustée de telle sorte que le pH urinaire se maintienne à une valeur supérieure ou égale à 7,0.

Traitement de l’anémie mégaloblastique :

Dans le traitement de l’anémie mégaloblastique due à une carence en folates, la dose ne devrait pas excéder 1 mg par jour. Il n'existe aucune preuve que les doses supérieures à 1 mg par jour soient plus efficaces que celles de 1 mg. La perte de folates dans l'urine devient à peu près logarithmique lorsque la quantité administrée dépasse 1 mg.

Traitement du cancer colorectal avancé :

Administrer la leucovorine pendant 5 jours consécutifs par injection intraveineuse lente, à raison de 200 mg / m² tout juste avant l’injection intraveineuse lente de 370 mg / m² de fluorouracile.

On peut répéter ce traitement de 5 jours, à des intervalles de quatre semaines (28 jours), si le patient est totalement rétabli des effets toxiques du cycle de traitement précédent.

Lors des cycles de traitement ultérieurs, on devra ajuster la dose de fluorouracile selon la tolérance du patient au cycle de traitement précédent. On devra réduire la dose quotidienne de fluorouracile de 20 % chez les patients qui ont manifesté des réactions toxiques gastro- intestinales ou hématologiques d’intensité modérée lors du cycle de traitement précédent, et de 30 %, chez ceux qui ont présenté des réactions toxiques sévères. Chez les patients n’ayant manifesté aucune réaction toxique lors du cycle de traitement précédent, la dose de fluorouracile peut être augmentée de 10 %. Les doses de leucovorine ne doivent pas être adaptées en fonction de ces réactions toxiques.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Dilution pour perfusion intraveineuse : Leucovorine calcique injection USP à 10 mg / mL peut être dilué de nouveau avec l’une des solutions suivantes pour la préparation de solutions pour perfusion intraveineuse de 0,060 mg / mL à 1,0 mg / mL :

Dextrose à 5 % dans l’eau

Dextrose à 10 % dans l’eau

Dextrose à 10 % dans du soluté physiologique salin Solution de Ringer injectable

Lactate de Ringer injectable Soluté physiologique salin

Les solutions diluées avec de la solution de Ringer injectable, du lactate de Ringer injectable ou du soluté physiologique salin sont stables pendant 24 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 5 % ou à 10 % dans l’eau sont stables pendant 12 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 10 % dans du soluté physiologique salin sont stables pendant 6 heures à la température ambiante. Étant donné le risque de contamination microbienne, les solutions inutilisées devront être mises au rebut après ce laps de temps.

4.4 Administration

Leucovorine calcique injection USP peut être administré tel quel par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou être dilué en vue d’une perfusion intraveineuse (voir 4.3 Reconstitution, Dilution pour perfusion intraveineuse).

Mise en garde :

comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

5 SURDOSAGE

L'acide folique présente une faible toxicité aiguë et chronique chez l'homme. Aucun effet indésirable n'a été constaté chez les adultes après l'ingestion de 400 mg / jour pendant 5 mois ou de 10 mg / jour pendant 5 ans.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Leucovorine calcique injection USP est disponible sous forme de solution à 10 mg / mL de leucovorine contenu dans une fiole de 50 mL par carton.

Le bouchon de la fiole n'est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Étant donné que la leucovorine peut augmenter la toxicité du fluorouracile, l’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile dans le traitement du cancer colorectal avancé devrait s’effectuer sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse par des antimétabolites. La prudence est de mise chez les patients âgés ou débilités traités en raison d’un cancer colorectal, car ces patients pourraient être exposés à un risque accru de toxicité sévère. En effet, des cas de décès par suite d’une entérocolite, d’une diarrhée et d’une déshydratation sévères ont été signalés chez des personnes âgées ayant reçu de la leucovorine et du fluorouracile en concomitance. Granulocytopénie et fièvre concomitantes étaient présentes chez certains d’entre eux, mais non chez tous.

En cas de surdosage par des antagonistes de l’acide folique, il est essentiel d’administrer immédiatement la leucovorine calcique. Plus l'intervalle de temps entre l'administration d'un antifolate [par exemple, le méthotrexate (MTX)] et Leucovorin calcium injection USP est long, plus l'efficacité de la leucovorine à contrer la toxicité diminue.

Pour déterminer la dose optimale de leucovorine et la durée du traitement, la surveillance de la concentration sérique du méthotrexate est essentielle. L’excrétion retardée du méthotrexate peut être due à une accumulation de liquides dans un troisième compartiment (p. ex.

épanchement pleural, ascite), à une insuffisance rénale, à un faible pH urinaire ou à une hydratation insuffisante. En de telles circonstances, de plus fortes doses de leucovorine ou une administration prolongée peuvent être indiquées. La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante induite par le méthotrexate.

L’administration de doses excessives de leucovorine doit être évitée, car elle pourrait réduire l’activité antitumorale du méthotrexate. Ce risque est particulièrement élevé en cas de tumeur du SNC, où la leucovorine s’accumule après plusieurs cycles de traitement.

Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au traitement de sauvetage par l’acide folinique, car les deux médicaments utilisent le même système de transport.

En cas d’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile, la diarrhée et/ou la stomatite ou l’inflammation de la muqueuse peuvent être les premiers signes de toxicité sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital. On devrait suivre de près les patients manifestant ces symptômes qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile. La poursuite du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent. On a signalé quelques cas de décès chez des patients traités par l’association leucovorine et fluorouracile.

La leucovorine augmente la toxicité du fluorouracile. Lorsque ces médicaments sont administrés simultanément dans le traitement palliatif du cancer colorectal avancé, la dose de fluorouracile doit être réduite. Bien que les toxicités observées chez des patients traités par l’association de leucovorine et de fluorouracile soient qualitativement similaires à celles observées chez les patients traités par le fluorouracile seul, les toxicités gastro-intestinales (particulièrement la stomatite et la diarrhée) sont plus courantes et peuvent s’avérer plus sévères chez les patients recevant le traitement d’association.

La leucovorine doit être utilisée avec prudence après une chimiothérapie par le méthotrexate, en présence des problèmes médicaux suivants :

• Aciduria (pH urinaire inférieur à 7);
• Ascite;
• Déshydratation (Remarque : une hydratation insuffisante, dont celle causée par des vomissements, peut également accroître la toxicité du méthotrexate);
• Occlusion gastro-intestinale;
• Épanchement pleural ou péritonéal;
• Insuffisance rénale (Remarque : la toxicité du méthotrexate peut augmenter, car son élimination risque d’être entravée, ce qui entraîne son accumulation; même de faibles doses de méthotrexate peuvent provoquer une myélodépression sévère ainsi qu’une inflammation des muqueuses; il peut être nécessaire d’augmenter les doses de leucovorine, de prolonger le traitement, ou les deux).

On recommande de surveiller les patients lorsque la leucovorine est administrée dans le cadre d’un programme de chimiothérapie au méthotrexate. La surveillance peut comprendre notamment la mesure de la clairance de la créatinine avant le traitement, le dosage plasmatique ou sérique du méthotrexate pour dépister la survenue d’une insuffisance rénale (une augmentation supérieure à 50 % en 24 heures est généralement associée à une toxicité rénale sévère); la mesure du pH urinaire (recommandée toutes les 6 heures pour s’assurer que le pH se maintient au-dessus de 7,0, afin de réduire le risque de néphropathie due au méthotrexate). La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante induite par le méthotrexate.

Appareil digestif

On ne doit pas commencer ou continuer un traitement par l’association leucovorine/fluorouracile chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro- intestinale de quelque gravité que ce soit, jusqu’à leur résolution. On doit surveiller étroitement les patients souffrant de diarrhée jusqu’à sa résolution, en raison du risque de détérioration clinique rapide conduisant à la mort. Les patients âgés ou débilités sont exposés à un risque plus élevé de toxicité sévère avec ce traitement. Chez les personnes âgées, il est recommandé d’amorcer l’administration de fluorouracile à dose réduite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Chez les patients qui reçoivent un traitement associant la leucovorine et le

5-fluorouracile, il faut surveiller la calcémie et, si celle-ci est basse, fournir un apport complémentaire en calcium. Le suivi doit également comprendre une formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire – avant chaque cycle de traitement, toutes les semaines durant les deux premiers cycles, puis au moment prévu du nadir leucocytaire lors de tous les cycles subséquents – ainsi que le dosage des électrolytes et des épreuves de la fonction hépatique – avant chaque cycle de traitement lors des trois premiers cycles, puis tous les deux cycles par la suite.

Système nerveux

Des crises d'épilepsie et/ou des syncopes ont été rarement signalées chez des patients cancéreux recevant de la leucovorine, généralement en association avec l'administration de fluoropyrimidine, et le plus souvent chez ceux présentant des métastases du SNC ou d'autres facteurs prédisposants ; toutefois, une relation de cause à effet n'a pas été établie.

Santé reproductive

• Fertilité :

Le folinate de calcium est un produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et se trouve à l’état naturel dans l’organisme. Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité chez l’animal.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

La leucovorine, produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique, existe naturellement dans l’organisme.

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent.

7.1.2 Allaitement

Il a été prouvé que l'acide folinique est excrété dans le lait maternel, il convient donc d'être prudent lors de l'administration de leucovorine aux femmes qui allaitent. Le folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population. La leucovorine peut augmenter la fréquence des convulsions chez les enfants à risque.

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée en ce qui concerne l’emploi de la leucovorine chez les personnes âgées. Les patients âgés sont exposés à un risque accru de manifester des réactions toxiques sévères lorsqu’on leur administre l’association de leucovorine et fluorouracile en traitement palliatif du cancer colorectal.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Tableau 2 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en monothérapie

En général, la marge d’innocuité de la leucovorine dépend du traitement par le 5-fluorouracile, dont elle favorise les effets toxiques. Le Tableau 3 rend compte d’autres effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine en association avec le 5-fluorouracile.

Tableau 3 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en association avec le 5-fluorouracile

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les réactions allergiques, la respiration sifflante, les éruptions cutanées, l’urticaire ou les démangeaisons sont rares. En traitement d’association, l’effet toxique du fluorouracile est accru par la leucovorine. Les manifestations les plus courantes sont les suivantes : mucite, stomatite, leucopénie et/ou diarrhée, lesquelles peuvent dicter la diminution de la dose. Lors des essais cliniques menés avec cette association, on a pu maîtriser ces toxicités en réduisant adéquatement la dose de fluorouracile.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par la leucovorine conjointement avec d’autres agents qui ont été associés à ces troubles. Un rôle contributif de la leucovorine dans la survenue de ces troubles ne peut pas être exclu.

Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) et de myélosuppression. Une diarrhée peut causer une détérioration clinique rapide entraînant le décès.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments et associations renfermant les médicaments qui suivent peuvent interagir avec la leucovorine de manière cliniquement significative.

• Anticonvulsivants, barbituriques
• Anticonvulsivants, hydantoïne
• Primidone

Des doses élevées de leucovorine peuvent contrecarrer les effets anticonvulsivants de ces médicaments.

La leucovorine, administrée en concomitance avec la pyriméthamine, n’entrave pas l’effet antipaludéen de cette dernière.

Interactions médicamenteuses graves

• Chez les patients qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile, il faut surveiller de près l’apparition de diarrhée, de stomatite ou de mucite, premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• La leucovorine risque de diminuer l’effet d’antiépileptiques tels le phénobarbital, la

  primidone et la phénytoïne. Chez les patients épileptiques traités par ces agents, l’administration de leucovorine peut accroître la fréquence des crises d’épilepsie à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique (voir

  9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• La leucovorine accroît la cytotoxicité et la toxicité du fluorouracile. Ces deux agents ne doivent pas être administrés ensemble lors d’une seule et même injection ou perfusion intraveineuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5 Interactions médicament-aliments

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La leucovorine est une forme réduite de l’acide folique, facilement transformée en d’autres dérivés de l’acide folique (p. ex., en tétrahydrofolate). Comme la leucovorine, contrairement à l’acide folique, ne doit pas être réduite par la dihydrofolate-réductase, elle n’est pas affectée par le blocage de cette enzyme par les antagonistes de l’acide folique (inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase). C’est ce qui permet la synthèse de la purine et de la thymidine, et par voie de conséquence de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Dans les cellules normales, la leucovorine peut limiter l’action du méthotrexate en entrant en compétition avec ce dernier pour les mêmes processus de transport intracellulaires.

La leucovorine favorise la cytotoxicité des fluoropyrimidines, comme le fluorouracile, imputable à leurs métabolites, le tétrahydrofolate de méthylène et le monophosphate de fluorodésoxyuridine, qui forment un complexe ternaire stable avec la thymidylate-synthase et, par conséquent, diminuant les taux intracellulaires de cette enzyme et du produit thymidylate. La mort de la cellule survient par carence en thymine.

10.2 Pharmacodynamie

Une carence en acide folique survient durant un traitement par les antagonistes de l’acide folique, l’aminoptérine et l’améthoptérine (méthotrexate), utilisés comme agents antinéoplasiques et avec l’agent chimiothérapeutique pyriméthamine. Ces agents inhibent la transformation de l’acide folique en acide folinique de façon compétitive. Leur affinité pour la folate-réductase surpasse tellement celle de l’acide folique, que même de fortes doses d’acide folique ne peuvent compenser la carence provoquée par le médicament. En cas de réaction toxique sévère, on peut administrer la forme déjà réduite, l’acide folinique, puisqu’elle peut être utilisée directement pour former un nouveau coenzyme.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la leucovorine a été évaluée après l'administration intraveineuse, intramusculaire et orale d'une dose de 25 mg de leucovorine calcique à des sujets masculins en bonne santé dans le cadre d'une étude croisée randomisée.

Les folates réduits totaux sériques (mesurés par le dosage de Lactobacillus casei) ont atteint un pic moyen de 1259 ng/mL (intervalle 1625) 10 minutes et 436 ng/mL (intervalle 240-725) 52 minutes après l'administration intraveineuse et intramusculaire respectivement. Cette augmentation initiale des folates réduits totaux était principalement due au composé parent 5-formyl-tétrahydrofolate (mesuré par le dosage de Streptococcus faecalis) qui a augmenté à 1206 ng/mL à 10 minutes et 360 ng/mL à 28 minutes après l'administration intraveineuse et intramusculaire, respectivement. Une chute brutale du composé parent a suivi et a coïncidé avec l'apparition du métabolite (également actif) 5-méthyl-tétrahydrofolate qui est devenu la forme circulante prédominante du médicament (administration intraveineuse). Le pic moyen de 5-méthyl tétrahydrofolate était de 258 ng/ml et s'est produit après 1,3 heure. Le niveau du métabolite 5-méthyl-tétrahydrofolate a augmenté par la suite avec le temps jusqu'à ce qu'il représente 50 % des folates totaux circulants à 1,5 heure (administration intramusculaire). La demi-vie terminale des folates totaux réduits était de 6,2 heures en cas d'administration parentérale. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre l'administration i.m. et i.v. dans l'ASC des folates réduits totaux, du 5-formyl-tétrahydrofolate ou du 5-méthyl-tétrahydrofolate.

La leucovorine se distribue dans tous les tissus, pénètre facilement la barrière hémato-encéphalique et se concentre activement dans le liquide céphalo-rachidien. La leucovorine (5-formyl-tétrahydrofolate) est rapidement et largement métabolisée en d'autres dérivés du tétrahydrofolate, le principal métabolite étant le 5-méthyltétrahydrofolate. Environ 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les urines. Les demi-vies d'élimination de la molécule mère et du métabolite actif sont respectivement de 32 et 227 minutes.

La leucovorine a un délai d'action de 20 à 30 minutes et les concentrations maximales sont atteintes au bout de 1,7 heure. L'administration orale et intraveineuse produit des taux sériques similaires, environ 12 % plus élevés que l'administration intramusculaire. Le début d'action est de 10 à 20 minutes après l'administration intramusculaire et le pic de concentration est atteint à 0,7 heure. La durée d'action de la leucovorine est de 3 à 6 heures.

L'absorption au niveau du deltoïde est supérieure de 8 % à celle du muscle fessier après une injection intramusculaire.

La demi-vie plasmatique de la leucovorine (ou 5-formyltétrahydrofolate) a été de 35 à 45 minutes après l’administration orale et intramusculaire. La demi-vie plasmatique du

5-méthyltétrahydrofolate a été d’environ 2 ¼ heures. Le 5-méthyltétrahydrofolate a été excrété par les reins de façon proportionnelle à sa concentration sérique.

Le méthotrexate n’a pas semblé nuire à l’absorption du folate.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les fioles de 10 mg / mL doivent être conservées au réfrigérateur entre 2-8 °C. Leucovorine calcique injection USP est sensible à la lumière et doit être protégé de la lumière. La préparation liquide doit être utilisée sitôt sortie du réfrigérateur. Jeter toute portion inutilisée.

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Leucovorine calcique (dérivé de l’acide folique).

Ce médicament est aussi connu sous les noms de folinate de calcium, facteur citrovorum ou sel calcique de l’acide

5-formyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique.

Dénomination systématique : N-[4-[[(2-Amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6- ptéridinyl)méthyl]amino]benzoyl]-L-glutamate de calcium (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₁N₇O₇Ca_, H₂O, 511,5 g / mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La leucovorine calcique se présente sous forme de poudre cristalline blanche à jaunâtre. Elle est très soluble dans l’eau et presque insoluble dans l’alcool. Elle se décompose au-dessus de 250 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicologie générale

Chez la souris, la toxicité aiguë (DL₅₀) a été de 991 mg/kg par voie intraveineuse. Les signes de toxicité comprenaient les tremblements, une ataxie marquée, des convulsions cloniques et la mort en l’espace de 10 minutes chez des souris CD-1 mâles. La DL₅₀ après l’administration d’une dose unique par voie orale n’a pu être déterminée, car même à des doses aussi élevées que

20 000 mg/kg, aucun signe de toxicité n’a été observé chez des souris CD-1 et des rats

Long-Evans. Il n’a pas été possible d’administrer des doses plus fortes compte tenu des limites de volume et de viscosité.

Dans des études de toxicité subchronique, l’administration de doses orales de leucovorine de 0, de 75, de 225 ou de 675 mg/kg par jour pendant plus de 30 jours à des rats et à des chiens Beagle n’a pas entraîné d’effet toxique lié au médicament sur le poids corporel, la consommation alimentaire, l’hématologie, la chimie du sang, l’analyse d’urine ou la pathologie. Aucune altération de l’électrocardiogramme n’a été notée chez les chiens. L’examen ophtalmologique n’a révélé aucun effet toxique induit par le médicament chez les rats et les chiens.

Génotoxicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique de la leucovorine calcique.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec la leucovorine calcique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études sur la toxicité embryofœtale ont été effectuées sur des rates et des lapines. Les rates ont reçu des doses allant jusqu’à 1800 mg/m² (soit 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), tandis que les lapines ont reçu des doses allant jusqu’à 3300 mg/m² (soit 16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain).

Aucune toxicité embryofœtale n’a été constatée chez les lapines. Chez les rates, après l’administration des doses maximales, on a observé une légère augmentation des résorptions embryonnaires en début de gestation, mais aucun autre effet indésirable sur le développement embryofœtal n’a été constaté. Aucun cas de résorption n’a été signalé dans les groupes qui ont reçu 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.

La leucovorine calcique n'a pas fait l'objet d'études de fertilité dédiées chez l'animal.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrLEUCOVORIN CALCIUM INJECTION USP (Solution, 10 mg/mL), numéro de contrôle de la présensation 267194, Monographie de produit, Pfizer Canada ULC., (13 dec 2022).
2. 2. ^PrLEUCOVORIN CALCIUM INJECTION (Solution, 10 mg/mL), numéro de contrôle de la présensation 294459, Monographie de produit, Teva Canada Limited, (13 mai 2025).