Mar-Methimazole : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 Mises en garde et précautions 01/2022

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2 TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.................................... 4 1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1. Enfants ..................................................................................................................... 4 1.2. Personnes âgées ...................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 4 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 4 4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 5 4.4 Administration ......................................................................................................... 5 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 6 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 7

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 9 7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 9 7.1.2 Allaitement ...................................................................................................... 10 7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 10 7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 10 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 10 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .................................................................................................... 11 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .......................................... 11 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 11

9.2 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 11 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 11 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 12 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 12 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 12 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 12 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 12 10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 12 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 12 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 13 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................................... 14 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 14 14 ESSAIS CLINIQUES.................................................................................................... 15

14.3 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................... 15 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 15 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 15 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 16 RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 17 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MAR-METHIMAZOLE (méthimazole) est indiqué chez les adultes pour :

• pour le traitement médical de l’hyperthyroïdie. Le traitement à long terme peut donner lieu à une rémission de la maladie.
• pour la réduction de l’activité thyroïdienne en vue d’une thyroïdectomie partielle ou d’un traitement à l’iode radioactif.
• lorsque la thyroïdectomie est contre-indiquée ou non recommandée.

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du méthimazole au sein de cette population gériatrique (voir la section 4.2 Dose recommandée et modification posologique et la section 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

MAR-METHIMAZOLE est contre-indiqué pour :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter 6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage.
• Les femmes qui allaitent, puisque le méthimazole est excrété dans le lait maternel.
• Les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë après l’administration de méthimazole.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement par MAR-METHIMAZOLE peut causer de l’hypothyroïdie, par conséquent des ajustements de doses sont nécessaires afin de maintenir un état euthyroïdien (voir la section Endocrinien/métabolisme, Hypothyroïdie). Un dosage excessif doit être évité car il pourrait entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et une croissance du goitre (voir la section Respiratoire). Une surveillance périodique de la fonction thyroïdienne doit

  Mises ne garde et précautions importantes

• Agranulocytose (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologique et 8 Effets indésirables)

• Toxicité hépatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Hépatique/biliaire/pancréatique)

  être effectuée avec des ajustements posologiques si nécessaire et avec une surveillance plus attentive chez les patients atteints de goitres volumineux (voir la section Surveillance et tests de laboratoire).

• L’administration concomitante de MAR-METHIMAZOLE et de la warfarine nécessite une surveillance intensive et fréquente, particulièrement lors de l’initiation, la discontinuation ou du changement de doses de méthimazole (voir la section Hématologique, Traitement anticoagulant et 9.4 interactions médicament-médicament).
• MAR-METHIMAZOLE ne doit être administré durant la grossesse qu’après une évaluation au cas par cas du rapport risque/bénéfice et uniquement à la dose efficace la plus faible, sans ajout d’hormones thyroïdiennes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors du traitement par MAR-METHIMAZOLE (voir la section 7.1.1 Femmes enceintes).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes (≥ 18 ans) : La posologie quotidienne initiale est de 15 mg pour une hyperthyroïdie légère, de 30 à 40 mg pour une hyperthyroïdie modérément sévère et de 60 mg pour une hyperthyroïdie sévère, répartie en 3 prises à intervalle de 8 heures. La posologie d’entretien est de 5 à 15 mg/jour.

Personnes âgés (> 65 ans) : Les études cliniques sur le méthimazole n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si cette population répond différemment au traitement comparativement aux sujets plus jeunes.

En général, la sélection de la dose pour une personne âgée doit se faire avec précaution, sachant que la fréquence d’une réduction de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence de comorbidités ou de la prise de traitements concomitants chez cette population est plus élevée.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

Insuffisance hépatique : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et les patients doivent être suivis de près étant donné que la clairance plasmatique du méthimazole est réduite (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Insuffisance rénale : La dose doit être maintenue aussi faible que possible et les ajustements individuels de dose doivent être faits avec prudence compte tenu du manque de données disponibles en lien avec la pharmacocinétique du méthimazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

4.4 Administration

• MAR-METHIMAZOLE est administré par voie orale.

• MAR-METHIMAZOLE est habituellement administré de manière quotidienne en 3 prises équivalentes

  à environ 8 heures d’intervalle.

• Les patients doivent se laver les mains avec de l’eau et du savon après avoir manipulé le comprimé, surtout s’ils doivent fractionner le comprimé.
• Le méthimazole ne doit pas être manipulé par les femmes enceintes ou les enfants.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, les patients doivent contacter leur professionnel de la santé. Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire (double dose) pour compenser la dose omise. Ils doivent plutôt continuer à prendre leur prochaine dose prévue à la même heure que d’habitude.

5 SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes d’un surdosage au méthimazole peuvent comprendre des nausées, des vomissements, une épigastralgie, des céphalées, de la fièvre, des douleurs articulaires, un prurit et de l’œdème. Une anémie aplasique (pancytopénie) ou une agranulocytose peuvent apparaître après quelques heures ou quelques jours. Parmi les réactions moins fréquentes, citons l’hépatite, le syndrome néphrotique, la dermatite exfoliative, les neuropathies et la stimulation ou la dépression du SNC. Bien que l’on ait peu de données à ce sujet, l’agranulocytose provoquée par le méthimazole est généralement associée à des doses de 40 mg ou plus chez des patients âgés de plus de 40 ans.

Un surdosage peut également mener à une hypothyroïdie associée à des symptômes correspondant à une diminution du métabolisme et, dû à une rétroaction positive, une activation de l’antéhypophyse accompagnée d’une croissance subséquente du goitre. Ceci peut être évité en diminuant la dose dès l’obtention d’un état métabolique euthyroïdien.

On ne dispose pas de données sur la DL₅₀ du méthimazole, ni sur les concentrations des fluides biologiques liées à la toxicité ou à la mort, ou aux deux.

Traitement : Les mesures à prendre en cas de surdosage doivent tenir compte de la possibilité que celui-ci ait été provoqué par plusieurs médicaments, des interactions médicamenteuses et des paramètres pharmacocinétiques inhabituels chez le patient.

La fonction de la moelle osseuse du patient doit être surveillée.

Dans le cas d’une surdose présumée, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place si nécessaire.

On n’a pas établi les avantages d’une diurèse forcée, d’une dialyse péritonéale, d’une hémodialyse ou d’une hémoperfusion sur charbon activé pour traiter le surdosage au méthimazole.

Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés à 5 mg : Comprimé rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, portant l’inscription gravée HP bisect 70 sur une face et rien sur l’autre face.

Comprimés à 10 mg : Comprimé rond, biconvexe, blanc à blanc cassé, portant l’inscription gravée HP bisect 71 sur une face et rien sur l’autre face.

MAR-METHIMAZOLE est offert en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Les patients auxquels on administre du méthimazole doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Les médecins doivent encourager leurs patients à signaler tout signe de maladie ou tout symptôme clinique inhabituel, particulièrement les maux de gorge, les éruptions cutanées, la fièvre, les céphalées ou les malaises généraux. Dans de tels cas, des numérations leucocytaires et différentielles doivent être faites afin de déceler une agranulocytose. Une attention particulière doit être prêtée aux patients qui prennent d’autres médicaments pouvant causer une agranulocytose.

En présence d’arthralgies, on doit immédiatement cesser le traitement, puisque ce symptôme peut être la manifestation d’une polyarthrite migratrice transitoire grave connue sous le nom de ‘syndrome d’arthrite antithyroïdienne’.

Carcinogenèse et mutagenèse

On a observé une hyperplasie thyroïdienne ainsi que la formation d’adénomes et de carcinomes thyroïdien dans les données sur les animaux (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Carcinogénicité).

Cardiovasculaire

Vascularite

Des cas de vascularite ont été très rarement observés chez des patients recevant un traitement par le méthimazole. Ces cas de vascularite comprennent : la vascularite cutanée leucocytoclasique, la glomérulonéphrite et la vascularite systémique (menant au décès). Plusieurs cas ont été associés à une vascularite positive aux anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques (ANCA). La reconnaissance précoce de la vascularite est importante pour prévenir les lésions à long terme aux organes et/ou la mort. Les patients doivent être informés de signaler immédiatement tout symptôme pouvant être associé à une vascularite, notamment une éruption cutanée, une hématurie ou une diminution du débit urinaire, une dyspnée ou une hémoptysie. On doit cesser le traitement si une vascularite est suspectée et une intervention appropriée doit être initiée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent être avertis de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines lorsqu’ils sont sous traitement par MAR-METHIMAZOLE. Des effets indésirables de vertiges et de somnolence ont été rapportés lors du traitement par MAR-METHIMAZOLE (voir la section 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Endocrinien et métabolisme

Hypothyroïdisme

Le méthimazole peut causer de l’hypothyroïdisme nécessitant une surveillance routinière du TSH et du niveau de T4 libres en plus d’ajustements de dose afin de maintenir un état normal de la fonction thyroïdienne. Une dose excessive peut entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et la croissance du goitre, en raison de l’augmentation de la TSH (voir Respiratoire).

Lactose

Les comprimés MAR-METHIMAZOLE renferment du monohydrate de lactose. Les patients souffrant d’une maladie héréditaire d’intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce produit.

Hématologique

Agranulocytose

L’agranulocytose pourrait être l’effet secondaire le plus grave du traitement par le méthimazole. On doit aviser les patients de signaler tout symptôme d’agranulocytose tel que la fièvre ou le mal de gorge à leur médecin. La leucopénie, la thrombocytopénie et l’anémie aplasique (pancytopénie) peuvent également survenir. On doit cesser le traitement en présence d’agranulocytose ou d’anémie aplasique (pancytopénie). On doit également surveiller la fonction de la moelle osseuse chez les patients recevant du méthimazole. Voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire.

Traitement anticoagulant

Les patients traités par le méthimazole et par la warfarine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente principalement lors de l'initiation ou de l’arrêt du traitement, ou de la modification de doses de méthimazole, car les altérations de la fonction thyroïdienne influencent la réponse au traitement anticoagulant. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’hépatotoxicité est une réaction indésirable rare chez les patients traités par le méthimazole. Malgré qu’il y ait eu des cas d’hépatotoxicité (y compris une insuffisance hépatique aiguë) associés au méthimazole, le risque d’hépatotoxicité semble être moindre avec le méthimazole qu’avec le propylthiouracile, en particulier dans la population pédiatrique. On a signalé de rares cas d’hépatite fulminante, de nécrose hépatique, d’encéphalopathie et de décès, ainsi que de rares cas d’ictère cholostatique. On doit aviser les patients de signaler les symptômes de dysfonctionnement hépatique comme l’ictère, l’anorexie, le prurit ou une douleur au quadrant supérieur droit de l’abdomen. La présence de ces symptômes devrait faire l’objet d’une analyse de la fonction hépatique et entrainer l’arrêt du traitement par le méthimazole. On cessera immédiatement le traitement en présence de résultats d’analyses cliniques indiquant une anomalie hépatique, y compris des valeurs de transaminases hépatiques de plus de trois fois les limites supérieures de la normale. Voir la section Surveillance et épreuves de laboratoire.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par du méthimazole. En cas de pancréatite aiguë, le méthimazole doit être arrêté immédiatement. Ne commencez pas le traitement chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë attribués au méthimazole. La réexposition peut entraîner une récidive de la pancréatite aiguë avec un délai d’apparition plus court (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Surveillance et tests de laboratoire

Il faut surveiller étroitement la fonction hépatique, les niveaux de transaminases et procéder à une numération globulaire complète. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et Hépatique/biliaire/pancréatique. Le méthimazole pouvant entraîner une hypoprothrombinémie et un saignement, il faut aussi surveiller le temps de prothrombine/RIN durant le traitement, en particulier avant une intervention chirurgicale.

Il faut surveiller périodiquement la fonction thyroïdienne et diminuer la posologie du méthimazole si la TSH est élevée suite à des résultats d’analyse de laboratoire. Une fois que la résolution de l’hyperthyroïdie a été cliniquement démontrée, une augmentation de la concentration sérique de TSH indique qu’une plus petite dose d’entretien doit être administrée. Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients qui ont un goitre volumineux impliquant la constriction de la trachée dû au risque de croissance du goitre.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et hommes

Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de MAR-METHIMAZOLE sur la fertilité.

• Risque tératogène

Le méthimazole peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. Des malformations congénitales ont été rapportées lors de l’administration du méthimazole chez la femme enceinte, particulièrement lors du premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Si MAR-METHIMAZOLE est utilisé durant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son traitement par MAR-METHIMAZOLE, la patiente doit être avertie du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces durant le traitement au méthimazole (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Respiratoire

Le traitement des patients atteints de goitre intrathoracique nécessite de la prudence et doit faire l’objet d’une surveillance puisque le goitre intrathoracique peut s’agrandir et provoquer une obstruction de la trachée. La croissance du goitre due à l’augmentation de la TSH peut signaler une dose trop élevée.

Peau

On cessera le médicament en présence de dermatite exfoliative.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes : L’hyperthyroïdie chez les femmes enceintes doit être traitée adéquatement afin d’éviter de graves complications maternelles et fœtales.

Administré durant la grossesse, le méthimazole peut avoir des effets nuisibles pour le fœtus. Le méthimazole traverse facilement les membranes du placenta et peut entraîner un goitre et de l’hypothyroïdie chez le fœtus en formation.

Selon des données issues d’études épidémiologiques chez l’humain et selon des signalements spontanés, le méthimazole est susceptible de provoquer des malformations congénitales, en particulier en cas d’administration au cours du premier trimestre de grossesse et à des doses élevées. Les malformations signalées comprennent l’aplasie cutanée congénitale, des malformations crânio-faciales (atrésie choanale, dysmorphisme facial), une hernie ombilicale, une atrésie de l’œsophage, une anomalie du canal omphalo-mésentérique et une communication inter-ventriculaire.

Le méthimazole ne doit être administré pendant la grossesse qu’après une évaluation rigoureuse et au cas par cas du rapport bénéfice/risque et uniquement à la dose efficace la plus faible, sans ajout d’hormones thyroïdiennes. Si le méthimazole est administré au cours de la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle prend du méthimazole , il faut l’avertir des risques possibles pour le fœtus. Une surveillance étroite de la mère, du fœtus et du nouveau-né est recommandée, avec ajustement du méthimazole si nécessaire

Femmes en âge de procréer : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le méthimazole.

7.1.2 Allaitement

Le méthimazole est excrété dans le lait maternel et est donc contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques portant sur le méthimazole n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si cette population répond différemment au traitement comparativement aux sujets plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Parmi les effets secondaires graves (qui se manifestent beaucoup moins fréquemment que les effets secondaires mineurs), on compte l’inhibition de la myélopoïèse (agranulocytose, granulocytopénie et thrombocytopénie), l’anémie aplasique, la fièvre médicamenteuse, un syndrome pseudolupique, le syndrome insulinique auto-immun (pouvant entraîner un coma hypoglycémique), l’hépatite (l’ictère peut persister plusieurs semaines suivant l’arrêt du traitement), la périartérite et l’hypoprothrombinémie. La néphrite survient très rarement. On a signalé de rares cas d’ictère cholostatique, d’hépatite fulminante, d’encéphalopathie, de nécrose hépatique et de décès (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Parmi les effets secondaires moins graves, on compte les éruptions cutanées, l’urticaire, les nausées, les vomissements, l’épigastralgie, l’arthralgie, la paresthésie, l’agueusie, l’alopécie, la myalgie, les céphalées, le prurit, la somnolence, la névrite, l’œdème, les vertiges, la pigmentation cutanée, l’ictère, la sialadénopathie, l’anorexie, la douleur au quadrant supérieur droit et la lymphadénopathie.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Il faut noter qu’environ 10 % des patients dont l’hyperthyroïdie n’est pas traitée ont une leucopénie (nombre de leucocytes inférieur à 4 000/mm³), souvent associée à une granulopénie relative.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de la mise en marché du méthimazole.

Pancréatite aiguë (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, hépatique/biliaire/pancréatique).

Vascularite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, cardiovasculaire).

Des cas d’anomalies congénitales ont été signalés chez des nouveau-nés, dont les mères ont été traitées par le méthimazole pendant la grossesse : aplasie cutanée congénitale, malformations crânio-faciales (atrésie choanale, dysmorphisme facial), des exomphalocèles, une atrésie de l’œsophage, une anomalie du canal omphalo-mésentérique et une communication inter-ventriculaire (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le méthimazole peut interagir avec les anticoagulants, donc les patients traités à la fois par le méthimazole et la warfarine nécessitent une surveillance accrue et fréquente (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Traitement anticoagulant).

9.4 Interactions médicament-médicament

On a signalé des hausses et des baisses de l’activité anticoagulante induite par la warfarine en présence de méthimazole. Dans le cas des patients atteints d’hyperthyroïdie, le métabolisme des facteurs de coagulation de la vitamine K augmente entraînant une plus grande sensibilité aux anticoagulants oraux. Les médicaments antithyroïdiens, en réduisant l’hyperthyroïdisme, diminuent le métabolisme des facteurs de coagulation et, de ce fait, réduisent les effets des anticoagulants oraux. D’autre part, les patients rendus euthyroïdiens par la prise d’agents antithyroïdiens pourraient, sous anticoagulothérapie, développer une hypoprothrombinémie accentuée si leurs traitements antithyroïdiens sont arrêtés et qu’ils présentent à nouveau une thyréotoxicose. Les patients traités par le méthimazole et par la warfarine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente, principalement lors de l'amorce, de l’arrêt ou de la modification de doses de méthimazole, car les altérations de la fonction thyroïdienne influencent la réponse au traitement anticoagulant.

Étant donné que le méthimazole est utilisé pour le traitement de l’hyperthyroïdie, à partir du moment où un patient retrouve une fonction normale thyroïdienne, les interactions médicament-médicament suivantes doivent être considérées :

• Agents bloquants β‐adrénergiques : L’hyperthyroïdisme peut causer une augmentation de la clairance des bêta-bloquants avec un ratio d’extraction élevé. Une réduction de la dose de bêta-bloquants peut être nécessaire lorsqu’un patient souffrant d’hyperthyroïdie retrouve sa fonction thyroïdienne normale.
• Glucosides digitaliques : Les niveaux sériques digitaliques peuvent augmenter lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie sur un régime stable de digitaliques retrouvent une fonction normale thyroïdienne; une réduction de la dose de digitale peut donc être nécessaire.
• Théophylline : La clairance de la théophylline peut diminuer lorsque les patients atteints d’hyperthyroïdie sur un régime de théophylline retrouvent une fonction thyroïdienne normale; une réduction de la dose de théophylline peut donc être nécessaire.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions médicament-aliment n’ont pas fait l’objet d’études.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions médicament-herbe médicinale n’ont pas fait l’objet d’études.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les effets du médicament sur les épreuves de laboratoire n’ont pas fait l’objet d’études.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le méthimazole inhibe la synthèse des hormones thyroïdiennes et est donc efficace dans le traitement de l’hyperthyroïdie. La médication ne désactive ni la thyroxine ni la triiodothyronine qui sont stockées dans la thyroïde ou qui circulent dans le sang et ne gêne pas l’efficacité des hormones thyroïdiennes administrées oralement ou en injection.

L’action et l’emploi du méthimazole sont semblables à ceux du propylthiouracile. Sur la base de son poids, le médicament est au moins 10 fois plus puissant que le propylthiouracile. Cependant, l’action du méthimazole est peut-être moins constante.

10.2 Pharmacodynamie

Agissant de manière dose-dépendante, le méthimazole inhibe la transformation de l’iode en tyrosine et par le fait même la néosynthèse des hormones thyroïdiennes. Cette propriété permet le traitement symptomatique de l’hyperthyroïdie indépendamment de sa cause. Le fait que le méthimazole puisse affecter le cours naturel de l’hyperthyroïdie causée par une réaction du système immunitaire (maladie de Graves), c’est-à-dire qu’il pourrait inhiber le processus immunopathogène sous-jacent, ne peut présentement pas être établi avec certitude. La libération des hormones thyroïdiennes déjà synthétisées à partir de la glande thyroïdienne n’est pas affectée. Cela explique pourquoi la longueur de la période de latence jusqu’à la normalisation des concentrations sériques de thyroxine et de triiodothyronine, et donc jusqu’à l’atteinte d’une amélioration clinique, diffère d’un cas à l’autre. L’hyperthyroïdie causée par la libération d’hormones suite à une destruction des cellules thyroïdiennes (exemple : après une thérapie à l’iode radioactif ou lors d’une inflammation à la thyroïde), n’est également pas affectée.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : Le méthimazole est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal.

Métabolisme : Il est rapidement métabolisé et requiert de fréquentes administrations.

Excrétion : Le méthimazole est excrété dans l’urine.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Le méthimazole doit être conservé à la température de la pièce (entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de la lumière. Garder hermétiquement fermé. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune requise.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Méthimazole / Thiamazole

Nom chimique : 2H-Imidazole-2-thione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₄H₆N2S

114,2 g/mol

La formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline variant du blanc au blanc cassé dotée d’une odeur caractéristique.

Sur le plan chimique, le méthimazole diffère surtout des médicaments de la famille des thiouraciles par sa structure moléculaire qui compte cinq atomes plutôt que six.

Plage de fusion : 143 °C - 146 °C

Solubilité : Librement soluble dans l’eau, l’alcool et l’acétone

NH

N S

CH₃

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur lesquelles l’indication originale a été approuvée ne sont pas disponibles.

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Une étude équilibrée, à répartition aléatoire et à dose unique, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences, a été menée en double insu auprès de 34 sujets adultes de sexe masculin en santé et à jeun, dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés Mar-Methimazole (méthimazole) à 10 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.), et des comprimés ^PrTAPAZOLE^MD (méthimazole), à 10 mg (Paladin Labs Inc.).

^* Comprimés Mar-Methimazole à 10 mg; fabriqués par Marcan Pharmaceuticals Inc., Ottawa, Canada ^† Comprimés ^PrTapazole (comprimés de méthimazole à 10 mg); fabriqués par Paladin Labs Inc., Canada, achetés au Canada.

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (marge)

^€ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Carcinogénicité : On a observé une hyperplasie thyroïdienne ainsi que la formation d’adénomes et de carcinomes thyroïdiens chez les rats traités par le méthimazole durant deux ans. Ces manifestations sont observées dans les cas d’inhibition continue de la fonction thyroïdienne à l’aide de doses suffisantes de différents antithyroïdiens. Des adénomes pituitaires ont également été observés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN :

1. 1.

   TAPAZOLE^MD, comprimés, 5 mg et 10 mg, numéro de contrôle de la présentation : 270311,

   Monographie de produit, Paladin Labs Inc.; Le 13 avril 2023.