PMS-Lithium Carbonate - Cap 600mg : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

pms-LITHIUM CARBONATE (capsules de carbonate de lithium) est indiqué dans

• le traitement des accès de manie chez des patients atteints de psychose maniaco-dépressive.

Le traitement d'entretien s'est avéré utile pour prévenir ou réduire la fréquence des rechutes ultérieures chez les patients maniaco-dépressifs bipolaires (ayant des antécédents de manie).

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans): Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans): Les données issues des études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences de sécurité ou d'efficacité (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

pms-LITHIUM CARBONATE est contre-indiqué chez les patients :

• qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les 6 FORMES POSOLOGIQUES, LA COMPOSITION ET LE CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• souffrant d'une maladie rénale ou cardiovasculaire importante ;
• avec un affaiblissement sévère ;
• avec une déshydratation sévère ;
• avec une déplétion en sodium ;
• recevant des diurétiques ;
• souffrant des lésions cérébrales ;.
• avec des affections nécessitant un faible apport en sodium.

Si l'indication psychiatrique met la vie en danger et si le patient ne réagit pas aux autres mesures, le traitement par pms-LITHIUM CARBONATE peut être entrepris avec une extrême prudence, y compris le dosage quotidien du lithium sérique et l'ajustement des doses habituellement faibles tolérées par ces personnes. Dans de tels cas, l'hospitalisation est nécessaire.

Mises en garde et précautions importantes

La toxicité par le lithium est étroitement liée aux concentrations sériques de lithium et peut se produire à des doses proches des concentrations thérapeutiques. Il faut s'assurer que des moyens d'obtenir un dosage précis et rapide de la lithiémie sont facilement accessibles avant d'instaurer un traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les symptômes typiques de la manie, en tant que trouble affectif, comprennent la pression de la parole, l'hyperactivité motrice, la réduction du besoin de sommeil, la fuite des idées, la grandiosité ou le manque de jugement, l'agressivité et, éventuellement, l'hostilité. Lorsqu'il est administré à un patient souffrant d'un épisode maniaque, pms-LITHIUM CARBONATE peut entraîner une normalisation des symptômes en l'espace de 1 à 3 semaines.

Choix des patients et démarche du CARBOLITH

Les résultats du pms-LITHIUM CARBONATE dépendent en grande partie de la nature et de l'évolution de la maladie même, plutôt que des symptômes. Le choix des patients pour un traitement de longue durée requiert un diagnostic nettement défini du trouble affectif primaire, l'état pour lequel les effets stabilisants du lithium ont été jugés efficaces.

Les variables qui ont été immanquablement associées à la réponse au lithium chez les patients présentant un trouble affectif primaire sont :

• bonne qualité de la rémission et fonction adéquate et aucun symptôme important durant les périodes de rémission entre les poussées de maladie;
• faible fréquence des poussées de maladie, habituellement une ou deux poussées (mais pas plus de trois ou quatre) par année;
• symptômes durant les poussées aiguës qui répondent aux critères stricts d'un trouble affectif primaire (DMS-III; critères diagnostiques de recherche).

Les épreuves de sélection des candidats au lithium devraient comprendre au moins un examen physique et l'examen des antécédents médicaux en se concentrant sur le SNC, l'appareil urinaire, cardio-vasculaire, gastro-intestinal, le système endocrinien et la peau.

Elles doivent également comprendre :

• évaluation des urines de 24 heures,
• de la créatinine sérique,
• enregistrement du poids,
• ÉCG, peut-être électrolytes
• Thyrotropine.

Le traitement à long terme doit également comprendre :

• clairance de la créatinine,
• concentration des urines.

Il est également recommandé de procéder à l’analyse de la concentration plasmatique de calcium avant le début du traitement, après 6 mois et tous les ans par la suite dans le cas d’un traitement de longue durée.

Le patient devrait être soumis à d'autres examens et tests lorsqu'ils sont indiqués.

La surveillance du pms-LITHIUM CARBONATE devrait comprendre, à chaque visite

• état mental,
• examen physique,
• poids,
• lithium sérique aux 12 heures,
• vérification des effets indésirables associés au lithium et adhésion du patient au traitement.

Elle devrait également comprendre :

• la créatinine sérique tous les deux mois,
• l'hormone thyroïdienne plasmatique et la thyrotropine tous les 6 à 12 mois, surtout chez les patientes,
• une surveillance des fonctions rénale et thyroïdienne devrait être maintenue durant tout le traitement, ainsi que la répétition au besoin des tests de mesure des valeurs initiales.

L'objectif principal du traitement est d'établir une posologie quotidienne efficace et sûre en fonction des concentrations sériques de lithium normalisées 12 heures après l'administration et maintenues dans la plage thérapeutique, qui est aussi élevée que possible pour assurer l'efficacité sans entraîner d'effets indésirables importants. Trois doses quotidiennes devraient être administrées au départ, au moins jusqu'à ce que la dose quotidienne soit établie. La prochaine étape est d'atteindre une dose optimale, qui devrait être aussi faible que possible tout en prévenant les récidives. Durant le suivi, un ajustement vers des doses plus faibles peut s'avérer nécessaire pour minimiser les effets secondaires, et un changement de la préparation au lithium employée ou de la fréquence d'administration de la dose, soit vers des doses multiples, soit vers une dose unique, peut être nécessaire pour contrer les réactions indésirables associées à l'absorption ou pour répondre aux préoccupations de toxicité rénale. Certains experts en lithothérapie recommandent le lithium intermittent chez des patients minutieusement choisis; cependant, ce traitement ne devrait pas être instauré sans une planification minutieuse et une prudence extrême. La collaboration du patient et de sa famille est nécessaire tout au long du traitement.

Avant d'opter pour l'instauration d'un traitement de longue durée, il faut s'assurer que le patient a bien réagi à l'étape de stabilisation du lithium et que le risque associé à un tel traitement est acceptable. Instaurer un traitement de longue durée chez un patient présentant une affection qui ne réagit pas au lithium constitue un risque inacceptable. La décision d'instaurer un traitement de longue durée peut être prise durant un essai du lithium d'une durée limitée où l'on évalue fréquemment le résultat.

Voici certains facteurs que l'on doit réévaluer avant de prendre une décision concernant le traitement :

• la reconfirmation circonspecte du diagnostic de trouble affectif primaire;
• l'état de santé du patient;
• les effets secondaires associés au lithium éprouvé par le patient;
• la réaction au traitement.

L'évaluation de la réaction au traitement est fondée strictement sur des preuves concrètes de prévention des récidives durant une période d'essai raisonnable, mais peut être faite en considérant les prédicteurs de réactions mentionnés antérieurement. Il faut prendre soin d'exclure les faux répondants et les faux non-répondants. Il ne faut pas oublier que les non- répondants sont plus sensibles aux effets secondaires associés au pms-LITHIUM CARBONATE.

Administration quotidienne unique (1 f.p.j.)

Des essais cliniques comparant l'administration quotidienne unique (1 f.p.j.) au coucher à l'administration quotidienne multiple (2 à 4 f.p.j.) ont démontré que le volume urinaire était considérablement réduit lorsqu'on administrait le médicament une seule fois par jour.

Les doses quotidiennes totales des capsules de carbonate de lithium nécessaires pour atteindre des concentrations thérapeutiques étaient plus faibles avec un schéma posologique de 1 f.p.j. qu'avec des doses fractionnées.

De plus, l'administration d'une dose unique de pms-LITHIUM CARBONATE au coucher peut occasionner des symptômes initiaux observés après l'absorption du médicament, associés, croit-on, à une hausse brusque des concentrations sériques de lithium, qui ont lieu la nuit pendant que le patient dort.

Au cours d'une étude, on a observé que les patients qui prennent du carbonate de lithium une fois par jour présentaient beaucoup moins de glomérules sclérosés, de tubules atrophiés et de fibrose interstitielle que ceux traités par un régime multidose.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Manie aiguë

L'établissement de la dose thérapeutique pour un traitement des accès de manie doit se fonder avant tout sur les manifestations cliniques du patient. Il doit être adapté à chaque patient et tenir compte des concentrations sanguines de lithium et des réactions cliniques. La posologie doit être ajustée de façon à obtenir des concentrations sériques entre 0,8 et 1,2 mÉq ou mMol/L (dans les échantillons de sang prélevés avant la première dose de lithium de la journée).

Chez les patients adultes adéquatement sélectionnés dont la fonction rénale est adéquate, on suggère comme traitement initial des accès de manie une dose quotidienne initiale de 900 à 1 800 mg (15 à 20 mg/kg), fractionnée en trois prises. Étant donné la grande variabilité de l'excrétion rénale du lithium d'une personne à l'autre, on suggère que le lithium soit instauré à raison de 600 à 900 mg/jour, pour atteindre graduellement une concentration de 1 200 à 1 800 mg en trois prises fractionnées. Pour obtenir la concentration sérique de lithium désirée, la dose initiale doit être ajustée en fonction des manifestations cliniques du patient. Le poids du patient influe également sur le choix de la dose initiale.

Enfants (< 12 ans): Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans): On doit faire preuve de prudence dans l'emploi du pms-LITHIUM CARBONATE et réduire la dose chez les patients plus âgés, en s'en tenant habituellement à 600 à 1200 mg/jour. Les concentrations sériques de lithium doivent faire l'objet de contrôles fréquents et être maintenues sous les 1,0 mÉq ou mMol/L.

Traitement d'entretien

Une fois l'accès maniaque calmé, on doit diminuer rapidement la dose pour obtenir des concentrations sériques entre 0,6 et 1,0 mÉq ou mMol/L, car on a des preuves que la tolérance au lithium diminue à ce stade précis du traitement. La dose moyenne suggérée à ce stade est de 900 mg/jour (environ 25 mÉq ou mMol) une fois par jour, fractionnée en trois prises, et peut osciller entre 500 et 1 200 mg/jour. Si le patient n'a pas réagi de façon satisfaisante au lithium antimaniaque dans les 14 jours, il vaut mieux abandonner le traitement. Lorsque l'accès de manie est maîtrisé, on doit continuer l'administration du lithium pendant la durée escomptée de l'accès car un retrait trop hâtif du médicament pourrait conduire à une rechute. Il est capital de maintenir la surveillance clinique du patient et de surveiller la concentration du lithium requise en cours de traitement (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Une fois que l'état des patients est stabilisé par une dose d'entretien dans le cadre d'un schéma posologique multiple, et lorsque des concentrations sériques thérapeutiques sont atteintes, le schéma posologique peut être remplacé par une administration quotidienne unique (1 f.p.j.).

La dose quotidienne totale, lorsqu'elle est administrée en une dose unique, peut être d'environ 5 à 30 % plus faible que celle administrée en dose fractionnée.

Il faut garder le patient sous une surveillance clinique et surveiller les concentrations sériques de lithium lorsque le schéma posologique quotidien à doses fractionnées est utilisé et lorsque que ce dernier est remplacé par un schéma posologie quotidien à dose unique.

Chez les patients dont l'état est sans complication et qui reçoivent un traitement d'entretien durant la rémission, les concentrations sériques de lithium doivent être surveillées au moins tous les deux mois.

Les patients qui sont anormalement sensibles au lithium peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques de 1 à 1,4 mÉq/L.

Personnes âgées (> 65 ans): Les patients plus âgés réagissent souvent à une dose réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques habituellement tolérées par d'autres patients.

REMARQUE : Les échantillons de sang servant au dosage sérique du lithium doivent être prélevés avant l'administration de la dose suivante lorsque les concentrations de lithium sont relativement stables (c.-à-d., 12 + 1 heure après la dose précédente de lithium). On ne doit pas tenir compte uniquement des concentrations sériques. L'évaluation adéquate du patient nécessite l'évaluation clinique ainsi que l'analyse en laboratoire.

4.4 Administration

D'autres médicaments ne doivent pas être pris en même temps que le pms-LITHIUM CARBONATE sans l'avis d'un professionnel de la santé. pms-LITHIUM CARBONATE doit être pris avec de la nourriture et avalé en entier, sans être cassé ou mâché. Il est important de consommer suffisamment de liquide et d'avoir un apport en sodium équilibré.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

4.5 Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Une double dose ne doit pas être prise.

5 SURDOSAGE

Symptômes

La toxicité par le lithium est étroitement liée à la concentration de lithium dans le sang et habituellement associée à des concentrations sériques dépassant les 1,5 mÉq ou mMol/L. Les signes précoces de toxicité qui peuvent se manifester à des concentrations sériques de lithium plus faibles ont été décrits et disparaissent habituellement lorsqu'on diminue la dose du médicament (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Précurseurs d'une intoxication par le lithium, les symptômes suivants font leur apparition ou s'aggravent : paresse, somnolence, léthargie, tremblements accusés ou secousses musculaires, perte d'appétit, vomissement et diarrhée. La survenue de ces symptômes exige l'abandon immédiat du médicament, une réévaluation clinique méticuleuse et un traitement.

Traitement d'une surdose

Aucun antidote particulier contre l'empoisonnement par le lithium n'est connu. Les symptômes précoces de la toxicité par le lithium peuvent être habituellement traités en réduisant la dose ou en cessant l'administration du médicament et en réinstaurant le traitement à une dose plus faible après 24 à 48 heures. Dans des cas graves d'empoisonnement par le lithium, il faut, en tout premier lieu, procéder à l'élimination de cet ion de l'organisme du patient et instaurer un traitement de soutien.

Le traitement recommandé consiste en un lavage gastrique, la correction du déséquilibre hydroélectrolytique et la régulation de la fonction rénale. L'urée, le mannitol et l'aminophylline produisent tous des augmentations considérables de l'excrétion du lithium. L'hémodialyse s'avère une méthode d'élimination efficace et rapide de l'ion chez les patients présentant une toxicité grave. La prophylaxie des infections, des radiographies thoraciques régulières et le maintien d'une respiration adéquate sont essentiels.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

pms-LITHIUM CARBONATE 150 mg : Chaque capsule en gélatine dure avec un corps jaune opaque et une coiffe orange, "pms" et "150" imprimé sur la coiffe à l’encre bleue, et "LITH" imprimé sur le corps à l’encre bleue.

pms-LITHIUM CARBONATE 300 mg : Chaque capsule en gélatine dure avec un corps blanc et une coiffe de couleur chair, "pms" et "300" imprimé sur la coiffe à l’encre noire, et "LITH" imprimé sur le corps à l’encre noire.

pms-LITHIUM CARBONATE 600 mg : Chaque capsule en gélatine dure avec un corps blanc et une coiffe bleu aqua, "pms" et "600" imprimé sur la coiffe, et "LITH" imprimé sur le corps à l’encre noire.

pms-LITHIUM CARBONATE est disponible en bouteille de 100 capsules et 100 pour les forces de 150 mg et 300 mg.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 L’ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

La toxicité par le lithium est étroitement liée aux concentrations sériques de lithium et peut se produire à des doses proches des concentrations thérapeutiques. Il faut s'assurer que des moyens d'obtenir un dosage précis et rapide de la lithiémie sont facilement accessibles avant d'instaurer un traitement.

Pour maximiser les bénéfices, minimiser les risques et réduire autant que possible les effets indésirables du traitement au lithium, il est essentiel d'informer correctement les patients et leurs proches sur le schéma thérapeutique et les procédures de contrôle requises pendant le traitement, ainsi que d'expliquer les bénéfices attendus et les effets indésirables immédiats et à long terme les plus fréquemment observés. Dans la plupart des cas, des documents écrits appropriés doivent être fournis pour compléter les informations orales.

Les patients externes et leur famille doivent être avertis que le patient doit interrompre le traitement et contacter le professionnel de la santé en cas d'apparition de signes cliniques de toxicité du lithium tels que diarrhée, vomissements, tremblements, ataxie légère, somnolence ou faiblesse musculaire.

La tolérance au lithium est plus grande durant un accès aigu de manie et diminue lorsque les symptômes disparaissent.

Cardiovasculaire

Les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler tout signe d'arythmie.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Étant donné que le pms-LITHIUM CARBONATE peut altérer les capacités mentales et physiques, on doit demander aux patients d'être prudents lorsqu'ils entreprennent des activités qui requièrent de la vigilance (p. ex., conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines).

Dépendance/tolérance

Après la disparition de l'épisode maniaque aigu, habituellement en l'espace d'une semaine, il faut réduire rapidement la dose de pms-LITHIUM CARBONATE, car il existe des preuves d'une diminution de la tolérance au lithium à ce moment-là (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Endocrinien/métabolisme

Hypothyroïdisme : Des troubles thyroïdiens sous-jacents qui ont existé antérieurement ne constituent pas nécessairement une contre-indication au pms-LITHIUM CARBONATE; si le patient présente une hypothyroïdie, on doit surveiller de près sa fonction thyroïdienne durant la stabilisation du lithium et un traitement d'entretien nous permet de corriger les paramètres thyroïdiens changeants, s'il y a lieu. Lorsque l'hypothyroïdie s'installe durant la stabilisation du pms-LITHIUM CARBONATE ou le traitement d'entretien, un traitement thyroïdien supplémentaire peut être instauré.

Anomalies des parathyroïdiennes : Une revue et une méta-analyse systématiques indiquent qu’environ 10 % des patients recevant des capsules de carbonate de lithium de longue durée pourraient développer une hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie. Une analyse de la concentration plasmatique de calcium et, au besoin, de la concentration plasmatique de parathormone est recommandée.

Troubles parathyroïdiens : Des cas d’hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie ont été signalés chez les patients traités aux capsules de carbonate de lithium. Une analyse de la concentration plasmatique de calcium et, au besoin, de la concentration plasmatique de parathormone est recommandée.

Maladies infectieuses

Outre la transpiration et la diarrhée, une infection concomitante à des températures élevées peut nécessiter une réduction temporaire ou l'arrêt des médicaments.

Neurologique

Une encéphalopathie ressemblant au syndrome neuroleptique malin (caractérisée par de la faiblesse, de la léthargie, de la fièvre, des tremblements et de la confusion, des symptômes extrapyramidaux, une leucocytose, une élévation des enzymes sériques, de l'azote uréique sanguin et du FBS) suivie de lésions cérébrales irréversibles s'est produite chez quelques patients traités par des capsules de carbonate de lithium et l'halopéridol. La relation de cause à effet entre ces événements et l'administration concomitante de capsules de carbonate de lithium et d'halopéridol n'a pas été clairement établie ; toutefois, les patients recevant un tel traitement combiné doivent être surveillés de près pour déceler les premiers signes de toxicité neurologique comme la rigidité et/ou l'hyperpyrexie, et le traitement doit être interrompu rapidement si de tels signes apparaissent (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS) : Des cas d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS), y compris des cas mortels, ont été signalés lors de l'utilisation de capsules de carbonate de lithium. Si ce syndrome est détecté, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Rénal

Insuffisance rénale : Un traitement de longue durée par le lithium est fréquemment associé à une baisse dans la capacité de concentration du rein accompagnée de soif, de polyurie, de micturie, de gain pondéral et de résultats modifiés des tests de l'exploration fonctionnelle rénale, se présentant occasionnellement sous forme de diabète insipide néphrogénique. On doit faire preuve de prudence dans l'emploi du lithium chez ces patients afin d'éviter toute déshydratation qui pourrait occasionner de la rétention ou toxicité par le lithium. On pense qu'une insuffisance rénale qui se constitue durant un traitement de longue durée peut être, dans la plupart des cas, seulement partiellement réversible lorsque le pms-LITHIUM CARBONATE est interrompu.

La prévention de la toxicité rénale et d'autres effets toxiques associés à un traitement de longue durée requiert un diagnostic ferme de psychose maniaco-dépressive bipolaire; un dépistage minutieux de maladies rénales ou d'autres maladies préexistantes; le dosage normalisé aux 12 heures des concentrations sériques de lithium aussi faibles que possible mais toutefois efficaces sur le plan clinique; maintenir le contrôle du traitement en surveillant les concentrations sériques de lithium et en procédant à une surveillance clinique et de laboratoire des effets indésirables ou des signes d'intoxication par le lithium; surveiller de très près les patients prédisposés à des risques; s'assurer qu'un traitement de longue durée par le lithium est maintenu seulement lorsque la réponse clinique a été clairement établie; et ajuster le schéma posologique et les préparations employées afin d'obtenir des périodes temporaires durant lesquelles la concentration de lithium est la plus faible possible dans les reins.

On a fait état de sclérose glomérulaire et de fibrose interstitielle ainsi que de lésions tubulaires chez des patients recevant un traitement de longue durée au lithium.

Lorsque la fonction rénale est évaluée avant ou après l'instauration du lithium dans le but d'obtenir la valeur initiale, un examen des urines routinier et d'autres tests peuvent être faits pour évaluer la fonction tubulaire (p. ex., poids volumique ou osmolalité des urines ou urines de 24 heures) et la fonction glomérulaire (p. ex., créatinine sérique et clairance de la créatinine).

Durant le traitement de lithium, des changements progressifs ou soudains de la fonction rénale, même ceux qui se situent dans la plage normale, indiquent le besoin d'une réévaluation du traitement, comprenant la posologie et la fréquence d'administration du lithium, et la réévaluation des bienfaits et des risques associés au traitement de longue durée par le lithium.

Les capsules de carbonate de lithium réduit la réabsorption sodique par les tubules rénaux, entraînant une déplétion sodique. Il est donc capital que le patient s'en tienne à un régime normal comportant un apport sodique et hydrique adéquat (2 500 à 3 000 mL), au moins pendant la période initiale de stabilisation. On a signalé une baisse de la tolérance au lithium provoquée par une transpiration ou de la diarrhée prolongée; si un tel cas survient, un apport sodique et hydrique supplémentaire doit être administré. En plus de la transpiration et de la diarrhée, une infection concomitante accompagnée de température élevée peut nécessiter une diminution temporaire de la dose ou l'interruption du traitement.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Voir 7.1.1 Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie de la reproduction et du développement.

• Fertilité

Le lithium diminue la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie de la reproduction et du développement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données provenant des registres des naissances démontrent une hausse dans les cas d'anomalies cardiaques ou autres, notamment la maladie d'Ebstein; on a également signalé des cas de diabète insipide néphrogénique, de goitre euthyroïdien et d'hypoglycémie chez des enfants nés de femmes qui ont pris du lithium durant leur grossesse. Ainsi, le lithium ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou en âge de procréer à moins qu'une substitution par une thérapie plus appropriée soit impossible et que dans l'opinion du professionnel de la santé les bienfaits escomptés du traitement l'emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le carbonate de lithium est excrété dans le lait humain. L'allaitement ne doit pas être entrepris durant un traitement au pms-LITHIUM CARBONATE sauf dans des circonstances rares et inhabituelles où dans l'opinion du professionnel de la santé les bienfaits escomptés du traitement l'emportent sur les risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans)

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans)

On doit faire preuve de prudence dans l'emploi du pms-LITHIUM CARBONATE et réduire la dose chez les patients plus âgés, en s'en tenant habituellement à 600 à 1 200 mg/jour. Les concentrations sériques de lithium doivent faire l'objet de contrôles fréquents et être maintenues sous les 1,0 mÉq ou mMol/L (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Manie aiguë).

Les patients plus âgés réagissent souvent à une dose réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques habituellement tolérées par d'autres patients (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Traitement d’entretien).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables peuvent être éprouvés même si les concentrations sériques de lithium se maintiennent sous 1 mÉq/L. Les effets indésirables les plus fréquents consistent en des symptômes initiaux observés après l'absorption du médicament, associés, croit-on, à une hausse brusque des concentrations sériques de lithium. Ils comprennent nausée, douleur abdominale, vomissements, diarrhée, vertige, faiblesse musculaire, somnolence ainsi qu'une impression d'hébétude et disparaissent souvent une fois le traitement stabilisé. Les réactions indésirables les plus fréquentes et les plus persistantes sont tremblements fins des mains qui ne réagissent pas à l'emploi d'antiparkinsoniens, et par moments, fatigue, soif et polyurie (toxicité rénale). Ces effets indésirables peuvent se résorber en continuant le traitement, en réduisant temporairement la dose ou en cessant le traitement. Si ces effets persistent, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement et évaluer de nouveau le lithium.

Lorsque les concentrations de lithium se situent entre 1,5 et 2 mÉq/L, des réactions toxiques bénignes à modérées peuvent survenir et, au-dessus de 2 mÉq/L, apparaissent des réactions modérées à graves. Après une exposition à des concentrations toxiques de lithium, on a signalé des lésions neurologiques permanentes.

Chez certains patients, une accumulation de lithium pendant le traitement initial peut atteindre des concentrations toxiques et nécessiter l'interruption immédiate du traitement. Les patients plus âgés dont la clairance rénale du lithium est amoindrie connaissent également divers degrés de toxicité par le lithium, commandant une réduction ou le retrait temporaire du médicament. Toutefois, chez les patients dont la clairance rénale est normale, les manifestations toxiques semblent se présenter dans une séquence plutôt régulière qui serait liée aux concentrations sériques du lithium. Les effets indésirables gastro-intestinaux passagers apparaissent en premier. Des tremblements fins des mains, d'intensité bénigne, risquent de persister tout au long du traitement. La soif et la polyurie peuvent être suivies d'une somnolence accrue, d'ataxie, d'acouphène et de vue brouillée, signes révélant un début d'intoxication. À mesure que l'intoxication s'intensifie, les manifestations suivantes peuvent être observées : confusion, désorientation accrue, secousses musculaires, hyperréflexie, nystagmus, accès, diarrhée, vomissement et, éventuellement, coma et mort.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les réactions de toxicité suivantes ont été signalées et semblent être liées aux concentrations sériques de lithium, y compris les concentrations à l'intérieur de la plage thérapeutique :

Anomalies thyroïdiennes : goitre euthyroïdien ou hypothyroïdie (comprenant myxœdème) accompagné de concentrations de la 3,5,3'-triiodothyronine (T3) et de la thyroxine (T4) plus faibles et d'une concentration de la thyrotropine élevée. La fixation de l'iode¹³¹ peut être élevée. En moyenne, cinq à 15 % des patients suivant un traitement de longue durée au lithium présentent des signes cliniques ou des concentrations sériques hormonales altérées. On a signalé de rares cas d'hyperthyroïdie.

Cardio-vasculaires : arythmie cardiaque, hypotension, collapsus cardio-vasculaire périphérique.

• Changements observés à l'ÉCG : aplatissement, isoélectricité ou inversion réversible des ondes T.
• Changements observés à l'ÉEG : ralentissement et élargissement diffus du spectre de fréquence, potentialisation et désorganisation du rythme de fond.

Dermatologiques : sécheresse et raréfaction des cheveux, anesthésie de la peau, acné, folliculite chronique, astéatose, alopécie et poussées de psoriasis.

• Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS) :

  éruption cutanée, anomalies hématologiques (éosinophilie, lymphocytose atypique), lymphadénopathie et atteinte des organes internes (foie, rein, poumon).

Divers : fatigue, léthargie, scotome passager, déshydratation, perte de poids, tendance à dormir.

Effets sur le système nerveux central : accès de voile noir, crises de forme épileptique, dysarthrie, étourdissements, vertige, incontinence urinaire et fécale, somnolence, retard psychomoteur, agitation, confusion, stupeur et coma.

Gastro-intestinaux : anorexie, nausée, vomissement, diarrhée.

Génito-urinaires : albuminurie, oligurie, polyurie et glycosurie.

Neuromusculaires : tremblements, ataxie, hyperexcitabilité musculaire (fasciculation et secousses), symptômes extra-pyramidaux (e.g. mouvements cloniques des membres, mouvement choréo-athétosique, dystonie, parkinsonisme, etc.) et hyperactivité des réflexes tendineux.

Réactions diverses fréquentes non associées à la posologie comprennent : leucocytose, céphalées, goitre non toxique diffus avec ou sans hypothyroïdie, hyperglycémie passagère, prurit généralisé avec ou sans éruption cutanée, ulcères cutanés, albuminurie, aggravation du syndrome cérébral organique, gain pondéral excessif, œdème des chevilles et des poignets, et soif ou polyurie ressemblant parfois au diabète insipide, ainsi que goût métallique.

On n'a signalé qu'un seul cas de décoloration douloureuse des doigts et des orteils et de sensation de froid aux extrémités un jour après l'instauration des capsules de carbonate de lithium. On ignore le mécanisme par lequel ces symptômes (ressemblant au syndrome de Raynaud) se manifestent. Le patient s'est rétabli après l'interruption du traitement.

Réactions graves associées au traitement de longue durée : En plus des autres réactions indésirables possibles, la préoccupation principale associée au traitement de longue durée par le CARBOLITH porte sur la fonction rénale, la glande thyroïde, la glande parathyroïde, les os et la peau.

Système nerveux autonome : vue brouillée, xérostomie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament- médicament

Tableau 2: Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les patients qui suivent un régime pauvre en sel et qui reçoivent du lithium sont susceptibles de développer des symptômes de toxicité du lithium. En revanche, une augmentation de l'apport en sodium a été associée à une réduction de la réponse thérapeutique au lithium. Des apports extrêmement importants ou faibles de chlorure de sodium doivent être évités chez les patients recevant du lithium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Des études précliniques ont démontré que les capsules carbonate de lithium modifient le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires et effectue une déviation vers le métabolisme intra neuronal des catécholamines; cependant, le mécanisme biochimique des capsules carbonate de lithium chez les personnes maniaques n'est pas encore déterminé.

10.2 Pharmacodynamique

Le lithium se révèle inactif dans la plupart des épreuves psychopharmacologiques de dépistage, mais il provoque une potentialisation de l'hyperactivité due à l'amphétamine chez les animaux. Il ne semble apporter aucune protection contre l'action des médicaments stimulants et convulsivants et n'entraînent qu'une légère potentialisation des dépresseurs du système nerveux central.

Le lithium peut remplacer le sodium dans le liquide extracellulaire et pendant le processus de dépolarisation, il connaît un afflux intracellulaire extrêmement rapide. Toutefois, il n'est pas enlevé efficacement par la pompe à sodium, prévenant ainsi la réentrée du potassium dans les cellules. Il en résulte qu'il entrave la distribution électrolytique à travers la membrane neuronale conduisant à une baisse du potentiel de la membrane et à des changements dans la conduction et dans l'excitabilité des neurones. Chez l'Homme, le lithium altère l'excitabilité du système nerveux central telle que mesurée par les potentiels évoqués du cortex.

Des études portant sur l'équilibre hydroélectrolytique indiquent que le lithium peut provoquer une diurèse passagère comprenant une augmentation de l'excrétion de sodium et de potassium. Une période d'équilibre ou de légère rétention suit, mais une polyurie persistante peut se manifester chez certains patients.

Des observations indiquent que les doses thérapeutiques de lithium abaissent la quantité de sodium échangeable en 24 heures. Des études longitudinales du métabolisme ont mis en évidence une rétention cumulative de lithium chez certains patients sans qu'il n'y ait eu de hausse exagérée des concentrations plasmatiques de lithium, ce qui fait penser à la possibilité d'une rétention intracellulaire de lithium. Des données allant dans le sens d'une action du lithium sur le métabolisme du potassium, du magnésium et du calcium, existent.

Des arguments expérimentaux indiquent que le lithium pourrait occasionner une déviation du métabolisme de la norépinéphrine de la O-méthylation à la désamination intra neuronale, révélée par une baisse de la normétanéphrine et par une hausse des catéchols désaminés observées au cours d'études chez l'animal. Ces résultats laissent croire que le lithium a le pouvoir de diminuer les concentrations de norépinéphrine disponibles aux récepteurs adrénergiques centraux. Il semblerait par ailleurs que cette action ne soit pas seulement réservée au lithium. Également, le lithium peut modifier le métabolisme d'autres monoamines comme la sérotonine.

Les changements dans l'électrocardiogramme observés avec l'emploi de lithium ont été signalés à la fois chez l'animal et chez l'Homme.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les ions de lithium sont rapidement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal et les concentrations plasmatiques de lithium atteignent leur sommet deux à quatre heures après l'administration du médicament.

Distribution

La distribution du lithium dans l'organisme se rapproche de celle de la quantité totale d'eau, mais il traverse lentement la barrière hémato-encéphalique et lorsque l'équilibre est atteint, la concentration de lithium dans le liquide céphalo-rachidien n'est qu'à la moitié environ de sa concentration plasmatique.

Métabolisme

Le lithium s'élimine par le biais d'une voie biphasique où la demi-vie alpha est de 5 heures et la demi-vie bêta est de 18 heures.

Élimination

Le lithium est excrété principalement dans les urines tandis que moins de 1 % est éliminé dans les selles. Il est filtré par les glomérules et 80 % sont réabsorbés par les tubules, probablement grâce à un mécanisme identique à celui de la réabsorption du sodium. La clairance du lithium est proportionnelle à sa concentration dans le plasma. Environ 50 % d'une dose unique de lithium est excrétée dans les 24 heures suivant son administration. Un apport sodique faible entraînant une concentration sodique faible dans les tubules aura pour effet d'augmenter la réabsorption du lithium et pourrait entraîner de la rétention ou une intoxication (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

La clairance rénale du lithium est remarquablement constante chez une même personne, mais elle diminue avec l'âge et chute s'il y a diminution de l'apport sodique. La dose nécessaire pour garder constante une concentration donnée de lithium dans le sérum dépend de la capacité du rein à excréter le lithium. Toutefois, l'excrétion rénale du lithium varie grandement d'une personne à l'autre, d'où la nécessité d'ajuster individuellement la dose de lithium. On a noté dans les rapports cliniques que le lithium sérique peut s'élever de 0,2 à 0,4 mÉq ou mMol/L après la prise de 300 mg de carbonate de lithium et de 0,3 à 0,6 mÉq ou mMol/L, après la prise de 600 mg de carbonate de lithium. On a suggéré que les patients maniaques retenaient de plus grandes quantités de lithium pendant un accès de manie, mais des études récentes ont été incapables de confirmer qu'il y avait une nette différence au plan de l'excrétion. Cependant, les patients souffrant d'un état maniaque semblent démontrer une plus grande tolérance au lithium.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

• Entreposer à une température entre 15 ˚C et 30˚C.
• Conserver dans un contenant bien fermé.
• Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

L’information n’est pas disponible pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carbonate de lithium

Nom chimique : Carbonate de lithium

Formule moléculaire et masse moléculaire : Li₂CO₃ 73.89 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le carbonate de lithium se présente sous la forme d'une poudre blanche, inodore, amorphe ou microcristalline. Un (1) gramme de carbonate de lithium correspond à 27 mMol de lithium.

Point de fusion : Le point de fusion se situe entre 714-733 ºC.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur la base desquels l'indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Étude avec aliment

Une étude comparative de biodisponibilité de type croisé, randomisée, à dose unique (1 x 300 mg) de capsules de pms-LITHIUM CARBONATE (Pharmascience Inc.), a été évalué par rapport à des capsules de CARBOLITH (carbonate de lithium) (Valéant Canada Ltd) chez 24 sujets, males, sains sous des conditions d’alimentation. Les résultats de cette étude sont représentés dans le tableau 1 :

Tableau 1 : SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ capsules de pms-LITHIUM CARBONATE(carbonate de lithium) 300 mg (Pharmascience Inc.) ² capsules CARBOLITH (carbonate de lithium) 300 mg (Valéant Canada Ltd) ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Étude à jeun

Une étude comparative de biodisponibilité de type croisé, randomisée, à dose unique (1 x 300 mg) de capsules de pms-LITHIUM CARBONATE (Pharmascience Inc.), a été évalué par rapport à des capsules de CARBOLITH (carbonate de lithium) (Valéant Canada Ltd) chez 24 sujets, males, sains sous des conditions de jeun. Les résultats de cette étude sont représentés dans le tableau 2 :

Tableau 2 : SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹ capsules de pms-LITHIUM CARBONATE(carbonate de lithium) 300 mg (Pharmascience Inc.) ² capsules CARBOLITH (carbonate de lithium) 300 mg (Valéant Canada Ltd) ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë (souris et rats) : La dose efficace moyenne du carbonate de lithium administrée chez le rat par voie orale est de 635 mg/kg et de 650 mg/kg, chez la souris.

Toxicité subaiguë : Des études de toxicité subaiguë révèlent que le lithium s'accumule plus rapidement et que la mort survient plus tôt chez les rats et les chiens traités par un régime hyposodé. Des chiens auxquels on a administré 20 mg/kg/jour de chlorure de lithium n'ont montré aucun signe de toxicité lorsque l'apport de sodium de leur régime alimentaire était normal, mais sont morts en deux à quatre semaines dès qu'on les a nourris par un régime hyposodé. Des résultats semblables ont été obtenus chez le rat. Les signes de toxicité ont pris la forme de tremblements, de léthargie, de salivation, de vomissement, de diurèse, de diarrhée sanguinolente, d'anorexie, d'émaciation et de coma. Des changements à l'électrocardiogramme semblables à ceux provoqués par une intoxication au potassium ont été observés. Les animaux protégés par un apport de sodium élevé ont fait de la polyurie uniquement. Le lithium sérique s'est élevé graduellement chez les animaux ayant donné des signes de toxicité, tandis que les concentrations sériques de potassium sont demeurées à peu près constantes. Dans les derniers stades, les concentrations sériques de lithium ont grimpé en flèche, résultant d'une détérioration rénale irréversible et aux stades finaux, une hyperkaliémie et une azotémie ont été enregistrées.

Les principaux effets toxiques du lithium se font sentir dans le rein, en particulier sous forme de lésions dans les tubes contournés distaux chez le chien et dans les tubes contournés proximaux chez le rat. Les effets toxiques primaires chez l'Homme semblent s'exercer au niveau du système nerveux central.

Toxicité à long terme : Les études chez l'animal n'ont pas encore éprouvé la toxicité de longue durée du lithium.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les sels de lithium ont exercé une influence sur le développement des embryons d'oursins, de mollusques, d'amphibiens et de poulets.

Des effets néfastes sur la reproduction ont aussi été signalés chez quelques espèces de mammifères. Des études sur le lithium ont permis de mettre en évidence des effets indésirables sur le nombre de corps jaunes, le pourcentage de résorptions, la viabilité de l'embryon et le poids des petits en sevrage chez le rat, sur le nombre de sites d'implantation chez le lapin, et sur le poids des petits à la naissance chez le singe. Des fentes palatines sont survenues chez les petits des souris et des rats traités, et chez ces derniers elle s'accompagnait de défauts oculaires et auriculaires, lorsque les doses entraînaient des concentrations sanguines de lithium semblables à celles obtenues par des doses thérapeutiques chez l'Homme.

Le lithium réduit la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux.

Des études rétrospectives ont révélé des malformations congénitales chez 6 % des enfants nés de mères traitées au carbonate de lithium pendant les trois premiers mois de leur grossesse. Ce pourcentage n'a pas été jugé plus considérable que celui observé dans la population en général.

Les enfants nés de mères ayant pris du lithium pendant la grossesse présentaient un indice d'anomalies cardio-vasculaires plus élevé que prévu (6 %).

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 CARBOLITH®, Capsules,150 mg, 300 mg et 600 mg, numéro de contrôle de la présentation 275931, monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc. (NOV 22, 2023)