Levodopa-Carbidopa : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................................ 2

TABLEAU DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ...................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ...................................................... 6

4.4 Administration ............................................................................................................ 8

4.4 Dose oubliée ............................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE ..................................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................. 9

7.1 Populations particulières .......................................................................................... 12

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 12

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 12

7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 12

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 13

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 13

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................... 13

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ................ 13 8.4 Résultats de laboratoire anormaux: hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .............................................................................................. 15

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ............................................ 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 15

9.1 Interactions médicamenteuses graves ..................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................. 15

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................ 15

9.4 Interactions médicament-médicament..................................................................... 15

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................ 18

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 18

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................... 18

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................................... 19

10.1 Mode d’action ........................................................................................................... 19

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................... 19

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................... 20

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................... 22

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 22

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ................................................................................. 23

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES .............................................................................. 23

14 ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 24

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ..................... 24

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................. 24

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................ 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................................... 26

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................... 29

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...................................................... 30 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LEVODOPA-CARBIDOPA (comprimés de lévodopa et de carbidopa) est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson.

LEVODOPA-CARBIDOPA n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales d’origine médicamenteuse.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de lévodopa et de carbidopa chez les patients n’ont pas été établies; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (moins de 65 ans): Les données issues des études cliniques et l'expérience acquise avec les associations lévodopa/carbidopa suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique n'est pas associée à des différences en termes de sécurité ou d'efficacité (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

2 CONTRE-INDICATIONS

LEVODOPA-CARBIDOPA est contre-indiqué chez les patients :

• hypersensibles à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation. Voir la section

  6 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit pour connaître la liste complète des ingrédients.

• prendre des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO). Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant le début du traitement par la LEVODOPA-CARBIDOPA. LEVODOPA-CARBIDOPA peut être administré en association avec un inhibiteur sélectif de la MAO de type B (p. ex. le chlorhydrate de sélégiline) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) à la dose recommandée par le fabricant, qui maintient la spécificité pour la MAO de type B.
• présentant des signes cliniques ou biologiques d'une maladie cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, hépatique, pulmonaire (y compris l'asthme bronchique) ou rénale non compensée
• avec un glaucome à angle étroit.
• pour lesquels l'administration d'une amine sympathomimétique est contre-indiquée (par exemple, épinéphrine, norépinéphrine, amphétamines ou isoprotérénol)
• présentant des lésions cutanées suspectes, non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome, car la lévodopa peut activer un mélanome malin

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Endormissement soudain

Les patients traités par lévodopa et carbidopa et d’autres agents dopaminergiques ont signalé des épisodes d’endormissement soudain pendant la pratique de leurs activités quotidiennes, comme la conduite d’un véhicule; ces épisodes ont parfois causé des accidents. Même si certains de ces patients ont signalé ressentir de la somnolence lors du traitement par lévodopa et carbidopa, d’autres n’ont présenté aucun signe avant-coureur, comme une somnolence excessive, et ils étaient convaincus d’avoir été vigilants juste avant l’épisode d’endormissement.

Les médecins doivent mettre en garde leurs patients au sujet des cas signalés d’endormissement soudain, en se rappelant que ces épisodes NE surviennent PAS uniquement au début du traitement. On doit aviser les patients, que les cas d’endormissement soudain sont survenus sans signe avant-coureur. Il faut aussi leur poser des questions précises sur les facteurs qui pourraient accroître le risque associé à LEVODOPA-CARBIDOPA, comme la prise concomitante d’autres médicaments ou la présence de troubles du sommeil. Étant donné les cas signalés de somnolence et d’endormissement soudain (pas nécessairement précédé de somnolence), les médecins doivent informer les patients sur les risques liés à l’utilisation de machines dangereuses (y compris la conduite de véhicules) lors du traitement par LEVODOPA-CARBIDOPA. Il faut informer les patients qu’en cas de somnolence ou d’endormissement soudain, ils doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines et communiquer immédiatement avec leur médecin.

Des épisodes d’endormissement pendant la pratique d’activités quotidiennes ont également été signalés chez des patients qui prenaient d’autres agents dopaminergiques; il est donc possible que les symptômes ne soient pas atténués par le remplacement de ces produits.

Même si la réduction de la dose diminue nettement le degré de somnolence, on ne dispose pas de données suffisantes pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes d’endormissement pendant la pratique des activités quotidiennes.

La cause précise de ce type d’épisode est actuellement inconnue. On sait que de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson présentent des modifications de la structure de leur sommeil, ce qui entraîne une somnolence diurne excessive ou des assoupissements spontanés, et que les agents dopaminergiques entraînent également de la somnolence.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Afin de réduire l’incidence des effets indésirables et d’obtenir un effet thérapeutique maximal, le traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA doit être adapté à chaque cas particulier et adapté continuellement aux besoins du patient en tenant compte de sa tolérance au traitement. On devrait toujours avoir à l’esprit que la fenêtre thérapeutique de LEVODOPA-CARBIDOPA est plus étroite que celle de la lévodopa seule à cause de sa plus grande puissance par milligramme. Ainsi, l’ajustement de la posologie doit être très graduel et les intervalles posologiques recommandés ne devraient habituellement pas être dépassés. Toute manifestation de mouvements involontaires devrait être considérée comme un signe de toxicité et de surdosage induits par la lévodopa, dictant une réduction de la dose. Le traitement devrait, par conséquent, viser un effet thérapeutique maximal sans provoquer de dyskinésie.

• Lorsqu’un traitement avec la lévodopa seule est remplacé par LEVODOPA-CARBIDOPA, il faut interrompre l’administration de la lévodopa au moins 12 heures avant le début du traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA. LEVODOPA-CARBIDOPA doit être remplacée à une posologie permettant d'obtenir environ 20 % de la posologie antérieure de lévodopa (voir 4.2 Posologie recommandée et adaptation posologique, Adultes, Traitement initial chez les patients qui prennent de la lévodopa).

  Bien que l’administration de carbidopa permette de maîtriser la maladie de Parkinson avec des doses beaucoup plus faibles de lévodopa, il n’y a actuellement aucun effet bénéfique évident autre que la réduction des nausées et des vomissements, la possibilité d’augmenter plus rapidement la dose et une réponse plus graduelle à la lévodopa. La carbidopa ne réduit pas la fréquence des effets indésirables causés par l’action de la lévodopa sur le système nerveux central (SNC). Étant donné que la carbidopa permet à une quantité plus grande de lévodopa d’atteindre le cerveau, particulièrement quand les nausées et les vomissements ne sont plus un facteur limitant associé à la dose, certains effets indésirables sur le SNC (p. ex., la dyskinésie) peuvent survenir plus rapidement et à des doses plus faibles plus tôt au cours du traitement par LEVODOPA-CARBIDOPA qu'au cours du traitement par la lévodopa.

• Diviser les comprimés le long de la rainure peut ne pas donner des demi-doses exactement égales (voir 4.4 Administration).
• Des études ont montré que les doses de carbidopa se situant entre 70 et 150 mg par jour sont nécessaires pour saturer la dopadécarboxylase périphérique. Le risque de nausées et de vomissements est plus élevé chez les patients qui prennent des doses quotidiennes de carbidopa inférieures à 70 mg. On ne dispose que de données limitées sur l’administration de doses quotidiennes totales de carbidopa supérieures à 200 mg.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

General

Les comprimés LEVODOPA-CARBIDOPA contiennent selon un rapport de 4:1 (LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg) ou de 10:1 (LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/10 mg et à 250 mg/25 mg). On peut obtenir la dose optimale en administrant séparément ou simultanément des comprimés des deux rapports.

Adults

Traitement initial chez les patients n’ayant pas pris de lévodopa

• La posologie recommandée est d’un comprimé LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg trois fois par jour. Ce schéma posologique fournit 75 mg de carbidopa par jour. On peut augmenter la posologie avec prudence en ajoutant un comprimé tous les trois jours jusqu’à l’atteinte d’une posologie optimale qui n’entraîne pas de dyskinésies.
• Lorsque la posologie est augmentée pendant la période d’induction, il faut fractionner la dose, de préférence en au moins quatre prises par jour. S’il convient d’ajuster par la suite la posologie quotidienne consistant en six comprimés LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg, les comprimés LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/10 mg ou à 250 mg/25 mg peuvent être utilisés, au besoin, pour obtenir la dose optimale.
• En général, il ne faut pas administrer plus de 1 500 mg de lévodopa par jour. Chez certains patients plus sensibles à l’action de la lévodopa, y compris ceux qui sont atteints du syndrome parkinsonien de nature postencéphalitique, il importe d’ajuster la posologie avec prudence.

Traitement initial chez les patients qui prennent de la lévodopa

• L’administration de lévodopa doit être interrompue au moins 12 heures avant le début du traitement par la LEVODOPA-CARBIDOPA. Il faut établir la dose de l’association LEVODOPA-CARBIDOPA qui permettra d’administrer environ 20 % de la dose quotidienne antérieure de lévodopa; le traitement peut commencer le lendemain matin du jour où le traitement par la lévodopa a été interrompu. Par exemple, si un patient reçoit 4 000 mg de lévodopa par jour, la dose de LEVODOPA-CARBIDOPA, fractionnée en quatre à six prises, ne doit pas dépasser 750 mg de lévodopa par jour.
• Il faut utiliser les comprimés LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg pour instaurer le traitement chez les patients ayant besoin d’une plus faible dose de lévodopa.

Ajustement de la posologie et dose d’entretien

• Le traitement doit être individualisé et ajusté en fonction de la réponse thérapeutique souhaitée. La dose quotidienne minimale de carbidopa doit se situer entre 70 et 100 mg. Si une dose supérieure de carbidopa est nécessaire, chaque comprimé LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/10 mg peut être remplacé par un comprimé LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg. Si une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, un comprimé LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg ou à 100 mg/10 mg doit être remplacé par un comprimé LEVODOPA-CARBIDOPA à 250 mg/25 mg. Au besoin, la dose d’LEVODOPA-CARBIDOPA à 250 mg/25 mg peut être augmentée d’un comprimé par jour ou tous les deux jours, jusqu’à un maximum de huit comprimés par jour. Les données sont limitées concernant les doses quotidiennes totales (> 200 mg) de carbidopa.
• LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg / 25 mg peut s’avérer utile chez les patients qui n’ont besoin que d’une faible dose de lévodopa (c’est-à-dire moins de 700 mg).
• L'expérience avec des doses journalières totales de carbidopa supérieures à 200 mg est limitée.
• Étant donné que la réponse thérapeutique et les effets indésirables se manifestent plus rapidement au cours d’un traitement avec de lévodopa et de carbidopa qu’avec la lévodopa en monothérapie, il faut surveiller étroitement le patient pendant la période d’ajustement de la posologie. Les mouvements involontaires, en particulier, se manifestent plus rapidement avec de lévodopa et de carbidopa qu’avec la lévodopa seule. La présence de mouvements involontaires peut dicter une diminution de la dose. Chez certains patients, le blépharospasme peut constituer un signe précoce et utile de surdosage.
• D’après les données probantes actuelles, l’administration d’autres antiparkinsoniens standard peut être poursuivie lors du traitement par la lévodopa et la carbidopa, à condition d’ajuster la posologie en consequence.

• Si une anesthésie générale s’avère nécessaire, le traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA peut

  être poursuivi tant que le patient peut boire ou prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose quotidienne habituelle peut être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.

• Il faut indiquer aux patients traités avec LEVODOPA-CARBIDOPA de ne pas prendre de dose additionnelle de lévodopa, à moins qu’elle ne soit prescrite par le médecin.

Enfants (moins de 18 ans): Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (moins de 65 ans): Les doses pour tous les patients, y compris la population gériatrique, sont ajustées individuellement par titration (voir 4.1 Considérations posologiques ; 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Adultes).

4.4 Administration

Il faut conseiller aux patients d'avaler les comprimés de LEVODOPA-CARBIDOPA entiers avec des liquides, et de NE PAS les mâcher, les diviser ou les écraser.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le plus tôt possible. S’il est presque temps d’administrer la dose suivante, le comprimé oublié doit être omis et la dose suivante doit être administrée selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Le traitement du surdosage aigu avec LEVODOPA-CARBIDOPA est fondamentalement le même que le traitement du surdosage aigu avec la lévodopa seule. Toutefois, la pyridoxine ne s’est pas révélée efficace pour inverser l’effet de l’association LEVODOPA-CARBIDOPA.

On doit instaurer un traitement de soutien tout en effectuant sur-le-champ un lavage gastrique. On doit administrer judicieusement des solutés intraveineux et maintenir une surveillance des voies respiratoires. Il importe de procéder à une surveillance électrocardiographique et d’observer attentivement toute manifestation d’arythmies. Si nécessaire, un traitement antiarythmique devra être administré. On ne doit pas négliger la possibilité de prise concomitante d’autres médicaments avec LEVODOPA-CARBIDOPA. Il n’existe pas à ce jour de données sur le traitement du surdosage par dialyse; par conséquent, l’utilité de cette méthode dans les cas d’intoxication est inconnue.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/10 mg: Comprimé bleu, ovale, biconvexe. APO sur la fente bissectrice avec l’inscription 100 sur 10 d'un côté, et l'autre côté uni, contient 100 mg de lévodopa et 10 mg de carbidopa sous forme de carbidopa anhydre. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

LEVODOPA-CARBIDOPA à 100 mg/25 mg: Comprimé jaune, ovale, biconvexe. APO sur la fente bissectrice avec l’inscription 100 sur 25 d'un côté, et l'autre côté uni, contient 100 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa sous forme de carbidopa anhydre. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

LEVODOPA-CARBIDOPA à 250 mg/25 mg: Comprimé bleu, ovale, biconvexe. APO sur la fente bissectrice avec l’inscription 250 sur 25 d'un côté, et l'autre côté uni, contient 250 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa sous forme de carbidopa anhydre. Disponible en bouteilles de 100 et 500.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

See 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Généralités

Activité physique : Les patients dont l'état s'améliore pendant le traitement par LEVODOPA-CARBIDOPA doivent augmenter progressivement leurs activités physiques, avec prudence, en tenant compte d'autres considérations médicales telles que la présence d'ostéoporose ou de phlébothrombose.

Cardiovasculaire

LEVODOPA-CARBIDOPA devrait être administré avec prudence aux patients qui ont déjà subi un infarctus du myocarde ou qui présentent des arythmies auriculaires, nodales ou ventriculaires. Chez ces patients, il importe de surveiller étroitement la fonction cardiaque, particulièrement lors de la période d’ajustement de la posologie, dans un établissement où il est possible de dispenser des soins intensifs aux patients cardiaques.

Conduite et utilisation de machines

Certains des effets secondaires rapportés avec de lévodopa et de carbidopa peuvent affecter chez certains patients la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

Étant donné les cas rapportés de somnolence et d’endormissement soudain (pas nécessairement précédé de somnolence), les médecins devraient mettre en garde les patients et les prévenir d’être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou qu’ils font fonctionner une machine dangereuse lors du traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA. On devrait informer les patients qu’en cas de somnolence ou d’endormissement soudain, ils doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines et communiquer immédiatement avec leur médecin (voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Gastro-intestinal

Compte tenu du risque d’hémorragie au niveau des voies digestives supérieures, LEVODOPA-CARBIDOPA devrait être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

Surveillance et tests de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des évaluations périodiques des fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale lors d’un traitement prolongé par LEVODOPA-CARBIDOPA.

Lorsque des bandelettes réactives sont utilisées pour le dosage de la cétonurie, de LEVODOPA-CARBIDOPA à libération contrôlée peuvent entraîner un résultat faussement positif au test de détection des corps cétoniques dans l’urine. L’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase peut donner des résultats faussement négatifs de la mesure de la glycosurie. Il faudrait interpréter avec prudence les taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et de leurs métabolites chez les patients qui reçoivent la lévodopa ou l’association lévodopa-carbidopa (voir la section 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Neurologique

Dyskinésie : Les mouvements involontaires induits par la lévodopa et le phénomène "on and off" peuvent apparaître plus tôt avec un traitement combiné.

Comme la lévodopa administrée seule, LEVODOPA-CARBIDOPA peut occasionner des mouvements involontaires et des troubles psychiques. On croit que ces réactions sont dues à l’augmentation des concentrations de dopamine dans le cerveau après l’administration de la lévodopa. Parce que la carbidopa permet à une plus grande quantité de lévodopa d’atteindre le cerveau, ce qui favorise la formation d’une plus grande quantité de dopamine, une dyskinésie peut survenir plus rapidement et à des doses plus faibles avec LEVODOPA-CARBIDOPA qu’avec la lévodopa seule. La survenue d’une dyskinésie peut dicter une diminution de la dose.

Saisies : LEVODOPA-CARBIDOPA devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsion, qui présentent un état associé à des convulsions ou chez qui le seuil de convulsion est abaissé.

Syndrome neuroleptique malin: Un groupe de symptômes ressemblant au syndrome neuroleptique malin et pouvant comprendre une rigidité musculaire, de la fièvre, une altération de la conscience, des modifications des facultés mentales, une instabilité du système nerveux autonome et une élévation des taux sériques de créatine-phosphokinase a été rapporté en association avec une réduction rapide de la dose, un retrait des antiparkinsoniens ou des modifications du traitement antiparkinsonien. Par conséquent, les patients devraient faire l’objet d’une surveillance attentive, particulièrement ceux qui prennent des neuroleptiques, lors de la réduction rapide de la posologie de LEVODOPA-CARBIDOPA ou de l’interruption du traitement.

Ophtalmologique

Patients atteints de glaucome: LEVODOPA-CARBIDOPA est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome à angle étroit (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des cas de dilatation de la pupille ainsi que le déclenchement d’un syndrome de Horner latent ont été rapportés pendant le traitement avec la lévodopa. C’est pourquoi LEVODOPA-CARBIDOPA doit être administré avec prudence aux patients atteints d’un glaucome chronique à angle ouvert. La pression intraoculaire doit être bien maîtrisée, et une surveillance étroite est requise afin de déceler tout changement dans la pression intraoculaire pendant le traitement.

Considérations péri-opératoires

Si une anesthésie générale s’avère nécessaire, le traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose quotidienne habituelle peut être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale (voir 4.2 Dose recommandée et adaptation posologique).

Psychiatrique

Dépression: Les patients soumis à ce traitement devraient faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe de dépression avec tendance suicidaire, plus particulièrement les patients souffrant d’une psychose ou ayant des antécédents de psychose.

Modifications du comportement: On doit aviser les patients et les soignants de respecter les directives du médecin en matière de posologie. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière en vue de déceler l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. On doit informer les patients et les soignants du fait que des symptômes comportementaux liés aux troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique (ou compulsif), une hypersexualité, une augmentation de la libido, des achats compulsifs et une consummation immodérée ou compulsive d’aliments, ont été rapportés chez les patients traités contre la maladie de Parkinson au moyen d’agonistes dopaminergiques et/ou d’autres agents dopaminergiques, y compris de lévodopa et de carbidopa (voir la section 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ). Un comportement de dépendance très rare lié au traitement dopaminergique substitutif, caractérisé par l’utilisation chez les patients de doses supérieures aux doses nécessaires pour obtenir une maîtrise des symptômes moteurs, a été décrit dans la littérature médicale ainsi que dans des rapports obtenus après la commercialisation. En présence de tels symptômes, il est recommandé de réévaluer le traitement.

Hallucinations: Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus du traitement avec des agents dopaminergiques, y compris la lévodopa. Les patients devraient être informés que des hallucinations (visuelles, pour la plupart) peuvent survenir. Peau

Mélanome: Étant donné que la lévodopa peut accélérer l’évolution d’un mélanome malin, LEVODOPA-CARBIDOPA ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque plus élevé (de deux à environ six fois plus élevé) de développer un mélanome que la population générale. On n’a pas clairement établi si le risque accru observé était attribuable à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Pour ces raisons, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de procéder fréquemment et à intervalles réguliers à un examen dermatologique afin de dépister d’éventuels mélanomes lors d’un traitement avec LEVODOPA-CARBIDOPA, peu importe l’indication pour laquelle ce produit est utilisé. Idéalement, les examens dermatologiques périodiques devraient être effectués par des personnes ayant les qualifications nécessaires (p. ex., par des dermatologues).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Bien que les effets de lévodopa et de carbidopa sur la grossesse et l’allaitement ne soient pas connus chez la femme, on a observé que la lévodopa et les associations de carbidopa et de lévodopa provoquent des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Études de reproduction et de tératogénicité). C’est pourquoi, chez la femme en âge de procréer, l’utilisation d’LEVODOPA-CARBIDOPA exige que les avantages prévus du produit en regard des risques éventuels pour la mère et le fœtus soient évalués attentivement.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si la carbidopa est sécrétée dans le lait maternel. Lors d’une étude menée chez une femme qui allaitait atteinte de la maladie de Parkinson, on a noté que la lévodopa était sécrétée dans le lait maternel. Par conséquent, LEVODOPA-CARBIDOPA ne devrait pas être administré aux femmes qui allaitent, sauf si les avantages prévus pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 18 ans): L’innocuité de l’association de lévodopa et de carbidopa comprimés à libération contrôlée chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été établie.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (moins de 65 ans): Les données issues des études cliniques et l'expérience acquise avec les associations lévodopa/carbidopa suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique n'est pas associée à des différences de sécurité ou d'efficacité (voir 4.2 Posologie recommandée et adaptation posologique, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables qui se produisent souvent chez les patients traités avec de lévodopa et de carbidopa sont ceux qui résultent de l’activité neuro pharmacologique centrale de la dopamine; une réduction de la dose permet habituellement de les atténuer. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement avec de lévodopa et de carbidopa sont des dyskinésies, incluant les mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires, ainsi que des nausées. Les contractions musculaires et le blépharospasme peuvent être interprétés comme un signe précoce de surdosage; une réduction de la dose peut alors être envisagée.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables graves le plus couramment observés chez les patients traités avec lévodopa et carbidopa sont des dyskinésies, incluant les mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires, ainsi que des nausées. D’autres effets indésirables graves pouvant survenir incluent des modifications des facultés mentales telles que l’idéation paranoïde, des épisodes de psychose, la dépression avec ou sans tendance suicidaire et la démence.

Des cas de convulsions ont été signalés; cependant, une relation de cause à effet avec de lévodopa et de carbidopa n’a pu être établie.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les autres effets qui ont été rapportés lors des études cliniques ou après la commercialisation du produit sont les suivants (voir également 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché) :

Système sanguin et lymphatique : Leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombopénie, agranulocytose.

Cardiaque: Irrégularités cardiaques et/ou palpitations, hypotension, effets orthostatiques (y compris des épisodes d’hypotension), hypertension, phlébite, syncope, douleur thoracique.

Appareil gastro-intestinal: Vomissements, saignements gastro-intestinaux, ulcère duodénal, diarrhée, salive foncée, constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, altération du goût.

General disorders and administration site conditions : asthénie.

Système immunitaire : Angiœdème, urticaire.

Métabolisme et nutrition : anorexie.

Tissu musculo-squelettique et conjonctif: Douleurs dorsales, douleurs aux épaules, crampes musculaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) : mélanome malin (voir 2 CONTRE-INDICATIONS ; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau, Mélanome).

Système nerveux : Syndrome neuroleptique malin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique), épisodes de bradykinésie (phénomène « on-off »), étourdissements, somnolence, incluant de très rares cas de somnolence diurne excessive et d’endormissement soudain, paresthésie, céphalées, insomnie, démence, agitation, confusion.

Troubles psychiatriques : épisodes psychotiques comprenant le délire, des hallucinations et une idéation paranoïde, rêves bizarres comprenant des cauchemars, insomnie, céphalées, dépression avec ou sans tendances suicidaires, démence, agitation, confusion.

Rénales et urinaires: Urines foncées, mictions fréquentes, infection des voies urinaires.

Appareil respiratoire: Dyspnée, infection des voies respiratoires supérieures.

Peau et tissu sous-cutané: Alopécie, éruption cutanée, sudation accrue, sueur foncée, prurit, lésions bulleuses (y compris les réactions de type pemphigus).

Vasculaire : Purpura de Henoch-Schönlein

Les autres effets indésirables ayant été rapportés avec la lévodopa seule et avec diverses préparations de lévodopa-carbidopa et qui pourraient se manifester avec LEVODOPA-CARBIDOPA ont été les suivants:

Cardiaque: Infarctus du myocarde.

L'œil: Diplopia, blurred vision, dilated pupils, oculogyric crisis.

Appareil gastro-intestinal: Sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquets, douleur et troubles abdominaux, flatulences, sensation de brûlure de la langue, douleurs gastro-intestinales, brûlures d’estomac.

Metabolic function and nutrition: Gain ou perte de poids, œdème.

Système musculo-squelettique et tissu conjonctif : Douleurs dans les jambes, contractions musculaires.

Système nerveux : Diminution de l’acuité mentale, désorientation, ataxie, engourdissement, tremblement accru des mains, contractions musculaires, blépharospasme (pouvant être interprété comme un signe précoce de surdosage; une réduction de la dose peut alors être envisagée), trismus, déclenchement d’un syndrome de Horner latent, chutes et anomalies de la démarche, troubles extrapyramidaux, , troubles de la mémoire, neuropathie périphérique.

Troubles psychiatriques : anxiété, euphorie, nervosité.

Renal and urinary: Rétention urinaire, incontinence, priapisme.

Appareil respiratoire: Douleur pharyngée, toux, dilatation des pupilles et crises oculogyres.

Peau et tissu sous-cutané : Bouffées vasomotrices.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux: hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les résultats anormaux des tests de laboratoire qui ont été rapportés concernent la phosphatase alcaline, l’ASAT, l’ALAT, le lactate déshydrogénase, la bilirubine, l’azote uréique sanguin, la créatinine, l’acide urique et des résultats positifs au test de Coomb.

On a rapporté une diminution du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, une augmentation de la glycémie ainsi que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans l’urine.

Une diminution du nombre de leucocytes et du taux sérique de potassium ainsi que la présence de protéines et de glucose dans l’urine ont été rapportées lors de l’administration de lévodopa seule ou sous diverses formes d’associations avec la carbidopa. Ces manifestations pourraient survenir avec LEVODOPA-CARBIDOPA.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Des cas de jeu pathologique (ou compulsif), d’augmentation de la libido, d’hypersexualité, d’achats compulsifs et de consommation immodérée ou compulsive d’aliments ont été rapportés après la commercialisation chez les patients traités avec des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres agents dopaminergiques et, rarement, chez ceux traités avec la lévodopa, y compris de lévodopa et de carbidopa (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Changements de comportement).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Serious Drug Interactions

• Ne pas utiliser LEVODOPA-CARBIDOPA avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO). Il faut interrompre l'administration de ces inhibiteurs au moins deux semaines avant d'entreprendre un traitement par LEVODOPA-CARBIDOPA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 9.4 Interactions médicament-médicament)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Lorsque LEVODOPA-CARBIDOPA est administré conjointement avec d’autres médicaments, la prudence est de mise afin d’éviter les interactions médicamenteuses.

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Modifications du comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont basés sur des rapports ou des études d'interactions médicamenteuses, ou sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur et de la gravité attendues de l'interaction (c'est-à-dire les médicaments identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Légende : C = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Étant donné l’effet de compétition qui s’exerce entre la lévodopa et certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être entravée chez certains patients ayant un régime alimentaire riche en protéines.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

LEVODOPA-CARBIDOPA peut entraîner un résultat faussement positif lors de l’utilisation de bandelettes réactives pour le dosage de la cétonurie. L’ébullition de l’échantillon urinaire ne modifie pas cette réaction. L’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase peut donner des résultats faussement négatifs de la mesure de la glycosurie.

Des diagnostics erronés de phéochromocytome chez des patients recevant l’association lévodopa-carbidopa ont été rapportés dans de très rares cas. Il faudrait interpréter avec prudence les taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et de leurs métabolites chez les patients qui reçoivent la lévodopa ou l’association lévodopa-carbidopa.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les symptômes de la maladie de Parkinson sont associés à une déplétion de dopamine dans le corps strié du cerveau. L’administration de dopamine est inefficace dans le traitement de la maladie de Parkinson parce que cette substance ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Par contre, la lévodopa, qui est le précurseur métabolique de la dopamine, franchit cette barrière et est transformée en dopamine au niveau des noyaux gris centraux. On croit que c’est le mécanisme par lequel la lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson. La carbidopa, pour sa part, inhibe la décarboxylation de la lévodopa au niveau périphérique. Elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique et n’affecte pas le métabolisme de la lévodopa dans le système nerveux central. Comme l’activité de la carbidopa sur la décarboxylase se limite à l’inhibition de cette enzyme dans les tissus périphériques, l’administration de la carbidopa avec la lévodopa augmente la quantité de lévodopa pouvant être transportée vers le cerveau. Le traitement au moyen d’une association de lévodopa et de carbidopa réduit d’environ 75 % à 80 % la quantité de lévodopa nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimal, permet une réponse plus rapide au traitement et, enfin, diminue la fréquence des nausées, des vomissements et des arythmies cardiaques. L’association ne diminue pas toutefois les effets indésirables dus à l’action de la lévodopa sur le SNC.

10.2 Pharmacodynamie

La lévodopa, administrée par voie orale, est rapidement transformée en dopamine par décarboxylation dans les tissus périphériques, de sorte qu’un faible pourcentage seulement de la dose administrée est transporté sous forme inchangée jusqu’au SNC. C’est pourquoi de fortes doses de lévodopa sont nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique satisfaisant même si elles provoquent souvent des nausées et d’autres effets indésirables, dont certains sont attribuables à la dopamine formée dans les tissus périphériques.

Le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆), administré en doses orales de 10 mg à 25 mg, peut renverser les effets de la lévodopa en augmentant le taux de décarboxylation des acides aminés aromatiques. La carbidopa prévient cet effet de la pyridoxine.

Lévodopa: Les expériences pharmacologiques menées chez diverses espèces animales ont montré que la lévodopa produit une augmentation de l’activité motrice, du comportement agressif et de la vigilance reflétée par l’électroencéphalogramme. Toutefois, à l’occasion, des cas de sédation et d’ataxie ont été rapportés chez certaines espèces. En outre, chez l’animal, la lévodopa contrecarre les effets pseudoparkinsoniens induits par la réserpine. Les études cardiovasculaires menées chez le chien et le chat ont montré que la lévodopa augmente les taux de catécholamines dans le cerveau, phénomène déjà mis en évidence par une augmentation initiale suivie d’une diminution secondaire de la tension artérielle. Les variations de la tension artérielle semblent être liées aux modifications de la fonction rénale.

Carbidopa: En l’absence d’un précurseur d’amines biogènes, la carbidopa est principalement inerte sur le plan pharmacologique. En effet, elle n’exerce aucun effet sur la tension artérielle chez le chien en bonne santé ou souffrant d’hypertension neurogène ou rénale. Elle n’affecte pas nonplus la fréquence cardiaque ni ne présente d’activité ganglionnaire, adrénergique, ou de propriétés anticholinergiques périphériques, et ne modifie pas l’excrétion rénale des électrolytes chez cette espèce. Chez la souris et le rat, la carbidopa n’affecte pas de manière appréciable la sécrétion gastrique, pas plus que la motilité de l’estomac ou du côlon. Ce composé ne contrecarre pas les convulsions induites par les électrochocs ou par le pentaméthylènetétrazole chez la souris; il n’exerce pas nonplus d’effet analgésique ni ne modifie le comportement de renforcement à intervalle constant et à proportion constante chez le rat. On n’a pas observé d’effets comportementaux manifestes avec la carbidopa chez le singe rhésus, le chien, le rat, la souris ou le pigeon. Les doses utilisées lors de ces dernières expériences étaient supérieures aux doses nécessaires pour inhiber les décarboxylases des acides aminés aromatiques ou pour entraver l’action de la lévodopa. Les résultats d’études laissent croire qu’en doses suffisantes pour inhiber ces décarboxylases, la carbidopa administrée seule n’a pas d’effets appréciables sur les appareils cardiovasculaire et gastro-intestinal, ni sur le rein ou le système nerveux central.

Lévodopa et carbidopa en association: La lévodopa accroît l’activité motrice et l’irritabilité, et exerce un effet antagoniste sur l’hypothermie, la motilité réduite et la ptose induites par la réserpine chez la souris. L’administration préalable de carbidopa accroît de deux à six fois l’intensité de ces effets. Elle accroît également l’activité motrice accrue induite par la lévodopa chez le rat. Par contre, le traitement préalable avec la carbidopa entraîne une réduction significative des vomissements induits par la lévodopa chez le chien et le pigeon.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

À l’état d’équilibre, la biodisponibilité de la carbidopa provenant des comprimés de la carbidopa et la levodopa est d’environ 99 % par rapport à l’administration concomitante de carbidopa et de levodopa. Étant donné l’effet de compétition qui s’exerce entre la lévodopa et certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être entravée chez certains patients ayant un régime alimentaire riche en protéines.

En l’absence de carbidopa, la demi-vie plasmatique de la lévodopa est d’environ 50 minutes. Lorsque la carbidopa et la lévodopa sont administrées ensemble, la demi-vie de la lévodopa s’élève à environ 1,5 heure.

Chez le singe, l’administration de lévodopa par voie orale, une heure après l’administration d’une dose de carbidopa radiomarquée, n’a pas eu d’effet significatif sur l’absorption ou l’excrétion de la carbidopa. Les concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes en même temps et ont diminué à la même vitesse que lorsque la carbidopa était administrée seule.

Distribution

Après l’administration simultanée de carbidopa et de lévodopa chez l’homme, les concentrations et la demi-vie plasmatiques de la lévodopa augmentent toutes les deux de façon marquée, comparativement à celles observées lors de l’administration de doses identiques de levodopa en monothérapie, tandis que les concentrations plasmatiques de dopamine et d’acide homovanillique baissent ou restent les mêmes. Toutefois, les concentrations plasmatiques varient énormément d’un patient à l’autre.

Lévodopa et carbidopa en association: Dans les organes périphériques ainsi que dans la paroi des capillaires cérébraux, la décarboxylation limite la proportion d’une dose de levodopa administrée qui peut atteindre les structures les plus internes du système nerveux central. Par conséquent, l’inhibition des décarboxylases des acides aminés aromatiques extracérébrales augmente l’accumulation de lévodopa dans le sang et accroît la quantité disponible de cet acide aminé vers le cerveau. Si les décarboxylases cérébrales, quant à elles, ne sont pas inhibées, une accumulation importante de dopamine se produit dans le cerveau. Ce mécanisme explique l’augmentation marquée des taux de dopa et de dopamine dans le cerveau, produite par l’administration concomitante de lévodopa et de carbidopa, car cette dernière ne pénètre pas dans les structures du système nerveux central, même à fortes doses.

La mesure de la distribution tissulaire de la radioactivité chez des rats sacrifiés une heure après l’administration intraveineuse d’une dose de 20 mg/kg de carbidopa marquée au ¹⁴C a indiqué que la plus grande partie du produit se concentre, par ordre décroissant, dans les reins, les poumons, l’intestin grêle et le foie. Aucune trace de radioactivité n’a été mesurée dans le cerveau.

Après l’administration orale de carbidopa radiomarquée à des sujets en bonne santé et à des sujets atteints de la maladie de Parkinson, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes après deux à quatre heures dans le premier groupe, et après une heure et demie à cinq heures dans le second groupe.

Métabolisme

Lévodopa: Des études biochimiques in vivo et in vitro ont démontré que la lévodopa subit une décarboxylation dans plusieurs tissus, ce qui la transforme en dopamine. La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique et augmente les taux de dopamine dans le cerveau. La dopamine ainsi produite peut alors être décomposée en acides dihydroxyphénylacétique et homovanillique, les deux principaux métabolites retrouvés dans l’urine. La dopamine peut aussi être transformée en noradrénaline, dont les deux principaux métabolites sont les acides vanillylmandélique et dihydroxymandélique.

Élimination

Dans des études de pharmacologie clinique, l’administration simultanée de carbidopa et de lévodopa a entraîné une plus grande excrétion urinaire de lévodopa, proportionnellement à l’excrétion de la dopamine, que l’administration des deux médicaments à des moments distincts.

La carbidopa n’est pas complètement absorbée chez le rat, le chien et le singe rhésus. Après l’administration par voie orale d’une dose marquée au ¹⁴C, le pourcentage de carbone radioactif excrété dans l’urine et les fèces se chiffrait comme suit 16 % pour le rat, 66 % pour le chien et 40 % pour le singe ; et dans les selles, 52 % pour le rat, 11 % pour le chien et 32 % pour le singe L’urine contenait du médicament sous forme inchangée et des métabolites.

Après l’administration d’une dose orale de carbidopa radiomarquée à des sujets sains et à des patients atteints de la maladie de Parkinson, des quantités à peu près égales ont été excrétées dans l’urine et les selles par les deux groupes. La comparaison des métabolites urinaires recueillis chez les deux groupes a révélé que le médicament est métabolisé à parts égales chez l’un comme chez l’autre. Représentant 35 % de la radioactivité urinaire totale, le médicament sous forme inchangée est complètement excrété après sept heures. Par la suite, seuls subsistent des métabolites.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les comprimés d’LEVODOPA-CARBIDOPA (la carbidopa et la levodopa) doivent être conservés à une température ambiante (15 °C à 30 °C) dans un contenant fermé hermétiquement. Protéger de la lumière et de l’humidité.

LEVODOPA-CARBIDOPA satisfait l’essai de dissolution no. 2 de l’USP.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Lévodopa

Nom chimique: 1) L-tyrosine,3-hydroxy-;

1. 2) (-)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine.

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

C₉H₁₁NO₄ et 197,19 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques: Poudre cristalline blanche à blanc cassé, inodore. En présence d’humidité, la lévodopa s’oxyde rapidement sous l’effet de l’oxygène présent dans l’atmosphère et prend une couleur foncée. Légèrement soluble dans l’eau; librement soluble dans l’acide chlorhydrique 3N; insoluble dans l’alcool.

Nom propre : Carbidopa

Nom chimique: 1) acide benzopropanoïque,α-hydrazino-3,4-dihydroxy-α-méthyl, monohydraté, (S);

1. 2) acide (-)-L-α-hydrazino-3,4-dihydroxy-α-

méthylhydrocinnamique monohydraté.

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

C₁₀H₁₄N₂O₄.H₂O et 244,25 g/mol

La teneur des comprimés est exprimée sous forme de carbidopa anhydre dont le poids moléculaire est de 226,3 g/mol.

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques: Poudre blanche à blanc crème, inodore ou pratiquement inodore. Légèrement soluble dans l’eau; librement soluble dans l’acide chlorhydrique 3N; légèrement soluble dans le méthanol; pratiquement insoluble dans l’alcool, dans l’acétone, dans le chloroforme et dans l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Les données des essais cliniques sur la base desquelles l'indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles pour de LEVODOPA-CARBIDOPA (comprimés de lévodopa et de carbidopa).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à dose unique et avec permutation, portant sur LEVODOPA-CARBIDOPA (lévodopa et carbidopa) en comprimés à 100 mg / 25 mg (Apotex Inc.) et SINEMET® en comprimés à 100 mg / 25 mg (Merck Sharp & Dohme, Canada), a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 21 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Résumé des études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à dose unique et avec permutation, portant sur LEVODOPA-CARBIDOPA (lévodopa et carbidopa) en comprimés à 250 mg/25 mg (Apotex Inc.) et SINEMET® en comprimés à 250 mg/25 mg (Merck Sharp & Dohme, Canada), a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 23 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Résumé des études de biodisponibilité comparative

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicologie générale

Acute Toxicity: Le tableau qui précède résume les données sur la toxicité aiguë de la carbidopa et de la lévodopa administrées seules et en association. Les animaux sont généralement morts en l’espace de 12 heures avec la carbidopa et en 30 minutes avec la lévodopa. Avec l’association carbidopa-lévodopa, les animaux sont morts entre 30 minutes et 24 heures après l’administration de doses élevées. Par ailleurs, avec des doses plus faibles, il s’est écoulé jusqu’à 12 jours jusqu’à leur mort. La toxicité n’a pas diminué davantage, lors de l’administration du médicament selon un rapport supérieur à 1:3.

Tableau 3 - Résumé des données de toxicité orale aiguë

^xx Somme des doses individuelles de carbidopa-lévodopa

A = Adulte

S = Sevré

N = Nourrisson

Les études sur les interactions médicamenteuses aiguës menées chez la souris ont montré que le traitement préalable avec des doses pharmacologiques (1 mg/kg) de mésylate de benzatropine ou de chlorhydrate de trihexyphénidyle par voie orale n’a pas modifié la toxicité aiguë de la carbidopa, de la lévodopa ou d’une association de ces deux agents dans un rapport de 1:3.

Des doses plus élevées (de 24 à 184 mg/kg) ont augmenté la toxicité aiguë de la carbidopa et de l’association lévodopa-carbidopa, mais non celle de la lévodopa seule. Le traitement préalable avec un inhibiteur de la MAO (phénelzine) a augmenté de cinq fois la toxicité aiguë de l’association et de quatre fois la toxicité de la lévodopa, mais n’a pas affecté celle de la carbidopa. Une augmentation de la toxicité chez la souris femelle proviendrait de l’effet synergique entre l’amantadine et l’association carbidopa-lévodopa dans un rapport de 1:10. Aucune synergie n’a cependant été observée entre l’amantadine aux doses thérapeutiques et la carbidopa, la lévodopa ou une association de ces deux agents dans un rapport de 1:10.

Toxicité subaiguë: Dans les études sur la toxicité subaiguë lors de l’administration par voie orale, la carbidopa s’est révélée plus toxique pour le chien que pour le singe ou le rat. Après avoir reçu des doses de 45 mg/kg/jour pendant six semaines, les chiens ont présenté de l’anorexie, des vomissements, des selles goudronneuses, de la diarrhée, une sécheresse du museau et/ou des gencives, des tremblements musculaires fins, une perte de poids, une prolongation des temps de prothrombine et de coagulation, une bilirubinurie et une diminution du nombre total de leucocytes, de l’albumine et des protéines totales ainsi que de l’activité de l’ASAT. Il semble que l’augmentation de la toxicité chez le chien soit due à un déficit en pyridoxine, car l’administration concomitante de pyridoxine a diminué la toxicité de la carbidopa. L’administration de doses allant jusqu’à 135 mg/kg/jour n’a produit aucun effet lié au médicament chez le singe et a entraîné seulement de la flaccidité chez certains rats. Chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée, la formation de légères vacuoles centrolobulaires a été observée dans les hépatocytes de deux rats et la masse moyenne des reins était significativement plus élevée.

Toxicité subchronique: Des études sur la toxicité lors de l’administration par voie orale de lévodopa à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour pendant 13 semaines à des singes n’ont révélé aucun effet toxique lié au traitement. Chez le rat, des modifications morphologiques associées au traitement ont été observées dans les glandes salivaires (hypertrophie des cellules acineuses) et surrénales (raréfaction cytoplasmique de la zone glomérulée) à toutes les doses, ainsi que dans le rein des rats ayant reçu des doses de 500 et de 1 000 mg/kg/jour (nécrose tubulaire avec régénération et nécrose, respectivement) et dans l’estomac (nécrose focale de l’épithélium de revêtement) de certains rats ayant reçu des doses élevées. On a observé une augmentation statistiquement significative des leucocytes dans le sang et de la masse du cœur et du rein chez les femelles de ce dernier groupe, et une augmentation importante de la masse du cœur et du foie ainsi qu’une diminution de la vitesse de croissance chez les mâles. Les signes cliniques de toxicité comprenaient l’hypersalivation, la piloérection, l’hyperventilation avec dyspnée intermittente et une diminution de l’activité.

La carbidopa et la lévodopa ont été administrées en association à des singes pendant 14 semaines et à des rats pendant 13 semaines, en doses orales respectives de 30/30, 30/60 et 30/120 mg/kg/jour. Chez le singe, des signes de toxicité ont été associés à la dose administrée, indiquant que l’administration concomitante de ces deux médicaments avait augmenté l’activité pharmacologique de la lévodopa. Chez le rat, il semble que le degré de potentialisation ait été moins élevé.

Toxicité chronique: Des singes et des rats ont reçu par voie orale, pendant 54 semaines, une association de lévodopa et de carbidopa en trois proportions différentes. L’administration de 10/20 mg/kg/jour n’a pas provoqué d’effets physiques apparents, mais de l’hyperactivité, qui s’est poursuivie pendant 32 semaines avec la dose la plus élevée, a été notée chez les singes avec les doses de 10/50 et 10/100 mg/kg/jour. Une incoordination et une faiblesse musculaires ont été observées jusqu’à la 22^e semaine, avec la dose de 10/100 mg/kg/jour. L’examen anatomopathologique n’a pas révélé de modifications morphologiques. Les rats ayant reçu les doses de 10/50 et de 10/100 mg/kg/jour ont présenté une diminution de l’activité normale et ont adopté des positions corporelles anormales. La dose la plus élevée a entraîné une salivation excessive. Une diminution du gain pondéral a été observée. Les modifications morphologiques qui se sont produites étaient les mêmes que lors de l’administration de la lévodopa seule.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On a observé, chez les fœtus de lapines ayant reçu des doses de 75, 125 ou 250 mg/kg/jour de lévodopa par voie orale, une incidence des malformations du cœur et des gros vaisseaux dans 0/105, 1/94 et 6/81 cas, respectivement, ce qui indique une relation de dépendance entre la tératogénicité et la dose. Les anomalies observées comprenaient les malformations septales, l’étranglement ou l’absence du canal artériel, l’élargissement de la crosse aortique, la fusion de la crosse de l’aorte et de l’artère pulmonaire et la transposition des vaisseaux.

L’administration de diverses combinaisons de carbidopa et de lévodopa à des lapines a entraîné le même type de malformations chez les fœtus, mais celles-ci n’ont pas été observées avec la carbidopa seule. Ces malformations, qui pourraient être liées au traitement, ont également été observées chez un fœtus de souris dont la mère avait reçu 500 mg/kg/jour de lévodopa. Aucune malformation attribuable au médicament n’a été observée chez les fœtus de souris ayant reçu diverses combinaisons des deux agents, ni chez les rejetons de rates ayant reçu de la carbidopa. Des malformations du cœur et des gros vaisseaux ont été observées chez un fœtus rachitique de souris dont la mère avait reçu la plus petite dose de carbidopa (30 mg/kg/jour) ainsi que chez un mort-né issu d’une rate ayant reçu une dose intermédiaire d’association carbidopa-lévodopa (10 mg/kg de carbidopa plus 50 mg/kg/jour de lévodopa). Or, la signification de ces malformations est discutable, car les deux rejetons présentaient d’autres malformations externes, intéressant le crâne et l’appareil musculosquelettique.

Les autres effets sur la reproduction, observés avec le traitement d’association chez le lapin, comprenaient une diminution du gain pondéral chez la mère et les fœtus, une augmentation de la résorption et la présence de diverses anomalies du squelette, en particulier du corps vertébral et des os du crâne. Chez les souris, la seule anomalie observée était une diminution du poids des fœtus. Aucun de ces effets n’a été noté chez le rat; la dose maximale administrée était de 10 mg/kg/jour de carbidopa plus 100 mg/kg/jour de lévodopa.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 SINEMET® (comprimés de lévodopa et de carbidopa; 100 mg/25 mg, and 250 mg/ 25 mg), numéro de contrôle de la présentation 246915, Monographie de produit, Organon Canada Inc., (22 avril 2021)

2 AURO-LEVOCARB (comprimés de lévodopa et de carbidopa; 100 mg/25 mg, and 250 mg/ 25 mg), numéro de contrôle de la présentation 257242, Monographie de produit, Auro Pharma Inc. (11 octobre 2022)