Librax : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................. 6

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 13

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 13

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 14

7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ......................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 16

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................. 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 16

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 16

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 17

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 17

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 17

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 17

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 17

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 18

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 18

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 19

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 19

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 20

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 20

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 20

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 23

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LIBRAX (chlorhydrate de chlordiazépoxide et bromure de clidinium) est indiqué pour les troubles suivants, lorsqu’ils sont accompagnés d’anxiété et de tension excessives :

• comme traitement d’appoint de l’ulcère gastro-duodénal;
• comme traitement du syndrome du côlon irritable (côlon irritable, colite spasmodique, colite muqueuse);
• comme traitement de l’entérocolite aiguë.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées de l’expérience portent à penser que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

L’utilisation prolongée de LIBRAX doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée (voir les sections 4.1 Considérations posologiques et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

2 CONTRE-INDICATIONS

LIBRAX est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hypersensibilité au chlordiazépoxide, au clidinium ou à un ingrédient de la préparation, y compris

  à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE;

• instabilité cardiovasculaire;
• antécédents de surconsommation de médicaments ou de pharmacodépendance (le chlordiazépoxide peut prédisposer à l’accoutumance et à la dépendance);
• glaucome à angle fermé ou prédisposition au glaucome (le clidinium pourrait avoir un effet mydriatique entraînant une élévation de la pression intra-oculaire, ce qui pourrait déclencher une attaque aiguë de glaucome à angle fermé);
• dysfonctionnement hépatique (en raison du ralentissement du métabolisme);
• hernie hiatale accompagnée d’une œsophagite par reflux (aggravation possible avec le clidinium);
• atonie intestinale chez la personne âgée ou affaiblie (obstruction possible en raison de l’effet anticholinergique / antispasmodique du clidinium);
• obstruction intestinale (exacerbation possible avec le clidinium);
• myasthénie grave (le clidinium peut entraîner une aggravation en raison de l’inhibition de l’action de l’acétylcholine);
• hypertrophie de la prostate ou rétention urinaire (accélération ou aggravation possible de la rétention urinaire en raison des effets anticholinergiques);
• colite ulcéreuse (le clidinium peut supprimer la motilité intestinale et causer une paralysie de l’iléus; il peut également accélérer ou aggraver les complications graves du syndrome colectasique);
• insuffisance respiratoire sévère;
• troubles psychotiques.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, abus et mésusage

L’emploi de benzodiazépines, y compris de LIBRAX, est associé à un risque d’abus, de mésusage, de toxicomanie, de dépendance physique et de réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent entraîner une surdose ou la mort, surtout lorsque les benzodiazépines sont prises avec d’autres médicaments, notamment des opioïdes, de l’alcool ou des drogues illicites.

• Évaluer le risque de chaque patient avant de prescrire LIBRAX.
• Surveiller régulièrement tous les patients afin de déceler l’apparition de ces comportements ou troubles.
• LIBRAX doit être entreposé dans un endroit sûr pour éviter le vol ou le mésusage.

Sevrage

Les benzodiazépines comme LIBRAX peuvent produire des symptômes de sevrage sévères ou mettant la vie en danger.

• Éviter d’arrêter soudainement l’administration de LIBRAX ou d’en réduire rapidement la dose.
• Mettre fin au traitement par LIBRAX en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.

(voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance)

Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de LIBRAX et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et la mort (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes).

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui il n’y a pas d’autres options de traitement.
• S’en tenir aux doses et aux durées minimales nécessaires.
• Suivre les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• LIBRAX doit toujours être prescrit à la plus faible dose efficace possible pendant la plus courte période possible.
• La posologie doit être adaptée à chaque patient.
• L’emploi prolongé de doses de chlordiazépoxide supérieures aux doses thérapeutiques habituelles peut entraîner une dépendance psychologique ou physique.

Arrêt du traitement

• LIBRAX peut causer des signes et des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond après un arrêt soudain du traitement ou une réduction rapide de la dose (voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance). Il faut éviter l’arrêt soudain du traitement et, même si celui-ci n’a été que de courte durée, il faut y mettre fin en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La diminution graduelle de la dose doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents de crises convulsives.
• Si un patient éprouve des signes et des symptômes de sevrage, envisager soit de reporter la diminution graduelle de la dose, soit d’augmenter la dose de benzodiazépine jusqu’à son palier précédent avant de la réduire de façon graduelle.

Patients âgés et/ou affaiblis

• L’administration des doses habituelles peut entraîner de l’excitation, de l’agitation, de la somnolence ou de la confusion chez les patients âgés ou affaiblis; il est parfois nécessaire de diminuer la dose du médicament chez ces patients.
• Les patients âgés en particulier pourraient être plus sensibles aux benzodiazépines (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).
• L’utilisation à long terme de LIBRAX doit être évitée chez les patients âgés. Une surveillance accrue est recommandée.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dose recommandée

Adultes : 1 ou 2 capsules, 1 à 4 fois par jour, de 30 à 60 minutes avant les repas ou la prise de nourriture; la dose est ensuite ajustée au besoin et selon la tolérance du patient.

Dose maximale : jusqu’à 8 capsules par jour (40 mg de chlorhydrate de chlordiazépoxide et 20 mg de bromure de clidinium).

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (> 65 ans) : Au début du traitement, pas plus de 1 capsule 2 fois par jour; la dose est ensuite ajustée au besoin et selon la tolérance du patient. La posologie doit être limitée à la plus faible quantité efficace possible de manière à prévenir l’apparition d’une ataxie, l’hypersédation ou la confusion.

4.4 Administration

On recommande d’administrer la dose de LIBRAX de 30 à 60 minutes avant les repas pour maximiser son absorption et, dans les cas où le médicament est employé pour diminuer la sécrétion d’acide gastrique, pour que son effet coïncide mieux avec celui de tout antiacide pris après le repas.

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

Symptômes

Confusion; difficulté à la miction; somnolence intense; sécheresse importante de la bouche, du nez ou de la gorge; pouls rapide; sécheresse, rougeur ou réchauffement de la peau inhabituels.

Traitement

Utiliser des mesures de soutien générales. Le traitement recommandé du surdosage comprend les interventions suivantes :

• vomissements provoqués;
• administration par voie sous-cutanée de 5 mg de pilocarpine, répétée au besoin, jusqu’à ce que la bouche soit humide;
• administration de perfusions de bitartrate de norépinéphrine ou de métaraminol afin de rétablir la tension artérielle;
• administration de caféine et de benzoate de sodium pour traiter la dépression du système nerveux central (SNC);
• dans les cas d’excitation, les barbituriques ne doivent pas être employés puisqu’ils peuvent aggraver l’excitation ou prolonger la dépression du SNC, ou les deux;
• surveillance de la respiration, du pouls et de la tension artérielle, et recours à la respiration artificielle, au besoin, en cas de dépression respiratoire;
• administration de liquides par voie intraveineuse;
• traitement des symptômes, au besoin;

• la dialyse est peu utile.

  Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque capsule verte n^o 4, portant la mention imprimée LIBRAX, contient 5 mg de chlorhydrate de chlordiazépoxide et 2,5 mg de bromure de clidinium. Offert en flacons de 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Température corporelle : Il existe un risque d’augmentation rapide de la température corporelle lorsque le clidinium est administré à des patients se trouvant dans un milieu où la température ambiante est élevée, en raison de la suppression de l’activité des glandes sudoripares.

Utilisation concomitante d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris de LIBRAX, et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui il n’y a pas d’autres options de traitement (voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Des études observationnelles ont démontré que l’usage concomitant d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité liée aux médicaments comparativement au seul usage des opioïdes. Compte tenu des propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque similaire lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont utilisés en concomitance avec des benzodiazépines.

Si l’on décide de prescrire LIBRAX en concomitance avec des opioïdes, s’en tenir aux plus faibles doses efficaces possibles et aux durées minimales d’emploi concomitant. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale de LIBRAX inférieure à celle indiquée et l’augmenter selon la réponse clinique. Si un traitement par un analgésique opioïde est instauré chez un patient qui prend déjà LIBRAX, prescrire une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et l’augmenter selon la réponse clinique. Suivre le patient de près afin de déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir la section 5 SURDOSAGE).

Informer les patients et les proches aidants du risque de dépression respiratoire et de sédation associé à l’utilisation de LIBRAX avec des opioïdes.

Aviser les patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas faire fonctionner de machinerie lourde avant que les effets de l’utilisation concomitante d’opioïdes aient été déterminés.

Cardiovasculaire

L’hypertension peut être aggravée par le bromure de clidinium. Les risques et les bienfaits doivent être soupesés lorsque LIBRAX est prescrit à des patients atteints d’hypertension.

Dépendance/tolérance

L’utilisation de benzodiazépines telles que LIBRAX est associée à un risque d’abus, de mésusage, de toxicomanie, de dépendance physique (y compris de tolérance) et de réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent entraîner une surdose ou la mort, surtout lorsque les benzodiazépines sont prises avec d’autres médicaments, notamment des opioïdes, de l’alcool ou des drogues illicites.

Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée de l’utilisation, mais est également présent en cas d’utilisation de courte durée aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est accru chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou de troubles d’utilisation de substance (y compris l’alcool).

• Discuter des risques du traitement par LIBRAX avec le patient, en envisageant d’autres options de traitement (notamment des options non médicamenteuses).
• Pour chaque patient, évaluer minutieusement le risque d’abus, de mésusage et de toxicomanie, en tenant compte de la maladie et de l’emploi concomitant de médicaments, avant de prescrire LIBRAX. Chez les personnes prédisposées à un trouble d’utilisation de substance, LIBRAX ne doit être administré, avec une extrême prudence et sous étroite supervision, que s’il est jugé nécessaire sur le plan médical.
• LIBRAX doit toujours être prescrit à la plus faible dose efficace possible pendant la plus courte période possible.
• Tous les patients recevant des benzodiazépines doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les signes et symptômes de mésusage et d’abus. Si un trouble d’utilisation de substance est soupçonné, évaluer le patient et le diriger vers un centre de traitement de ce type de trouble, au besoin.

Sevrage : Les benzodiazépines telles que LIBRAX peuvent causer des signes et des symptômes de sevrage, pouvant être de légers à sévères et même mettre la vie en danger, après un arrêt soudain ou une réduction rapide de la dose. Le remplacement d’une benzodiazépine à longue durée d’action par une benzodiazépine à courte durée d’action, la baisse des taux de médicament dans le sang ou l’administration d’un antagoniste sont d’autres facteurs qui peuvent déclencher des signes et des symptômes de sevrage. Ces derniers sont plus susceptibles de survenir à de fortes doses et/ou en cas d’utilisation prolongée, mais le risque est présent avec un traitement de courte durée aux doses thérapeutiques recommandées.

Les signes et symptômes de sevrage peuvent apparaître de quelques heures à quelques semaines après l’arrêt de l’utilisation du médicament et peuvent même se produire avec des doses réduites. Certains symptômes peuvent persister des mois durant. Comme les symptômes ressemblent souvent à ceux pour lesquels le patient est traité, ils peuvent être difficiles à distinguer d’une rechute de la maladie du patient.

Les signes et symptômes de sevrage sévères ou potentiellement mortels comprennent les suivants : catatonie, delirium tremens, dépression, effets dissociatifs (p. ex., hallucinations), manie, psychose, crises convulsives (y compris l’état de mal épileptique), idées et comportements suicidaires.

D’autres signes et symptômes de sevrage sont possibles : crampes abdominales, atteinte cognitive, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême ou crises de panique, céphalées, hypersensibilité à la lumière, au bruit et aux contacts physiques, insomnie, irritabilité, douleur ou raideur musculaires, paresthésie, agitation, sudation, tension, tremblements et vomissements. Il existe aussi un risque d’anxiété de rebond ou d’insomnie de rebond, un syndrome transitoire où les symptômes ayant mené au traitement par une benzodiazépine réapparaissent sous une forme plus intense, lorsque le traitement est arrêté.

• Il faut éviter l’arrêt soudain du traitement et, même si celui-ci n’a été que de courte durée, il faut y mettre fin en diminuant graduellement la posologie sous surveillance étroite.
• La posologie doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents de crises convulsives.
• Si un patient éprouve des signes et des symptômes de sevrage, envisager soit de reporter la diminution graduelle de la dose, soit d’augmenter la dose de benzodiazépine jusqu’à son palier précédent avant de la réduire de façon graduelle.
• Informer les patients du risque associé à l’arrêt soudain du traitement, à une réduction rapide de la dose ou à une substitution de médicaments.
• Insister sur l’importance que le patient consulte son professionnel de la santé pour mettre fin au traitement sans danger.
• Les patients qui ont des symptômes de sevrage doivent obtenir des soins médicaux sur-le-champ.

(voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage et 4.1 Considérations posologiques)

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Endocrinien/métabolisme

Il faut soupeser les risques et les bienfaits quand LIBRAX est prescrit à un patient atteint d’hyperthyroïdie, caractérisée par une tachycardie que peut amplifier le bromure de clidinium.

Chutes et fractures

Des chutes et des fractures ont été signalées chez des patients traités par des benzodiazépines, à cause d’effets indésirables tels que sédation, étourdissements et ataxie. Le risque est accru chez les patients qui prennent en concomitance des sédatifs (y compris des boissons alcoolisées), les patients âgés et les patients affaiblis.

Gastro-intestinal

L’emploi prolongé de bromure de clidinium peut diminuer ou inhiber le flux salivaire, contribuant ainsi à l’apparition de caries, de maladies parodontales, d’une candidose buccale et d’un inconfort. Les risques et bienfaits doivent être soupesés lorsque LIBRAX est prescrit à des patients atteints de xérostomie.

Immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes sévères : De rares cas d’œdème de Quincke touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés après la prise de la dose initiale ou des doses subséquentes de benzodiazépines, y compris LIBRAX. Certains patients ont présenté des symptômes additionnels tels que dyspnée, constriction de la gorge ou nausées et vomissements évoquant une anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical au service des urgences. En cas d’œdème de Quincke touchant la gorge, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir et être mortelle. Le traitement par LIBRAX ne doit pas être repris chez les patients qui connaissent un œdème de Quincke après l’administration du médicament.

Surveillance et tests de laboratoire

Il est recommandé d’effectuer périodiquement des hémogrammes et des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique en cas d’administration prolongée du médicament.

Neurologique

Troubles complexes du comportement liés au sommeil : Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, notamment « la conduite somnambulique » (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif-hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement), ont été signalés chez des patients ayant pris LIBRAX. D’autres comportements qui pourraient être dangereux ont été signalés chez des patients qui se sont levés après avoir pris un sédatif-hypnotique, par exemple préparer un repas, manger, faire des appels téléphoniques, quitter la maison, etc., sans être complètement réveillés. Comme dans le cas de la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme, les patients ne se rappellent généralement pas ces événements. La consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC en concomitance avec LIBRAX semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation de LIBRAX à des doses supérieures à la dose maximale recommandée. LIBRAX ne doit pas être pris avec de l’alcool. La prudence s’impose lorsque LIBRAX est utilisé en concomitance avec d’autres dépresseurs du SNC. En raison du risque pour le patient et la collectivité, l’arrêt du traitement par LIBRAX doit être fortement envisagé chez les patients qui signalent l’un de ces troubles complexes de comportement liés au sommeil.

Troubles de la mémoire : Une amnésie antérograde peut survenir à des doses thérapeutiques de benzodiazépines et peut donner lieu à un comportement déplacé. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose, et les patients âgés y sont particulièrement exposés.

Ophtalmologique

Glaucome : LIBRAX est contre-indiqué en présence d’un glaucome à angle fermé ou d’une prédisposition au glaucome (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS). Un possible effet mydriatique du bromure de clidinium pourrait causer une élévation de la pression intraoculaire, ce qui pourrait déclencher une crise aiguë de glaucome à angle fermé.

Psychiatrique

Confusion : Les benzodiazépines altèrent l’efficacité mentale, p. ex., la concentration, l’attention et la vigilance. Le risque de confusion est plus grand chez les personnes âgées et les patients atteints d’une déficience cérébrale.

Troubles mentaux et affectifs : Le chlorhydrate de chlordiazépoxide peut aggraver la dépression. La prudence s’impose si LIBRAX est prescrit à des patients présentant des signes ou des symptômes de dépression qui pourraient être intensifiés par les benzodiazépines. Le risque d’automutilation est élevé chez les patients atteints de dépression. Prendre les précautions habituelles dans le traitement des états d’anxiété avec signes de dépression imminente; des tendances suicidaires peuvent être présentes et nécessiter des mesures de protection.

Réactions paradoxales : Des réactions paradoxales dues au chlordiazépoxide, telles que nervosité, agitation, irritabilité, rage, comportement agressif ou hostile, anxiété, délire, colère, augmentation de la spasticité musculaire, troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations et autres effets comportementaux indésirables, pourraient survenir dans de rares circonstances et de façon aléatoire. Le cas échéant, il faut cesser l’utilisation du médicament. Ces réactions sont plus susceptibles de se manifester chez des enfants et les personnes âgées.

Comme les sédatifs anxiolytiques peuvent entraîner une excitation et d’autres réactions paradoxales chez des patients psychotiques, le chlordiazépoxide ne doit pas être utilisé chez des patients ambulatoires soupçonnés d’avoir des tendances psychotiques.

Ces réactions peuvent être consécutives au soulagement des symptômes d’anxiété et doivent être tout particulièrement surveillées au début de l’administration du médicament.

Rénal

Le risque d’effets secondaires peut être accru chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal, en raison de la diminution de l’excrétion rénale. LIBRAX doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents de néphropathie.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Risque tératogène

LIBRAX n’a fait l’objet d’aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Des études sur d’autres agents anxiolytiques-sédatifs menées chez des animaux ont donné des raisons de croire à un risque accru de malformations congénitales (voir les sections 7.1.1 Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

L’emploi prolongé du chlordiazépoxide durant la grossesse peut entraîner une dépendance physique se traduisant par un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. L’emploi de chlordiazépoxide immédiatement avant l’accouchement ou pendant celui-ci peut provoquer une flaccidité chez le nouveau-né (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).

Respiratoire

Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère : Des effets anticholinergiques pourraient causer un épaississement des sécrétions et gêner l’expectoration; l’utilisation du chlorhydrate de chlordiazépoxide pourrait exacerber l’insuffisance ventilatoire. Les risques et les bienfaits doivent être soupesés lorsque LIBRAX est prescrit à des patients souffrant d’une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère.

Sensibilité/résistance

Les patients présentant une sensibilité à d’autres benzodiazépines ou à tout alcaloïde de la belladone peuvent également présenter une sensibilité à LIBRAX.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’emploi de LIBRAX (association anticholinergique et anxiolytique) durant la grossesse n’est pas recommandé.

Chlordiazépoxide : Le chlordiazépoxide traverse la barrière placentaire. Plusieurs études semblent indiquer qu’un risque accru de malformations congénitales (p. ex., malformation congénitale du cœur, fente labiale et/ou palatine) est associé à l’utilisation de diazépam, de chlordiazépoxide et de méprobamate au cours du premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, l’administration de chlordiazépoxide est rarement justifiée chez les femmes aptes à procréer. Si le médicament est prescrit à une femme apte à procréer, elle doit être avertie de communiquer avec son médecin pour interrompre le traitement si elle a l’intention de concevoir ou pense être enceinte. Comme ces médicaments sont rarement un besoin urgent, leur utilisation pendant cette période doit presque toujours être évitée.

L’emploi prolongé du chlordiazépoxide durant la grossesse peut entraîner une dépendance physique se traduisant par un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Des symptômes tels qu’hypoactivité, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire, apnée, problèmes d’alimentation et altération de la réponse métabolique au stress causé par le froid ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait reçu des benzodiazépines au stade avancé de la grossesse ou à l’accouchement. L’emploi de chlordiazépoxide immédiatement avant l’accouchement ou pendant celui-ci peut provoquer une flaccidité chez le nouveau-né.

Clidinium : Aucune étude adéquate n’a été effectuée chez l’humain. Toutefois, les résultats d’études de reproduction menées chez le rat n’ont pas montré l’existence d’effets indésirables chez le fœtus à la suite de l’administration de clidinium.

7.1.2 Allaitement

Le chlordiazépoxide ou ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel; l’emploi du médicament chez les femmes qui allaitent cause parfois une sédation chez le nourrisson.

Le clidinium pourrait inhiber la lactation.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans la population pédiatrique.

On ne dispose d’aucune information sur le lien existant entre l’âge et l’effet du chlordiazépoxide et du clidinium chez les enfants. Toutefois, on sait que les nourrissons et les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des médicaments atropiniques, tels que le clidinium, et aux effets exercés sur le SNC par les benzodiazépines, telles que le chlordiazépoxide.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La posologie doit être limitée à la plus faible quantité efficace possible de manière à prévenir l’apparition d’une ataxie, l’hypersédation ou la confusion.

L’administration de doses habituelles de chlordiazépoxide et de clidinium peut entraîner chez les patients âgés de l’excitation, de l’agitation, de la somnolence et de la confusion.

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets secondaires anticholinergiques du clidinium, tels que la constipation, la sécheresse de la bouche et la rétention urinaire (en particulier chez les hommes). On devrait mettre fin au traitement si ces effets secondaires surviennent, continuent ou sont sévères.

On recommande également d’administrer le clidinium avec prudence aux patients âgés, en raison du risque de déclenchement d’un glaucome non diagnostiqué.

L’emploi prolongé du clidinium peut provoquer une altération grave de la mémoire, en particulier chez les patients âgés présentant déjà des troubles de mémoire, puisque le médicament inhibe l’action de l’acétylcholine, une substance participant à de nombreuses fonctions du cerveau, notamment à la fonction mnésique.

L’utilisation prolongée de LIBRAX doit être évitée chez les patients âgés ou affaiblis, qui pourraient être plus sensibles aux benzodiazépines. Le risque d’atteinte cognitive, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et d’accidents de véhicule est plus élevé chez ces patients. Une surveillance accrue est recommandée dans cette population (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec l’emploi de LIBRAX :

Affections hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose, granulopénie, leucopénie

Affections oculaires : élévation de la pression intraoculaire (douleur oculaire), vision brouillée

Affections gastro-intestinales : diminution du péristaltisme – possible iléus (constipation), sensation de ballonnement, sécheresse de la bouche, nausées, crampes d’estomac. La constipation a été plus fréquente lorsque le traitement par LIBRAX a été jumelé à d’autres agents spasmolytiques et/ou à un régime alimentaire pauvre en résidus.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème, fatigue ou faiblesse inhabituelles

Affections hépatobiliaires : dysfonction hépatique, ictère

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : crampes musculaires

Affections du système nerveux : dépression du SNC (battements de cœur lents, essoufflement ou difficulté à respirer), étourdissements, somnolence, confusion; ataxie, céphalées, tremblements, crises convulsives, syncope, symptômes extrapyramidaux; des modifications des tracés d’électroencéphalographie (activité rapide de faible potentiel) ont été observées chez des patients pendant et après un traitement par le chlorhydrate de chlordiazépoxide.

Affections psychiatriques : réaction paradoxale (troubles du sommeil, excitation inhabituelle, nervosité ou irritabilité), diminution de la capacité sexuelle

Affections du rein et des voies urinaires : retard de la miction

Affections des organes de reproduction et du sein : augmentation ou diminution de la libido, irrégularités menstruelles mineures

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée ou urticaire, diminution de la sudation

Parmi les effets indésirables énumérés ci-dessus, les éruptions cutanées, l’œdème, les irrégularités menstruelles mineures, les nausées et la constipation, les symptômes extrapyramidaux de même que l’augmentation et la diminution de la libido ont été peu fréquents et sont généralement maîtrisés par une réduction de la dose.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lésions, empoisonnement et complications d’interventions

Des chutes et des fractures ont été signalées chez des patients traités par des benzodiazépines, à cause d’effets indésirables tels que sédation, étourdissements et ataxie. Le risque est accru chez les patients qui prennent en concomitance des sédatifs (y compris des boissons alcoolisées), les patients âgés et les patients affaiblis.

Dépendance/sevrage

L’apparition d’une dépendance physique et de symptômes de sevrage après l’arrêt du traitement a été observée avec des benzodiazépines telles que LIBRAX. Des symptômes sévères et potentiellement mortels ont été signalés (voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mésusage et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante de LIBRAX et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et la mort.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui il n’y a pas d’autres options de traitement.
• S’en tenir aux doses et aux durées minimales nécessaires.
• Suivre les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

(voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les benzodiazépines, y compris LIBRAX, peuvent produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec de l’alcool et des médicaments, dont les opioïdes, qui sont aussi des dépresseurs du SNC.

L’activité des benzodiazépines, y compris de LIBRAX, peut être augmentée par des composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques comme celles du cytochrome P450.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les benzodiazépines, y compris LIBRAX, peuvent produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec de l’alcool. Les patients doivent être avertis de ne pas prendre d’alcool à cause de la potentialisation de l’effet qui pourrait survenir. 9.4 Interactions médicament-médicament

Dépresseurs du SNC : Les benzodiazépines, dont LIBRAX, peuvent produire des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec des antihistaminiques sédatifs, des analgésiques narcotiques, des anticonvulsivants, des antipsychotiques (neuroleptiques), des anesthésiques, des antidépresseurs ou des psychotropes qui sont aussi des dépresseurs du SNC.

Cytochrome P450 : Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier celles du cytochrome P450) peuvent augmenter l’activité des benzodiazépines et des agents semblables aux benzodiazépines. La cimétidine, l’érythromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, la néfazodone et plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH en sont des exemples.

Opioïdes : En raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC, l’emploi concomitant de benzodiazépines, dont LIBRAX, et d’opioïdes accroît le risque de sédation profonde, de dépression respiratoire, de coma et de mort. Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients à qui les autres options de traitement ne conviennent pas. S’en tenir aux plus faibles doses possibles et aux durées minimales d’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’opioïdes. Suivre étroitement les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir les sections 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques liés à l’utilisation concomitante d’opioïdes et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Généralités, Utilisation concomitante d’opioïdes).

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Chlorhydrate de chlordiazépoxide

Les benzodiazépines, telles que le chlorhydrate de chlordiazépoxide, sont des dépresseurs du système nerveux central qui produisent, selon la dose administrée, tous les degrés de dépression, que ce soit une sédation légère, une hypnose ou un coma.

Bromure de clidinium

Les anticholinergiques, tels que le bromure de clidinium, inhibent l’activité muscarinique de l’acétylcholine sur les structures innervées par les nerfs cholinergiques postganglionnaires, ainsi que sur les muscles lisses qui répondent à l’action de l’acétylcholine, mais sont dépourvus d’innervation cholinergique. Ces sites récepteurs postganglionnaires sont présents dans les cellules effectrices autonomes du muscle lisse, du muscle cardiaque, des nœuds sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire ainsi que des glandes exocrines. Selon la dose administrée, les anticholinergiques diminuent la motilité et l’activité sécrétoire de l’appareil digestif (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

10.2 Pharmacodynamie

Chlorhydrate de chlordiazépoxide

Les résultats des essais pharmacologiques ont démontré que le chlorhydrate de chlordiazépoxide est un dépresseur du système nerveux central et un myorelaxant puissant.

La dose produisant des symptômes neurologiques précis chez diverses espèces animales varie entre 10 et 40 mg/kg par voie orale; on observe, au cours de tests plus sensibles, que l’administration par voie orale d’une dose variant entre 1 et 3 mg/kg a des effets sur le comportement et l’agressivité. L’administration de doses par voie orale a permis d’apaiser des singes hostiles en éliminant la peur et l’agressivité, mais sans causer de sédation. Cet effet d’apaisement a plus tard été démontré chez des rats devenus méchants en raison de lésions de la région septale du cerveau.

Bromure de clidinium

Le bromure de clidinium est un composé d’ammonium quaternaire ayant une activité anticholinergique et antispasmodique. Le bromure de clidinium inhibe la motilité gastro-intestinale et la sécrétion d’acide gastrique. En tant qu’agent anticholinergique, son effet ressemble à celui exercé par le sulfate d’atropine sur les spasmes induits par l’acétylcholine dans des lambeaux intestinaux isolés en laboratoire. Chez la souris, il a été prouvé que le médicament administré par voie orale se révèle un antisialagogue efficace pour prévenir la salivation induite par la pilocarpine. La motilité intestinale spontanée est réduite chez le rat et le chien à la suite de l’administration par voie orale d’une dose variant entre 0,1 et 0,25 mg/kg.

L’administration du médicament par voie intraveineuse exerce, chez le chien anesthésié, des effets ganglioplégiques puissants sur les récepteurs cholinergiques (nerf vague). L’administration par voie orale d’une dose de 2,5 mg/kg à des chiens s’est traduite par des signes de sécheresse nasale et de dilatation légère de la pupille. Chez des singes et des lapins, une dose de 5 mg/kg, administrée par voie orale 3 fois par jour pendant 5 jours, n’a amené aucune modification de nature sécrétoire ou visuelle apparente.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est bien absorbé par le tube digestif en 1 à 2 heures. Les résultats d’études du métabolisme du médicament menées chez l’animal et l’humain ont indiqué que le chlorhydrate de chlordiazépoxide est absorbé rapidement par le tube digestif.

Le bromure de clidinium est faiblement absorbé, et de façon très irrégulière, par le tube digestif. L’action du bromure de clidinium se manifeste environ 1 heure après son ingestion et dure environ 3 heures.

Distribution

Le chlorhydrate de chlordiazépoxide se lie fortement aux protéines (96 %).

Métabolisme

Le chlorhydrate de chlordiazépoxide et le bromure de clidinium sont métabolisés dans le foie. Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est déméthylé en un métabolite appelé Ro 5-0883, désaminé en un « lactame », le Ro 5-2092, et finalement converti en « lactame ouvert », inerte sur le plan pharmacologique et excrété dans l’urine tel quel ou sous forme de conjugués alcalins labiles. L’administration répétée de 20 mg de chlordiazépoxide 2 f.p.j. pendant 14 jours à des sujets adultes a produit des concentrations sériques d’environ 2 µg/mL de chlordiazépoxide, 1 µg/mL du métabolite déméthylé Ro 5-0883 et 1 µg/mL du « lactame » Ro 5-2092.

Élimination

La demi-vie biologique du chlorhydrate de chlordiazépoxide varie entre 5 et 30 heures. Chez l’homme, la demi-vie plasmatique du chlorhydrate de chlordiazépoxide est de 22 à 24 heures et elle est de 10 à 14 heures chez le chien. Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est excrété dans l’urine et le bromure de clidinium est excrété dans l’urine et les selles.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Chlorhydrate de chlordiazépoxide

Nom propre : chlorhydrate de chlordiazépoxide

Nom chimique : (1) 4-oxyde de 7-chloro-N-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépin-2-amine, monochlorhydrate

(2) monochlorhydrate de 7-chloro-2-(méthylamino)-5-phényl-

3H-1,4-benzodiazépine, 4-oxyde

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₄ClN₃O∙HCl et 336,22 g/mol Formule de structure :

Bromure de clidinium

Nom propre : bromure de clidinium

Nom chimique : (1) bromure de 3-[(hydroxy-diphénylacétyl)oxy]-1-méthyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane

(2) bromure de 3-hydroxy-1-méthylquinuclidinium, benzilate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₆BrNO₃ et 432,36 g/mol

Formule de structure :

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur les indications pour lesquelles le médicament a initialement été approuvé ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Chlorhydrate de chlordiazépoxide

La DL₅₀ de doses uniques de chlorhydrate de chlordiazépoxide administrées par voie orale est de 720 ± 51 mg/kg, comme on l’a déterminé après avoir observé des souris pendant 5 jours après l’administration du médicament.

Les résultats d’études de toxicité chronique menées chez des rats, des chiens, des singes et des poulets ont montré que le chlorhydrate de chlordiazépoxide ne possède pas de propriétés organotoxiques spécifiques.

Bromure de clidinium

La DL₅₀ de doses uniques de bromure de clidinium administrées par voie orale est de 860 ± 57 mg/kg, comme on l’a déterminé après avoir observé des souris pendant 5 jours après l’administration du médicament.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Chlorhydrate de chlordiazépoxide

Les résultats d’études de reproduction menées chez des rats, au cours desquelles on a administré par voie orale des doses de 10, 20 et 80 mg/kg/jour de chlorhydrate de chlordiazépoxide, n’ont fait état d’aucune anomalie congénitale ni d’effet sur la lactation ou sur la croissance des petits.

Toutefois, on a observé, à la suite de l’administration par voie orale d’une dose de 100 mg/kg/jour, une diminution marquée du taux de fécondité et de la viabilité et du poids corporel des petits, des effets pouvant être attribués à la sédation provoquée chez les mères.

Bromure de clidinium

Les résultats d’études menées chez des rats ayant reçu des doses de 2,5 et de 10 mg/kg/jour de bromure de clidinium n’ont montré aucun effet important sur la fertilité, la gestation, la viabilité des petits, la lactation ni d’anomalies fœtales.

Association chlorhydrate de chlordiazépoxide et bromure de clidinium

Au cours d’une étude de reproduction menée chez des rats, on a administré par voie orale une dose quotidienne de 2,5 mg/kg de chlorhydrate de chlordiazépoxide en concomitance avec une dose de 1,25 mg/kg de bromure de clidinium ou une dose quotidienne de 25 mg/kg de chlorhydrate de chlordiazépoxide en concomitance avec une dose de 12,5 mg/kg de bromure de clidinium, dans le cadre de deux accouplements successifs. On n’a noté aucune différence importante entre les groupes témoins et les groupes traités, à l’exception d’une faible diminution du nombre d’animaux survivant durant la lactation dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée lors du premier accouplement et d’une légère baisse du nombre de femelles gravides et du pourcentage de petits survivant jusqu’au sevrage lors du second accouplement.