Leucovorine Calcique Injectable : monographie de produit

INDICATIONS

LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE (leucovorine calcique) est indiqué :

• Pour réduire la toxicité et contrecarrer l’effet d’une élimination déficiente du méthotrexate ou d’un surdosage accidentel d’un antagoniste de l’acide folique.
• Pour traiter les anémies mégaloblastiques dues à une carence en folates, comme en présence de sprue et d’autres carences nutritionnelles, ainsi que les anémies mégaloblastiques de la grossesse et de l’enfance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Comme traitement préalable, suivi de fluorouracile, pour prolonger la survie pendant le traitement palliatif des patients atteints de cancer colorectal avancé.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : D’après les études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament varierait en fonction de l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’anémie pernicieuse ou d’autres anémies mégaloblastiques consécutives à une carence en vitamine B₁₂. Son utilisation peut entraîner une réponse apparente du système hématopoïétique, mais des lésions neurologiques peuvent survenir, ou évoluer si elles sont déjà présentes.
• Hypersensibilité connue à ce médicament, à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Administration par voie intrathécale.

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE est réservé à l’injection intramusculaire ou intraveineuse; il ne doit pas être administré par voie intrathécale (voir 2 CONTRE- INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des décès ont été signalés lors de l’administration intrathécale d’acide folinique par suite d’une surdose de méthotrexate par voie intrathécale.
• LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE ne doit être administré avec le 5-fluorouracile que sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques contre le cancer.

• Étant donné qu’ils constituent les premiers signes d’une toxicité grave

  potentiellement mortelle, la diarrhée et/ou la stomatite/mucite doivent être surveillées de près chez les patients qui reçoivent un traitement d’association comprenant de la leucovorine et du fluorouracile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Des cas de décès ont été constatés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux

  (mucite et diarrhée principalement) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des cas de décès ont été constatés par suite de myélodépression (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dont certains mortels, ont été signalés chez des patients ayant reçu de la leucovorine dans le cadre d’un traitement d’association (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• La leucovorine peut diminuer l’effet d’agents antiépileptiques tels que le phénobarbital, la primidone ou la phénytoïne. Chez les épileptiques qui reçoivent de tels agents, l’administration de leucovorine peut augmenter la fréquence des crises en raison d’une diminution des concentrations plasmatiques de l’antiépileptique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

En raison de la teneur en calcium de la solution de leucovorine, l’administration par injection intraveineuse ne doit pas dépasser 160 mg de leucovorine par minute.

Élimination déficiente du méthotrexate ou surdosage accidentel

Dans les cas de surdosage accidentel d’antagoniste de l’acide folique, la quantité administrée est généralement égale à la quantité d’antagoniste employé.

Le traitement de secours par LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE doit commencer dès que possible après un surdosage accidentel ou dans des 24 à 36 heures suivant l’administration du méthotrexate en cas d’excrétion retardée. LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, à raison de 10 mg/m² toutes les 6 heures jusqu’à ce que les taux sériques de méthotrexate soient inférieurs à 5 x 10^-8 M. LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE devrait être administré en présence de toxicité gastro-intestinale, de nausées ou de vomissements causés par le méthotrexate. L’absorption étant saturable, les doses supérieures à 25 mg doivent être administrées par voie intraveineuse.

Les taux de créatinine et de méthotrexate sériques devraient être mesurés à intervalles de 24 heures. Si le taux sérique de créatinine à 24 heures a augmenté de 50 % par rapport à sa valeur initiale, ou si le taux de méthotrexate sérique à respectivement 24 ou 48 heures est supérieur à 5 x 10^-6 M ou 9 x 10^-7 M, la dose de LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE devrait être portée à 100 mg/m² IV toutes les 3 heures, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit en deçà de 5 X 10^-8 M.

Ce traitement doit être accompagné simultanément d’une hydratation (3 L/jour) et de l’alcalinisation des urines avec du NaHCO3. La dose de bicarbonate doit être ajustée de telle sorte que le pH urinaire se maintienne à une valeur supérieure ou égale à 7,0.

Traitement de l’anémie mégaloblastique

La dose employée dans le traitement de l’anémie mégaloblastique par carence en folates ne doit pas dépasser 1 mg par jour. Il n’existe aucune preuve qui indique que l’administration d’une dose supérieure à 1 mg soit plus efficace que l’utilisation d’une dose de 1 mg. L’excrétion urinaire des folates devient à peu près logarithmique passé la dose de 1 mg.

Traitement du cancer colorectal avancé

La leucovorine est administrée à raison de 200 mg/m² par injection intraveineuse lente juste avant l’administration de 370 mg/m² de fluorouracile, par injection intraveineuse lente également, pendant 5 jours de suite.

Ce traitement de 5 jours peut être répété à intervalles de 4 semaines (28 jours), à condition que le patient se soit complètement remis des effets toxiques du traitement précédent.

Lors des cycles suivants, la dose de fluorouracile doit être ajustée en fonction de la tolérance du patient au cycle précédent. La posologie quotidienne du fluorouracile doit être réduite de 20 % en cas de toxicité hématologique ou gastro-intestinale modérée lors du cycle précédent, ou de 30 % en cas de toxicité grave. Chez les patients qui n’ont subi aucun effet toxique lors du cycle précédent, la posologie du fluorouracile peut être augmentée de 10 %. Les doses de leucovorine ne sont pas ajustées en fonction de la toxicité.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux

Dilution pour perfusion intraveineuse : LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE à 10 mg/mL peut être dilué de nouveau avec l’une des solutions suivantes pour la préparation de solutions pour perfusion intraveineuse de 0,060 mg/mL à 1,0 mg/mL :

Dextrose à 5 % dans l’eau

Dextrose à 10 % dans l’eau

Dextrose à 10 % dans du soluté physiologique salin

Solution de Ringer injectable

Lactate de Ringer injectable

Soluté physiologique salin

Les solutions diluées avec de la solution de Ringer injectable, du lactate de Ringer injectable ou du soluté physiologique salin sont stables pendant 24 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 5 % ou à 10 % dans l’eau sont stables pendant 12 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 10 % dans du solute physiologique salin sont stables pendant 6 heures à la température ambiante. Étant donné le risque de contamination microbienne, les solutions inutilisées devront être mises au rebut après ce laps de temps.

4.4 Administration

LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE peut être administré tel quel par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou être dilué en vue d’une perfusion intraveineuse (voir 4.3 Reconstitution, Dilution pour perfusion intraveineuse).

Mise en garde :

Comme dans le cas de tout produit parentéral, l’administration d’une solution intraveineuse doit être précédée, si le contenant et la solution le permettent, d’un examen visuel destiné à vérifier la transparence du produit, l’absence de particules ou de précipité, ainsi que toute fuite ou changement de couleur éventuels. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle a changé de couleur ou si le contenant présente une fuite.

5 SURDOSAGE

La toxicité aiguë et chronique de la leucovorine est faible chez l’être humain. Aucun effet secondaire n’a été signalé chez des adultes ayant ingéré 400 mg/jour pendant 5 mois ou 10 mg/jour pendant 5 ans.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE est offert sous forme de solution à 10 mg/mL en fioles de 5 mL, 10 mL et 30 mL.

Le bouchon n’est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Étant donné que la leucovorine peut augmenter la toxicité du fluorouracile, l’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile dans le traitement du cancer colorectal avancé devrait s’effectuer sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse par des antimétabolites. La prudence est de mise chez les patients âgés ou débilités traités en raison d’un cancer colorectal, car ces patients pourraient être exposés à un risque accru de toxicité sévère. En effet, des cas de décès par suite d’une entérocolite, d’une diarrhée et d’une déshydratation sévères ont été signalés chez des personnes âgées ayant reçu de la leucovorine et du fluorouracile en concomitance. Granulocytopénie et fièvre concomitantes étaient présentes chez certains d’entre eux, mais non chez tous.

En cas de surdosage d’antagonistes de l’acide folique, il est essentiel d’administrer la leucovorine calcique rapidement, car plus l’intervalle entre l’administration de l’antifolate [p. ex. méthotrexate (MTX)] et celle de la LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE augmente, plus l’action antitoxique de la leucovorine diminue.

La surveillance des concentrations sériques de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale de leucovorine et la durée du traitement. En effet, un retard d’excrétion du

méthotrexate peut être le signe d’une accumulation dans un troisième compartiment (p. ex. ascite, épanchement pleural), d’une insuffisance rénale, d’un faible pH urinaire ou d’une hydratation insuffisante, auxquels cas une augmentation de la dose ou de la durée du traitement pourrait être indiquée. La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante du méthotrexate.

L’administration de doses excessives de leucovorine doit être évitée, car l’activité antitumorale du méthotrexate pourrait en être affectée, en particulier dans les cas de tumeurs du SNC où la leucovorine s’accumule après plusieurs cycles de traitement.

Les deux médicaments utilisant un système de transport commun, une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au traitement de sauvetage par l’acide folinique.

En cas d’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile, la diarrhée et/ou la stomatite/mucite peuvent être les premiers signes d’une intoxication grave, susceptible de menacer le pronostic vital. Les patients qui présentent de tels symptômes pendant un traitement d’association comprenant de la leucovorine et du fluorouracile doivent être surveillés de près. Le traitement doit être suspendu jusqu’à la disparition des symptômes. De sporadiques décès liés au traitement ont été signalés chez des patients traités par l’association leucovorine/fluorouracile.

La leucovorine augmente la toxicité du fluorouracile. Par conséquent, lorsque ces medicaments sont administrés ensemble dans le traitement palliatif du cancer colorectal avancé, la dose de fluorouracile doit être réduite. Bien que les toxicités observées chez les patients qui reçoivent du fluorouracile en concomitance avec de la leucovorine soient qualitativement similaires à celles observées chez ceux qui ne reçoivent que du fluorouracile, les toxicités gastro-intestinales (en particulier la stomatite et la diarrhée) sont plus fréquentes et peuvent être plus intenses chez les patients sous traitement d’association.

Après une chimiothérapie par le méthotrexate, la leucovorine doit être utilisée avec prudence en présence des problèmes médicaux suivants :

• Aciduria (pH urinaire inférieur à 7)
• Ascite
• Déshydratation (Remarque : Une hydratation insuffisante, y compris en raison de vomissements, peut également augmenter la toxicité du méthotrexate)
• Occlusion gastro-intestinale
• Épanchement pleural ou péritonéal

• Insuffisance rénale (Remarque : La diminution possible de l’élimination du

  methotrexate et l’accumulation qui peut s’ensuivre augmentent le risque d’intoxication par le méthotrexate; même de faibles doses de méthotrexate peuvent provoquer une myélodépression grave et une inflammation des muqueuses; il peut être necessaire d’administrer des doses de leucovorine plus élevées et/ou de prolonger le traitement).

On recommande de surveiller le patient lorsque la leucovorine est administrée dans le cadre d’un programme de chimiothérapie au méthotrexate. La surveillance peut comprendre la mesure de la clairance de la créatinine avant le traitement, le dosage du methotrexate plasmatique ou sérique, afin de dépister la survenue d’une insuffisance rénale (une augmentation supérieure à 50 % en 24 heures est associée à une toxicité rénale grave); la mesure du pH urinaire (recommandée toutes les 6 heures pour s’assurer que le pH se maintient au-dessus de 7,0, afin de réduire le risque de néphropathie due au méthotrexate). La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante du méthotrexate.

Appareil digestif

On ne doit pas commencer ou continuer un traitement par l’association

leucovorine/fluorouracile chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastrointestinale de quelque gravité que ce soit, jusqu’à leur résolution. On doit surveiller étroitement les patients souffrant de diarrhée jusqu’à sa résolution, en raison du risque de deterioration clinique rapide conduisant à la mort. Les patients âgés ou débilités sont exposés à un risque plus élevé de toxicité sévère avec ce traitement. Chez les personnes âgées, il est recommandé d’amorcer l’administration de fluorouracile à dose réduite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les taux de calcium des patients sous leucovorine et 5-fluorouracile doivent être surveillées et, s’il se trouve qu’ils sont faibles, des suppléments calciques doivent être administrés. La surveillance doit comprendre également une formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire – avant chaque traitement, toutes les semaines durant les deux premières cures, puis au moment prévu du nadir leucocytaire lors de toutes les cures subséquentes – ainsi que le dosage des électrolytes et une exploration fonctionnelle hépatique avant chaque traitement lors des trois premières cures, puis toutes les deux cures par la suite.

Neurologie

De rares cas de crises épileptiques et/ou de syncope ont été signalés chez des cancéreux qui recevaient de la leucovorine, administrée habituellement en association avec une fluoropyrimidine. Il s’agissait la plupart du temps de patients qui présentaient des metastases dans le SNC ou d’autres facteurs de prédisposition, mais aucune relation causale n’a été établie.

Santé reproductive

• Fertilité

Le folinate de calcium est un produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et se trouve à l’état naturel dans l’organisme. Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité chez l’animal.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

La leucovorine, produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique, existe naturellement dans l’organisme.

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent.

7.1.2 Allaitement

La leucovorine doit être administrée avec prudence chez les femmes qui allaitent, car des données indiquent que l’acide folinique est excrété dans le lait maternel humain. L’administration de folinate de calcium en association avec du 5-fluorouracile n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. La leucovorine peut augmenter la fréquence des crises épileptiques chez les enfants à risque.

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi de la leucovorine chez les personnes âgées. L’administration de leucovorine et de fluorouracile dans le traitement palliatif du cancer colorectal entraîne un risque de manifestations toxiques graves plus élevé chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Tableau 2 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en monothérapie

En général, la marge d’innocuité de la leucovorine dépend du traitement par le 5-fluorouracile, dont elle favorise les effets toxiques. Le tableau 3 rend compte d’autres effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine en association avec le 5-fluorouracile.

Tableau 3 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en association avec le 5-fluorouracile

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les réactions allergiques, la respiration sifflante, les éruptions cutanées, l’urticaire et les démangeaisons sont rares. En traitement d’association, la toxicité du fluorouracile est accrue par la leucovorine. Potentiellement dose-limitantes, les manifestations toxiques les plus fréquentes sont l’inflammation des muqueuses, la stomatite, la leucopénie et/ou la diarrhée. Durant les essais cliniques menés avec cette association, ces toxicités ont pu être maîtrisées par une réduction appropriée de la dose de fluorouracile.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés chez des patients traités par une association de leucovorine et d’autres agents qui ont été associés à ces troubles. La possibilité que la leucovorine ait contribué à la survenue de ces effets ne peut être exclue.

Des décès sont survenus par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (mucite et diarrhée surtout) et de myélodépression. La diarrhée peut entraîner une détérioration clinique rapide entraînant le décès.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments suivants, et les associations médicamenteuses dans lesquelles ils se retrouvent, peuvent avoir une interaction cliniquement significative avec la leucovorine.

• Anticonvulsivants, barbituriques
• Anticonvulsivants, hydantoïnes
• Primidone

L’administration de doses élevées de leucovorine peut contrecarrer les effets anticonvulsivants de ces médicaments.

Interactions médicamenteuses graves

• La diarrhée, la stomatite et la mucite étant les premiers signes de toxicité grave susceptible de menacer le pronostic vital, leur apparition doit être surveillée de près chez tout patient qui reçoit un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• La leucovorine peut diminuer l’effet d’agents antiépileptiques tels que le phénobarbital, la primidone ou la phénytoïne. Chez les épileptiques qui reçoivent de tels agents, l’administration de leucovorine peut augmenter la fréquence des crises en raison d’une diminution de la concentration des concentrations plasmatiques de l’antiépileptique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• La leucovorine accroît la cytotoxicité et la toxicité du fluorouracile. Ces deux agents ne doivent pas être administrés ensemble lors d’une seule et même injection ou perfusion intraveineuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La leucovorine, administrée en concomitance avec la pyriméthamine, n’entrave pas l’effet antipaludéen de cette dernière.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La leucovorine est une forme réduite de l’acide folique, forme qui est d’emblée convertie en d’autres dérivés de réduction de l’acide folique, par exemple en tétrahydrofloate. Étant donné que, contrairement à l’acide folique, la leucovorine n’a pas à subir de réduction par la dihydrofolate réductase, elle n’est pas affectée par le blocage de cette enzyme par les antagonistes de l’acide folique (inhibiteurs de la dihydrofolate réductase). Cela permet donc la synthèse des purines et de la thymidine, et conséquemment, celle de l’ADN, de l’ARN et des protéines également. Dans les cellules normales, la leucovorine peut limiter l’action du méthotrexate en lui disputant leurs processus de transport intracellulaire communs.

La leucovorine augmente la cytotoxicité des fluoropyrimidines, comme le fluorouracile, par l’entremise de leurs métabolites – le méthylènetétrahydrofolate et le fluorodésoxyuridine –, lesquels forment un complexe ternaire stable avec la thymidylate synthase, entraînant ainsi une diminution de sa concentration intracellulaire et, partant, une carence en thymidylate suivie de la mort de la cellule par carence en thymine.

10.2 Pharmacodynamie

Il se produit une carence en acide folique au cours du traitement par les antagonistes de l’acide folique que sont l’aminoptérine et l’améthoptérine (méthotrexate), utilisés en tant qu’antinéoplasiques, ainsi qu’au cours du traitement par la pyriméthamine, un agent chimiothérapeutique. Ces agents inhibent de manière compétitive la transformation de l’acide folique en acide folinique. Leur affinité pour la folate réductase est tellement supérieure à celle de l’acide folique, que la carence qu’ils induisent ne saurait être contrée même par de fortes doses d’acide folique. En cas de réaction toxique grave, on peut administrer la forme déjà réduite, c’est-à-dire l’acide folinique, car celui-ci peut être utilisé directement pour la synthèse de coenzyme nouvelle.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la leucovorine a été évaluée dans une étude à répartition aléatoire croisée au cours de laquelle des sujets de sexe masculin en bonne santé ont reçu des doses de leucovorine calcique de 25 mg par voies intraveineuse, intramusculaire et orale.

Les concentrations sériques de folates réduits totaux (mesurés par dosage avec Lactobacillus casei) observés 10 minutes après l’administration intraveineuse et 52 minutes après l’administration intramusculaire ont atteint une valeur maximale moyenne de respectivement 1259 ng (plage : ? – 1625) et 436 ng/mL (plage : 240 – 725). Cette hausse initiale en folates réduits totaux était due principalement au composé parent, le 5-formyltétrahydrofolate (mesuré par dosage avec Streptococcus fæcalis), dont la concentration s’est élevée à 1206 ng/mL 10 minutes après l’administration intraveineuse et à 360 ng/mL 28 minutes après l’administration intramusculaire. La concentration du composé parent a ensuite chute abruptement, coïncidant avec l’apparition de 5-méthyltétrahydrofolate, métabolite également actif qui est alors devenu la principale forme circulante du médicament (administration intraveineuse). La concentration de pointe moyenne du 5-méthyltétrahydrofolate, atteinte à 1,3 heure, s’est chiffrée à 258 ng/mL. La concentration du 5-méthyltétrahydrofolate a ensuite augmenté au fil du temps, si bien qu’à 1,5 heure, ce métabolite représentait 50 % des folates totaux circulants (administration intramusculaire). La demi-vie terminale des folates réduits totaux observée avec l’administration parentérale a été de 6,2 heures. Aucune difference statistiquement significative n’a été observée entre l’administration intramusculaire et l’administration intraveineuse relativement à l’ASC des folates réduits totaux, du 5-formyltétrahydrofolate et du 5-méthyltétrahydrofolate.

La leucovorine se distribue dans tous les tissus, traverse rapidement la barrière hématoencéphalique et se concentre activement dans le liquide céphalorachidien. La leucovorine (5-formyltétrahydrofolate) subit plusieurs réactions métaboliques, qui la transforment rapidement en d’autres tétrahydrofolates divers, le principal étant le 5-méthyltétrahydrofolate. Environ 80 % à 90 % de la dose est excrétée dans l’urine. La demi-vie d’élimination du composé parent et celle du métabolite actif sont de 32 et 227 minutes respectivement.

La leucovorine possède un délai d’action de 20 à 30 minutes et atteint sa concentration de pointe au bout de 1,7 heure. Les taux sériques observés après l’administration orale et l’administration intraveineuse sont similaires et sont environ 12 % plus élevés qu’après l’administration intramusculaire. Le délai d’action observé dans le cas de l’administration intramusculaire est de 10 à 20 minutes, et la concentration de pointe survient alors au bout de 0,7 heures. La leucovorine possède une durée d’action de 3 à 6 heures. L’absorption est 8 % plus élevée après injection dans le deltoïde qu’après injection dans le muscle fessier.

La demi-vie sérique de la leucovorine (ou 5-formyltétrahydrofolate) observée après l’administration orale comme intramusculaire s’est élevée à 35 – 45 minutes. Celle du 5-méthyltétrahydrofolate s’est chiffrée à environ 2,25 heures. Le 5-méthyltétrahydrofolate a été excrété par les reins en proportion de sa concentration sérique.

Le méthotrexate n’a pas semblé nuire à l’absorption du folate.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

LEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière et du gel. La préparation liquide doit être utilisée sitôt sortie du réfrigérateur. Jeter toute portion inutilisée.

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Leucovorine calcique (dérivé de l’acide folique).

Ce médicament est aussi connu sous les noms de folinate de Calcium hydraté, facteur citrovorum ou sel calcique de l’acide 5-formyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique.

Dénomination systématique : N-[4-[[(2-Amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6- ptéridinyl)méthyl]amino]benzoyl]-L-glutamate de calcium (1:1)

Formule et masse moléculaires: C₂₀H₂₁CaN₇O₇, 511,51 g/mol (base anhydre)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

La leucovorine calcique se présente sous la forme d’une poudre blanche à jaune clair. Elle est avec parcimonie soluble dans l’eau et presque insoluble dans acétone et dans l’alcool. Elle se décompose au-dessus de 250 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicologie générale

Chez la souris, la DL50 intraveineuse s’est chiffrée à 991 mg/kg. Les symptômes toxiques observés chez des souris mâles CD-1 comprenaient des tremblements corporels, une ataxie marquée, des convulsions cloniques et le décès en 10 minutes. La DL50 d’une dose orale unique n’a pu être déterminée, car même à des doses atteignant les 20 000 mg/kg, aucun effet toxique n’a été observé chez des rats CD-1 et Long-Evans. L’administration de doses supérieures à celleci n’a pu être effectuée en raison des limites imposées par le volume de la dose et la viscosité.

Dans les études sur la toxicité subchronique, l’administration de doses orales de leucovorine de 0, 75, 225 ou 675 mg/kg par jour pendant 30 jours à des rats et à des beagles n’a pas produit d’effet toxique lié au médicament sur le poids corporel, la consommation de nourriture, l’hématologie, la biochimie sanguine, l’analyse d’urine ou la pathologie. Aucune altération de l’ÉCG n’a été observée chez les chiens. L’examen ophtalmoscopique des rats et des chiens n’a révélé aucun effet toxique induit par le médicament.

Génotoxicité

Aucune étude n’a évalué le potentiel génotoxique de la leucovorine calcique.

Carcinogénicité

La leucovorine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude de carcinogénicité.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Des études sur la toxicité embryo-foetale ont été effectuées chez des rates et des lapines. Les rates ont reçu des doses allant jusqu’à 1800 mg/m2, soit 9 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain. Les lapines ont quant à elles reçu des doses allant jusqu’à 3300 mg/m2, ce qui correspond à 16 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain. Aucun effet toxique embryo-foetal n’a été observé chez les lapines. Chez le rat, une légère augmentation des résorptions embryonnaires a été observée à la dose maximale, mais aucun autre effet indésirable sur le développement embryonnaire n’a été constaté. Aucun cas de résorption n’a été observé dans les groupes ayant reçu 5 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain.

Aucune étude spécifique sur les effets de la leucovorine calcique sur la fertilité animale n’a été menée.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ^PrLEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE USP, Solution, 10 mg/mL, numéro de contrôle de la présentation : 267164, Pfizer Canada SRI, 13 décembre 2022.
2. 2. Monographie de ^PrLEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE USP, Solution, 10 mg/mL, numéro de contrôle de la présentation : 294459, Teva Canada Limited, 13 mai 2025