Lithmax : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 5

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 5

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 5

1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ......................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 8

4.4 Administration ....................................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 10

5 SURDOSE .................................................................................................................... 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......................... 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 11

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................... 14

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................... 14

7.1.3 Pédiatrie .............................................................................................................. 14

7.1.4 Gériatrie ............................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 15

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 17

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 17

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 25

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 26

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 27

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT .............................. 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 28

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ......................................................... 28

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 32

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 33

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ..................................................................... 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LITHMAX (comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium) est indiqué pour :

• le traitement au lithium des épisodes maniaques de la maladie maniaco-dépressive.

Le traitement d’entretien s’est avéré utile pour prévenir ou diminuer la fréquence des rechutes ultérieures chez les patients maniaco-dépressifs bipolaires (ayant des antécédents de manie).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de LITHMAX dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Pédiatrie.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les données tirées de l’expérience après la commercialisation laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Gériatrie.

2 CONTRE-INDICATIONS

LITHMAX (comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• patients présentant des lésions cérébrales importantes,
• maladie rénale ou cardiovasculaire,
• affaiblissement ou déshydratation graves,
• déplétion en sodium,
• patients recevant des diurétiques,

Pour les contre-indications ci-dessus, le risque de toxicité du lithium est très élevé chez ces patients.

Chez ces patients présentant un risque élevé de toxicité du lithium, si l’indication psychiatrique met en jeu le pronostic vital et si un tel patient ne répond pas aux autres mesures, un traitement au lithium peut être entrepris, dans certains cas, avec une extrême prudence. Cela comprend une évaluation médicale approfondie et une consultation appropriée pour les patients à risque, des dosages quotidiens de lithium sérique et l’ajustement des doses aux niveaux tolérés par chaque patient. Dans de tels cas, l’hospitalisation est nécessaire.

LITHMAX (comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée) est également contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, TENEUR, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Toxicité du lithium

• La toxicité du lithium est étroitement liée aux taux sériques de lithium et peut survenir à des doses proches des niveaux thérapeutiques. Des moyens permettant de déterminer rapidement et précisément le taux sérique de lithium doivent être disponibles avant de commencer le traitement. Voir 4.1 Considérations posologiques, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités.
• Les patients externes et leurs familles doivent être avertis que le patient doit interrompre le traitement par comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium et contacter le professionnel de la santé si des signes cliniques de toxicité du lithium tels que diarrhée, vomissements, tremblements, ataxie légère, somnolence ou faiblesse musculaire apparaissent. Voir 7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale
• Il existe des preuves d’une diminution de la tolérance au lithium une fois l’épisode maniaque aigu terminé. Par conséquent, lorsque la crise aiguë se résorbe, la posologie doit être rapidement réduite afin d’atteindre des taux sériques de lithium ne dépassant pas 0,6 à 1,2 mmol/L. 4.1 Considérations posologiques , 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Avant de commencer un traitement au lithium, la fonction rénale, les signes vitaux, les taux sériques d’électrolytes et la fonction thyroïdienne doivent être évalués. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale. Les médicaments concomitants doivent être évalués et, dans le cas des patientes en âge de procréer, l’état et le potentiel de grossesse doivent être pris en compte. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières.

La toxicité du lithium est étroitement liée aux taux sériques de lithium et peut survenir à des doses proches des niveaux thérapeutiques. Des moyens permettant de déterminer rapidement et précisément le taux sérique de lithium doivent être disponibles avant de commencer le traitement. Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

La capacité de tolérer le lithium est plus grande pendant la phase maniaque aiguë et diminue lorsque les symptômes maniaques disparaissent. Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Manie aiguë.

Les concentrations sériques de lithium chez les patients non compliqués recevant un traitement d’entretien pendant la rémission doivent être surveillées au moins tous les deux mois. Les patients présentant une sensibilité anormale au lithium peuvent présenter des signes d’intoxication à des concentrations sériques de 1,0 à 1,5 mEq/l. Les patients gériatriques répondent souvent à une posologie réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques habituellement tolérées par d’autres patients. En général, le choix de la dose chez un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement par la dose la plus faible, compte tenu de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

Les symptômes typiques de la manie, en tant que trouble affectif, incluent logorrhée, hyperactivité motrice, diminution du besoin de sommeil, fuite des idées, narcissisme grandiose ou manque de discernement, agressivité voire hostilité. Lorsqu’il est administré à un patient souffrant d’un épisode maniaque, le lithium peut entraîner une normalisation de la symptomatologie en 1 à 3 semaines.

Sélection des patients et approche du traitement au lithium

La sélection des candidats au lithium doit s’appuyer au moins sur une anamnèse et sur un examen clinique mettant l’accent sur les systèmes urinaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, endocrinien et nerveux central, ainsi que sur la peau. Elle doit également inclure le volume d’urine de routine sur 24 heures, la créatinine sérique, l’enregistrement du poids, un ECG, éventuellement l’évaluation des électrolytes et de la TSH et, pour un traitement à long terme, la clairance de la créatinine et un test de concentration urinaire. D’autres examens et tests doivent être utilisés lorsque cela est indiqué. La surveillance du traitement au lithium doit inclure, à chaque visite, l’état mental, l’examen clinique, le poids, le taux sérique de lithium sur 12 heures et une vérification des effets secondaires du lithium et de l’observance. Elle doit également inclure la créatinine sérique tous les 2 mois, l’hormone thyroïdienne plasmatique et la TSH tous les 6 à 12 mois (en particulier chez les patientes) et une attention particulière doit être portée à la fonction rénale et thyroïdienne tout au long du traitement, les tests utilisés pour la sélection initiale étant répétés, si nécessaire. Tenez également compte du taux de calcium sérique avant le début du traitement, après 6 mois et chaque année par la suite dans le cadre d’un traitement à long terme.

Le premier objectif du traitement est d’établir une posologie quotidienne efficace et sûre de lithium, à l’aide de niveaux de lithium sérique standardisés sur 12 heures, maintenus dans la plage thérapeutique, aussi élevés que nécessaire pour l’efficacité, et avec le patient autant que possible exempt d’effets secondaires significatifs. Deux doses quotidiennes doivent être utilisées initialement, au moins jusqu’à ce que la posologie quotidienne soit établie. L’objectif suivant est de passer à une dose optimale, qui doit être la plus faible possible, compatible avec une protection contre les rechutes. Au cours du suivi, une modification de la posologie à des doses plus faibles peut être nécessaire pour minimiser les effets indésirables, et un changement dans la préparation de lithium utilisée et/ou la fréquence d’administration, soit vers des doses multiples, soit vers une dose unique, peut être nécessaire pour gérer les effets indésirables liés à l’absorption ou les inquiétudes concernant une éventuelle toxicité rénale. Un traitement intermittent au lithium chez des patients soigneusement sélectionnés a été recommandé par certains experts en lithium, mais ne doit pas être entrepris sans une planification minutieuse et une grande prudence. La coopération des patients et des proches est requise tout au long du processus.

Le maintien d’un patient non réactif au lithium sous traitement à long terme présente un risque inacceptable. Voici quelques-uns des facteurs à réévaluer avant de prendre une décision : une reconfirmation minutieuse du diagnostic de trouble affectif primaire; l’état de santé du patient; les effets secondaires du traitement au lithium ressentis par le patient; et la réponse au traitement.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Manie aiguë

La dose thérapeutique pour le traitement de la manie aiguë doit être basée principalement sur l’état clinique du patient. Elle doit être individualisée pour chaque patient en fonction des taux sanguins et de la réponse clinique. Les patients maniaques nécessitent généralement des taux sériques de lithium supérieurs à 1 mEq/l et la posologie doit être modifiée pour obtenir des taux sériques compris entre 1 et 1,5 mEq/l (dans des échantillons de sang prélevés avant que le patient n’ait reçu sa première dose de lithium de la journée).

Chez les patients adultes correctement sélectionnés et présentant une bonne fonction rénale, la posologie initiale suggérée pour la manie aiguë est de 1200 à 1800 mg (environ 50 mEq/l) divisée en 2 doses et administrée à des intervalles de 12 heures. Compte tenu de la grande variabilité de l’excrétion rénale du lithium selon les individus, il est suggéré de débuter le traitement au lithium à une dose comprise entre 600 et 900 mg/jour, pour atteindre un niveau de 1200 à 1800 mg/jour, en 2 prises fractionnées, le deuxième jour.

En fonction de l’état clinique du patient, la posologie initiale doit être modifiée pour produire le taux sérique de lithium souhaité. Le poids du patient doit également influencer le choix de la dose initiale.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le lithium doit être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients gériatriques, généralement de l’ordre de 600 à 1200 mg/jour ou moins, en commençant par des doses plus faibles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). Les taux sériques de lithium doivent toujours être vérifiés soigneusement et fréquemment lors du début du traitement, surveillés régulièrement par la suite et doivent être maintenus en dessous de 1,5 mEq/l.

Traitement d’entretien

Une fois l’épisode maniaque aigu résorbé, généralement en une semaine, la posologie doit être rapidement réduite pour atteindre des taux sériques compris entre 0,6 et 1,2 mEq/l, car il existe des preuves d’une tolérance diminuée au lithium à ce stade. La posologie moyenne suggérée à ce stade est de 900 mg/jour (environ 25 mEq/l) administrée en une seule dose au coucher, avec une fourchette généralement comprise entre 600 et 1200 mg/jour. Si une réponse satisfaisante n’est pas obtenue dans les 14 jours, le traitement au lithium doit être interrompu. Lorsque la crise maniaque est contrôlée, l’administration de lithium doit être maintenue pendant la durée prévue de la phase maniaque, car un sevrage précoce pourrait entraîner une rechute. Un traitement au lithium à long terme s’est avéré utile pour la prévention des rechutes (voir 4.1 Considérations posologiques, Sélection des patients et approche du traitement au lithium). Il est essentiel de maintenir une surveillance clinique du patient et de surveiller les taux sériques de lithium selon les besoins pendant le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les taux sériques de lithium dans les cas non compliqués recevant un traitement d’entretien pendant la rémission doivent être surveillés au moins tous les 2 mois.

Pédiatrie (< 12 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir7.1.3 Pédiatrie).

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les patients anormalement sensibles au lithium peuvent présenter des signes toxiques à des taux sériques de 1,0 à 1,4 mEq/l. Les patients gériatriques répondent souvent à une posologie réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des niveaux sériques habituellement tolérés par d’autres patients.

N.B. : Les échantillons de sang pour la détermination du taux sérique de lithium doivent être prélevés avant la dose suivante et lorsque les concentrations de lithium sont relativement stables (c’est-à-dire 10 à 14 heures après la dose précédente de lithium). Il ne faut pas se fier exclusivement aux seuls taux sériques. Une évaluation précise du patient nécessite à la fois une évaluation clinique et des analyses de laboratoire.

Tableau 1 : Posologie du lithium

4.4 Administration

LITHMAX doit être avalé entier ou coupé en deux.

Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.

4.5 Dose oubliée

En cas de dose oubliée, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle. Il ne faut pas prendre une double dose.

5 SURDOSE

Les niveaux toxiques du lithium sont proches des niveaux thérapeutiques. Il est donc important d’avertir les patients et leur famille de surveiller les premiers symptômes de surdosage, d’arrêter le traitement par LITHMAX et d’informer le médecin si de tels symptômes surviennent. Les premiers signes de toxicité pouvant survenir à des taux sériques de lithium inférieurs à 2 mEq/l ont été décrits dans la section EFFETS INDÉSIRABLES et répondent généralement à une réduction de la posologie. Il a été observé que l’intoxication au lithium a été précédée par l’apparition ou l’aggravation des symptômes suivants : indolence, somnolence, léthargie, tremblements grossiers ou secousses musculaires, perte d’appétit, vomissements et diarrhée. L’apparition de ces symptômes nécessite l’arrêt immédiat du traitement et une réévaluation clinique minutieuse de la prise en charge. Les signes et symptômes d’intoxication au lithium sont déjà décrits à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique connu contre l’intoxication au lithium. Les premiers symptômes de toxicité du lithium peuvent généralement être traités par une réduction de la posologie ou l’arrêt du médicament et une reprise du traitement à une dose plus faible après 24 à 48 heures. Dans les cas graves d’intoxication au lithium, le premier objectif du traitement consiste à éliminer cet ion du patient et à prodiguer des soins de soutien.

Le traitement recommandé comprend : 1) correction du déséquilibre hydroélectrolytique et 2) régulation de la fonction rénale. L’urée, le mannitol et l’aminophylline produisent tous des augmentations significatives de l’excrétion du lithium. L’hémodialyse est un moyen efficace et rapide d’éliminer l’ion du patient gravement intoxiqué. La prophylaxie des infections, des radiographies thoraciques régulières et le maintien d’une respiration adéquate sont essentiels.

Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 — Formes posologiques, teneurs et composition

LITHMAX (comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium) : chaque comprimé rond, blanc, plat, à bords biseautés, sécable, avec une face portant la mention « LIT » gravée au-dessus de « 300 » et une face vierge, contient 300 mg de carbonate de lithium. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Le carbonate de lithium est un médicament sur ordonnance.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Appareil cardiovasculaire

Les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout signe d’arythmie.

Dépendance/tolérance

Une fois l’épisode maniaque aigu résorbé, généralement dans un délai d’une semaine, la posologie de LITHMAX doit être rapidement réduite, car il existe à ce moment-là des preuves d’une diminution de la tolérance au lithium; voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

Conduite et utilisation de machines

Étant donné que le lithium peut altérer les capacités mentales et/ou physiques, les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas entreprendre d’activités nécessitant de la vigilance (par exemple, conduire des véhicules ou des machines).

Système endocrinien et métabolisme

Des troubles thyroïdiens sous-jacents préexistants ne constituent pas nécessairement une contre-indication au traitement au lithium; en cas d’hypothyroïdie, une surveillance attentive de la fonction thyroïdienne pendant la stabilisation et l’entretien du lithium permet de corriger les variations des paramètres thyroïdiens, le cas échéant. Si une hypothyroïdie survient pendant la stabilisation et l’entretien du lithium, un traitement thyroïdien supplémentaire peut être utilisé.

• Anomalies parathyroïdiennes

  Une revue systématique et une méta-analyse indiquent qu’environ 10 % des patients sous traitement au lithium à long terme peuvent développer une hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie. Une évaluation du taux sérique de calcium et, si nécessaire, du taux sérique de parathormone doit être envisagée.

• Troubles parathyroïdiens

  Une hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie a été rapportée chez des patients sous traitement au lithium. Une évaluation du taux sérique de calcium et, si nécessaire, du taux sérique de parathormone doit être envisagée.

Surveillance et examens de laboratoire

Afin de maximiser les bénéfices, minimiser les risques et réduire autant que possible les effets indésirables de la thérapie au lithium, il est essentiel d’informer correctement les patients et leurs proches du schéma thérapeutique et des examens cliniques requis avant et pendant le traitement, ainsi que de leur fournir une explication des avantages attendus et des effets secondaires immédiats et à long terme les plus courants. Des instructions écrites appropriées doivent être fournies en complément des informations verbales. Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 4.1 Considérations posologiques.

Système nerveux

Un syndrome encéphalopathique (caractérisé par faiblesse, léthargie, fièvre, tremblements et confusion, symptômes extrapyramidaux, leucocytose, enzymes sériques élevées, azote uréique sanguin [AUS] et glycémie à jeun) suivi d’une lésion cérébrale irréversible chez quelques patients traités au lithium plus halopéridol. Aucun lien de causalité n’a été établi entre ces événements et l’administration concomitante de lithium et d’halopéridol; toutefois, les patients recevant une telle thérapie combinée doivent être étroitement surveillés afin de détecter la toxicité neurologique et le traitement doit être interrompu immédiatement si ces signes apparaissent (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Halopéridol). Il existe un risque d’interactions indésirables similaires avec d’autres médicaments antipsychotiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonction rénale

• Insuffisance rénale

  Le traitement chronique au lithium est fréquemment associé à une diminution de la capacité de concentration rénale avec développement de la soif, de la polyurie, de la nycturie, de la prise de poids et de tests de la fonction rénale altérés, se présentant parfois comme un diabète insipide néphrogénique. Ces patients doivent être pris en charge avec précaution afin d’éviter la déshydratation entraînant une rétention et une toxicité du lithium. Les données suggèrent que l’altération de la fonction rénale au cours d’un traitement chronique peut, dans la plupart des cas, n’être que partiellement réversible après arrêt du lithium.

  La prévention de la toxicité rénale et des autres effets toxiques d’un traitement à long terme nécessite un diagnostic ferme de trouble bipolaire maniaco-dépressif; un dépistage minutieux des maladies rénales et autres maladies préexistantes; l’établissement de taux sériques de lithium normalisés sur 12 heures qui soient aussi bas que possible, mais cliniquement efficaces; le maintien du contrôle du traitement en surveillant les taux sériques de lithium et en exerçant une surveillance clinique et biologique sur les éventuels effets secondaires ou signes d’intoxication au lithium; l’exercice d’un contrôle maximal des patients à risque; la garantie que le traitement au lithium à long terme n’est maintenu que lorsque la réponse clinique a été clairement établie; et la modification du schéma posologique et de la préparation utilisée de manière à obtenir des périodes temporaires de concentrations de lithium aussi faibles que possible dans le rein.

  Une sclérose glomérulaire et une fibrose interstitielle, ainsi que des lésions tubulaires, ont été rapportées chez des patients sous traitement chronique au lithium.

  Lorsque la fonction rénale est évaluée pour les données de base avant le début du traitement au lithium ou après, une analyse d’urine de routine et d’autres tests peuvent être utilisés pour évaluer la fonction tubulaire (par exemple, la gravité spécifique de l’urine ou l’osmolalité ou le volume urinaire sur 24 heures) et la fonction glomérulaire (par exemple, la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine).

  Au cours du traitement au lithium, des modifications progressives ou soudaines de la fonction rénale, même dans la plage normale, indiquent la nécessité d’une réévaluation du traitement, y compris de la posologie et de la fréquence d’administration du lithium, ainsi que d’une réévaluation du rapport risque-bénéfice du traitement au lithium à long terme.

  Le lithium diminue la réabsorption du sodium par les tubules rénaux, ce qui entraînerait une déplétion en sodium. Il est donc essentiel que le patient maintienne une alimentation normale, incluant du sel, et un apport hydrique adéquat (2500 à 3000 mL), au moins pendant la période initiale de stabilisation. Une diminution de la tolérance au lithium a été signalée en cas de transpiration prolongée ou de diarrhée et, si ces symptômes surviennent, un apport supplémentaire en liquides et en sel doit être administré. En plus de la transpiration et de la diarrhée, une infection concomitante, avec des températures élevées, peut également nécessiter une réduction temporaire ou un arrêt du traitement.

Santé reproductive Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Le lithium diminue la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie — reproduction et développement).

Appareil cutané

Des cas d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) pour lesquels le carbonate de lithium était suspecté d’avoir contribué ont été signalés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données des registres de naissances concernant le lithium suggèrent une augmentation des anomalies cardiaques et autres, en particulier l’anomalie d’Ebstein; un diabète insipide néphrogénique, un goitre euthyroïdien et une hypoglycémie sont survenus chez des nourrissons nés de femmes ayant pris du lithium pendant la grossesse. Par conséquent, le lithium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, à moins qu’il ne puisse être remplacé par un autre traitement approprié et que, de l’avis du médecin, les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie — reproduction et développement. Envisagez la contraception pour les femmes et les hommes.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le lithium est excrété dans le lait maternel. L’allaitement ne doit pas être entrepris pendant le traitement au lithium, sauf dans des circonstances rares et inhabituelles où, de l’avis du médecin, les bénéfices potentiels pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour l’enfant.

7.1.3 Pédiatrie

Pédiatrie (< 12 ans) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées de l’expérience après la commercialisation laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets secondaires légers peuvent être observés même lorsque les taux sériques de lithium restent inférieurs à 1 mEq/l. Les effets secondaires les plus fréquents sont les symptômes post-absorption initiaux, qui seraient associés à une augmentation rapide des taux sériques de lithium. Ils incluent nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, vertiges, faiblesse musculaire, somnolence et sensation d’étourdissement. Ces effets disparaissent fréquemment après stabilisation du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents et les plus persistants sont un léger tremblement des mains (qui ne répond pas aux médicaments antiparkinsoniens), parfois accompagné de fatigue, de sensation de soif et de polyurie (toxicité rénale). Ces effets secondaires peuvent disparaître avec la poursuite du traitement ou avec une réduction temporaire de la posologie ou un arrêt du médicament. En cas de persistance, une réduction de la posologie ou un arrêt du médicament avec réévaluation du traitement au lithium sont indiqués.

Des réactions toxiques légères à modérées peuvent survenir à des niveaux de lithium de 1,5 à 2 mEq/l, et des réactions modérées à sévères à des niveaux supérieurs à 2 mEq/l. Des lésions neurologiques permanentes ont été signalées après une exposition à des niveaux toxiques de lithium.

Un certain nombre de patients peuvent connaître une accumulation de lithium au cours du traitement initial, augmentant jusqu’à des niveaux toxiques et nécessitant l’arrêt immédiat du médicament. Certains patients gériatriques présentant une clairance rénale diminuée du lithium peuvent également présenter différents degrés de toxicité du lithium, nécessitant une réduction ou un arrêt temporaire du traitement. Cependant, chez les patients ayant une clairance rénale normale, les manifestations toxiques semblent survenir selon une séquence assez régulière liée aux taux sériques de lithium. Les symptômes gastro-intestinaux, généralement transitoires, sont les premiers effets secondaires à apparaître. Un léger tremblement des mains peut persister tout au long du traitement. La sensation de soif et la polyurie peuvent être suivies de somnolence accrue, ataxie, acouphènes et vision trouble, indiquant une intoxication précoce. À mesure que l’intoxication progresse, les manifestations suivantes peuvent apparaître : confusion, désorientation croissante, contractions musculaires, hyperréflexie, nystagmus, convulsions, diarrhée, vomissements et éventuellement coma et mort.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les réactions toxiques suivantes ont été signalées et semblent être liées aux taux sériques de lithium, y compris aux taux dans la plage thérapeutique.

Affections cardiaques : Arythmies cardiaques.

Affections endocriniennes :

Goitre euthyroïdien et/ou hypothyroïdie (y compris myxœdème) accompagnés de taux de T₃ et T₄ plus faibles et de TSH élevée. L’absorption d’iode¹³¹ peut être augmentée. En moyenne, 5 à 15 % des patients sous traitement au lithium à long terme présentent des signes cliniques ou des taux d’hormones sériques altérés. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme. Paradoxalement, de rares cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés.

Affections oculaires : Vision floue, défaut du champ visuel.

Affections gastro-intestinales : Nausées, vomissements, diarrhée, bouche sèche.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Ataxie, fatigue, léthargie.

Investigations : Perte de poids, électroencéphalogramme anormal (ralentissement diffus, élargissement du spectre de fréquence, potentialisation et désorganisation du rythme de fond). Électrocardiogramme anormal (aplatissement réversible, isoélectricité ou inversion des ondes T).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, déshydratation.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Maladie musculaire ondulante (contractions musculaires, mouvements tonico-cloniques de membres entiers).

Affections des systèmes nerveux central et périphérique : Tremblements, hyperirritabilité musculaire (fasciculations, contractions musculaires, en particulier des muscles faciaux et mouvements cloniques des membres), hypertonie, ataxie, mouvements choréo-athétosiques, réflexes tendineux profonds hyperactifs, symptômes extrapyramidaux incluant dystonie aiguë et parkinsonisme, faiblesse musculaire générale, incontinence urinaire et fécale, troubles de l’élocution, évanouissements, convulsions, atteinte des nerfs crâniens, retard psychomoteur, somnolence, étourdissements, états confusionnels toxiques, agitation, stupeur, coma, acouphènes, hallucinations, mauvaise mémoire, ralentissement du fonctionnement intellectuel, réaction de sursaut, aggravation des syndromes cérébraux organiques, syndromes myasthéniques (rarement).

Des cas de pseudotumeur cérébrale (augmentation de la pression intracrânienne et œdème papillaire) ont été rapportés avec l’utilisation du lithium. Si elle n’est pas détectée, cette affection peut entraîner un élargissement de la tache aveugle, une constriction du champ visuel et éventuellement une cécité due à une atrophie optique. Le lithium doit être interrompu, si cela est cliniquement possible, si ce syndrome survient.

Modifications de l’EEG : Ralentissement diffus, élargissement du spectre de fréquences, potentialisation et désorganisation du rythme de fond. Une sensibilité à l’hyperventilation et une activité delta synchrone bilatérale paroxystique ont également été décrites.

Affections psychiatriques : Retard psychomoteur, état confusionnel.

Affections du rein et des voies urinaires : Albuminurie, oligurie, polyurie, glycosurie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Cheveux secs et amincissement des cheveux, anesthésie de la peau, acné, folliculite chronique, peau sèche, alopécie et exacerbation du psoriasis, éruption cutanée, prurit et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections vasculaires : Hypotension, insuffisance circulatoire périphérique.

Réactions diverses après la commercialisation souvent sans rapport avec la posologie

Affections hématologiques et du système lymphatique : Leucocytose.

Investigations : Modifications électroencéphalographiques et électrocardiographiques transitoires, prise de poids excessive.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Goitre diffus non toxique avec ou sans hypothyroïdie, hyperglycémie transitoire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Gonflement œdémateux des chevilles ou des poignets.

Affections du système nerveux : Maux de tête, aggravation du syndrome cérébral organique, goût métallique.

Affections du rein et des voies urinaires : Albuminurie, sensation de soif ou polyurie évoquant parfois un diabète insipide.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Prurit généralisé avec ou sans éruption cutanée, ulcères cutanés.

Un seul cas a été signalé de développement d’une décoloration douloureuse des doigts et des orteils et d’une froideur des extrémités dans la journée suivant le début du traitement au lithium. Le mécanisme par lequel ces symptômes (ressemblant au syndrome de Raynaud) se sont développés n’est pas connu. Récupération après arrêt.

Réactions graves après la commercialisation au traitement à long terme

Outre d’autres effets indésirables possibles, les principales préoccupations lors d’un traitement chronique au lithium concernent la fonction rénale, la thyroïde, les parathyroïdes, les os et la peau.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les patients qui suivent un régime à teneur réduite en sel et qui reçoivent du lithium sont susceptibles de développer des symptômes de toxicité du lithium. En revanche, l’apport accru de sodium a été associé à une réponse thérapeutique réduite au lithium. Il faut éviter la prise de quantités extrêmement importantes ou faibles de chlorure de sodium chez les patients recevant du lithium (voir également 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’ingrédient actif des comprimés LITHMAX est le carbonate de lithium.

Bien que le lithium soit utile pour son effet antimaniaque et pour prévenir les rechutes chez les patients présentant un diagnostic clair de trouble affectif bipolaire, il n’a que très peu, voire aucun, effet direct sur l’humeur, normale ou anormale.

Le lithium modifie le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires, provoque un déplacement vers le métabolisme intraneuronal des catécholamines et a une action inhibitrice sur la formation intracellulaire d’AMP cyclique. Cependant, le mécanisme d’action biochimique spécifique du lithium dans la manie est encore largement inconnu.

L’utilisation d’une préparation de lithium à libération prolongée peut réduire la fréquence des effets secondaires liés à l’absorption chez certaines personnes qui sont particulièrement sensibles aux augmentations rapides des concentrations sériques de lithium.

10.2 Pharmacodynamie

Le lithium est inactif dans la plupart des tests de dépistage psychopharmacologiques, mais il produit une potentialisation marquée de l’hyperactivité aux amphétamines chez les animaux. Il ne semble pas protéger contre l’action des médicaments stimulants et convulsifs et ne produit qu’une légère potentialisation des dépresseurs du SNC.

Le lithium peut remplacer le sodium dans le liquide extracellulaire et, au cours du processus de dépolarisation, il présente un afflux intracellulaire extrêmement rapide. Cependant, il n’est pas éliminé efficacement par la pompe à sodium, empêchant ainsi la réintégration cellulaire du potassium. En conséquence, il interfère avec la distribution des électrolytes à travers la membrane neuronale, entraînant une chute du potentiel membranaire et des modifications de la conduction et de l’excitabilité neuronale. Chez l’humain, le lithium modifie l’excitabilité du SNC telle que mesurée par les potentiels évoqués corticaux.

Des études d’équilibre indiquent que le lithium peut produire une diurèse transitoire avec augmentation de l’excrétion de sodium et de potassium. Une période d’équilibre ou de légère rétention peut suivre, mais une polyurie persistante peut survenir chez certains patients. Il existe des preuves que les doses thérapeutiques de lithium diminuent le sodium échangeable sur 24 heures. Des études métaboliques longitudinales ont démontré une rétention cumulative de lithium chez certains patients sans augmentation excessive des valeurs plasmatiques de lithium, indiquant une possible rétention intracellulaire de lithium. Il existe certaines preuves selon lesquelles le lithium pourrait affecter le métabolisme du potassium, du magnésium et du calcium.

Il existe également des preuves indiquant que le lithium pourrait provoquer un déplacement du métabolisme de la noradrénaline de la O-méthylation vers la désamination intraneuronale, comme en témoignent une diminution de la normétanéphrine et une augmentation des catéchols désaminés observées dans les études animales. Cela suggère que le lithium peut diminuer les niveaux de noradrénaline disponibles au niveau des récepteurs adrénergiques centraux. Il semblerait cependant que cette action ne soit pas spécifique du lithium. Le lithium peut également modifier le métabolisme d’autres monoamines telles que la sérotonine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 3 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles, Médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (y compris la fluvoxamine, la fluoxétine et la sertraline).

Des modifications de l’ECG liées au lithium ont été signalées chez les animaux et chez l’humain.

Le mécanisme par lequel le lithium contrôle les épisodes maniaques et influence éventuellement les troubles affectifs n’est pas encore connu.

Contrairement à d’autres agents antimaniaques, il ne possède pas de propriétés sédatives générales. Il existe cependant des preuves selon lesquelles le lithium altère le transport du sodium et peut interférer avec le mécanisme d’échange d’ions et la conduction nerveuse. On pense que le métabolisme des fluides et des électrolytes est altéré dans les troubles affectifs et cela pourrait être lié à l’action thérapeutique du lithium. Il a également été suggéré que le lithium pourrait diminuer les niveaux de noradrénaline au niveau des sites récepteurs critiques du cerveau où cette catécholamine est supposée augmenter pendant la manie.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Renseignements non disponibles.

Distribution

Renseignements non disponibles.

Métabolisme

Renseignements non disponibles.

Élimination

Le lithium est principalement excrété dans l’urine et la demi-vie d’élimination est d’environ 24 heures. La clairance rénale du lithium a tendance à être remarquablement constante chez le même individu, mais diminue avec l’âge ou lorsque l’apport en sodium est réduit. La dose nécessaire pour maintenir une concentration donnée de lithium sérique dépend de la capacité du rein à excréter le lithium. Cependant, l’excrétion rénale du lithium peut varier considérablement d’un individu à l’autre et la posologie du lithium doit donc être modifiée individuellement. Il a été suggéré que de nombreux patients retiennent de plus grandes quantités de lithium pendant la phase maniaque active, mais des études récentes n’ont pas pu confirmer une différence claire dans les schémas d’excrétion; cependant, les patients en état maniaque semblent avoir une tolérance accrue au lithium.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents (< 12) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Pédiatrie .
• Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients gériatriques répondent souvent à une posologie réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des niveaux sériques habituellement tolérés par d’autres patients. Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Gériatrie.
• Sexe : Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.
• Femmes enceintes ou qui allaitent : L’innocuité du carbonate de lithium pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si le lithium est excrété dans le lait maternel. Voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7.1.2 Femmes qui allaitent.
• Polymorphisme génétique : Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Origine ethnique : Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.
• Insuffisance hépatique : Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.
• Insuffisance rénale : Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.
• Obésité : Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les comprimés LITHMAX doivent être conservés entre 15 °C-30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Carbonate de lithium

Nom chimique : Acide carbonique, sel de dilithium

Formule moléculaire et masse moléculaire Li₂CO₃ et 73,89 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Poudre blanche, granuleuse, inodore, peu soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans l’alcool, se dissout avec effervescence dans l’acide dilué. Une solution saturée est alcaline au papier tournesol.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité orale comparative à répartition aléatoire, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés LITHMAX (à libération prolongée) en teneur de 300 mg (AA Pharma Inc.) et des comprimés ^PrDURALITH^MD à libération prolongée en teneur de 300 mg (Janssen-Ortho Inc.) a été menée chez des sujets adultes de sexe masculin en santé dans des conditions de jeûne. Les données comparatives de biodisponibilité des 24 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF — ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

Une étude de biodisponibilité orale comparative à répartition aléatoire, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés LITHMAX (à libération prolongée) en teneur de 300 mg (AA Pharma Inc.) et des comprimés ^PrDURALITH^MD à libération prolongée en teneur de 300 mg (Janssen-Ortho Inc.) a été menée chez des sujets adultes de sexe masculin en bonne santé dans des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories. Les données comparatives de biodisponibilité des 24 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF — ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

Une étude de biodisponibilité orale comparative à répartition aléatoire, bidirectionnelle, à doses multiples et croisée des comprimés LITHMAX (à libération prolongée) en teneur de 300 mg (AA Pharma Inc.) et des comprimés ^PrDURALITH^MD à libération prolongée en teneur de 300 mg (Janssen-Ortho Inc.) administrés à raison de 1 comprimé en teneur de 300 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours, a été menée chez des sujets adultes de sexe masculin en bonne santé dans des conditions de jeûne à l’état d’équilibre. Les données comparatives de biodisponibilité des 24 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF — ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

Études particulières

• Une étude croisée de biodisponibilité à doses multiples impliquant la substitution de comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium deux fois par jour par du lithium ordinaire administré trois fois par jour à la même posologie quotidienne totale pendant 5 jours chez des patients maniaques préalablement stabilisés avec des doses thérapeutiques optimales de lithium à libération normale, a montré que l’aire sous la courbe du taux plasmatique sur 24 heures (ASC) pour les comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium était de 90 % celle du lithium à libération normale. Le pic du lithium à libération normale était de 10 à 20 % plus élevé que celui des comprimés à libération prolongée (p < 0,01) et le temps nécessaire pour atteindre le pic était plus long pour les comprimés à libération prolongée (p < 0,01) par rapport au produit à libération normale. La variabilité du taux plasmatique sur la période de 24 heures était significativement plus élevée (~40 %) pour le produit à libération normale par rapport aux comprimés à libération prolongée (le rapport des plages étant en moyenne de 1428:1, p < 0,01).

  De plus, le nombre d’heures au cours de la période de 24 heures pendant lesquelles le taux plasmatique était dans la plage toxique (supérieur à 1,5 mmol/L) était significativement plus élevé pour le comprimé à libération normale que pour les comprimés à libération

prolongée (2,31 h pour le lithium normal contre 0,98 h pour les comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium, p < 0,01).

• Dans une étude comparative pharmacocinétique croisée en double aveugle, du carbonate de lithium à libération prolongée (comprimés de 300 mg) et du carbonate de lithium à libération normale (gélules de 300 mg) ont été administrés une fois par jour pendant 2 semaines à des patients atteints de trouble affectif bipolaire primaire qui étaient auparavant stabilisés à une dose constante de lithium. La posologie d’étude pour chaque patient a été modifiée pour être égale à la dose d’entretien du médicament au lithium précédent. Les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps de 10,5 à 23 h après la dernière dose ont montré peu de différence entre les deux traitements ou entre l’ordre de traitement, et les niveaux « résiduels » de lithium étaient statistiquement similaires après les 2 semaines d’administration quotidienne de lithium, pour les deux traitements.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

La DL₅₀ orale aiguë du carbonate de lithium chez le rat est de 635 mg/kg et de 650 mg/kg chez la souris.

Des études de toxicité subaiguë indiquent que le lithium s’accumule plus rapidement et que la mort survient plus tôt chez les rats et les chiens nourris avec des régimes pauvres en sodium. Les chiens ayant reçu 20 mg/kg/jour de chlorure de lithium n’ont montré aucun signe de toxicité lorsqu’ils étaient nourris avec un régime normal en sel, mais sont morts en 2 à 4 semaines lorsqu’ils étaient nourris avec un régime pauvre en sodium. Des résultats similaires ont été observés chez les rats. Les signes de toxicité comprenaient des tremblements, une léthargie, une salivation, des vomissements, une diurèse, une diarrhée sanglante, une anorexie, une émaciation et un coma. Des modifications de l’ECG similaires à celles produites par une intoxication au potassium ont été observées. Les animaux protégés par un apport élevé en sodium ont développé uniquement une polyurie. Le lithium sérique a augmenté progressivement chez les animaux développant des signes de toxicité, tandis que les niveaux sériques de potassium sont restés assez constants. Dans les stades finaux, les valeurs sériques de lithium ont augmenté rapidement en raison de lésions rénales irréversibles, et dans les stades terminaux, une hyperkaliémie et une azotémie ont été enregistrées.

Les principaux effets toxiques du lithium se situent au niveau des reins, avec des lésions dans les tubes contournés distaux des chiens et dans les tubes contournés proximaux des rats. Les principaux effets toxiques chez l’humain semblent toucher le système nerveux central.

La toxicité à long terme du lithium n’a pas encore été testée dans des études animales.

Génotoxicité

Renseignements non disponibles.

Cancérogénicité

Renseignements non disponibles.

Toxicologie — reproduction et développement

Les sels de lithium ont influencé le développement embryonnaire des oursins, des mollusques, des amphibiens et des embryons de poulet.

Des effets indésirables sur la reproduction ont également été signalés chez des espèces de mammifères.

Des effets indésirables sur le nombre de corps jaunes, le pourcentage de résorptions, la viabilité embryonnaire et le poids au sevrage chez les rats, le nombre de sites d’implantation chez les lapins et le poids à la naissance chez les singes ont été observés lors d’études sur le lithium. Une fente palatine, ainsi que des défauts oculaires et auriculaires, sont apparus dans la progéniture de souris et de rats traités au lithium à des doses produisant des taux sanguins similaires à la plage thérapeutique chez l’humain.

Le lithium diminue la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux.

Toxicité juvénile

Renseignements non disponibles.

Toxicologie particulière

Renseignements non disponibles.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Duralith (comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium), monographie de produit, Janssen-Ortho Inc. 07 juin 1999
2. 2.

   LITHANE (gélules de carbonate de lithium USP), monographie de produit, Searchlight

   Pharma Inc., 21 septembre 2022