Mar-Rivaroxaban : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L'ÉTIQUETTE

Sans objet

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L'ÉTIQUETTE ........................................... 2 TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................ 5 1.2 Personnes âgées ............................................................................................. 5 1 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques ........................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................. 7 4.4 Administration ................................................................................................ 14 4.5 Dose oubliée .................................................................................................. 14 5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 15

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE16

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 17

7.1 Populations particulières ................................................................................ 24 7.1.1 Femmes enceintes .........................................................................................24 7.1.2 Allaitement .....................................................................................................25 7.1.3 Enfants ...........................................................................................................25 7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................25 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 26

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 26 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ................................ 34 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Enfants ............40 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques .... 41 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .................................................................................................... 45 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché................................. 45 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 45

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 45 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 45 9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 50 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 50 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................. 50 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 51

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 51 10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................... 51 10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................ 55 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.......................................................... 64

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................ 64

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ............................................................................ 65

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE .......................................................................... 65

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 66

14.1 Essais cliniques par indication ....................................................................... 66 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ...................................................... 109 15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 111

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 111

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................... 112

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................................... 113

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Le comprimé pelliculé MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban; 10 mg, 15 mg et 20 mg) est indiqué pour :

• la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche (ATH) ou du genou (ATG)
• le traitement de la thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes
• la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire à qui un traitement anticoagulant convient.

Le comprimé pelliculé MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban à 2,5 mg) est indiqué, en association à 75 à 100 mg d’acide acétylsalicylique (AAS), pour :

• la prévention de l’accident vasculaire cérébral, de l’infarctus du myocarde et du décès d’origine cardiovasculaire, et la prévention de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans maladie artérielle périphérique (MAP)

• la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une

  MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’événements indésirables majeurs touchant un membre (ÉIMM) ou d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires indésirables majeurs (ÉCCIM).

Le comprimé pelliculé MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban à 15 mg) est indiqué pour :

• le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) et la prévention de la TEV récurrente chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) de 30 à 50 kg après un traitement anticoagulant initial d’au moins cinq jours administré par voie parentérale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le comprimé pelliculé MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban à 20 mg) est indiqué pour :

• le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) et la prévention de la TEV récurrente chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) de plus de 50 kg après un traitement anticoagulant initial d’au moins cinq jours administré par voie parentérale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Embolie pulmonaire aiguë chez les patients hémodynamiquement instables ou qui doivent subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Pour le traitement de la TEV, MAR-RIVAROXABAN n’est pas recommandé comme solution de rechange à l’héparine non fractionnée chez les patients qui présentent une embolie pulmonaire qui sont hémodynamiquement instables ou qui pourraient subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, car l’innocuité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été démontrées chez ces patients (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Chez les sujets de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies pour des indications autres que le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) et la prévention de la TEV récurrente. MAR-RIVAROXABAN n’est donc pas recommandé chez les sujets de moins de 18 ans en dehors du traitement de la TEV et de la prévention de la TEV récurrente.

L’innocuité et l’efficacité des comprimés pelliculés de rivaroxaban à 2,5 mg et 10 mg n’ont pas été établies chez les sujets de moins de 18 ans; les comprimés pelliculés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et 10 mg ne sont donc pas recommandés chez eux (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (< 65 ans) : Les études cliniques ont porté sur des sujets de plus de 65 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – 7.1.4 Personnes âgées et Insuffisance rénale, et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Insuffisance rénale et Personnes âgées (> 65 ans)).

On dispose de données sur l’innocuité et l’efficacité (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hémorragie active cliniquement significative, dont hémorragie digestive
• Lésions ou troubles associés à une élévation du risque d’hémorragie cliniquement significative, p. ex. infarctus cérébral (hémorragique ou ischémique) récent, hémorragie récente d’un ulcère gastroduodénal évolutif et altération spontanée ou acquise de l’hémostase

• Traitement par voie générale concomitant par un puissant inhibiteur tant de l’isoenzyme

  CYP 3A4 que de la glycoprotéine P (gp-P), tel que le cobicistat, le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et le ritonavir (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses)

• Traitement concomitant par tout autre anticoagulant, dont les suivants :

  • héparine non fractionnée (HNF), sauf aux doses nécessaires pour assurer la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central
  • héparines de faible poids moléculaire (HFPM), telles que l’énoxaparine et la daltéparine
  • dérivés de l’héparine, tels que le fondaparinux, et
  • anticoagulants oraux, tels que la warfarine, le dabigatran, l’apixaban et l’édoxaban, sauf quand on passe d’un autre médicament au rivaroxaban ou du rivaroxaban à un autre médicament
• Hépatopathie (y compris des classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et à un risque d’hémorragie d’importance clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance hépatique)
• Grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – 7.1.1 Femmes enceintes)
• Allaitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – 7.1.2 Femmes qui allaitent)
• Hypersensibilité à MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban) ou à l’un des ingrédients du médicament (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Comme c’est le cas de tout nouvel anticoagulant oral (NACO) qui ne fait pas partie de la famille des antagonistes de la vitamine K, il faut s’assurer que le patient comprenne l’importance de prendre un NACO selon les directives et qu’il soit prêt à les accepter avant d’entreprendre un traitement par MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban).

On doit estimer la clairance de la créatinine (Clcr) chez tous les patients avant d’amorcer le traitement par MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban) et, en cas de nécessité clinique, surveiller la fonction rénale pendant le traitement par MAR-RIVAROXABAN. On doit évaluer la fonction rénale par la mesure de la Clcr au moins une fois par année, surtout dans les situations où on pourrait s’attendre à ce que la fonction rénale soit être altérée, par exemple en cas d’infarctus aigu du myocarde, d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë, d’augmentation de la dose d’un diurétique, de déshydratation et d’hypovolémie. Une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale peut exiger une modification de la posologie ou l’abandon du traitement par MAR-RIVAROXABAN (voir Insuffisance rénale, ci-dessous).

On peut estimer la filtration glomérulaire en calculant la clairance de la créatinine au moyen de la formule de Cockcroft-Gault, comme suit :

Clcr (mL/min) =

Hommes : (140 - âge) (années) x poids (kg) x 1,23

créatinine sérique (mcmol/L)

ou (140 - âge) (années) x poids (kg)

72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Femmes : (140 - âge) (années) x poids (kg) x 1,04

créatinine sérique (mcmol/L)

ou (140 - âge) (années) x poids (kg) x 0,85

72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Passage d’un anticoagulant administré par voie parentérale à MAR-RIVAROXABAN

Le traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être amorcé une fois qu’on a mis fin à la perfusion intraveineuse d’une dose complète d’héparine ou de zéro à deux heures avant la prochaine injection par voie sous-cutanée prévue d’une dose complète d’héparine de faible poids moléculaire (HFPM) ou de fondaparinux. Chez les patients qui reçoivent de l’héparine, de l’HFPM ou du fondaparinux à titre prophylactique, le traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être amorcé à compter de six heures après la dose prophylactique.

Passage de MAR-RIVAROXABAN à un anticoagulant administré par voie parentérale

Abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN et administrer la première dose de l’anticoagulant par voie parentérale au moment où le patient aurait dû prendre la dose suivante de MAR-RIVAROXABAN.

Passage d’un antagoniste de la vitamine K (AVK) à MAR-RIVAROXABAN

Pour passer d’un AVK à MAR-RIVAROXABAN, cesser d’administrer l’AVK et mesurer l’INR. Si l’INR est de 2,5 ou moins, amorcer le traitement par MAR-RIVAROXABAN à la dose habituelle. Si l’INR est supérieur à 2,5, attendre qu’il soit de 2,5 ou moins avant d’amorcer le traitement par MAR-RIVAROXABAN (voir Mesure de l’INR pour la surveillance de l’activité d’un AVK pendant un traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN).

Passage de MAR-RIVAROXABAN à un AVK

Comme avec tous les anticoagulants à courte durée d’action, il y a un risque que l’activité anticoagulante soit insuffisante quand on passe de rivaroxaban à un AVK. Il est important que l’activité anticoagulante soit convenable quand on fait passer un patient d’un anticoagulant à un autre.

Il faut administrer MAR-RIVAROXABAN avec l’AVK jusqu’à ce que l’INR soit de 2,0 ou plus. Pendant les deux premiers jours de la période de conversion, on peut administrer l’AVK à la dose initiale habituelle sans mesurer de l’INR (voir Mesure de l’INR pour la surveillance de l’activité d’un AVK pendant un traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN). Les enfants qui passent de MAR-RIVAROXABAN à un AVK doivent poursuivre le traitement par MAR-RIVAROXABAN pendant 48 heures après avoir reçu la première dose de l’AVK. Par la suite, pendant le traitement concomitant, il faut déterminer l’INR de façon appropriée, juste avant la dose suivante de MAR-RIVAROXABAN. Le traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être abandonné une fois que l’INR est de plus de 2,0. L’INR peut être mesuré au moins 24 heures après la dernière dose de MAR-RIVAROXABAN et il devrait être un reflet fidèle de l’activité anticoagulante de l’AVK.

Mesure de l’INR pour la surveillance de l’activité d’un AVK pendant un traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN

En général, après le début du traitement par un AVK, l’activité anticoagulante n’est pas manifeste avant au moins deux jours, et l’effet thérapeutique n’est maximal qu’après cinq à sept jours. Par conséquent, il est rarement nécessaire de mesurer l’INR au cours des deux premiers jours après le début du traitement par un AVK. De la même façon, l’INR demeure élevé pendant quelques jours après la fin du traitement par un AVK.

Bien que le traitement par le rivaroxaban produise une augmentation de l’INR, selon le moment de la mesure (voir 10.2 Pharmacodynamique), l’INR ne convient pas pour l’évaluation de l’activité anticoagulante de MAR-RIVAROXABAN. L’INR est étalonné et validé uniquement pour les AVK et ne peut être utilisé pour les autres anticoagulants, y compris MAR-RIVAROXABAN.

Quand on fait passer un patient de MAR-RIVAROXABAN à un AVK, l’INR ne doit être utilisé que pour évaluer l’effet anticoagulant de l’AVK, et non celui de MAR-RIVAROXABAN. Par conséquent, pendant le traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN et un AVK, si l’INR doit être mesuré, il faut le faire au moins 24 heures après la prise de la dernière dose MAR-RIVAROXABAN et juste avant la prochaine dose de MAR-RIVAROXABAN, car à ce moment, la concentration de rivaroxaban dans le sang est trop faible pour avoir un effet cliniquement significatif sur l’INR. Si l’INR est mesuré plus tôt que juste avant la prochaine dose de MAR-RIVAROXABAN, l’INR ne témoignera pas seulement de l’effet anticoagulant de l’AVK, car la prise de rivaroxaban peut aussi fausser les résultats de la mesure de l’INR (voir 10.2 Pharmacodynamique).

1.3 Dose recommandée et modification posologique

Prévention de la TEV après une ATH ou une ATG

La dose recommandée est d’un comprimé à 10 mg une fois par jour. Le comprimé MAR-RIVAROXABAN à 10 mg peut être pris avec des aliments ou non. Le premier comprimé doit être pris de six à dix heures après la chirurgie, à condition que l’hémostase ait été établie. Si l’hémostase n’est pas établie, le traitement doit être retardé.

La durée du traitement dépend du type de chirurgie :

• Après une ATH élective, les patients doivent être traités par MAR-RIVAROXABAN pendant 35 jours.
• Après une ATG élective, les patients doivent être traités par MAR-RIVAROXABAN pendant 14 jours.

Traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

MAR-RIVAROXABAN N’EST PAS recommandé comme solution de rechange à l’héparine non fractionnée chez les patients qui présentent une embolie pulmonaire aiguë qui sont hémodynamiquement instables ou qui pourraient subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, car l’innocuité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été démontrées chez ces patients (voir 1 INDICATIONS).

La dose recommandée pour le traitement initial de la TVP ou de l’EP aiguë est d’un comprimé à 15 mg deux fois par jour (un comprimé le matin et un comprimé le soir) pendant les trois premières semaines, puis d’un comprimé à 20 mg une fois par jour pour la poursuite du traitement et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes.

Il faut envisager un traitement de courte durée (au moins trois mois) chez les patients qui présentent une TVP ou une EP provoquée par d’importants facteurs de risque transitoires (p. ex. chirurgie lourde ou traumatisme récent). La durée du traitement doit être individualisée après une évaluation minutieuse de ses avantages compte tenu des risques d’hémorragie.

Après au moins six mois de traitement de la TVP ou de l’EP, la dose recommandée pour la prévention de la TVP ou de l’EP récurrente est de 20 ou 10 mg une fois par jour, selon une évaluation individuelle du risque de récurrence de la TVP ou de l’EP et du risque d’hémorragie. Par exemple, quand on considère que le risque de TVP ou d’EP récurrente est élevé, comme chez les patients qui présentent des maladies concomitantes compliquées et sont très exposés à la TEV récurrente, il faut envisager une dose de 20 mg.

Il faut envisager un traitement de plus longue durée en cas de TVP ou d’EP provoquée par des facteurs de risque permanents, de TVP ou d’EP non provoquée ou d’antécédents de TVP ou d’EP récurrente.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 30 mg au cours des trois premières semaines de traitement et de 20 mg par la suite.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 et 20 mg doivent être pris avec des aliments. Le comprimé MAR-RIVAROXABAN à 10 mg peut être pris avec des aliments ou non.

Traitement de la TEV et prévention de la TEV récurrente chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) qui pèsent au moins 30 kg

Posologie appropriée

La dose d’administration est déterminée selon le poids corporel.

Chez les enfants qui pèsent au moins 30 kg et moins de 50 kg, on peut administrer le comprimé MAR-RIVAROXABAN à 15 mg une fois par jour.

Pour les enfants et les adolescents qui pèsent plus de 50 kg, on peut administrer le comprimé MAR-RIVAROXABAN à 20 mg une fois par jour.

Mise en route du traitement par MAR-RIVAROXABAN chez les enfants de moins de 18 ans

Chez les enfants de moins de 18 ans, le traitement par MAR-RIVAROXABAN doit être mis en route après au moins cinq jours d’un traitement anticoagulant par une héparine administrée par voie parentérale (voir 7.1.3 Enfants). La dose de MAR-RIVAROXABAN est déterminé selon le poids corporel (voir Tableau 1).

Tableau 1 – Posologie de MAR-RIVAROXABAN ajustée selon le poids corporel chez les enfants de moins de 18 ans pour les comprimés

Il faut surveiller le poids de l’enfant et contrôler régulièrement la dose, car la dose doit demeurer thérapeutique

Durée du traitement

Le traitement par MAR-RIVAROXABAN doit durer au moins trois mois chez tous les enfants, avec un poids corporel d’au moins 30 kg qui présentent une thrombose liée à un cathéter. La durée du traitement peut être de jusqu’à douze mois en cas de nécessité clinique. Après trois mois, on doit chez tous les enfants évaluer le rapport avantages-risques de la poursuite du traitement en tenant compte du risque de thrombose récurrente par rapport au risque potentiel d’hémorragie.

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire

La dose recommandée est d’un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 20 mg une fois par jour, avec des aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

En présence d’une insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 49 mL/min), la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour, avec des aliments (voir Insuffisance rénale, ci-dessous).

La dose quotidienne maximale recommandée est de 20 mg.

Prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde, du décès d’origine cardiovasculaire, de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’événements indésirables majeurs touchant un membre (ÉIMM) ou d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires indésirables majeurs (ÉCCIM).

Le schéma recommandé pour la protection vasculaire chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou présentant une MAP symptomatique et exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM est d’un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j, dont un en association à une dose quotidienne de 75 à 100 mg d’AAS. Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg peuvent être pris avec des aliments ou non.

Le traitement doit se poursuivre tant que les avantages l’emportent sur les risques.

Chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou présentant une MAP symptomatique et exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM, le traitement par MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j n’est pas indiqué en association à la bithérapie antiplaquettaire.

Infarctus aigu du myocarde : Il faut envisager l’abandon du traitement par MAR-RIVAROXABAN en présence d’un infarctus aigu du myocarde si le traitement de l’infarctus du myocarde exige une intervention effractive, telle qu’une revascularisation coronaire percutanée ou un pontage aortocoronarien. Il faut aussi envisager d’abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN si un traitement thrombolytique doit être amorcé, car le risque d’hémorragie pourrait être accru. Le traitement des patients qui présentent un infarctus aigu du myocarde doit s’appuyer sur les lignes directrices cliniques actuelles. Chez ces patients, le traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être repris après une revascularisation, quand l’état clinique le permet, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique.

Chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire, l’administration concomitante d’AAS ou de clopidogrel et de MAR-RIVAROXABAN accroît le risque d’hémorragie. Chez un patient traité par l’AAS ou un autre inhibiteur de l’agrégation plaquettaire pour la prévention de l’infarctus du myocarde, MAR-RIVAROXABAN doit être administré avec prudence. Une étroite surveillance clinique est recommandée.

Autres situations exigeant un traitement thrombolytique : Le traitement par MAR-RIVAROXABAN doit être abandonné en présence d’un AVC ischémique aigu, contre lequel, selon la pratique clinique actuelle, il faut administrer un traitement thrombolytique. Le traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être repris plus tard, quand l’état clinique du patient le permet. La mesure du temps de prothrombine, en secondes, au moyen du réactif Neoplastin peut éclairer les décisions thérapeutiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et épreuves de laboratoire).

Administration concomitante des comprimés MAR-RIVAROXABAN à 10 mg, 15 mg et 20 mg et d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : L’administration concomitante de MAR-RIVAROXABAN et d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire accroît le risque d’hémorragie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hémorragie). Si on envisage l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et de comprimés MAR-RIVAROXABAN à 10 mg, 15 mg ou 20 mg, il faut procéder à une évaluation minutieuse des avantages possibles compte tenu du risque accru d’hémorragie.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec pose d’endoprothèse : Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec pose d’endoprothèse doivent recevoir une dose réduite de MAR-RIVAROXABAN, soit 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée [Clcr de 30 à 49 mL/min]), en association à un inhibiteur des récepteurs P2Y12 (p. ex. le clopidogrel). Ce schéma thérapeutique est recommandé pendant au maximum douze mois après une ICP avec pose d’endoprothèse (voir 10.2 Pharmacodynamie : Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec pose d’endoprothèse). Après la fin du traitement antiagrégant plaquettaire, il faut porter la dose de rivaroxaban à 20 mg (dose habituelle) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Cardioversion : Les patients peuvent continuer de recevoir MAR-RIVAROXABAN pendant la cardioversion (voir 10.2 Pharmacodynamie, Patients qui subissent une cardioversion).

Insuffisance hépatique

MAR-RIVAROXABAN est contre-indiqué en présence d’une hépatopathie (y compris des classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et à un risque d’hémorragie d’importance clinique. Les patients présentant insuffisance hépatique grave ou une hépatopathie chronique ont été exclus des essais cliniques.

Selon les données cliniques limitées sur les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, il y a une augmentation significative de l’activité pharmacologique. MAR-RIVAROXABAN doit être administré avec prudence chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

Selon les données limitées sur les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère sans coagulopathie, la réponse pharmacodynamique et la pharmacocinétique sont les mêmes chez ces patients que chez les sujets en bonne santé.

On n’a pas de données cliniques sur les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Tableau 2 – Posologie et administration selon l’état de la fonction rénale

Clcr = clairance de la créatinine; f.p.j = fois par jour

* Utiliser MAR-RIVAROXABAN avec prudence

MAR-RIVAROXABAN doit être administré avec prudence chez les patients qui reçoivent des médicaments qui accroissent les concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Le médecin doit soupeser les avantages et les risques du traitement anticoagulant avant d’administrer MAR-RIVAROXABAN aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée et dont la clairance de la créatinine est près du seuil de l’insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min) ou dont la fonction rénale pourrait se détériorer pendant le traitement. Il faut surveiller la fonction rénale de près chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Clcr de 15 à moins de 30 mL/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban peuvent être significativement plus élevées que chez des volontaires en bonne santé (1,6 fois plus élevées en moyenne), ce qui peut accroître le risque d’hémorragie. Comme les données cliniques sont limitées, MAR-RIVAROXABAN doit être utilisé avec prudence chez ces patients. On n’a pas de données cliniques sur les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min. MAR-RIVAROXABAN n’est donc pas recommandé chez ces patients. Il faut abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN si une insuffisance rénale aiguë survient.

Insuffisance rénale (enfants)

Selon des données sur les adultes et des données limitées sur les enfants, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les enfants qui ont un poids corporel d’au moins 30 kg qui présentent une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire de 50 à 80 mL/min/1,73 m²) (voir 10.3 Pharmacocinétique – Insuffisance rénale).

Faute de données cliniques, MAR-RIVAROXABAN n’est pas recommandé chez les enfants qui ont un poids corporel d’au moins 30 kg qui présentent une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²) (

Sexe, race ou poids corporel

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie en fonction du sexe ou de la race (voir 10.3 Pharmacocinétique – Sexe, Origine ethnique et Poids corporel).

Chez les enfants, la posologie de MAR-RIVAROXABAN est déterminée selon le poids corporel (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Traitement de la TEV et prévention de la TEV récurrente chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) qui pèsent au moins 30 kg).

Personnes âgées (> 65 ans)

Il n’est en général pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes âgées. Le vieillissement peut être associé à un déclin de la fonction rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION– Insuffisance rénale).

Enfants (< 18 ans)

Chez les sujets de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies pour des indications autres que le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) et la prévention de la TEV récurrente. MAR-RIVAROXABAN n’est donc pas recommandé chez les sujets de moins de 18 ans en dehors du traitement de la TEV et de la prévention de la TEV récurrente.

L’innocuité et l’efficacité des comprimés pelliculés de rivaroxaban à 2,5 mg et 10 mg n’ont pas été établies chez les sujets de moins de 18 ans; les comprimés pelliculés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et 10 mg ne sont donc pas recommandés chez eux. 14.4 Administration

Le comprimé doit être pris avec un liquide.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 mg et 20 mg doivent être pris avec des aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique – Absorption).

Il ne faut pas diviser les comprimés MAR-RIVAROXABAN pour les enfants. Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 mg ou 20 mg sont indiqués uniquement chez les enfants qui ont un poids corporel d’au moins 30 kg.

Pour les enfants qui sont incapables d’avaler des comprimés entiers à 15 mg ou 20 mg, veuillez consulter 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION– 4.4 Administration - Administration de comprimés écrasés).

Administration de comprimés écrasés :

Pour les patients qui sont incapables d’avaler des comprimés entiers, on peut écraser les comprimés MAR-RIVAROXABAN, les mélanger avec de la compote de pommes immédiatement avant l’administration et les administrer par voie orale. L’administration de comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 ou 20 mg écrasés doit être immédiatement suivie de l’ingestion d’aliments.

Un comprimé MAR-RIVAROXABAN écrasé peut aussi être administré au moyen d’une sonde nasogastrique. Après avoir confirmé la position gastrique de la sonde nasogastrique, le comprimé écrasé doit être mis en suspension dans 50 mL d’eau et administré par la sonde nasogastrique, après quoi on doit rincer la sonde à l’eau. Comme l’absorption du rivaroxaban dépend du lieu de libération du médicament dans le tractus gastro-intestinal, on doit éviter d’administrer MAR-RIVAROXABAN en aval de l’estomac pour ne pas réduire l’absorption et, partant, l’exposition au médicament. L’administration de comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 ou 20 mg écrasés doit être immédiatement suivie d’une alimentation entérale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption)

Selon une étude de compatibilité in vitro, le rivaroxaban présent dans une solution aqueuse préparée au moyen d’un comprimé écrasé n’est pas adsorbé à la sonde nasogastrique en PVC ou en silicone.

Aucune étude n’a été menée pour supporter l’administration de comprimés écrasés de MAR-RIVAROXABAN à 2.5 mg et d’AAS, soit mélangés avec de la compote de pommes ou comme mixture administré par sonde naso-gastrique.

14.5 Dose oubliée

Il est essentiel de respecter le schéma posologique donné.

• Un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg deux fois par jour

  Si le patient a oublié de prendre un comprimé à 2,5 mg deux fois par jour, il doit prendre la dose suivante de Mar-RIVAROXABAN à 2,5 mg à l’heure prévue.

• Un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 10 mg, 15 mg ou 20 mg une fois par jour

  Si le patient a oublié de prendre un comprimé MAR-RIVAROXABAN, il doit le prendre sans tarder, puis recommencer à prendre un comprimé par jour le lendemain. Si le patient a oublié de prendre un comprimé, il ne doit pas compenser en prenant deux comprimés.

• Un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 15 mg deux fois par jour

  Si le patient a oublié de prendre un comprimé pendant la phase du traitement où il prend un comprimé à 15 mg deux fois par jour, il doit prendre un comprimé sur-le-champ pour que la dose totale soit de 30 mg par jour. Dans ce cas, il peut prendre deux comprimés à 15 mg en même temps. Le lendemain, il doit recommencer à prendre un comprimé à 15 mg deux fois par jour, conformément aux recommandations

• Un comprimé MAR-RIVAROXABAN à 15 mg ou 20 mg une fois par jour chez les enfants:

  Si le patient prend le rivaroxaban une fois par jour, il doit prendre la dose oubliée dès qu’il s’en rend compte, mais le même jour seulement. Sinon, il doit sauter cette dose et prendre la suivante comme prévu. S’il a oublié de prendre un comprimé, il ne doit pas compenser en prenant deux comprimés.

  Le lendemain, l’enfant doit poursuivre avec la posologie habituelle de une fois par jour.

5 SURDOSAGE

La prise d’une dose excessive de MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban) peut entraîner des complications hémorragiques en raison des propriétés pharmacodynamiques du médicament.

Chez les adultes, dans les rares cas signalés de prise d’une dose de jusqu’à 600 mg, il n’y a pas eu de complications hémorragiques ni d’autres réactions indésirables. Il y a peu de données chez les enfants. Chez les adultes, aucune augmentation additionnelle de la concentration plasmatique moyenne n’est prévue, car l’absorption de doses suprathérapeutiques de 50 mg et plus est limitée par un effet plafond de la solubilité. On n’a toutefois pas de données sur les doses suprathérapeutiques chez les enfants.

Il n’y a pas d’antidote spécifique de MAR-RIVAROXABAN. En cas de prise d’une dose excessive de MAR-RIVAROXABAN, on peut envisager l’administration de charbon activé pour réduire l’absorption du médicament. L’administration de charbon activé jusqu’à huit heures après la prise d’une dose excessive peut réduire l’absorption de rivaroxaban.

Comme MAR-RIVAROXABAN se lie fortement aux protéines plasmatiques, on ne s’attend pas à ce qu’il soit éliminé par la dialyse (voir 10.3 Pharmacocinétique, Distribution).

Prise en charge des hémorragies

En cas de complications hémorragiques chez un patient recevant MAR-RIVAROXABAN, il faut interrompre temporairement le traitement et rechercher la source de l’hémorragie. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures (voir 10.3 Pharmacocinétique). Il faut envisager la reprise du traitement antithrombotique, quand la situation clinique le permet, pour réduire convenablement le risque de thrombose sous-jacente.

La prise en charge doit être individualisée selon la gravité et le foyer de l’hémorragie. On doit au besoin administrer un traitement symptomatique convenable, par exemple compression mécanique (p. ex. en cas d’épistaxis grave), hémostase chirurgicale avec interventions de répression de l’hémorragie, remplacement liquidien et soutien hémodynamique ou administration de produits sanguins (globules rouges concentrés ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie connexe) ou de plaquettes.

Si les mesures ci-dessus ne permettent pas de réprimer l’hémorragie, il faut envisager l’administration d’une des substances suivantes qui favorisent la coagulation :

• concentré de complexe prothrombique activé (CCPA), p. ex. FEIBA Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
• concentré de complexe prothrombique (CCP)
• facteur VIIa recombinant (FVIIar).

On a toutefois actuellement très peu d’expérience de l’administration de ces produits à des patients recevant du rivaroxaban.

Au cours d’un essai à double insu contrôlé par placebo et avec répartition aléatoire, un concentré de complexe prothrombique (CCP) non activé administré à six hommes en bonne santé qui avaient déjà reçu du rivaroxaban a totalement inversé l’effet anticoagulant du rivaroxaban en 15 minutes, selon des tests de la coagulation. Cette étude pourrait avoir d’importantes conséquences cliniques, mais l’effet du CCP n’a pas encore été confirmé chez les patients présentant une hémorragie active qui ont déjà été traités par le rivaroxaban.

Le sulfate de protamine et la vitamine K ne devraient pas influer sur l’activité anticoagulante de MAR-RIVAROXABAN. On a peu d’expérience de l’administration d’acide tranexamique et aucune expérience de l’administration d’acide aminocaproïque et d’aprotinine chez les adultes qui reçoivent du rivaroxaban. On n’a aucune expérience de l’administration de ces médicaments chez les enfants qui reçoivent du rivaroxaban. Aucune donnée scientifique ne laisse croire que la desmopressine, un hémostatique général, soit avantageuse chez les personnes traitées par le rivaroxaban et on n’a pas d’expérience de son administration chez elles.

Le temps de prothrombine (exprimé en secondes) est modifié par le rivaroxaban de façon proportionnelle à la dose et est en étroite corrélation avec la concentration plasmatique si le réactif Neoplastin^MD est utilisé. Chez les patients qui présentent une hémorragie, la mesure du temps de prothrombine (au moyen du réactif Neoplastin^MD) peut être utile pour déterminer si l’activité anticoagulante est excessive. L’INR NE doit PAS être utilisé pour évaluer l’effet anticoagulant de MAR-RIVAROXABAN (voir7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 10.2 Pharmacodynamie).]

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3– Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés à 2,5 mg

Comprimés pelliculés jaunes pâles, ronds et biconvexes, portant la gravure « 2.5 » sur une face et « R » sur l’autre face.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg sont offerts en plaquettes alvéolées de 10 comprimés et en flacons de PEHD de 100 comprimés.

Comprimés à 10 mg

Comprimés pelliculés roses pâles à roses, ronds et biconvexes, portant la gravure « 10 » sur une face et « R » sur l’autre face.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 10 mg sont offerts en plaquettes alvéolées de 10 comprimés et en flacons de PEHD de 100 comprimés.

Comprimés à 15 mg

Comprimés pelliculés rouges, ronds et biconvexes, portant la gravure « 15 » sur une face et « R » sur l’autre face.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 mg sont offerts en plaquettes alvéolées de 10 comprimés et en flacons de PEHD de 100 comprimés.

Comprimés à 20 mg

Comprimés pelliculés rouges à bruns, ronds, biconvexes, portant la gravure « 20 » sur une face et « R » sur l’autre face.

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 20 mg sont offerts en plaquettes alvéolées de 10 comprimés et en flacons de PEHD de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’ABANDON PRÉMATURÉ DU TRAITEMENT PAR TOUT ANTICOAGULANT ORAL, Y COMPRIS MAR-RIVAROXABAN, ACCROÎT LE RISQUE D’ÉVÉNEMENTS THROMBOTIQUES.

Pour réduire ce risque, il faut envisager l’administration d’un autre anticoagulant si on abandonne le traitement par MAR-RIVAROXABAN pour une raison autre qu’une hémorragie pathologique ou que la fin du traitement anticoagulant.

Hémorragie

Comme les autres anticoagulants, MAR-RIVAROXABAN doit être prescrit avec prudence quand le risque d’hémorragie est accru. Une hémorragie peut survenir dans n’importe quelle partie de l’organisme pendant le traitement par MAR-RIVAROXABAN. Il faut tenir compte du risque d’hémorragie quand on évalue l’état de tout patient qui reçoit un anticoagulant. En cas de chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la tension artérielle, il faut rechercher un foyer hémorragique. MAR-RIVAROXABAN ne doit pas être prescrit à un patient chez qui le risque d’hémorragie est élevé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

En cas d’hémorragie grave, il faut abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN et rechercher sans tarder le foyer hémorragique.

Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d’hémorragie ou d’anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, surtout s’il y a plusieurs facteurs de risque (voir Tableau_4 ci-dessous).

Tableau 4 – Facteurs qui accroissent le risque d’hémorragie

L’administration concomitante d’un médicament qui modifie l’hémostase accroît le risque d’hémorragie. La prudence s’impose chez les patients qui sont aussi traités par des médicaments qui modifient l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique (AAS), les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) (voir aussi 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. Les patients traités par MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et l’AAS ne doivent recevoir un traitement concomitant de longue durée par un AINS que si les avantages l’emportent sur le risque d’hémorragie.

Chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire et un trouble qui justifie l’administration d’un ou deux inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, il faut procéder à une évaluation minutieuse des avantages et des risques possibles avant d’administrer un traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN.

Le traitement par le rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j n’a pas été étudié en association à la bithérapie antiplaquettaire (BTAP) ou en remplacement de celle-ci pour la prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde et du décès d’origine cardiovasculaire, et la prévention de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans maladie artérielle périphérique (MAP). L’association n’a pas non plus été étudiée pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’événements indésirables majeurs touchant un membre (ÉIMM) ou d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires indésirables majeurs (ÉCCIM).

MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j n’est pas indiqué chez les patients atteints de maladie athéroscléreuse instable quand la BTAP est indiquée.

Au cours de l’essai ROCKET AF, on a déterminé que la prise concomitante d’AAS (presque exclusivement d’une dose de 100 mg ou moins) avec le rivaroxaban ou la warfarine était un facteur de risque indépendant d’hémorragie majeure (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Comme le prasugrel et le ticagrélor, des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, n’ont pas été étudiés en association à rivaroxaban, ils ne sont pas recommandés pour le traitement concomitant.

Les thrombolytiques sont en général à éviter pendant un infarctus aigu du myocarde ou un accident vasculaire cérébral aigu chez les patients traités par le rivaroxaban en raison de l’augmentation prévue du risque d’hémorragie majeure (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire, Autres situations exigeant un traitement thrombolytique).

Les patients atteints d’une affection maligne peuvent présenter un risque plus élevé d’hémorragie et de thrombose que les patients exempts d’affection maligne. Chez les patients atteints d’une affection maligne qui reçoivent un traitement antithrombotique par le rivaroxaban, le risque d’hémorragie peut être accru, surtout dans l’appareil digestif, les voies génito-urinaires ou l’appareil respiratoire. Il faut évaluer les avantages individuels du traitement antithrombotique et les risques d’hémorragie chez les patients atteints d’un cancer évolutif, en fonction du site de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.

Cardiovasculaire

Maladie valvulaire

MAR-RIVAROXABAN n’est ni indiqué ni recommandé pour la thromboprophylaxie chez les patients qui ont récemment subi un remplacement valvulaire aortique transcathéter (RVAT). Au cours d’une étude clinique contrôlée randomisée (GALILEO), le traitement par rivaroxaban n’a pas eu d’avantage clinique sur le traitement par un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Selon l’analyse en intention de traiter, la mortalité toutes causes confondues et les événements thromboemboliques et hémorragiques ont été plus fréquents chez les patients randomisés pour recevoir le rivaroxaban. Un rapport de causalité entre le rivaroxaban et la mortalité toutes causes confondues n’a pu être démontré.

L’innocuité et l’efficacité de rivaroxaban n’ont pas été étudiées chez les porteurs d’autres prothèses valvulaires cardiaques ou les patients ayant subi d’autres interventions valvulaires, ni chez les patients présentant une cardite rhumatismale hémodynamiquement significative, surtout une sténose mitrale. Comme on n’a pas de données qui démontrent que rivaroxaban produit un effet anticoagulant convenable chez les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, qu’ils présentent une fibrillation auriculaire ou non, MAR-RIVAROXABAN n’est pas recommandé chez ces patients.

Il faut remarquer qu’au cours de l’essai clé de phase III ROCKET AF ayant porté sur l’administration du rivaroxaban pour la prévention de l’AVC chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire, 14 % des patients présentaient une autre maladie valvulaire, dont sténose aortique et régurgitation aortique et/ou mitrale. Les patients qui avaient déjà subi une réparation de la valvule mitrale n’étaient pas exclus de l’essai. La proportion des sujets de l’essai ROCKET AF qui avaient déjà subi une réparation de la valvule mitrale est inconnue, car aucune donnée à ce sujet n’a été recueillie au cours de l’essai.

Patients atteints du syndrome des antiphospholipides

MAR-RIVAROXABAN n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de thrombose chez qui un syndrome des antiphospholipides est diagnostiqué. En particulier en présence d’une triple positivité (pour l’anticoagulant lupique, les anticorps anticardiolipines et les anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par le rivaroxaban est associé à une augmentation des taux d’événements thrombotiques récurrents par rapport au traitement par les antagonistes de la vitamine K.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose d’endoprothèse

On dispose des données cliniques d’une étude interventionnelle ouverte dont le principal objectif était d’évaluer l’innocuité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose d’endoprothèse. Les données sur l’efficacité chez ces patients sont limitées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire; 10.4 Pharmacodynamique : Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec pose d’endoprothèse).

Antécédents d’AVC hémorragique ou lacunaire

On n’a pas étudié les patients atteints de coronaropathie/maladie artérielle périphérique qui ont des antécédents d’AVC hémorragique ou lacunaire. Il faut éviter l’association de MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j à l’AAS chez ces patients.

Antécédents d’AVC ischémique non lacunaire

On n’a pas étudié les patients atteints de coronaropathie/maladie artérielle périphérique qui avaient présenté un AVC ischémique non lacunaire moins d’un mois auparavant. Il faut éviter l’association de MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j à l’AAS au cours du mois suivant un AVC (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Interactions médicamenteuses

Les études sur les interactions médicamenteuses n’ont été menées qu’auprès d’adultes. Il faut tenir compte des renseignements qui figurent ci-dessous chez les enfants (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interaction avec les puissants inhibiteurs tant de l’isoenzyme CYP 3A4 que de la gp-P

MAR-RIVAROXABAN est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent par voie générale un traitement concomitant par un puissant inhibiteur tant de l’isoenzyme CYP 3A4 que de la gp-P, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole ou le ritonavir. Ces médicaments peuvent accroître de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (elles peuvent être en moyenne 2,6 fois plus élevées), ce qui augmente le risque d’hémorragie.

La dronédarone ne doit pas être utilisée avec le rivaroxaban, car elle peut augmenter l’exposition au rivaroxaban en inhibant la gp-P et l’isoenzyme CYP 3A4 et, partant, accroître le risque d’hémorragie.

Interaction avec les inhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP 3A4

Le fluconazole, antifongique azolé qui est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4, et l’érythromycine n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au rivaroxaban (multiplication par 1,4 et 1,3, respectivement) et peuvent être administrés avec les comprimés MAR-RIVAROXABAN chez les patients dont la fonction rénale est normale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’utilisation du rivaroxaban chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée qui recevaient aussi un médicament qui était à la fois un inhibiteur de la gp-P et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4, tel que l’érythromycine, a multiplié par 1,8 et 2,0, respectivement, l’exposition au rivaroxaban par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale et qui ne prenaient pas de médicament concomitant. La prudence s’impose si MAR-RIVAROXABAN doit être utilisé chez des tels sujets.

Interaction avec les puissants inducteurs de l’isoenzyme CYP 3A4

L’administration concomitante du rivaroxaban avec de puissants inducteurs de l’isoenzyme CYP 3A4, tels que la rifampicine, et la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, des anticonvulsivants, réduit l’exposition au rivaroxaban (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Les puissants inducteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 ne doivent en général pas être administrés en association à MAR-RIVAROXABAN, car ils pourraient réduire l’efficacité de MAR-RIVAROXABAN (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Insuffisance hépatique

Les patients qui présentent une hépatopathie significative (p. ex. hépatite aiguë clinique, hépatite chronique active et cirrhose du foie) ont été exclus des essais cliniques. MAR-RIVAROXABAN sont donc contre-indiqués en présence d’une hépatopathie (y compris des classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et d’un risque d’hémorragie d’importance clinique.

Selon les données limitées sur les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère sans coagulopathie, la réponse pharmacodynamique et la pharmacocinétique sont les mêmes chez ces personnes que chez les sujets en bonne santé.

On n’a pas de données cliniques sur les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Chirurgie/interventions

Comme tout autre anticoagulant, MAR-RIVAROXABAN accroît le risque d’hémorragie chez les patients qui subissent une chirurgie ou une autre intervention effractive. Chez ces patients, un arrêt temporaire du traitement par MAR-RIVAROXABAN peut être nécessaire.

Chez un patient qui prend aussi des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et qui doit subir une chirurgie élective, si on ne souhaite pas produire d’effet antiplaquettaire, il faut abandonner le traitement par les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire en s’appuyant sur les renseignements thérapeutiques des fabricants.

On a peu de données cliniques sur les patients qui subissent une chirurgie après une fracture de membre inférieur. Ces patients faisaient partie d’un sous-groupe qui n’avait pas été défini au préalable en vue de l’inscription à une étude de cohorte internationale ouverte et non interventionnelle (pas de critères d’exclusion) visant à comparer l’incidence des événements thromboemboliques symptomatiques chez des patients subissant une chirurgie élective de la hanche ou du genou qui n’avaient pas été répartis au hasard pour recevoir un traitement par le rivaroxaban ou un quelconque traitement pharmacologique standard local.

Phase préopératoire

Chez les patients qui doivent subir une intervention effractive ou chirurgicale, le traitement par MAR-RIVAROXABAN à 10 mg, 15 mg ou 20 mg doit si possible, en raison du risque accru d’hémorragie, être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention, selon le jugement clinique du médecin. Le traitement par MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg doit être interrompu au moins 12 heures avant l’intervention. Chez un patient qui doit subir une chirurgie élective, si on ne souhaite pas produire d’effet antiplaquettaire, on doit, selon les lignes directrices thérapeutiques actuelles, abandonner le traitement par les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire. Si l’intervention ne peut être reportée, il faut évaluer l’augmentation du risque d’hémorragie à la lumière de l’urgence de l’intervention. Quand le risque d’hémorragie est élevé ou en cas de chirurgie lourde pouvant exiger une hémostase complète, même si les données sont limitées, on doit envisager d’interrompre le traitement par MAR-RIVAROXABAN de deux à quatre jours avant la chirurgie, selon la situation clinique.

Anesthésie rachidienne/péridurale périopératoire et ponction lombaire

Quand on procède à une anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou à une ponction médullaire chez un patient qui reçoit un antithrombotique pour la prévention des complications thromboemboliques, il y a un risque d’hématome péridural ou rachidien pouvant entraîner une atteinte neurologique à long terme ou une paralysie permanente.

Le risque d’hématome péridural ou rachidien est accru par l’utilisation d’une sonde épidurale à demeure et par l’administration concomitante de médicaments qui modifient l’hémostase. Par conséquent, l’administration de doses de MAR-RIVAROXABAN de plus de 10 mg n’est pas recommandée chez les patients qui subissent une anesthésie et chez qui une sonde épidurale à demeure est mise en place après l’intervention. Le risque peut aussi être accru par une ponction péridurale ou médullaire traumatique ou répétée. En cas de ponction traumatique, il faut retarder de 24 heures l’administration de MAR-RIVAROXABAN.

Il faut fréquemment rechercher les signes et symptômes d’atteinte neurologique (p. ex. engourdissement ou faiblesse des jambes et dysfonctionnement intestinal ou vésical) chez les patients qui ont subi une ponction péridurale et qui sont traités par MAR-RIVAROXABAN à 10 mg. Si des déficits neurologiques sont observés, un diagnostic et un traitement urgents s’imposent.

Le médecin doit soupeser les avantages possibles et les risques avant de procéder à une anesthésie neuraxiale chez un patient qui reçoit ou devra recevoir un anticoagulant pour la thromboprophylaxie et n’administrer MAR-RIVAROXABAN à 10 mg que si les avantages l’emportent nettement sur les risques. Si un patient porte une sonde péridurale, il ne faut pas la retirer moins de 18 heures après la dernière prise de MAR-RIVAROXABAN. MAR-RIVAROXABAN ne doit pas être administré moins de six heures après le retrait de la sonde chez les adultes.

On n’a pas d’expérience clinique de l’administration de rivaroxaban à 15 mg ou 20 mg ou de rivaroxaban à 2,5 mg en association à l’AAS dans les situations ci-dessus chez les adultes. On n’a pas d’expérience clinique de l’administration de rivaroxaban dans les situations ci-dessus chez les enfants.

Pour réduire le risque potentiel d’hémorragie associé à l’utilisation concomitante de rivaroxaban et de l’anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, il faut tenir compte du profil pharmacocinétique du rivaroxaban.

Il est préférable de mettre en place ou de retirer une sonde péridurale ou de pratiquer une ponction lombaire quand on estime que l’effet anticoagulant du rivaroxaban est faible. Toutefois, le moment précis auquel l’effet anticoagulant est assez faible chez chaque patient est inconnu, et doit être comparé à l’urgence d’une intervention diagnostique.

On n’a pas de données sur le moment de la mise en place ou du retrait d’un cathéter neuraxial chez les enfants traités par le rivaroxaban. Il faut abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN et envisager l’administration d’un anticoagulant parentéral à courte durée d’action chez ces patients.

Phase postopératoire

Le traitement par MAR-RIVAROXABAN doit être repris après une intervention effractive ou chirurgicale dès qu’on détermine que l’hémostase est convenable et que la situation clinique le permet, afin de ne pas accroître indûment le risque de thrombose.

Insuffisance rénale

Après la prise de MAR-RIVAROXABAN par voie orale, il y a un lien direct entre les effets pharmacodynamiques et le degré d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique – Insuffisance rénale).

On doit estimer la clairance de la créatinine (Clcr) chez tous les patients avant d’amorcer le traitement par MAR-RIVAROXABAN (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

MAR-RIVAROXABAN doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 49 mL/min), surtout s’ils reçoivent des médicaments qui accroissent les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Insuffisance rénale; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le médecin doit soupeser les avantages et les risques du traitement anticoagulant avant d’administrer MAR-RIVAROXABAN aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée dont la clairance de la créatinine est près du seuil de l’insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min) ou dont l’insuffisance rénale pourrait devenir grave pendant le traitement.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Clcr de 15 à moins de 30 mL/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban peuvent être significativement plus élevées que chez des volontaires en bonne santé (1,6 fois plus élevées en moyenne), ce qui peut accroître le risque d’hémorragie. Comme les données cliniques sont limitées, le rivaroxaban doivent être utilisés avec prudence chez ces patients. On n’a pas de données cliniques sur les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min. Le rivaroxaban n’est donc pas recommandé chez ces patients. Il faut abandonner le traitement par MAR-RIVAROXABAN si une insuffisance rénale aiguë survient.

En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (environ 95 %), on ne s’attend pas à ce que le rivaroxaban soit éliminé par la dialyse.

Faute de données cliniques, MAR-RIVAROXABAN n’est pas recommandé chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²).

Néphropathie liée à l’usage d’anticoagulants

Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a signalé des cas de néphropathie liée à l’usage d’anticoagulants, sous forme de lésion rénale aiguë, par suite de la prise de rivaroxaban. Chez les patients présentant une altération de la fonction glomérulaire ou des antécédents de maladie rénale, une lésion rénale peut se produire, possiblement par suite d’une anticoagulation excessive et d’hématurie. Quelques cas ont été signalés chez des patients n’ayant aucune maladie rénale préexistante. Il est conseillé de surveiller étroitement, entre autres par une évaluation de la fonction rénale, les patients ayant reçu une anticoagulation excessive, ou présentant une fonction rénale compromise et une hématurie (dont hématurie microscopique).

Sensibilité au lactose

MAR-RIVAROXABAN contient du lactose. Les patients qui présentent une intolérance héréditaire au lactose ou au galactose (p. ex. déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose), trouble rare, ne doivent pas prendre MAR-RIVAROXABAN.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le temps de prothrombine (exprimé en secondes) est modifié par rivaroxaban de façon proportionnelle à la dose et est en étroite corrélation avec la concentration plasmatique si le réactif Neoplastin^MD est utilisé. Chez les patients qui présentent une hémorragie, la mesure du temps de prothrombine (au moyen du réactif Neoplastin^MD) peut être utile pour déterminer si l’activité anticoagulante est excessive (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Mesure de l’INR pour la surveillance de l’activité d’un AVK pendant un traitement concomitant par MAR-RIVAROXABAN).

Bien que le traitement par le rivaroxaban produise une augmentation de l’INR, selon le moment de la mesure (voir 10.2 Pharmacodynamie), l’INR ne convient pas pour l’évaluation de l’activité anticoagulante de MAR-RIVAROXABAN. L’INR est étalonné et validé uniquement pour les AVK et ne peut être utilisé pour les autres anticoagulants, y compris MAR-RIVAROXABAN.

Aux doses recommandées, le rivaroxaban modifie le temps de céphaline activé et le Heptest^MD. Ces tests ne sont pas recommandés pour l’évaluation des effets pharmacodynamiques de MAR-RIVAROXABAN. (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Le passage de la warfarine au rivaroxaban ou du rivaroxaban à la warfarine allonge le temps de prothrombine mesuré au moyen du réactif Neoplastin^MD et exprimé en secondes (ou les valeurs de l’INR) davantage que de façon additive (p. ex. l’INR peut atteindre 12) pendant le traitement concomitant, tandis que les effets sur le temps de céphaline activé et le potentiel thrombogène endogène sont additifs (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Le rivaroxaban modifie l’activité antifacteur Xa de façon proportionnelle à la dose. Pour évaluer les effets pharmacodynamiques de MAR-RIVAROXABAN pendant le passage d’un médicament à l’autre, on peut se fonder sur les tests de l’activité antifacteur Xa, car ils ne sont pas modifiés par la warfarine. Ces tests ne peuvent être utilisés pour l’évaluation des effets pharmacodynamiques de MAR-RIVAROXABAN que si on effectue un étalonnage et si on dispose d’étalons et de témoins spécifiques de MAR-RIVAROXABAN (voir 10.2 Pharmacodynamie).

Il n’est pas nécessaire de surveiller l’effet anticoagulant de MAR-RIVAROXABAN en pratique clinique courante, mais dans certaines situations peu fréquentes, telles que surdosage, hémorragie aiguë et chirurgie d’urgence, en cas de suspicion de non-respect du traitement ou dans d’autres circonstances inhabituelles, une évaluation de l’effet anticoagulant du rivaroxaban pourrait être indiquée. La mesure du temps de prothrombine au moyen du réactif Neoplastin^MD ou un test de l’activité du facteur Xa effectué avec des étalons et témoins spécifiques du rivaroxaban peut être utile dans ces circonstances pour éclairer les décisions cliniques

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’y a pas de données sur l’administration du rivaroxaban à des femmes enceintes. Selon les données sur l’animal, MAR-RIVAROXABAN sont contre-indiqués pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Toxicologie de la reproduction et Lactation).

Si MAR-RIVAROXABAN doit être prescrit à une femme en âge de procréation, celle-ci doit éviter de concevoir.

7.1.2 Allaitement

Il n’y a pas de données sur l’administration du rivaroxaban à des femmes qui allaitent. Toutefois, comme le rivaroxaban passe dans le lait des rates, MAR-RIVAROXABAN ne devrait être administré qu’après l’arrêt de l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Toxicologie de la reproduction et Lactation).]

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Comme l’innocuité et l’efficacité de rivaroxaban à 2,5 mg et 10 mg n’ont pas été établies chez les sujets de moins de 18 ans, les comprimés pelliculés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et 10 mg ne sont pas recommandés chez eux dans aucune indication.

Chez les sujets de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de rivaroxaban n’ont pas été établies pour des indications autres que le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) et la prévention de la TEV récurrente. MAR-RIVAROXABAN n’est donc pas recommandés chez les sujets de moins de 18 ans en dehors du traitement de la TEV et de la prévention de la TEV récurrente.

On a peu de données sur les enfants présentant une thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC) qui sont atteints d’une infection du système nerveux central. Le risque d’hémorragie doit être évalué avec soin avant et pendant le traitement par le rivaroxaban.

MAR-RIVAROXABAN n’est pas indiqué chez les enfants qui pèsent moins de 30 kg pour le traitement de la TEV et de la prévention de la TEV récurrente.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Le vieillissement est associé à un déclin de la fonction rénale. On a constaté que le vieillissement et le déclin de la fonction rénale produisaient une augmentation de l’exposition systémique au rivaroxaban, et donc du risque d’hémorragie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Insuffisance rénale).

Le risque hémorragique peut augmenter avec l’âge. L’association de MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg 2 f.p.j à l’AAS doit être utilisée avec prudence chez les patients de 75 ans et plus qui souffrent de coronaropathie chronique, avec ou sans MAP, ou qui présentent une MAP symptomatique et sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM. Il faut évaluer régulièrement le rapport avantages-risques du traitement chez chaque patient.

MAR-RIVAROXABAN doit être administré avec prudence aux personnes âgées qui reçoivent des médicaments qui accroissent l’exposition systémique à rivaroxaban (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Prévention de la TEV après une ATH ou une ATG

L’innocuité de rivaroxaban à 10 mg a été évaluée au cours de trois essais de phase III à double insu, contrôlés par substance active et avec répartition aléatoire (RECORD 1, RECORD 2 et RECORD 3). Au cours de ces essais, 4 657 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche (ATH) ou une arthroplastie totale du genou (ATG) ont été répartis au hasard pour recevoir du rivaroxaban et 4 571 patients l’ont effectivement reçu.

Au cours des essais RECORD 1 et 2, 2 209 et 1 228 patients subissant une ATH ont respectivement été répartis au hasard pour recevoir des comprimés de rivaroxaban à 10 mg une fois par jour. Au cours de l’essai RECORD 1, les deux groupes ont été traités pendant 35 ± 4 jours après la chirurgie. Au cours de l’essai RECORD 2, les patients répartis au hasard pour recevoir du rivaroxaban ont été traités pendant 35 ± 4 jours après la chirurgie et ceux répartis au hasard pour recevoir l’énoxaparine ont reçu un placebo du jour 12 ± 2 jours au jour 35 ± 4 jours après la chirurgie. Au cours de l’essai RECORD 3, 1 220 patients subissant une ATG ont été répartis au hasard pour recevoir du rivaroxaban à 10 mg une fois par jour et les deux groupes ont reçu le médicament à l’étude pendant 12 ± 2 jours après la chirurgie.

Traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

L’innocuité du rivaroxaban a été évaluée au cours de quatre essais de phase III menés auprès de 6 790 patients traités pendant jusqu’à 21 mois. Les patients ont reçu des comprimés de rivaroxaban à raison de 15 mg deux fois par jour pendant trois semaines, puis à raison de :

• 20 mg une fois par jour (essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE) ou

• 20 mg une fois par jour après au moins six mois de traitement de la TVP ou de l’EP

  (prolongation de l’essai EINSTEIN) ou

• 20 mg ou 10 mg une fois par jour après au moins six mois de traitement de la TVP ou de l’EP (essai EINSTEIN CHOICE).

La durée moyenne du traitement a été de 194 jours au cours de l’essai EINSTEIN DVT, 183 jours au cours de l’essai EINSTEN PE, 188 jours au cours de la prolongation de l’essai EINSTEIN et 290 jours au cours de l’essai EINSTEIN CHOICE.

L’incidence des effets indésirables entraînant l’abandon de la prise du médicament à l’étude a été de 5,0 % chez les patients traités par le rivaroxaban et 4,4 % chez ceux traités par l’association énoxaparine-antagoniste de la vitamine K (AVK) (données réunies des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE), 6,5 % chez les patients traités par le rivaroxaban et 3,4 % chez ceux du groupe placebo au cours de la prolongation de l’essai EINSTEIN et 4,5 % chez les patients traités par le rivaroxaban à 10 mg, 4,5 % chez ceux traités par le rivaroxaban à 20 mg et 4,2 % chez ceux traités par l’AAS au cours de l’essai EINSTEIN CHOICE.

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire

Au cours de l’essai clé à double insu ROCKET AF, mené dans 45 pays, un total de 14 264 sujets présentant une fibrillation auriculaire et exposés à l’AVC et à l’embolie systémique ont été répartis au hasard pour recevoir le rivaroxaban (7 131 sujets) ou la warfarine (7 133 sujets). Les patients ont reçu du rivaroxaban à 20 mg par voie orale une fois par jour (15 mg par voie orale une fois par jour en présence d’une insuffisance rénale modérée [Clcr : 30 à 49 mL/min]) ou une dose de warfarine produisant un INR de 2,0 à 3,0. L’innocuité a été évaluée chez les sujets répartis au hasard qui avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude. Les analyses de l’innocuité ont porté sur un total de 14 236 sujets, soit 7 111 sujets traités par le rivaroxaban et 7 125 sujets traités par la warfarine. La durée médiane du traitement a été de 19 mois et la durée globale du traitement a été de jusqu’à 41 mois.

L’incidence des effets indésirables ayant entraîné un abandon permanent du traitement a été de 15,8 % dans le groupe traité par le rivaroxaban et de 15,2 % dans le groupe traité par la warfarine.

Prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde et du décès d’origine cardiovasculaire, et prévention de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM

Au cours de l’étude pivot de phase III COMPASS axée sur les événements, contrôlée et à plan factoriel partiel 3 x 2, on a randomisé 27 395 sujets pour recevoir du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j (9 152 sujets), du rivaroxaban à 5 mg 2 f.p.j seul (9 117 sujets) ou 100 mg d’AAS 1 f.p.j (9 126 sujets). L’analyse en intention de traiter a porté sur tous les sujets randomisés. La durée médiane du traitement, indépendamment du médicament antithrombotique administré, a été de 615 jours et a été semblable dans les trois groupes traités.

L’incidence des effets indésirables apparus sous traitement ayant entraîné l’abandon permanent du traitement antithrombotique à l’étude a été de 3,4 % dans le groupe traité par le rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j et 2,6 % dans le groupe traité par 100 mg d’AAS 1 f.p.j.

Hémorragie

En raison de son mode d’action pharmacologique, les comprimés de rivaroxaban peuvent être associés à un risque accru d’hémorragie occulte ou extériorisée de tout tissu ou organe (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hémorragie et Interactions médicamenteuses). Le risque d’hémorragie peut être accru chez certains patients, par exemple chez ceux qui présentent une hypertension artérielle sévère non maîtrisée et/ou qui prennent un médicament qui modifie l’hémostase (voir Tableau_4). Les signes, les symptômes et la gravité (dont le décès) varient selon le foyer et l’importance de l’hémorragie et/ou de l’anémie. Les manifestations possibles des complications hémorragiques sont faiblesse, pâleur, étourdissements, maux de tête, œdème inexpliqué, dyspnée et choc inexpliqué. Chez certains patients, en raison de l’anémie, on a observé des symptômes d’ischémie cardiaque comme douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues des hémorragies graves, telles que syndrome des loges et insuffisance rénale attribuable à une hypoperfusion, ont été signalées avec le rivaroxaban. Il faut donc tenir compte du risque d’hémorragie quand on évalue l’état clinique de tout patient qui reçoit un anticoagulant.

Des hémorragies majeures ou graves peuvent survenir et, quel qu’en soit le foyer, peuvent être invalidantes, menacer le pronostic vital ou être mortelles.

Comme les profils des effets indésirables des populations de patients auxquelles le rivaroxaban a été administré pour diverses indications ne sont pas interchangeables, le Tableau 5, le Tableau 6, le Tableau 7 et le Tableau 8 résument les données sur les hémorragies majeures et totales en fonction de l’indication, soit respectivement la prévention de la TEV après une ATH ou une ATG élective, le traitement de la TEV et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes, la prévention de l’AVC chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire et la prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde (IM), du décès d’origine cardiovasculaire (CV), de l’ischémie aiguë des membres (IAM) et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’événements indésirables majeurs touchant un membre (ÉIMM) ou d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires indésirables majeurs (ÉCCIM).

Tableau 5 – Essais RECORD 1, 2 et 3 (prévention de la TEV après une ATH ou une ATG)

• Hémorragies survenues sous traitement (patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, avec décision centrale) chez les patients répartis au hasard pour recevoir le rivaroxaban (à compter de 6 à 8 heures après la chirurgie) ou l’énoxaparine (à compter de 12 heures avant la chirurgie)

a Étaient considérées majeures (1) les hémorragies mortelles, (2) les hémorragies d’un organe critique (p.

ex. rétropéritonéales, intracrâniennes, intra-oculaires ou intrarachidiennes/ponctions hémorragiques), (3) les hémorragies exigeant une nouvelle opération, (4) les hémorragies cliniquement manifestes et autres que de la plaie opératoire associées à une chute de 2 g/dL ou plus du taux d’hémoglobine ou entraînant la transfusion d’au moins deux unités de sang entier ou de globules rouges concentrés.

Pour de plus amples détails, voir le Tableau 24 et le Tableau 26.

Tableau 6 – Hémorragies survenues sous traitement et résultats – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, avec décision centrale – Données réunies des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE et données de la prolongation de l’essai EINSTEIN et de l’essai EINSTEIN CHOICE (traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes)

a Principal critère d’évaluation de l’innocuité des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE b Principal critère d’évaluation de l’innocuité de la prolongation de l’essai EINSTEIN et de l’essai EINSTEIN CHOICE.

L’hémorragie majeure était définie comme une hémorragie manifeste associée à une chute de 2 g/dL ou plus du taux d’hémoglobine; entraînant la transfusion d’au moins deux unités de globules rouges concentrés ou de sang entier; d’un organe critique (intracrânienne, intra-oculaire, péricardique, intra-articulaire, intramusculaire avec syndrome des loges, rétropéritonéale); contribuant au décès. Certains sujets de la prolongation de l’essai EINSTEIN ont présenté plus d’une hémorragie.

Voir les définitions qui suivent le Tableau 5.

Selon les données réunies des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, une hémorragie non majeure cliniquement significative d’une membrane muqueuse est survenue chez 7,2 % des patients traités par le rivaroxaban et 6,0 % de ceux traités par l’association énoxaparine-AVK. Une hémorragie majeure d’une membrane muqueuse a été observée chez 0,6 % des patients traités par le rivaroxaban et 0,7 % de ceux traités par l’association énoxaparine-AVK.

Tableau 7 – Délai de survenue de la première hémorragie pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF (prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire) – Analyse de l’innocuité

a Voir les définitions qui suivent le Tableau 5 et le Tableau 6.

* Statistiquement significatif à une variable nominale de 0,05 (intervalle de confiance bilatéral) Pour de plus amples détails, voir le Tableau 35, le Tableau 39 et le Tableau

41.

Les hémorragies majeures des muqueuses ont été plus courantes dans le groupe traité par le rivaroxaban (2,4 %/année) que dans le groupe traité par la warfarine (1,6 %/année; RR : 1,52 [1,25, 1,83], p < 0,001). La plupart des hémorragies majeures des muqueuses étaient digestives.

Des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies digestives hautes ayant entraîné le décès ont respectivement été observées chez 24 patients sur 55 (43,6 %) et 1 patient sur 204 (0,5 %) traités par le rivaroxaban et chez 42 patients sur 84 (50,0 %) et 3 patients sur 125 (2,4 %) traités par la warfarine.

Tableau 8 – COMPASS (patients atteints de coronaropathie chronique, avec ou sans MAP, ou patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM) – Délai de survenue de la première hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH ou de la première hémorragie mineure^a (analyse en intention de traiter)

a Pour chaque événement, on tient compte de la première occurrence par patient. Les événements suivants du même type ne sont donc pas présentés.

b Population en intention de traiter, analyses primaires

c Le rivaroxaban à 2,5 mg en association à 100 mg d’AAS par rapport à 100 mg d’AAS; valeur p selon le test de

Mantel-Haenszel

d Hospitalisation ou traitement dans un centre de soins actifs avec renvoi du patient chez lui le même jour f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance

L’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) est définie comme une hémorragie mortelle, une hémorragie symptomatique d’une région ou d’un organe critique, une hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou une hémorragie menant à l’hospitalisation.

• Le tableau tient compte des hémorragies classées comme majeures selon le processus décisionnel.
• Chaque événement figure uniquement dans la catégorie hiérarchique la plus grave (hémorragie mortelle, hémorragie d’un organe critique, hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération, hémorragie menant à l’hospitalisation).

* Statistiquement significatif à une variable nominale de 0,05 (intervalle de confiance bilatéral)

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le Tableau 9 présente les effets indésirables les plus courants survenus sous traitement au cours des trois essais clés de phase III sur la prévention de la TEV après une ATH ou une ATG élective.

Tableau 9 – Réactions indésirables au médicament survenues sous traitement chez plus de 1 % des patients de tout groupe – Données réunies des essais RECORD 1, 2 et 3 (prévention de la TEV après une ATH ou une ATG) – Analyse des patients chez qui l’innocuité a pu être évaluée^a

Remarque : Incidence = nombre de patients ayant signalé l’effet indésirable/nombre de patients à risque

(soit nombre de patients dans la population de référence)

Ne sont donnés que les effets indésirables survenus sous traitement jusqu’à deux jours après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude.

a Commencée après l’administration par voie orale du médicament à l’étude (rivaroxaban ou comprimé placebo apparié)

Le Tableau 10 présente les effets indésirables les plus courants survenus sous traitement qui ont été signalés par les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée au cours des trois essais de phase III sur le traitement de la TEV et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes.

Tableau 10 – Réactions indésirables survenues sous traitement chez plus de 1 % des patients de tout groupe – Données réunies des essais EINSTEIN DVT (11702 DVT) et EINSTEIN PE (11702 PE) et données de la prolongation de l’essai EINSTEIN (11899) et de l’essai EINSTEIN CHOICE (16416)b (traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes) – Analyse de l’innocuité

Troubles gastro-intestinaux

Troubles du système

nerveux

Maux de tête 284 (6,88) 242 (5,88) 18 (3,01) 15

(2,54)

3 (0,3) 4 (0,4) 3 (0,3)

Remarques : - Pourcentages calculés en utilisant le nombre de sujets de chaque groupe comme dénominateur

• Incidence selon le nombre de sujets et non le nombre d’événements
• Réactions survenues sous traitement (données réunies des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE) = réactions survenues après la répartition aléatoire et jusqu’à deux jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude.
• Réactions survenues sous traitement (prolongation de l’essai EINSTEIN) = réactions survenues après la prise de la première dose et jusqu’à deux jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

a La ménorragie a été très courante avec le rivaroxaban chez les femmes de moins de

55 ans, selon les données réunies des essais 11702 DVT et 11702 PE. b Le protocole prévoyait la collecte ciblée des effets indésirables (EI), c’est-à-dire que tous les effets indésirables graves (EIG), tous les EI présentant un intérêt particulier, qu’ils soient graves ou non, tous les EI non graves entraînant l’abandon permanent du médicament à l’étude et toutes les grossesses (et leurs résultats) survenant chez une patiente ou la partenaire d’un patient devaient être notés dans le formulaire d’exposé de cas électronique et signalés à la Pharmacovigilance dans les 24 heures. Les investigateurs pouvaient noter dans le formulaire d’exposé de cas électronique les EI qu’ils jugeaient importants.

c Pas de données pour l’essai Einstein CHOICE, car le dosage de l’AST et de l’ALT n’était pas prévu, mais effectué au besoin au cours de cette étude.

Le Tableau_11 présente les réactions indésirables au médicament les plus courantes survenues sous traitement au cours de l’essai de phase III EINSTEIN Junior sur le traitement de la TEV et la prévention de la TEV récurrente chez les nouveau-nés nés à terme, les nourrissons, les tout-petits, les enfants et les adolescents (moins de 18 ans).

Tableau 11 – Réactions indésirables au médicament survenues sous traitement chez au moins 1 % des sujets de tout groupe traité au cours de l’essai de phase III EINSTEIN Junior (14372) – Analyse de l’innocuité

Remarques : Incidence selon le nombre de sujets et non le nombre d’événements Les sujets ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque terme privilégié ou toute classe de systèmes d’organes primaire.

Réactions survenues sous traitement = réactions survenues après la randomisation et jusqu’à deux jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

Le Tableau 12 présente les réactions indésirables au médicament les plus courantes survenues sous traitement au cours de l’essai clé de phase III (essai ROCKET AF) sur la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire

Tableau 12 – Réactions indésirables au médicament survenues sous traitement chez plus de 1 % des sujets de tout groupe traité au cours de l’essai ROCKET AF (prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire)

• Analyse de l’innocuité

Remarques : Incidence selon le nombre de sujets et non le nombre d’événements

Les réactions survenues sous traitement sont celles qui surviennent après la prise de la première dose et jusqu’à deux jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

Le Tableau 13 présente les réactions indésirables au médicament les plus courantes survenues sous traitement au cours de l’étude pivot de phase III (COMPASS). Le protocole de l’étude COMPASS prévoyait la collecte des données sur l’innocuité au moyen d’une approche sélective (ou ciblée). Par conséquent, les événements-cibles relatifs à l’efficacité et à l’innocuité et les événements qu’on s’attend à observer dans cette population selon le protocole de l’étude n’ont pas été déclarés comme des effets indésirables (EI) ou comme des EI graves (EIG), mais ont été consignés sur la fiche d’observations électronique correspondante. Les EI et EIG survenus sous traitement figurent ci-dessous.

Tableau 13 – Réactions indésirables au médicament survenues sous traitement chez plus de 1 % des sujets de tout groupe traité au cours de l’étude COMPASS (patients atteints de coronaropathie chronique, avec ou sans MAP, ou patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM) – Analyse de l’innocuité

Remarque : Incidence selon le nombre de sujets et non le nombre d’événements

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Enfants

L’évaluation de l’innocuité est fondée sur les données sur l’innocuité obtenues au cours de trois essais ouverts contrôlés par substance active, soit deux de phase II et un de phase III, menés auprès de 412 patients de 0 à moins de 18 ans atteint de TEV. Pour ce qui est de l’innocuité, les comprimés de rivaroxaban et le médicament de comparaison ont en général été semblables dans les divers groupes d’âge. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité chez les 412 enfants traités par le rivaroxaban a été semblable à celui observé chez les adultes et uniforme d’un sous-groupe d’âge à l’autre, mais l’évaluation est limitée par le petit nombre de patients.

Chez les enfants atteints de TEV, les maux de tête (très courants, 16,7 %), la fièvre (très courante, 11,7 %), l’épistaxis (très courante, 11,2 %), les vomissements (très courants, 10,7 %), la tachycardie (courante, 1,5 %), l’augmentation du taux de bilirubine (courante, 1,5 %) et l’augmentation du taux de bilirubine conjuguée (peu courante, 0,7 %) ont été signalés plus souvent que chez les adultes. Comme chez les adultes, la ménorragie a été observée chez 6,6 % (réaction indésirable courante) chez les adolescentes ayant eu leurs premières règles. La thrombocytopénie, qui a été observée depuis la commercialisation chez les adultes, a été courante (4,6 %) au cours des essais cliniques pédiatriques. Les réactions indésirables au médicament chez les enfants ont surtout été légères ou modérées.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Sauf indication contraire, l’incidence est de 0,1 % à moins de 1 %.

Prévention de la TEV après une ATH ou une ATG élective

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse de la bouche, hémorragie des voies gastro-intestinales (dont saignement gingival, hémorragie rectale, hématémèse)

Troubles généraux et du point d’administration : malaise, œdème localisé

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, anaphylaxie, œdème et œdème de Quincke allergiques, dermatite allergique

Investigations : augmentation du taux de bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation concomitante du taux d’ALT) (≥ 0,01 % à < 0,1 %), augmentation du taux de bilirubine dans le sang, augmentation du taux d’amylase, augmentation du taux de lipase

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale (dont augmentation de la créatinine sérique et du taux d’urée sanguine)

Troubles des voies respiratoires : épistaxis

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : contusion, urticaire (dont rares cas d’urticaire généralisée)

Troubles vasculaires : hémorragie des voies génito-urinaires

Traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

Sauf indication contraire, l’incidence est de 0,1 % à moins de 1 % (données réunies des essais EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE et de la prolongation de l’essai EINSTEIN). Les sujets des essais EINSTEIN DVT ou EINSTEIN PE qui ont participé à la prolongation de l’essai EINSTEIN ne sont comptés qu’une seule fois (N = 4 556).

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles gastro-intestinaux : hémorragie digestive, émission de selles sanglantes, hémorragie hémorroïdaire, méléna, hémorragie buccale, gêne abdominale, douleur abdominale basse, sécheresse de la bouche

Troubles généraux et du point d’administration : asthénie, sensation anormale, malaise

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Lésions, intoxications et complications postopératoires : hémorragie postopératoire, hématome traumatique, hémorragie traumatique, hématome sous-cutané

Investigations : diminution du taux d’hémoglobine, augmentation du taux d’aspartate- aminotransférase, anomalie des tests hépatiques, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des taux de transaminases, augmentation du taux de bilirubine dans le sang, augmentation du taux de bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation concomitante du taux d’ALT), augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase, augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang

Troubles du système nerveux : syncope, hémorragie cérébrale et intracrânienne (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : ménométrorragie, métrorragie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : urticaire, ecchymose, hémorragie cutanée, eczéma allergique (≥ 0,0 1% à < 0,1 %)

Troubles vasculaires : hypotension

Au cours d’autres essais cliniques sur le rivaroxaban, des cas de pseudo-anévrisme vasculaire ont été observés après une intervention percutanée. De très rares cas d’hémorragie surrénalienne ont été signalés.

Traitement de la TEV et prévention de la TEV récurrente chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans)

Troubles du sang et du système lymphatique : diathèse hémorragique, risque accru d’ecchymose

Troubles oculaires : hémorragie rétinienne

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute, diarrhée hémorragique, entérocolite hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie buccale, nausées, vomissements

Troubles généraux et du point d’administration : hémorragie au point d’insertion d’un cathéter, fatigue, sensation anormale, sensation de froid

Troubles hépatobiliaires : trouble de la vésicule biliaire, anomalie de la fonction hépatique

Infections et infestations : herpès buccal

Lésions, intoxications et complications postopératoires : surdosage accidentel, sous-dosage accidentel, hémorragie au point d’incision, hémorragie opératoire, hémorragie au site de la stomie, hémorragie de la plaie

Investigations : prolongement du temps de céphaline activé, augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de bilirubine dans le sang, augmentation du taux de D-dimères de la fibrine, augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase, augmentation des enzymes hépatiques, prolongation du temps de prothrombine, prise de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : réduction de l’appétit

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : arthralgie Troubles du système nerveux : étourdissements, maux de tête, paresthésie, crise d’épilepsie

Troubles rénaux et urinaires : hématurie, hémorragie de la vessie, rétention urinaire

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : dysménorrhée, métrorragie, hémorragie vaginale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hémorragie pulmonaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : pelade, dermatite allergique, rash, hémorragie cutanée

Troubles vasculaires : hémorragie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles oculaires : hémorragie oculaire, hémorragie vitréenne

Troubles gastro-intestinaux : méléna, hémorragie digestive haute, hémorragie hémorroïdaire, émission de selles sanglantes, hémorragie buccale, hémorragie digestive basse, hémorragie anale, hémorragie ulcéreuse gastrique, gastrite hémorragique, hémorragie gastrique, hématémèse, gêne abdominale, douleur abdominale basse, sécheresse de la bouche

Troubles généraux et du point d’administration : malaise

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique, hyperbilirubinémie, ictère (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, anaphylaxie (≥ 0,01 % à < 0,1 %), œdème et œdème de Quincke allergiques

Lésions, intoxications et complications postopératoires : hémorragie postopératoire, hémorragie de la plaie, hématome traumatique, hémorragie au point d’incision, hématome sous- dural, hématome sous-cutané, hématome périorbitaire

Investigations : diminution du taux d’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, augmentation du taux de bilirubine dans le sang, anomalie des tests hépatiques, augmentation du taux d’aspartate-aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques, présence de sang dans l’urine, diminution de la clairance rénale de la créatinine, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux d’urée sanguine, augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux de bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation concomitante du taux d’ALT) (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os : hémarthrose, hémorragie musculaire (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

Troubles du système nerveux : perte de conscience, AVC hémorragique, hémorragie intracrânienne

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale

Troubles de l’appareil reproducteur : hémorragie vaginale, métrorragie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : eczéma allergique, rash prurigineux, rash érythémateux, rash généralisé, prurit généralisé, urticaire, hémorragie cutanée

Troubles vasculaires : hémorragie, saignement des varices

Prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde et du décès d’origine cardiovasculaire, et prévention de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM

Troubles du sang et du système lymphatique : anémie

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles oculaires : cataracte, hémorragie conjonctivale

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, caries dentaires, diarrhée, dyspepsie, gastrite, saignement des gencives, gros polype intestinal, saignement des lèvres, méléna, nausées, stomatite

Troubles généraux et du point d’administration : douleur thoracique

Infections et infestations : bronchite, cellulite, gastroentérite, zona, grippe, périodontite, pharyngite, pneumonie, septicémie

Lésions, intoxications et complications postopératoires : confusion

Investigations : présence de sang occulte

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : arthralgie, mal de dos, sténose rachidienne lombaire, douleur musculosquelettique, arthrose, douleur des membres, arthrose rachidienne

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (dont kystes et polypes) : néoplasme pulmonaire malin, cancer de la prostate

Troubles du système nerveux : étourdissements, maux de tête

Troubles rénaux et urinaires : lésion rénale aiguë, hématurie, insuffisance rénale

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : hyperplasie bénigne de la prostate

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, hémoptysie, inflammation des voies respiratoires supérieures

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : eczéma, hémorragie sous-cutanée, prurit, rash urticarien

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Au cours des essais cliniques de phase III sur la prévention de la TEV, le traitement de la TEV et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes, ainsi que la prévention de l’AVC chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire, l’incidence des augmentations des taux de transaminases a été semblable dans les groupes traités par rivaroxaban et ceux traités par les médicaments de comparaison (voir Tableau 9, Tableau 10 et Tableau 12, ci-dessus.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la commercialisation de rivaroxaban. La déclaration de ces réactions étant volontaire et la population, de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence d’une façon fiable ou d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles du sang et du système lymphatique : agranulocytose, thrombocytopénie

Troubles hépatobiliaires : cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires)

Troubles du système immunitaire : anaphylaxie, œdème et œdème de Quincke allergiques (avec ou sans urticaire)

Troubles rénaux et urinaires : néphropathie liée à l’usage d’anticoagulants

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumonie à éosinophiles

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : syndrome de Stevens-Johnson; réactions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les études sur les interactions médicamenteuses n’ont été menées qu’auprès d’adultes. On ne connaît pas l’importance des interactions chez les enfants. On doit tenir compte des renseignements qui figurent ci-dessous chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban) n’inhibe pas et n’induit pas l’isoenzyme CYP 3A4 ni aucune autre des principales isoenzymes du CYP.

L’administration concomitante d’un médicament qui modifie l’hémostase accroît le risque d’hémorragie. La prudence s’impose chez les patients qui sont aussi traités par des médicaments qui modifient l’hémostase, tels que les AINS, l’acide acétylsalicylique et les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire. En raison du risque accru d’hémorragie, il faut en général éviter l’administration concomitante d’autres anticoagulants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hémorragie).

9.4 Interactions médicament-médicament

MAR-RIVAROXABAN est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent par voie générale un traitement concomitant par un puissant inhibiteur tant de l’isoenzyme CYP 3A4 que de la gp-P, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole ou le ritonavir. Ces médicaments peuvent accroître de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques de MAR-RIVAROXABAN (elles peuvent être en moyenne 2,6 fois plus élevées), ce qui peut augmenter le risque d’hémorragie. Le fluconazole, un antifongique azolé qui est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4, a moins d’effet sur l’exposition au rivaroxaban et peut donc être administré avec le rivaroxaban (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -- Interactions médicamenteuses).

Au cours de l’essai clinique ROCKET AF, qui a été mené auprès de patients présentant une fibrillation auriculaire, l’hémorragie majeure n’a pas semblé être plus fréquente chez les patients qui recevaient l’amiodarone, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4, en association au rivaroxaban.

Avec les médicaments qui produisent une forte inhibition de seulement une des voies d’élimination de rivaroxaban, soit l’isoenzyme CYP 3A4 ou la gp-P, on s’attend à une moindre augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. L’augmentation prévue n’est pas considérée pertinente sur le plan clinique (voir Tableau 14).

Tableau 14 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

On n’a pas observé d’interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban.

Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques réciproques entre le rivaroxaban et le midazolam (substrat de l’isoenzyme CYP 3A4), la digoxine (substrat de la gp-P) ou l’atorvastatine (substrat de l’isoenzyme CYP 3A4 et de la gp-P).

L’administration concomitante d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons), de ranitidine (inhibiteur des récepteurs H2), d’hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium (antiacide), de naproxène, de clopidogrel ou d’énoxaparine n’a pas modifié la biodisponibilité ni la pharmacocinétique du rivaroxaban.

1.4 Interactions médicament-aliment

Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et 10 mg peuvent être pris avec des aliments ou non. Les comprimés MAR-RIVAROXABAN à 15 et 20 mg doivent être pris avec des aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4. Par conséquent, l’augmentation de l’exposition à MAR-RIVAROXABAN après la consommation de jus de pamplemousse ne devrait pas être pertinente sur le plan clinique.

1.5 Interactions médicament-plante médicinale

La prise concomitante de MAR-RIVAROXABAN et de puissants inducteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 (p. ex. le millepertuis commun) peut entraîner une réduction de la concentration plasmatique de MAR-RIVAROXABAN. Les puissants inducteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 ne doivent en général pas être administrés en association avec MAR-RIVAROXABAN, car on peut s’attendre à ce qu’ils rendent l’activité anticoagulante insuffisante.

1.6 Interactions médicament-tests de laboratoire

Bien que divers tests des paramètres de la coagulation (temps de prothrombine, temps de céphaline activé, HepTest^MD) soient modifiés par le mode d’action de rivaroxaban, on a démontré qu’aucun de ces tests de la coagulation ne permettait d’évaluer de façon fiable l’activité anticoagulante du rivaroxaban après l’administration de rivaroxaban dans les conditions habituelles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire et 10.2 Pharmacodynamique).

Le temps de prothrombine (exprimé en secondes) est modifié par le rivaroxaban de façon proportionnelle à la dose et est en étroite corrélation avec la concentration plasmatique si le réactif Neoplastin^MD est utilisé. Chez les patients qui présentent une hémorragie, la mesure du temps de prothrombine (au moyen du réactif Neoplastin^MD), exprimé en secondes, peut être utile pour déterminer si l’activité anticoagulante est excessive, mais pas l’INR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

MAR-RIVAROXABAN (rivaroxaban) est un inhibiteur du facteur Xa hautement sélectif, direct, indépendant de l’antithrombine et dont la biodisponibilité est élevée lorsqu’il est pris par voie orale.

L’activation du facteur X en facteur Xa (FXa) par les voies intrinsèque et extrinsèque joue un rôle central dans la cascade de la coagulation sanguine. Le FXa transforme directement la prothrombine en thrombine par l’entremise du complexe prothrombinase, ce qui finit par entraîner la formation d’un caillot de fibrine et l’activation des plaquettes par la thrombine. Une molécule de FXa peut former plus de 1 000 molécules de thrombine en raison de l’effet amplificateur de la cascade de la coagulation. De plus, la vitesse de réaction du FXa lié à la prothrombinase est multipliée par 300 000 par rapport à celle du FXa libre, ce qui entraîne une production explosive de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent mettre un terme à l’amplification de la production de thrombine, ce qui réduit l’activation de la coagulation produite par la thrombine.

10.2 Pharmacodynamie

Il y a une corrélation manifeste entre la concentration plasmatique de rivaroxaban et l’importance de l’effet anticoagulant. L’effet maximum (E_max) du rivaroxaban sur les paramètres pharmacodynamiques coïncide avec la C_max.

• Une inhibition proportionnelle à la dose de l’activité du facteur Xa et correspondant étroitement aux profils pharmacocinétiques a été observée pour tout l’éventail des doses, ce qui donne la « preuve du mécanisme » chez l’humain. L’inhibition de l’activité du facteur Xa par rapport à la concentration plasmatique de rivaroxaban suit un modèle E_max. Il y a une étroite corrélation entre l’inhibition du facteur Xa et les concentrations plasmatiques, le coefficient de corrélation étant de 0,97.

  Les tests de l’activité du facteur Xa exigent un étalonnage et ne doivent être utilisés que si on dispose d’étalons et de témoins spécifiques du rivaroxaban.

• Le temps de prothrombine, exprimé en secondes, est modifié par le rivaroxaban de façon proportionnelle à la dose, et il y a une forte corrélation avec les concentrations plasmatiques (r = 0,98) si le réactif Neoplastin^MD est utilisé. D’autres réactifs produiraient des résultats différents.

• Bien que le traitement par rivaroxaban produise une augmentation de l’INR, selon le moment de la mesure, l’INR ne convient pas pour l’évaluation de l’activité anticoagulante du rivaroxaban. L’INR est étalonné et validé uniquement pour les AVK et ne peut être utilisé pour les autres anticoagulants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire).

  Chez les patients qui présentent une hémorragie, la mesure du temps de prothrombine (au moyen du réactif Neoplastin^MD) peut être utile pour déterminer si l’activité anticoagulante est excessive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire).

  Les figures ci-dessous présentent les effets relatifs de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour sur le temps de prothrombine déterminé au moyen du réactif Neoplastin^MD (Figure 1) et sur l’INR (Figure 2).

Figure 1 – Prolongation du temps de prothrombine (réactif Neoplastin^MD) : Prolongation relative, exprimée sous forme de médiane du rapport relativement à la valeur de base, produite par l’administration concomitante de warfarine et de rivaroxaban et de rivaroxaban seul après le dernier jour du traitement par la warfarine (jour -1) et 4 jours de traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour; données pharmacodynamiques, n =84

Figure 2 – Prolongation de l’INR : Prolongation relative, exprimée sous forme de médiane du rapport relativement à la valeur de base, produite par l’administration concomitante de warfarine et de rivaroxaban et de rivaroxaban seul après le dernier jour du traitement par la warfarine (jour -1) et 4 jours de traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour; données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, n = 84

Le Tableau 15 présente l’effet habituel de rivaroxaban sur le temps de prothrombine déterminé au moyen du réactif Neoplastin^MD. La dose de rivaroxaban de 2,5 mg devrait avoir un effet minime sur le temps de prothrombine.

Tableau 15 – Temps de prothrombine (réactif Neoplastin^MD) en fonction de l’indication après l’administration du rivaroxaban

Indication

a De 2 à 4 heures après l’administration du médicament (t_max) b De 1 à 4 heures après l’administration du médicament (t_max) c De 8 à 16 heures après l’administration du médicament (t_min) d De 18 à 30 heures après l’administration du médicament (t_min) e De 16 à 32 heures après l’administration du médicament (t_min)

• Le temps de céphaline activé est prolongé de façon proportionnelle à la dose; toutefois, la pente est plutôt plate et ne permet pas une distinction suffisante aux concentrations plasmatiques pertinentes. Le temps de céphaline activé ne convient donc pas pour le suivi des effets pharmacodynamiques. Le coefficient de corrélation pour le temps de céphaline activé est de 0,99.
• Le HepTest^MD est prolongé de façon proportionnelle à la dose et est en étroite corrélation avec les concentrations plasmatiques, suivant un modèle curvilinéaire. Même si le coefficient de corrélation pour le rapport avec les concentrations plasmatiques est de 0,99, le HepTest^MD n’est pas considéré optimal pour l’évaluation des effets pharmacodynamiques en raison de la relation curvilinéaire.

Prolongation de l’intervalle QT

On n’a pas observé de prolongation de l’intervalle QTc chez des hommes et des femmes de plus de 50 ans et en bonne santé. Ni la différence entre le traitement et le placebo pour ce qui est de l’intervalle QTcF trois heures après l’administration de la dose, ni les analyses des intervalles QTcF, QTcI et QT au moment de l’atteinte de la concentration maximale (t_max), ni les modifications après l’administration de la dose de l’intervalle QTcF moyen et maximal n’ont mis en évidence de prolongation liée à la dose de l’intervalle QTcF aux doses de rivaroxaban de 45 mg et 15 mg. Toutes les modifications des moyennes des moindres carrés, y compris des intervalles de confiance de 95 % correspondants, ont été de moins de 5 millisecondes.

Patients qui subissent une cardioversion

Une étude exploratoire prospective, avec répartition aléatoire, ouverte et multicentrique comportant une évaluation en aveugle des critères (X-VeRT) a été menée auprès de 1 504 patients qui présentaient une fibrillation auriculaire non valvulaire et devaient subir une cardioversion pour comparer le rivaroxaban à une dose ajustée d’un AVK (répartition aléatoire dans un rapport de 2:1). Le taux d’AVC dans les 42 jours suivant la cardioversion a été faible et semblable dans les deux groupes, soit de 0,20 % chez les patients recevant le rivaroxaban et 0,41 % chez ceux recevant l’AVK. Le taux d’hémorragie majeure a aussi été faible et semblable dans les deux groupes, soit de 0,61 % chez les patients recevant le rivaroxaban et 0,80 % chez ceux recevant l’AVK.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec pose d’endoprothèse

Au cours d’une étude multicentrique ouverte avec répartition aléatoire (PIONEER AF-PCI) menée auprès de patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant subi une ICP avec pose d’endoprothèse pour le traitement de l’athérosclérose primaire, on a comparé deux traitements antithrombotiques du point de vue de l’innocuité pendant 12 mois. Un groupe de 696 patients a reçu le rivaroxaban à raison de 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour chez les patients dont la Clcr était de 30 à 49 mL/min) en association à un inhibiteur des récepteurs P2Y12 (p. ex. clopidogrel), tandis qu’un second groupe de 697 patients a reçu une dose ajustée d’un AVK en association à deux inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire. Les patients qui avaient des antécédents d’AVC ou d’AIT ne pouvaient participer à l’essai.

L’événement constituant le critère primaire d’évaluation de l’innocuité, soit l’hémorragie cliniquement significative (événement composite comprenant l’hémorragie majeure selon les critères TIMI, l’hémorragie mineure selon les critères TIMI et l’hémorragie nécessitant des soins médicaux), est survenu chez 109 patients (15,7 %) traités par le rivaroxaban et 167 patients (24,0 %) traités par un AVK (RR de 0,59; IC de 95 % de 0,47 à 0,76; p < 0,001). La différence entre les groupes quant au risque d’hémorragie est principalement attribuable au fait qu’il y a eu moins d’hémorragies nécessitant des soins médicaux dans le groupe traité par le rivaroxaban. L’effet du traitement a été uniforme pour les trois composantes du critère composite, mais en raison du petit nombre d’hémorragies majeures et mineures selon les critères TIMI survenues au cours de l’essai, on n’a pas observé de différence significative entre les deux traitements pour ce qui est de ces événements. L’événement constituant le critère d’évaluation secondaire (événement composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde et l’AVC) est survenu chez 41 patients (5,9 %) traités par le rivaroxaban et 36 patients (5,2 %) traités par un AVK; il y a eu une thrombose d’endoprothèse chez cinq patients traités par le rivaroxaban et quatre patients traités par un AVK. Comme le plan de l’étude ne permettait pas de comparer les deux groupes traités du point de vue de l’efficacité, on n’a pas pu tirer de conclusions en ce qui concerne l’efficacité.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du rivaroxaban est linéaire, aucune accumulation pertinente ne survenant après l’obtention de l’état d’équilibre par l’administration de doses multiples. La variabilité (coefficient de variation) de la pharmacocinétique d’une personne à l’autre est modérée (de 30 à 40 %)

Absorption

Le rivaroxaban est peu soluble et son absorption est élevée. Il est facilement absorbé après l’administration par voie orale sous forme de solution (C_max atteinte en environ 30 minutes) ou de comprimé (C_max atteinte en 2 à 4 heures). La biodisponibilité orale du rivaroxaban est élevée (de 80 à 100 %) en raison de son absorption quasi totale, qu’il soit pris ou non avec des aliments (à des doses de jusqu’à 15 mg), et de l’absence d’effet de premier passage (présystémique) important de ce médicament à faible clairance.

Les renseignements qui suivent sont fondés sur les données obtenues chez les adultes

La biodisponibilité absolue du rivaroxaban est d’environ 100 % pour les doses de jusqu’à 10 mg. Le rivaroxaban est rapidement absorbé, la concentration maximum (C_max) étant atteinte de deux à quatre heures après la prise du comprimé.

Les aliments sont sans effet sur l’ASC et la C_max de doses de jusqu’à 10 mg. MAR-RIVAROXABAN à 2,5 mg et 10 mg peuvent être pris avec des aliments ou non. Comme l’absorption du comprimé à 20 mg est moindre à jeun, sa biodisponibilité orale est de 66 %. La prise de rivaroxaban à 20 mg avec des aliments accroît l’ASC moyenne de 39 % par rapport à la prise à jeun, ce qui indique que l’absorption est presque totale et que la biodisponibilité orale est élevée.

La biodisponibilité de MAR-RIVAROXABAN à 10 mg, 15 mg et 20 mg pris avec des aliments et des comprimés à 2,5 mg et 10 mg pris à jeun est proportionnelle à la dose. Les comprimés de rivaroxaban à 15 et 20 mg doivent être pris avec des aliments.

Les paramètres pharmacocinétiques du rivaroxaban sont linéaires et il ne semble pas y avoir d’accumulation anormale après l’obtention de l’état d’équilibre par l’administration de doses multiples.

La variabilité d’une personne à l’autre (CV) de la pharmacocinétique du rivaroxaban est de 30 à 40 %. Le jour de la chirurgie et le lendemain, la variabilité d’une personne à l’autre est de 70 %.

Tableau 16 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie orale de 10 mg de rivaroxaban chez l’humain

a = de 2 à 4 heures après l’administration du médicament (tmax) b = non disponible ASC = aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps : Péfiu = proportion du médicament éliminée sous forme inchangée dans l’urine; CLsys = clairance systémique (après l’administration par voie intraveineuse);

CLr = clairance rénale; Cmax = concentration plasmatique maximum; t1/2 = demi-vie d’élimination terminale; tmax = délai d’obtention de la Cmax; Véé = volume de distribution à l’état d’équilibre

L’absorption du rivaroxaban dépend du lieu de libération du médicament dans le tractus gastro-intestinal. On a signalé une réduction de 29 % de l’ASC et de 56 % de la C_max par rapport au comprimé pris par voie orale quand le granulat de rivaroxaban était libéré dans le grêle proximal. L’exposition est réduite encore davantage quand le médicament est libéré dans le grêle distal ou le côlon ascendant. On doit éviter d’administrer le rivaroxaban en aval de l’estomac pour éviter de réduire l’absorption et, partant, l’exposition au médicament.

Au cours d’une étude de biodisponibilité ouverte, comparative, randomisée et comportant trois périodes et trois permutations menée auprès de 44 hommes et femmes en bonne santé, la biodisponibilité (ASC_t et C_max) du rivaroxaban après l’administration d’un seul comprimé à 20 mg écrasé, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou d’un seul comprimé à 20 mg écrasé, mis en suspension dans de l’eau et administré au moyen d’une sonde NG a été comparable à celle d’un comprimé à 20 mg entier administré par voie orale. Chaque dose de rivaroxaban a été prise avec un repas liquide standardisé. Compte tenu du profil pharmacocinétique prévisible et proportionnel à la dose du rivaroxaban, les données sur la biodisponibilité obtenues au cours de cette étude sont susceptibles de s’appliquer aux doses inférieures de rivaroxaban.

Distribution

La liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques est élevée chez l’humain, soit d’environ 92 à 95 % in vitro, l’albumine sérique étant la principale protéine à laquelle le médicament se lie. La fraction libre ne dépend pas de la dose et est la même chez les hommes et les femmes. Les fractions moyennes du rivaroxaban liées aux protéines, déterminées ex vivo chez des sujets en bonne santé, ont été de 90 à 95 %. Le volume de distribution est modéré, le Véé étant d’environ 50 L

Comme le rivaroxaban se lie fortement aux protéines plasmatiques, on ne s’attend pas à ce qu’il soit éliminé par la dialyse.

La liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques est entièrement réversible. Comme dans d’autres espèces, le rivaroxaban se retrouve surtout dans le plasma; le coefficient de partition entre le plasma et le sang chez l’humain est de 1,40.

Métabolisme

Le rivaroxaban est éliminé par dégradation métabolique (environ deux tiers de la dose) et, sous forme active inchangée, par voie rénale directe (environ un tiers de la dose). Dans toutes les espèces étudiées, la dégradation oxydative du fragment morpholinone (catalysée par les isoenzymes CYP 3A4/CYP 3A5 et CYP 2J2 et commençant par la segmentation du noyau et la transformation en métabolite M-1 par une nouvelle oxydation) a été le principal site de biotransformation du rivaroxaban. Le rivaroxaban sous forme inchangée est le plus important composé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. On n’a pas observé de conversion métabolique du rivaroxaban en son énantiomère chez l’humain. Selon les données sur l’élimination et les profils métaboliques dérivées de l’étude du bilan de masse chez l’humain ainsi que les données actuelles provenant de l’étude du phénotypage des isoenzymes du CYP, les isoenzymes CYP 3A4/CYP 3A5 et l’isoenzyme CYP 2J2 seraient respectivement responsables d’environ 18 et 14 % de l’élimination totale du rivaroxaban. Outre cette biotransformation oxydative, l’hydrolyse des liaisons amides (environ 14 %) et l’élimination rénale active du médicament sous forme inchangée médiée par les transporteurs (environ 30 %) sont des voies d’élimination importantes.

Élimination

Le rivaroxaban et ses métabolites ont une double voie d’élimination, soit la voie urinaire (66 % du total) et la voie biliaire/fécale; 36 % de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée par les reins, par filtration glomérulaire et sécrétion active.

La clairance et l’élimination du rivaroxaban se font comme suit :

• 1/3 du médicament actif est éliminé sous forme inchangée par les reins
• 1/3 du médicament actif est transformé en métabolites inactifs puis éliminé par les reins
• 1/3 du médicament actif est transformé en métabolites inactifs puis éliminé par voie fécale.

Selon des études in vitro, le rivaroxaban est un substrat de la gp-P, responsable du transport actif, et de la protéine de résistance au cancer du sein, responsable du transport de plusieurs médicaments.

Sa clairance plasmatique systémique moyenne étant d’environ 10 L/h, le rivaroxaban peut être considéré comme un médicament dont la clairance est faible et qui ne subit pas d’effet de premier passage important. La demi-vie d’élimination terminale moyenne du rivaroxaban est de 5 à 9 heures après l’atteinte de l’état d’équilibre par l’administration de comprimés chez des personnes jeunes. La demi-vie d’élimination terminale moyenne a été de 11 à 13 heures chez des personnes âgées.

Populations et états pathologiques particuliers

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques ont révélé que, chez les personnes âgées, la demi-vie terminale est plus longue que chez les sujets jeunes en bonne santé (de 11 à 13 heures et de 5 à 9 heures, respectivement), ce qui produit une augmentation de l’exposition à rivaroxaban (d’environ 50 %). Il se peut que la différence soit attribuable au déclin de la fonction rénale chez les personnes âgées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Insuffisance rénale)

Selon les résultats d’un ensemble d’études de phase I, chez des hommes et femmes âgés (population cible), l’ASC moyenne a respectivement été 52 et 39 % plus élevée que chez des sujets jeunes, la C_max a été 35 % plus élevée dans les deux sexes et la demi-vie terminale a été d’entre 11 et 13 heures. Des résultats semblables ont été obtenus chez des sujets de plus de 75 ans, l’ASC ayant été environ 41 % plus élevée chez ces personnes que chez des sujets jeunes (IC de 90 % : 1,20 à 1,66), surtout en raison d’une réduction de la clairance corporelle totale et de la clairance rénale (apparentes). L’âge a été sans effet sur la C_max (rapport des C_max : 1,08; IC de 90 % : 0,94 à 1,25) et le t_max.

Enfants (< 18 ans)

Le temps de prothrombine (réactif Neoplastin^MD), le temps de céphaline activé et le dosage de l’activité antifacteur Xa au moyen d’un test quantitatif calibré sont en étroite corrélation avec les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. La corrélation entre le dosage de l’activité antifacteur Xa et les concentrations plasmatiques est linéaire, la pente étant de près de 1. On doit tenir compte de la limite de quantification inférieure quand le dosage de l’activité antifacteur Xa est utilisé pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants.

Comme chez les adultes, le rivaroxaban est facilement absorbé après l’administration par voie orale d’un comprimé à libération immédiate ou des granules pour suspension buvable chez les enfants. Comme on n’a pas de données pharmacocinétiques sur l’administration de rivaroxaban par voie intraveineuse chez les enfants, la biodisponibilité absolue du rivaroxaban chez les enfants est inconnue. On a observé une réduction de la biodisponibilité relative avec des doses plus élevées (en mg/kg de poids corporel), ce qui donne à penser que l’absorption de fortes doses est limitée, même quand elles sont prises avec des aliments.

Selon les données in vitro, il n’y a pas de différences pertinentes pour ce qui est de la liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques entre les enfants de divers groupes d’âge et les adultes. Le V_éé, estimé au moyen d’un modèle de pharmacocinétique populationnelle chez les enfants (de 0 à moins de 18 ans) après l’administration par voie orale de rivaroxaban, est dépendant du poids corporel et peut être décrit avec une fonction allométrique. La moyenne géométrique du V_éé obtenue au cours de l’étude de phase III EINSTEIN Junior a été de 93 L chez les enfants de 12 à moins de 18 ans (poids corporel médian de 65 kg), 49 L chez les enfants de 6 à moins de 12 ans (poids corporel médian de 31 kg), 29 L chez les enfants de 2 à moins de 6 ans (poids corporel médian de 16 kg) et 14 L chez les enfants de 0 à moins de 2 ans (poids corporel médian de 10 kg pour les enfants de 0,5 à moins de 2 ans et 4 kg pour les enfants de 0 à moins de 0,5 an).

On n’a pas de données particulières aux enfants sur le métabolisme.

La clairance, estimée au moyen d’un modèle de pharmacocinétique populationnelle chez les enfants après l’administration par voie orale de rivaroxaban, est dépendante du poids corporel et peut être décrite avec une fonction allométrique. La moyenne géométrique de la clairance obtenue au cours de l’étude de phase III EINSTEIN Junior a été de 7,3 L/h chez les enfants de 12 à moins de 18 ans (poids corporel médian de 65 kg), 5,0 L/h chez les enfants de 6 à moins de 12 ans (poids corporel médian de 31 kg), 3,4 L/h chez les enfants de 2 à moins de 6 ans (poids corporel médian de 16 kg) et 2,7 L/h chez les enfants de 0 à moins de 2 ans (poids corporel médian de 10 kg pour les enfants de 0,5 à moins de 2 ans et 4 kg pour les enfants de 0 à moins de 0,5 an). La moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination (t1/2) estimée au moyen d’un modèle de pharmacocinétique populationnelle est d’autant plus basse que l’âge est bas : elle est de 4,2 heures chez les adolescents, d’environ 3 h chez les enfants de 2 à 12 ans et de 1,9 et 1,6 heure chez les enfants de 0,5 à moins de 2 ans et de moins de 0,5 an, respectivement.

Au cours de l’étude de phase III EINSTEIN Junior, la dose ajustée selon le poids corporel chez les enfants atteints de TEV aiguë a produit une exposition au rivaroxaban semblable à celle observée chez les adultes atteints de TVP recevant 20 mg de rivaroxaban une fois par jour. Le Tableau 17 présente les concentrations moyennes géométriques (intervalle de 95 %) dans des échantillons prélevés à des moments correspondant à peu près aux concentrations maximales et minimales pendant l’intervalle entre les prises.

Tableau 17 – Résumé des statistiques sur les concentrations plasmatiques (µg/L) de rivaroxaban à l’état d’équilibre en fonction du schéma posologique et de l’âge – étude de phase III EINSTEIN Junior

Enfants

1 fois par jour N 12 à < 18

ans N 6 à < 12 ans

Jour 30, 2,5 à 4

heures

171 241,5 24 229,7

après la prise (105 à 484) (91,5 à 777)

Jour 90, 20 à 151 20,6 24 15,9 24 heures après la (5,69 à 66,5) (3,42 à 45,5)

prise

2 fois par jour N 6 à < 12 ans N 2 à < 6 ans N 0,5 à < 2 ans Jour 30, 2,5 à 4

heures

36 145,4 38 171,8 2 n.c.

après la prise (46,0 à 343) (70,7 à 438) Jour 90, 10 à 16 33 26,0 37 22,2 3 10,7 heures après la prise (7,99 à 94,9) (0,25 à 127) (n.c. à n.c.)

3 fois par jour N 2 à < 6 ans N 0 à < 2 ans N 0,5 à < 2 ans N 0 à < 0,5 an

Jour 30, 0,5 à 3

heures

5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 après la prise (108 à 283) (22,9 à 320) (22,9 à 346) (19,2 à 320) Jour 30, 7 à 8 heures 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 après la prise (18,7 à 99,7) (10,1 à 36,5) (10,5 à 65,6) (1,03 à 33,6) n.c. = not calculée

Pour le calcul des statistiques, les valeurs inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ) ont été remplacées par la moitié de la LIQ (LIQ = 0,5 µg/L)

Concentration : moyenne géométrique (du 5^e au 95^e percentile)

Sexe

Il n’y a pas eu de différences d’importance clinique entre les hommes et les femmes pour ce qui est de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique, surtout quand on tenait compte des différences de poids corporel.

Poids corporel

Chez les adultes, les extrêmes de poids (< 50 kg et > 120 kg) ont très peu modifié les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (moins de 25 %). Chez les enfants, la dose de MAR-RIVAROXABAN est déterminée selon le poids corporel. Selon une analyse exploratoire chez les enfants, la maigreur et l’obésité n’ont pas d’effet pertinent sur l’exposition au rivaroxaban.

Origine ethnique

Chez les adultes, on n’a pas observé de différences d’importance clinique entre les Blancs, les Afro-Américains, les Hispaniques, les Japonais et les Chinois pour ce qui est de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique.

Selon une analyse exploratoire, il n’y a pas de différences interethniques pertinentes pour ce qui est de l’exposition au rivaroxaban entre les enfants japonais, chinois ou asiatiques vivant ailleurs qu’au Japon ou en Chine et la population pédiatrique globale respective.

Insuffisance hépatique

On n’a pas de données cliniques sur les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Une étude de phase I a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique d’une dose unique de rivaroxaban chez des patients cirrhotiques (classe A ou B de Child-Pugh, 8 patients par groupe).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), il n’y a pas eu de différence par rapport à des volontaires en bonne santé pour ce qui est de la pharmacodynamique (inhibition de l’activité du facteur Xa multipliée par 1,08 selon l’ASC et par 0,98 selon l’E_max), de la prolongation du temps de prothrombine (multiplication par 1,02 selon l’ASC et par 1,06 selon l’E_max) ou de la pharmacocinétique (multiplication par 1,15 et 0,91 de l’ASC de la concentration totale et de la fraction libre, respectivement, et par 0,97 et 0,78 de la C_max de la concentration totale et de la fraction libre, respectivement).

Chez les patients de la classe B de Child-Pugh, l’activité du facteur Xa au départ était plus faible (0,64 U/mL) que chez les sujets en bonne santé et les patients de la classe A de Child-Pugh (0,85 U/mL dans les deux groupes). L’inhibition de l’activité du facteur Xa a été plus marquée chez les patients de la classe B de Child-Pugh que chez les sujets en bonne santé et les patients de la classe A de Child-Pugh. L’inhibition a été multipliée par 2,6 selon l’ASC(_0-tn) et par 1,2 selon l’E_max. La différence entre les groupes pour ce qui est de l’inhibition de l’activité du facteur Xa a été statistiquement significative tant selon l’ASC(_0-tn) (p < 0,01) que selon l’E_max (p < 0,05). Conformément à ces résultats, il y a eu une différence significative pour ce qui est de la prolongation du temps de prothrombine entre les sujets en bonne santé et les patients de la classe B de Child-Pugh. Le temps prothrombine a été multiplié par 2,1 selon l’ASC(_0-tn) et par 1,4 selon l’E_max. Il y a eu une différence statistiquement significative entre les groupes tant selon l’ASC(_0-tn) (p < 0,0004) que selon l’E_max (p < 0,0001).

Il y a aussi eu une augmentation significative des paramètres pharmacocinétiques chez les patients de la classe B de Child-Pugh par rapport aux volontaires en bonne santé, tant selon l’ASC (multiplication par 2,27 et 2,57 de la concentration totale et de la fraction libre, respectivement) que selon la C_max (multiplication par 1,27 et 1,38 de la concentration totale et de la fraction libre, respectivement).

Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a montré qu’il y avait une augmentation de la pente de la corrélation entre le temps de prothrombine et la concentration plasmatique par un facteur de plus de 2 chez les patients de la classe B de Child-Pugh par rapport aux volontaires en bonne santé. Comme le temps de prothrombine, test global de la coagulation, porte sur la voie extrinsèque comprenant les facteurs de la coagulation VII, X, V, II et I, qui sont synthétisés par le foie, l’insuffisance hépatique peut aussi prolonger le temps de prothrombine en l’absence de traitement anticoagulant.

Les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées chez les patients de la classe B de Child-Pugh sont des marqueurs de la gravité de l’hépatopathie sous-jacente, laquelle est susceptible d’augmenter le risque d’hémorragie dans ce groupe de patients.

MAR-RIVAROXABAN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hépatopathie (y compris des classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et à un risque d’hémorragie d’importance clinique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance hépatique).

L’innocuité et la pharmacocinétique d’une seule dose de rivaroxaban (10 mg) ont été évaluées au cours d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé (n = 16) et de sujets présentant un degré quelconque d’insuffisance hépatique (voir Tableau 18). Aucun des sujets ne présentait une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition au rivaroxaban a été significativement plus élevée que chez les sujets en bonne santé dont la fonction hépatique était normale. On a aussi observé des augmentations des effets pharmacodynamiques.

Tableau 18 – Pourcentage d’augmentation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban par rapport aux valeurs normales chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique selon une étude portant uniquement sur l’insuffisance hépatique

TP = temps de prothrombine; FXa = facteur de coagulation Xa; ASC = aire sous la courbe de la concentration ou de l’effet;

Cmax = concentration maximum; Emax = effet maximum;

Insuffisance rénale

On n’a pas de données cliniques sur les enfants d’un an et plus qui présentent une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²) ni sur les enfants de moins d’un an dont la créatininémie dépasse le 97,5^e percentile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale).

Comme le rivaroxaban actif est partiellement éliminé par voie rénale (de 30 à 40 % de la dose), il y a une corrélation directe mais modérée entre l’exposition systémique au rivaroxaban et le degré d’insuffisance rénale.

Au cours d’un essai de phase I, après l’administration par voie orale d’une seule dose de 10 mg de rivaroxaban à des sujets présentant une insuffisance rénale légère (Clcr de 50 à 79 mL/min), modérée (Clcr de 30 à 49 mL/min) ou grave (Clcr de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (ASC) ont respectivement été 1,4, 1,5 et 1,6 fois plus élevées que chez des sujets en bonne santé dont la fonction rénale était normale (Clcr ≥ 80 mL/min).

Dans ces groupes, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa (ASC_{(0-48 h)} de l’effet en fonction du temps) a été multipliée par 1,5; 1,9 et 2,0, respectivement. De la même façon, la prolongation relative du temps de prothrombine a été modifiée par l’insuffisance rénale et l’effet a été encore plus marqué. L’ASC_{(0-48 h)} de l’effet en fonction du temps a été multipliée par 1,3, 2,2 et 2,4, respectivement.

Au cours des essais de phase II, les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (ASC) ont été 1,2 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et 1,5 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée que chez des sujets en bonne santé dont la fonction rénale était normale, et l’inhibition maximum de l’activité du facteur Xa (ASC_{(0-48 h)} de l’effet en fonction du temps) chez ces sujets a été multipliée par 1,0 et 1,3, respectivement. Une analyse des données réunies provenant des sujets des essais de phase III présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et qui avaient subi une ATH ou une ATG a révélé que le temps de prothrombine maximum avait été multiplié par 1,0 et 1,1, respectivement, par rapport aux sujets dont la fonction rénale était normale.

Au cours des essais de phase II sur le traitement de la TEV, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été 1,3 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et 1,5 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée que chez des sujets dont la fonction rénale était normale. Au cours des essais de phase III sur le traitement de la TEV, le temps de prothrombine maximal a été 1,1 fois plus long chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et 1,2 fois plus long chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée que chez les sujets dont la fonction rénale était normale.

Chez les patients présentant une fibrillation auriculaire évalués au cours de l’essai de phase III, le temps de prothrombine maximal a été 1,2 fois plus long chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée que chez ceux dont la fonction rénale était normale.

Rien n’a donné à penser qu’il y avait une accumulation importante du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

L’innocuité et la pharmacocinétique d’une seule dose de rivaroxaban (10 mg) ont été évaluées au cours d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé (Clcr ≥ 80 mL/min [n = 8]) et de sujets présentant un degré quelconque d’insuffisance rénale (voir Tableau 19). Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, l’exposition au rivaroxaban a été plus élevée que chez les sujets en bonne santé dont la clairance de la créatinine était normale. On a aussi observé des augmentations des effets pharmacodynamiques.

Tableau 19 – Pourcentage d’augmentation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban par rapport aux valeurs normales chez des sujets atteints d’insuffisance rénale selon une étude portant uniquement sur l’insuffisance rénale

TP = temps de prothrombine; FXa = facteur de coagulation Xa; ASC = aire sous la courbe de la concentration ou de l’effet; Cmax = concentration maximum; Emax = effet maximum; Clcr = clairance de la créatinine Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, l’érythromycine, médicament qui est à la fois un inhibiteur de la gp-P et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4, (500 mg trois fois par jour) a multiplié par 1,8 l’ASC moyenne du rivaroxaban et par 1,6 la C_max par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale et qui ne prenaient pas de médicament concomitant. Chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a multiplié par 2,0 l’ASC moyenne du rivaroxaban et par 1,6 la C_max par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale et qui ne prenaient pas de médicament concomitant (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée, l’inhibition du facteur Xa a été multipliée par 1,2 et 1,4, respectivement, et le temps de prothrombine a été multiplié par 1,7 et 1,75, respectivement.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver MAR-RIVAROXABAN à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de directives de manipulation particulières pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : Rivaroxaban

Nom chimique : (S)-5-Chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)

oxazolidin-5-yl) methyl) thiophene-2-carboxamide

OU

(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino) phenyl) oxazolidin-5-yl) methyl) thiophene-2-carboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉ H₁₈ Cl N₃ O₅ S

435,89 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le rivaroxaban est un énantiomère (S) pur. Il se présente sous forme de poudre non

hygroscopique, de blanche à jaunâtre. Le rivaroxaban est pratiquement insoluble dans l'eau, librement soluble dans le diméthylsulfoxyde, pratiquement insoluble dans l’éthanol anhydre et dans le n-heptane.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Prévention de la TEV après une ATH ou une ATG

Tableau 20 – Résumé des essais clés sur la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients subissant une arthroplastie totale élective de la hanche (ATH) ou du genou (ATG)

a L’âge moyen des sujets des essais RECORD 1 et 3 était respectivement de 63,2 ± 11,4 ans et

67,6 ± 9 ans.

Évaluation de l’innocuité = tous les sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude

AITm (analyse en intention de traiter modifiée) = analyse sur les sujets (1) chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, (2) qui avaient subi la chirurgie voulue et (3) chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée

AITm (sur la TEV majeure) = analyse sur les sujets (1) chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, (2) qui avaient subi la chirurgie voulue et (3) chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée en vue de cerner la TEV majeure

Per protocole = analyse sur les sujets (1) chez qui l’AITm pouvait être effectuée, (2) chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée (en cas de résultat positif, pas plus de 36 heures après l’arrêt du traitement par le médicament à l’étude et, en cas de résultat négatif, pas plus de 72 heures après l’arrêt du traitement par le médicament à l’étude) et (3) chez qui il n’y avait pas de manquement majeur au protocole

TEV majeure = critère composite comprenant TVP proximale, EP non mortelle et décès lié à une TEV

Les essais clés sur le rivaroxaban visaient à démontrer son efficacité pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV), soit la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et l’embolie pulmonaire (EP), chez des patients subissant une arthroplastie totale élective de la hanche (ATH) ou du genou (ATG). Sur la foi des données cliniques obtenues au cours des essais de phase II, une dose de 10 mg une fois par jour a été choisie pour tous les essais de phase III sur la prévention de la TEV chez les patients subissant une ATH ou une ATG. Plus de 9 500 patients (7 050 subissant une ATH et 2 531 subissant une ATG) ont participé à ces essais contrôlés, à double insu et avec répartition aléatoire (RECORD 1, 2 et 3).

Essais clés

Les essais RECORD 1 et 3 étaient des essais multicentriques, multinationaux, prospectifs, avec répartition aléatoire, à double insu et comportant deux placebos menés pour comparer le rivaroxaban à l’énoxaparine (voir Tableau 20). Ils visaient à démontrer la noninfériorité du rivaroxaban et, si la noninfériorité était démontrée, prévoyaient une seconde analyse dont l’objet était de déterminer si l’efficacité du rivaroxaban était supérieure à celle de l’énoxaparine. L’essai RECORD 1 a été mené auprès de patients subissant une ATH élective tandis que l’essai RECORD 3 a été mené auprès de patients subissant une ATG élective. Au cours des deux essais, l’administration du rivaroxaban à 10 mg une fois par jour, commencée pas moins de 6 heures après la chirurgie, a été comparée à celle de l’énoxaparine (40 mg une fois par jour à compter de 12 heures avant la chirurgie, selon les recommandations en vigueur dans de nombreux pays). Au Canada, la dose d’énoxaparine sodique approuvée pour la thromboprophylaxie chez les patients qui subissent une ATH ou une ATG élective est de 30 mg par voie sous-cutanée deux fois par jour, à compter de 12 à 24 heures après la chirurgie. Le principal critère d’évaluation, soit la survenue de toute TEV, était composite, comprenant toute TVP (distale ou proximale), l’embolie pulmonaire (EP) non mortelle et le décès toutes causes confondues. Le principal critère secondaire, soit la survenue d’une TEV majeure, était aussi composite, comprenant la TVP proximale, l’EP non mortelle et le décès lié à une TEV. Les autres critères secondaires d’évaluation de l’efficacité définis au préalable comprenaient l’incidence de la TVP (toute thrombose, dont proximale et distale) et l’incidence de la TEV symptomatique.

Les hommes et les femmes de 18 ans et plus devant subir une chirurgie élective pouvaient être inscrits aux essais en l’absence d’hémorragie active, de risque élevé d’hémorragie, d’état constituant une contre-indication au traitement par l’héparine de faible poids moléculaire et d’hépatopathie significative. Les personnes traitées par un inhibiteur de la protéase du VIH et les femmes enceintes ou qui allaitaient ne pouvaient pas participer aux essais. Au cours des essais RECORD 1 et 3, les données démographiques et caractéristiques chirurgicales étaient semblables dans les deux groupes, sauf que significativement plus de femmes étaient inscrites à l’essai RECORD 3 (70 % du groupe traité par le rivaroxaban et 66 % du groupe traité par l’énoxaparine; p = 0,03). Au cours des deux essais, les raisons d’exclure les patients de diverses analyses ont aussi été semblables.

Le Tableau 21 présente les résultats de l’analyse de la noninfériorité des essais RECORD 1 et 3 pour ce qui est de la survenue de toute TEV. Pour l’analyse primaire de l’efficacité, la différence d’incidence entre le groupe traité par le rivaroxaban et le groupe traité par l’énoxaparine a été estimée, après stratification en fonction du pays, au moyen de la pondération de Mantel-Haenszel et l’intervalle de confiance bilatéral de 95 % correspondant pour les sujets exempts de symptômes a été déterminé. Le test de noninfériorité et le test de supériorité étaient tous deux fondés sur l’intervalle de confiance de 95 %. La noninfériorité était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance était supérieure au seuil de noninfériorité précisé au préalable, soit -3,5 % pour l’essai RECORD 1 et -4 % pour l’essai RECORD 3.

Tableau 21 – RECORD 1 (ATH) et RECORD 3 (ATG) : Analyse de noninfériorité sur le principal critère composite d’évaluation de l’efficacité (soit toute TEV^a) et ses composantes – Population per protocole (PP)^b pendant toute la période de traitement à double insu

a Toute TEV = TVP (proximale et/ou distale), EP non mortelle ou décès toutes causes confondues b PP = analyse sur les sujets (1) chez qui l’AITm pouvait être effectuée, (2) chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée (en cas de résultat positif, pas plus de 36 heures après l’arrêt du traitement par le médicament à l’étude et, en cas de résultat négatif, pas plus de 72 heures après l’arrêt du traitement par le médicament à l’étude) et (3) chez qui il n’y avait pas de manquement majeur au protocole

c Réduction pondérée de Mantel-Haenszel par rapport à l’énoxaparine (noninfériorité démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance était supérieure au seuil de noninfériorité précisé au préalable, soit -3,5 % pour l’essai RECORD 1 et -4 % pour l’essai RECORD 3)

Au cours des deux essais de base, l’analyse per protocole portant sur le principal critère d’évaluation a montré que rivaroxaban administré à raison de 10 mg une fois par jour (à compter de 6 à 8 heures après la chirurgie) n’était pas inférieur à l’énoxaparine administrée à raison de 40 mg par jour (à compter de 12 à 24 heures avant la chirurgie).

Comme la noninfériorité a été démontrée, une analyse de supériorité définie au préalable a été effectuée pour déterminer si l’efficacité de rivaroxaban était supérieure à celle de l’énoxaparine dans la population en intention de traiter modifiée. Le Tableau 22 et le Tableau 23 présentent l’analyse de supériorité pour ce qui est de toute TEV et les données sur le principal critère secondaire (TEV majeure) et d’autres critères secondaires pour les essais RECORD 1 et 3, respectivement.

Tableau 22 – RECORD 1 (ATH) : Analyse de supériorité pour ce qui est de toute TEV (principal critère d’évaluation composite)^a, de la TEV majeure (principal critère d’évaluation secondaire)^b et de leurs composantes, ainsi que de certains autres critères d’évaluation de l’efficacité – Analyse en intention de traiter modifiée (AITm)^c pendant toute la durée du traitement à double insu

a Toute TEV = critère composite comprenant TVP (proximale et/ou distale), EP non mortelle ou décès toutes causes confondues b TEV majeure = critère composite comprenant TVP proximale, EP non mortelle et décès lié à une TEV

AITm = analyse sur les sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, qui avaient subi la chirurgie voulue et chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée Réduction pondérée de Mantel-Haenszel par rapport à l’énoxaparine donnée pour tous les critères d’évaluation, sauf l’EP non mortelle et les décès toutes causes confondues, pour lesquels des estimations non pondérées (exactes) étaient données. La supériorité était démontrée si la limite inférieure de l’IC était de plus de zéro. Sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée (qui avaient subi la chirurgie voulue). Ces sujets ont été utilisés parce que l’évaluation des événements symptomatiques est possible dans l’ensemble de la population, qu’une phlébographie convenable ait ou non été faite.

Tableau 23 – RECORD 3 (ATG) : Analyse de supériorité pour ce qui est de toute TEV (principal critère d’évaluation composite)^a, de la TEV majeure (principal critère d’évaluation secondaire)b et de leurs composantes, ainsi que de certains autres critères d’évaluation de l’efficacité – Analyse en intention de traiter modifiée (AITm)c pendant toute la durée du traitement à double insu

a Toute TEV = critère composite comprenant TVP (proximale et/ou distale), EP non mortelle ou décès toutes causes confondues

b TEV majeure = critère composite comprenant TVP proximale, EP non mortelle et décès lié à une TEV

c AITm = analyse sur les sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, qui avaient subi la chirurgie voulue et chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée d Réduction pondérée de Mantel-Haenszel par rapport à l’énoxaparine donnée pour tous les critères d’évaluation, sauf l’EP non mortelle et les décès toutes causes confondues, pour lesquels des estimations non pondérées (exactes) étaient données. La supériorité était démontrée si la limite inférieure de l’IC était de plus de zéro. e Sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée (qui avaient subi la chirurgie voulue). Ces sujets ont été utilisés parce que l’évaluation des événements symptomatiques est possible dans l’ensemble de la population, qu’une phlébographie convenable ait ou non été faite

Les résultats de l’analyse prédéfinie de l’efficacité portant sur une population en intention de traiter modifiée indiquent que rivaroxaban administré après la chirurgie à raison de 10 mg une fois par jour est supérieur pour la prévention de la TVP à l’énoxaparine administrée à raison de 40 mg une fois par jour (à compter de 12 heures avant la chirurgie). Au Canada, la posologie approuvée de l’énoxaparine est de 30 mg toutes les 12 heures (à compter de 12 à 24 heures après la chirurgie). Aucune étude définitive n’a été menée pour comparer directement la posologie de l’énoxaparine approuvée au Canada à celle utilisée au cours des essais RECORD 1 et 3 des points de vue de l’innocuité et de l’efficacité.

Le Tableau 24 résume les résultats relatifs aux hémorragies parmi les sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée (3 429 traités par le rivaroxaban et 3 463 traités par l’énoxaparine) au cours des essais de base (RECORD 1 et 3). Au cours de l’essai RECORD 1, des effets indésirables graves survenus sous traitement et liés au médicament ont été signalés chez 26 (1,2 %) patients traités par le rivaroxaban et 23 (1,0 %) patients traités par l’énoxaparine. Au cours de l’essai RECORD 3, des effets indésirables graves survenus sous traitement et liés au médicament ont été signalés chez 26 (2,1 %) patients traités par le rivaroxaban et 19 (1,5 %) patients traités par l’énoxaparine.

Tableau 24 – Essais RECORD 1 et 3 : Détail des hémorragies survenues sous traitement (patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée)^a

a Les patients peuvent avoir présenté plus d’un type d’hémorragie et une hémorragie pouvait tomber dans plus d’une catégorie; les hémorragies survenues sous traitement et confirmées par le comité décisionnel comprenaient celles commençant après le début du traitement par le médicament à l’étude et jusqu’à deux jours après la dernière dose du médicament à l’étude. b Étaient considérées majeures (1) les hémorragies mortelles, (2) les hémorragies d’un organe critique (p. ex. rétropéritonéales, intracrâniennes, intra-oculaires ou intrarachidiennes/ponctions hémorragiques), (3) les hémorragies exigeant une nouvelle opération, (4) les hémorragies cliniquement manifestes et autres que de la plaie opératoire associées à une chute de 2 g/dL ou plus du taux d’hémoglobine ou entraînant la transfusion d’au moins deux unités de sang entier ou de globules rouges concentrés.

c Survenue avant l’administration de la première dose de rivaroxaban.

d Les hémorragies non majeures étaient celles qui ne répondaient pas aux critères d’hémorragie majeure.

e Hématome excessif de la plaie et hémorragie de la plaie opératoire signalée.

Essai de soutien de phase III

L’essai RECORD 2 était un essai prospectif à double insu, avec répartition aléatoire et comportant deux placebos, mené auprès de 2 509 patients (évaluation de l’innocuité : 2 457 patients; analyse en intention de traiter modifiée : 1 733 patients) subissant une ATH. L’objet de l’essai RECORD 2 était d’évaluer la thromboprophylaxie prolongée (35 ± 4 jours) par le rivaroxaban. Son plan, ses critères d’inclusion/d’exclusion et ses critères d’évaluation étaient semblables à ceux de l’essai RECORD 1, sauf que l’énoxaparine (40 mg une fois par jour première dose administrée avant la chirurgie) a été administrée pendant moins de temps (12 ± 2 jours) que le rivaroxaban (10 mg une fois par jour pendant 35 ± 4 jours). On ne peut s’appuyer sur cet essai pour comparer l’efficacité du rivaroxaban à celle de l’énoxaparine en raison de la durée différente du traitement par le rivaroxaban et l’énoxaparine.

Tableau 25 – RECORD 2 (ATH) : Analyse de supériorité pour ce qui est de toute TEV (principal critère d’évaluation composite)^a, de la TEV majeure (principal critère d’évaluation secondaire)b et de leurs composantes, ainsi que de certains autres critères d’évaluation de l’efficacité – Analyse en intention de traiter modifiée (AITm)c pendant toute la durée du traitement à double insu

a Toute TEV = critère composite comprenant TVP (proximale et/ou distale), EP non mortelle ou décès toutes causes confondues

b TEV majeure = critère composite comprenant TVP proximale, EP non mortelle et décès lié à une

TEV

c AITm = analyse sur les sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, qui avaient subi la chirurgie voulue et chez qui la thromboembolie avait été convenablement évaluée d Réduction pondérée de Mantel-Haenszel par rapport à l’énoxaparine donnée pour tous les critères d’évaluation, sauf l’EP non mortelle et les décès toutes causes confondues, pour lesquels des estimations non pondérées (exactes) étaient données. La supériorité était démontrée si la limite inférieure de l’IC était de plus de zéro.

e Sujets chez qui l’innocuité pouvait être évaluée (qui avaient subi la chirurgie voulue). Ces sujets ont été utilisés parce que l’évaluation des événements symptomatiques est possible dans l’ensemble de la population, qu’une phlébographie convenable ait ou non été faite

Tableau 26 – Essai RECORD 2 (ATH) : Détail des hémorragies survenues sous traitement (patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée)^a

a Les patients peuvent avoir présenté plus d’un type d’hémorragie et une hémorragie pouvait tomber dans plus d’une catégorie; les hémorragies survenues sous traitement et confirmées par le comité décisionnel comprenaient celles commençant après le début du traitement par le médicament à l’étude et jusqu’à deux jours après la dernière dose du médicament à l’étude. b Étaient considérées majeures (1) les hémorragies mortelles, (2) les hémorragies d’un organe critique (p. ex. rétropéritonéales, intracrâniennes, intra-oculaires ou intrarachidiennes/ponctions hémorragiques), (3) les hémorragies exigeant une nouvelle opération, (4) les hémorragies cliniquement manifestes et autres que de la plaie opératoire associées à une chute de 2 g/dL ou plus du taux d’hémoglobine ou entraînant la transfusion d’au moins deux unités de sang entier ou de globules rouges concentrés.

c Les hémorragies non majeures étaient celles qui ne répondaient pas aux critères d’hémorragie majeure.

d Hématome excessif de la plaie et hémorragie de la plaie opératoire signalée.

Les résultats de cet essai ont démontré que l’administration prophylactique prolongée (pendant 35 jours) de rivaroxaban à 10 mg une fois par jour avait réduit de façon cliniquement importante la fréquence de toute TEV, de la TEV majeure et de la TEV symptomatique chez les patients ayant subi une ATH, sans augmenter le risque d’hémorragie.

Traitement de la TEV et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

Tableau 27 – Résumé des essais clés sur le traitement de la TEV et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

a Durée du traitement déterminée par l’investigateur

b La durée individuelle (réelle) du traitement dépendait de la date de randomisation : elle était soit de 12 mois, soit de 9 à moins de 12 mois, soit de 6 mois

Évaluation de l’innocuité = sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude AVK = antagoniste de la vitamine K; énox = énoxaparine; AAS = acide acétylsalicylique

Le programme de développement clinique EINSTEIN comportait quatre essais de phase III. Les essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE ont évalué le traitement de la TEV et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes. La prolongation de l’essai EINSTEIN visait à déterminer s’il était avantageux de poursuivre le traitement chez les sujets pour lesquels il y avait une incertitude clinique en ce qui a trait au rapport risque-avantage absolu du traitement prolongé.

Pouvaient participer à la prolongation de l’essai EINSTEIN les patients atteints de TEV qui avaient été traités par le rivaroxaban ou par l’association énoxaparine-AVK pendant six ou douze mois au cours de l’essai EINSTEIN DVT ou EINSTEIN PE ou qui avaient été traités pendant six à quatorze mois par un AVK et chez qui l’avantage de la poursuite du traitement anticoagulant était incertain. Les sujets chez qui on jugeait qu’un traitement de six à douze mois avait été suffisant ou ceux qui devaient recevoir un traitement anticoagulant de plus longue durée ne pouvaient participer à la prolongation de l’essai EINSTEIN.

Pouvaient participer à l’essai EINSTEIN CHOICE les patients chez qui la TEV symptomatique était confirmée, qui avaient reçu un traitement anticoagulant pendant six à douze mois et chez qui l’avantage de la poursuite du traitement anticoagulant était incertain. Les patients chez qui la poursuite d’un traitement anticoagulant à des doses thérapeutiques était indiquée ne pouvaient participer à l’essai.

Au cours de l’essai EINSTEIN DVT, l’investigateur décidait de la durée du traitement (soit 3, 6 ou 12 mois) avant la répartition aléatoire, d’après une évaluation des risques et les lignes directrices locales. Près de la moitié des sujets a été traitée pendant six à neuf mois.

Au cours des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, le rivaroxaban a été comparé à la bithérapie habituelle, soit l’énoxaparine et un AVK administrés pendant au moins cinq jours, jusqu’à ce que le rapport TP/INR (temps de prothrombine/rapport normalisé international) soit dans l’écart thérapeutique (≥ 2,0), puis un AVK seul à une dose produisant un rapport TP/INR dans l’écart thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Tableau 28 – Comorbidités et caractéristiques des sujets des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE et de la prolongation de l’essai EINSTEIN – Population en intention de traiter

a Temps moyen passé dans l’écart thérapeutique non ajusté. Le temps moyen passé dans l’écart ajusté est de 60 %. b Temps moyen passé dans l’écart thérapeutique ajusté

c Dans la majorité des cas, la durée du traitement anticoagulant avant la répartition aléatoire n’avait été que de 24 heures. s/o = sans objet

Tableau 29 – Critères d’évaluation de l’efficacité des essais EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE et de la prolongation de l’essai EINSTEIN – Population en intention de traiter

a Valeur p pour la noninfériorité (unilatérale) b Chez certains patients, il y a eu plus d’un événement. c Valeur p pour la supériorité (bilatérale) n.é. = non évaluée

Tableau 30 – Critères d’évaluation de l’efficacité de l’essai EINSTEIN CHOICE

a Valeur p pour la noninfériorité (unilatérale)

b Chez certains patients, il y a eu plus d’un événement.

c Valeur p pour la supériorité (bilatérale)

Essai EINSTEIN DVT

Au cours de l’essai EINSTEIN DVT, on a atteint le principal objectif, qui était de démontrer la noninfériorité de rivaroxaban par rapport à l’association énoxaparine-AVK pour la prévention de la TEV récurrente symptomatique, principal critère d’évaluation (RR de 0,68 [IC de 95 % = 0,44 à 1,04], p < 0,001) (Tableau 29 et Figure 3). Les résultats des analyses per protocole ont été semblables à ceux de l’analyse en intention de traiter. Pour ce qui est du test de supériorité défini au préalable, les résultats n’ont pas été statistiquement significatifs (p = 0,0764). Les taux d’incidence des événements du principal critère d’évaluation de l’innocuité (hémorragies majeures et hémorragies non majeures cliniquement significatives) et des événements du critère secondaire d’évaluation de l’innocuité (hémorragies majeures) ont été semblables dans les deux groupes (RR de 0,97 [IC de 95 % = 0,76 à 1,22], p = 0,77 et RR de 0,65 [IC de 95 % = 0,33 à 1,30], p = 0,21, respectivement). Pour ce qui est de l’avantage clinique net, critère secondaire défini au préalable (critère composite comprenant le principal critère d’évaluation de l’efficacité et les hémorragies majeures), le RR a été de 0,67 (IC de 95 % = 0,47 à 0,95, valeur p nominale = 0,03) en faveur du rivaroxaban. L’efficacité et l’innocuité relatives ont été constantes, indépendamment du traitement préalable (aucun traitement, HFPM, héparine non fractionnée ou fondaparinux) et de la durée du traitement (3, 6 et 12 mois). Pour ce qui est des autres critères d’évaluation secondaires, les résultats ont été comme suit : il y a eu des événements vasculaires pendant le traitement chez 12 patients (0,7 %) traités par rivaroxaban et 14 patients (0,8 %) traités par l’association énoxaparine-AVK (RR de 0,79 [IC de 95 % = 0,36 à 1,71], p = 0,55) et il y a eu au total 38 décès (2,2 %) dans le groupe traité par rivaroxaban et 49 décès (2,9 %) dans le groupe traité par l’association énoxaparine-AVK au cours de la durée prévue du traitement (p = 0,06).

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier des taux cumulatifs des événements du principal critère d’évaluation de l’efficacité au cours de l’essai EINSTEIN DVT – Population en intention de traiter

Essai EINSTEIN PE

Au cours de l’essai EINSTEIN PE, on a atteint le principal objectif, qui était de démontrer la noninfériorité du rivaroxaban par rapport à l’association énoxaparine-AVK pour la prévention de la TEV récurrente symptomatique, principal critère d’évaluation de l’efficacité (RR de 1,12 [IC de 95 % : 0,75 à 1,68], p = 0,0026) (Tableau 29 et Figure 4). Les résultats des analyses per protocole ont été semblables à ceux de l’analyse en intention de traiter. Pour ce qui est du test de supériorité défini au préalable, les résultats n’ont pas été statistiquement significatifs (p = 0,5737). Le taux d’incidence des événements du principal critère d’évaluation de l’innocuité (hémorragies majeures et hémorragies non majeures cliniquement significatives) a été semblable dans les deux groupes (RR de 0,90 [IC de 95 % : 0,76 à 1,07], p = 0,2305). Pour ce qui est des hémorragies majeures, le taux d’incidence a été légèrement en faveur du groupe traité par le rivaroxaban (RR de 0,49 [IC de 95 % : 0,31 à 0,79], p = 0,003). Pour ce qui est de l’avantage clinique net, critère secondaire défini au préalable (critère composite comprenant le principal critère d’évaluation de l’efficacité et les hémorragies majeures), le RR a été de 0,85 ([IC de 95 % : 0,63 à 1,14], p = 0,27) en faveur du rivaroxaban. L’efficacité et l’innocuité relatives ont été constantes, indépendamment du traitement préalable (aucun traitement, HFPM, héparine non fractionnée ou fondaparinux) et de la durée du traitement (3, 6 et 12 mois). Pour ce qui est des autres critères d’évaluation secondaires, les résultats ont été comme suit : il y a eu des événements vasculaires pendant le traitement chez 41 patients (1,7 %) traités par rivaroxaban et 39 patients (1,6 %) traités par l’association énoxaparine-AVK (RR de 1,04 [IC de 95 % : 0,67 à 1,61], p = 0,86) et il y a eu au total 58 décès (2,4 %) dans le groupe traité par le rivaroxaban et 50 décès (2,1 %) dans le groupe traité par l’association énoxaparine-AVK au cours de la durée prévue du traitement (p = 0,53).

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du taux cumulatif des événements du principal critère d’évaluation de l’efficacité au cours de l’essai 11702 PE – Population en intention de traiter

Prolongation de l’essai EINSTEIN

Au cours de la prolongation de l’essai EINSTEIN, le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour ce qui est du principal critère d’évaluation de l’efficacité, le RR ayant été de 0,18 (IC de 95 % : 0,09 à 0,39, p < 0,001; réduction du risque relatif de 82 %) (Tableau 29 et Figure 5). Pour ce qui est du principal critère d’évaluation de l’innocuité (hémorragies majeures), il n’y a pas eu de différence significative entre les patients traités par le rivaroxaban et ceux du groupe placebo (p = 0,11). Pour ce qui est de l’avantage clinique net, critère secondaire défini au préalable (critère composite comprenant le principal critère d’évaluation de l’efficacité et les hémorragies majeures), le RR a été de 0,28 (IC de 95 % : 0,15 à 0,53), p < 0,001) en faveur du rivaroxaban. Pour ce qui est des autres critères d’évaluation secondaires, les résultats ont été comme suit : il y a eu des événements vasculaires chez 3 patients traités par le rivaroxaban et 4 patients du groupe placebo (RR de 0,74 [IC de 95 % : 0,17 à 3,3], p = 0,69) et il y a eu au total 1 décès (0,2 %) dans le groupe traité par le rivaroxaban et 2 décès (0,3 %) dans le groupe placebo.

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier des taux cumulatifs des événements du principal critère d’évaluation de l’efficacité au cours de la prolongation de l’essai EINSTEIN

Essai EINSTEIN CHOICE

L’essai EINSTEIN CHOICE sur la prévention de l’EP mortelle ou de la TVP/de l’EP récurrente symptomatique non mortelle a été mené auprès de 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatiques confirmées qui avaient terminé un traitement anticoagulant à des doses thérapeutiques de six à douze mois et chez qui la poursuite de ce traitement n’était pas indiquée. Les patients chez qui la poursuite d’un traitement anticoagulant à des doses thérapeutiques était indiquée ne pouvaient participer à l’essai. La durée du traitement était de jusqu’à douze mois, selon la date individuelle de la répartition aléatoire (médiane : 351 jours). On a comparé le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour et le rivaroxaban à 10 mg une fois par jour à 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la TEV récurrente symptomatique, critère composite comprenant la TVP récurrente ou l’EP mortelle ou non. Le critère secondaire d’évaluation de l’efficacité était aussi composite, comprenant le critère primaire d’évaluation de l’efficacité, l’infarctus du myocarde, l’AVC ischémique ou l’embolie systémique hors SNC.

Au cours de l’essai EINSTEIN CHOICE, la supériorité des doses de rivaroxaban de 20 et 10 mg sur la dose de 100 mg d’acide acétylsalicylique, critère primaire d’évaluation de l’efficacité, a été démontrée. Les doses de rivaroxaban de 20 et 10 mg ont produit une réduction significative de l’incidence des événements du critère secondaire d’évaluation de l’efficacité par rapport à la dose de 100 mg d’acide acétylsalicylique. L’incidence des hémorragies, principal critère d’évaluation de l’innocuité, a été semblable chez les patients traités par 20 ou 10 mg de rivaroxaban une fois par jour et chez ceux traités par 100 mg d’acide acétylsalicylique. L’incidence des hémorragies non majeures associées à un arrêt du traitement de plus de 14 jours, critère secondaire d’évaluation de l’innocuité, a été semblable chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 ou 10 mg et chez ceux traités par 100 mg d’acide acétylsalicylique. Les résultats ont été les mêmes dans les cas de TEV provoquée que dans les cas de TEV non provoquée (voir Tableau 30).

Une analyse précisée au préalable de l’avantage clinique net (critère primaire d’évaluation de l’efficacité et hémorragies majeures) portant sur les résultats de l’essai EINSTEIN CHOICE a révélé que le rapport des risques (RR) était de 0,44 (intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,27 à 0,71, p = 0,0009) pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour par rapport à 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour et de 0,32 (IC de 95 % de 0,18 à 0,55, p < 0,0001) pour le rivaroxaban à 10 mg une fois par jour par rapport à 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour.

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier: des taux cumulatifs des événements du critère primaire d’évaluation de l’efficacité jusqu’à la fin de la durée individuelle prévue du traitement (ensemble d’analyse intégral)

ÉTUDES DE PHASE IV

On a mené deux études cliniques de phase IV (XALIA) pour évaluer les effets du rivaroxaban en situation clinique réelle.

Étude XALIA

En plus du programme de phase III EINSTEIN, on a mené l’étude XALIA, étude de cohorte prospective ouverte et non interventionnelle sur l’innocuité à long terme du rivaroxaban en situation réelle (avec décision centrale concernant les critères d’évaluation, soit la TEV récurrente, l’hémorragie majeure et le décès). Chez les 2619 patients traités par le rivaroxaban, les taux d’hémorragie majeure, de TEV récurrente et de mortalité toutes causes confondues ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 %, respectivement.

Ces résultats correspondent au profil d’innocuité établi du rivaroxaban dans cette population.

Traitement de la TEV et prévention de la TEV récurrente chez les enfants

Un total de 727 enfants présentant une TEV aiguë confirmée, dont 528 traités par le rivaroxaban, ont participé à six études pédiatriques multicentriques ouvertes. Comme l’a confirmé l’étude de phase III EINSTEIN Junior, chez des enfants de 0 à moins de 18 ans, des doses ajustées selon le poids corporel ont produit une exposition au rivaroxaban semblable à celle observée chez des adultes présentant une TVP traitée par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour (voir 10.3 Pharmacocinétique).

L’étude de phase III EINSTEIN Junior est une étude clinique multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée par substance active menée auprès de 500 enfants (de 0 à < 18 ans) présentant une TEV aiguë confirmée, soit 276 enfants de 12 à moins de 18 ans, 101 enfants de six à moins de 12 ans, 69 enfants de deux à moins de six ans et 54 enfants de moins de deux ans.

La TEV initiale était classée comme une TEV liée à un cathéter veineux central (TEV-CVC), une thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC) ou une TEV quelconque, dont TVP et EP (TEV non CVC). Le tableau clinique le plus courant de la thrombose initiale était la TEV non CVC chez les enfants de 12 à moins de 18 ans (76,4 %), la TSVC chez les enfants de six à moins de 12 ans (47,5 %) et de deux à moins de six ans (50,7 %) et la TEV-CVC chez les enfants de moins deux ans (68,5 %). La TEV était provoquée par des facteurs de risque persistants ou transitoires ou par des facteurs de risque tant persistants que transitoires chez 438 enfants (87,6 %). Dans le groupe traité par le rivaroxaban, aucun des enfants de moins de six mois ne présentait une TSVC. Il y avait une infection du système nerveux central chez 22 des patients présentant une TSVC (13 dans le groupe traité par le rivaroxaban et 9 dans le groupe recevant le traitement de comparaison).

Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d’héparine non fractionnée (HNF), d’héparine de faible poids moléculaire (HFPM) ou de fondaparinux pendant au moins cinq jours, puis été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel ou un traitement de comparaison (héparines, antagoniste de la vitamine K [AVK]) pendant la période de trois mois de l’étude principale (un mois chez les enfants de moins de deux ans présentant une TEV-CVC). À la fin de la période de traitement de l’étude principale, on a refait, quand c’était cliniquement possible, l’examen d’imagerie diagnostique qui avait été effectué au départ. L’investigateur pouvait à sa discrétion mettre un terme au traitement à ce moment ou le continuer pendant jusqu’à 12 mois (trois mois chez les enfants de moins de deux ans présentant une TEV-CVC) au total.

L’événement constituant le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la TEV récurrente symptomatique. L’événement constituant le critère primaire d’évaluation de l’innocuité était composite, comprenant l’hémorragie majeure et l’hémorragie non majeure cliniquement significative (HNMCS). Tous les événements-cibles relatifs à l’efficacité et à l’innocuité ont été confirmés par un comité central indépendant qui ne savait pas de quel groupe les patients faisaient partie. Le Tableau 31 et le Tableau 32 présentent les principaux résultats relatifs à l’efficacité et à l’innocuité.

À la fin de la principale période de traitement, il y avait eu une TEV récurrente symptomatique chez quatre patients sur 335 (1,2 %) traités par le rivaroxaban et cinq patients sur 165 (3,0 %) recevant le traitement de comparaison (rapport des risques [RR] de 0,40, IC de 95 % de 0,11 à 1,41). L’événement composite comprenant l’hémorragie majeure et l’HNMCS a été signalé chez 10 patients sur 329 (3,0 %) traités par le rivaroxaban et 3 patients sur 162 (1,9 %) recevant le traitement de comparaison (RR de 1,58, IC de 95 % de 0,51 à 6,27). L’avantage clinique net défini au préalable (TEV récurrente symptomatique et hémorragies majeures) a été signalé chez 4 patients sur 335 (1,2 %) traités par le rivaroxaban et 7 patients sur 165 (4,2 %) recevant le traitement de comparaison (RR de 0,30, IC de 95 % de 0,08 à 0,93). Une normalisation de la charge thrombique selon le deuxième examen d’imagerie a été observée chez 128 patients sur 335 (38,2%) traités par le rivaroxaban et 43 patients sur 165 (26,1 %) recevant le traitement de comparaison (rapport de cotes de 1,71, IC de 95 % de 1,124 à 2,59). Ces résultats ont en général été semblables dans tous les groupes d’âge. Tableau 31 – Résultats relatifs à l’efficacité à la fin de la période de traitement de l’étude principale

* Ensemble d’analyse intégral, soit tous les enfants randomisés

Tableau 32 – Résultats relatifs à l’innocuité à la fin de la période de traitement de l’étude principale

* Patients visés par l’analyse de l’innocuité, soit tous les enfants randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude

HNMCS = hémorragie non majeure cliniquement significative

Chez les enfants présentant une TEV, le profil d’efficacité et d’innocuité des comprimés de rivaroxaban a été semblable à celui observé chez les adultes présentant une TVP/EP, mais il y a eu une hémorragie quelconque chez une plus forte proportion des enfants présentant une TEV que des adultes présentant une TVP/EP.

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire

Tableau 33 – Résumé de l’essai clinique de phase III ROCKET AF sur la fibrillation auriculaire

Répartition aléatoire = population en intention de traiter composée des sujets répartis au hasard une seule fois Évaluation de l’innocuité = l’innocuité a été évaluée chez tous les sujets qui avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude

Per protocole = ensemble de la population en intention de traiter, sauf les sujets chez qui il y avait des manquements majeurs prédéfinis au protocole, survenus avant l’inscription à l’essai ou au cours de l’essai

Les données sur l’efficacité des comprimés de rivaroxaban proviennent de l’essai ROCKET AF, essai clinique clé multicentrique, prospectif, à répartition aléatoire, à double insu, comportant deux placebos et en groupes parallèles ayant comparé, des points de vue de l’efficacité et de l’innocuité, la prise du rivaroxaban par voie orale une fois par jour à la prise d’une dose ajustée de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et exposés à l’accident vasculaire cérébral (AVC) ou à l’embolie systémique. En plus de présenter une fibrillation auriculaire, les patients avaient des antécédents d’AVC, d’accident ischémique transitoire (AIT – ou ischémie cérébrale transitoire [ICT]) ou d’embolie systémique, ou n’avaient jamais subi d’AVC mais présentaient au moins deux des facteurs de risque suivants :

• insuffisance cardiaque clinique et/ou fraction d’éjection ventriculaire gauche d’au plus 35 %
• hypertension
• âge de 75 ans ou plus
• diabète sucré.

Les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques et les patients présentant une cardite rhumatismale hémodynamiquement significative, surtout une sténose mitrale, ont été exclus de l’essai ROCKET AF et n’ont donc pas été évalués. Les résultats de cet essai ne s’appliquent pas à ces patients, qu’ils présentent une fibrillation auriculaire ou non (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Maladie valvulaire).

Le principal objectif de l’essai était de démontrer la noninfériorité de rivaroxaban, inhibiteur direct du facteur Xa, par rapport à la warfarine pour la réduction de la fréquence des événements du critère composite, soit l’AVC et l’embolie systémique. Si la noninfériorité était démontrée, un processus par étapes défini au préalable et comportant plusieurs tests était entrepris pour déterminer si le rivaroxaban était supérieur à la warfarine pour ce qui est des critères d’évaluation primaires et secondaires.

Le plan de l’essai, le schéma thérapeutique et les groupes de patients sont résumés au Tableau 34 et au Tableau 35. Un total de 14 264 patients ont été répartis au hasard. La moyenne d’âge des sujets était de 71 ans (écart : 25 à 97 ans) et le score CHADS2 moyen était de 3,5. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir une dose des comprimés de rivaroxaban de 20 mg une fois par jour (15 mg si une insuffisance rénale modérée était décelée au moment de la présélection) ou une dose ajustée de warfarine (produisant un INR de 2,0 à 3,0). Au cours de l’essai ROCKET AF, la durée moyenne du traitement par une dose fixe des comprimés de rivaroxaban sans surveillance systématique de la coagulation a été de 572 jours.

Les patients de l’essai ROCKET AF présentaient des troubles comorbides importants (p. ex. prévention secondaire chez 55 % des sujets [antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique]) (voir Tableau 34). Chez les patients répartis au hasard pour recevoir la warfarine, le temps passé dans l’écart thérapeutique de 2,0 à 3,0 a été en moyenne de 55 % (64 % chez les sujets nord-américains).

Tableau 34 – Troubles comorbides et caractéristiques des sujets de l’essai ROCKET AF (population en intention de traiter)

Insuffisance cardiaque et/ou fraction d’éjection ventriculaire gauche

≤ 35 %

62 %

Hypertension 91 % Âge ≥ 75 ans

Sexe féminin

44 % 40 % Diabète 40 % Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique 55 %

AVC^a 34 % AIT^a 22 % Embolie systémique^a 4 % Maladie valvulaire (ne satisfaisant pas aux critères d’exclusion)^b 14 % Score CHADS2 moyen 3,5 Prise antérieure d’un antagoniste de la vitamine K 62 % Antécédents d’IM 17 % a Le total des pourcentages est supérieur à 55 % parce qu’il y avait eu plus d’un événement chez certains sujets.

b Les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques et les patients présentant une cardite rhumatismale hémodynamiquement significative, surtout une sténose mitrale, ont été exclus de l’essai ROCKET AF. Les patients présentant d’autres maladies valvulaires, dont sténose aortique et régurgitation aortique et/ou mitrale, ne satisfaisaient pas aux critères d’exclusion.

Population en intention de traiter = 14 264 sujets

Au départ, 36,5 % des patients recevaient un traitement prolongé par l’acide acétylsalicylique (AAS), 2,4 % prenaient un anticoagulant autre qu’un antagoniste de la vitamine K (AVK), 8,7 % prenaient un antiarythmique de classe III, 54,5 % prenaient un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), 22,7 % prenaient un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine, 60,0 % prenaient un diurétique, 24,0 % prenaient un antidiabétique oral et 65,5 % prenaient un bêta-bloquant.

L’essai ROCKET AF a démontré que, chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire, le rivaroxaban n’était pas inférieur à la warfarine pour ce qui est du principal critère d’évaluation de l’efficacité, qui était composite et comprenait la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique dans la population per protocole, selon l’analyse sous traitement (rivaroxaban : 1,71 %/année, warfarine 2,16 %/année, RR : 0,79, IC de 95 % : 0,66 à 0,96, p < 0,001). Comme le rivaroxaban s’était révélé non inférieur, on a aussi, conformément à l’analyse définie au préalable, déterminé s’il était supérieur pour ce qui est des critères d’évaluation primaires et secondaires. Le rivaroxaban s’est révélé supérieur à la warfarine pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, selon l’analyse sous traitement (RR : 0,79, IC de 95 % : 0,65 à 0,95, p = 0,015; voir Tableau 35 et Figure 7).

Tableau 35 – Délai de survenue de tout premier AVC ou d’une première embolie systémique pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

Analyse sous traitement des patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée = événements (selon la décision du comité des critères cliniques) survenus pendant le traitement (jusqu’à 2 jours après la dernière dose) Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité de rivaroxaban sur la warfarine * Statistiquement significatif

L’analyse de supériorité primaire définie au préalable a porté sur les données obtenues sous traitement chez les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, une analyse en intention de traiter (AIT) a aussi été effectuée. Cette analyse a révélé que l’événement constituant le principal critère d’évaluation était survenu chez 269 patients traités par le rivaroxaban (2,1 % par année) et 306 patients traités par la warfarine (2,4 % par année) (rapport des risques de 0,88; IC de 95 % de 0,74 à 1,03; p < 0,001 pour la noninfériorité; p = 0,12 pour la supériorité).

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d’un premier AVC quelconque ou de la première embolie systémique au cours de l’essai ROCKET AF (patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée, analyse sous traitement) (comprend les doses de 15 mg et 20 mg de rivaroxaban)

L’analyse du principal critère d’évaluation de l’innocuité révèle que, pour ce qui est de l’événement composite comprenant les hémorragies majeures et les hémorragies non majeures cliniquement significatives, la fréquence a été semblable avec le rivaroxaban et avec la warfarine (voir Tableau 36).

Tableau 36 – Délai de survenue de la première hémorragie pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

Toutes les analyses sont fondées sur le délai de survenue de la première hémorragie. Chute du taux d’hémoglobine = chute d’au moins 2 g/dL

Transfusion = au moins deux unités de globules rouges concentrés ou de sang entier Hémorragie d’un organe critique selon le comité des critères cliniques : intracrânienne, intrarachidienne, intra-oculaire, péricardique, intra-articulaire, intramusculaire avec syndrome des loges, rétropéritonéale Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité du rivaroxaban sur la warfarine * Statistiquement significatif

L’incidence des augmentations des résultats des tests hépatiques a été faible et semblable dans les deux groupes (voir Tableau 37).

Tableau 37 – Incidence des anomalies des épreuves de laboratoire définies au préalable au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

LSN = limite supérieure de la normale; n = nombre de patients chez qui un événement est survenu; N = nombre de patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée; J = nombre de patients pour lesquels on avait les résultats de toutes les épreuves de laboratoire; BT = bilirubine totale

Rapport des risques (IC de 95 %) : analyse du délai de survenue de l’événement au moyen d’un modèle de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Le Tableau 38 et le Tableau 39 présentent l’incidence des événements des critères d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité stratifiés selon le groupe d’âge. Le Tableau 40 et le Tableau 41 présentent l’incidence des événements des critères d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité stratifiés selon la fonction rénale.

Tableau 38 – Incidence, selon le groupe d’âge, des événements du critère d’évaluation de l’efficacité survenus pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

Analyse sous traitement sur les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée = événements (selon la décision du comité des critères cliniques) survenus pendant le traitement (jusqu’à 2 jours après la dernière dose) n = nombre de patients chez qui un événement est survenu; J = nombre de patients dans chaque sous-groupe Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité de rivaroxaban sur la warfarine * Statistiquement significatif

Tableau 39 – Incidence, selon le groupe d’âge, des hémorragies survenues pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

Analyse sous traitement sur les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée = événements (selon la décision du comité des critères cliniques) survenus pendant le traitement (jusqu’à 2 jours après la dernière dose)

n = nombre de patients chez qui un événement est survenu;

J = nombre de patients dans chaque sous-groupe

Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité de rivaroxaban sur la warfarine

* Statistiquement significatif

Tableau 40 – Incidence, selon la fonction rénale au début de l’essai, des événements du critère d’évaluation de l’efficacité survenus pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée

Analyse sous traitement sur les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée = événements (selon la décision du comité des critères cliniques) survenus pendant le traitement (jusqu’à 2 jours après la dernière dose) n = nombre de patients chez qui un événement est survenu; J = nombre de patients dans chaque sous-groupe † = les patients dont la Clcr était inférieure à 30 mL/min ou pour qui on n’avait pas la Clcr initiale ne sont pas compris dans les chiffres correspondant aux sous-groupes de Clcr (30 à 49 mL/min, 50 à 80 mL/min et > 80 mL/min), mais sont compris dans les chiffres sur tous les patients

Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité de rivaroxaban sur la warfarine * Statistiquement significatif

Tableau 41 – Incidence, selon la fonction rénale au début de l’essai, des hémorragies survenues pendant le traitement (jusqu’à deux jours après la dernière dose) au cours de l’essai ROCKET AF – Patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée)

Analyse sous traitement sur les patients chez qui l’innocuité pouvait être évaluée = événements (selon la décision du comité des critères cliniques) survenus pendant le traitement (jusqu’à 2 jours après la dernière dose) n = nombre de patients chez qui un événement est survenu; J = nombre de patients dans chaque sous-groupe a = les patients dont la Clcr était inférieure à 30 mL/min ou pour lesquels on n’avait pas la Clcr initiale ne sont pas compris dans les chiffres correspondant aux sous-groupes de clairance de la créatinine (30 à 49 mL/min, 50 à 80 mL/min et > 80 mL/min), mais sont compris dans les chiffres sur tous les patients

Rapport des risques (IC de 95 %) et valeur p selon le modèle des hasards proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme covariable

Valeur p (bilatérale) du rapport des risques pour la supériorité de rivaroxaban sur la warfarine * Significatif sur le plan statistique

ÉTUDE DE PHASE IV

L’étude de phase IV (XANTUS) a été menée pour évaluer les effets du rivaroxaban en situation clinique réelle.

Étude XANTUS

En plus de l’étude de phase III ROCKET AF, on a mené l’étude XANTUS, étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle, à une seule branche, post-autorisation et avec décision centrale concernant les critères d’évaluation, soit les événements thromboemboliques et les hémorragies majeures. On y a inscrit 6704 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire pour étudier la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique hors système nerveux central (SNC) en situation réelle. Le score CHADS2 moyen était de 1,9 chez les sujets de l’étude. L’incidence de l’hémorragie majeure, de l’hémorragie mortelle, de l’hémorragie intracrânienne et de l’embolie systémique hors SNC a été de 2,1, 0,2, 0,4 et 0,8 pour 100 années-patients, respectivement. Ces résultats correspondent au profil d’innocuité établi du rivaroxaban dans cette population.

Prévention de l’AVC, de l’infarctus du myocarde et du décès d’origine cardiovasculaire, et prévention de l’ischémie aiguë des membres et de la mortalité chez les adultes atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MAP symptomatique qui sont exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM

L’étude COMPASS avait pour objet de démontrer l’efficacité et l’innocuité du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS ou de la monothérapie par le rivaroxaban à 5 mg 2 f.p.j pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC), de l’infarctus du myocarde (IM) ou du décès d’origine cardiovasculaire (CV) chez les patients présentant une maladie athéroscléreuse stable. Au cours de cette étude pivot de phase III à double insu, 27 395 sujets uniques ont reçu le traitement antithrombotique à l’étude après la répartition aléatoire : 18 278 sujets été répartis au hasard entre deux groupes dans un rapport de 1:1 pour recevoir du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j ou 100 mg d’AAS 1 f.p.j seul (dans un troisième groupe composé de 9 117 sujets, on a administré une monothérapie par le rivaroxaban à 5 mg 2 f.p.j, mais il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre ce groupe et le groupe recevant 100 mg d’AAS 1 f.p.j pour ce qui est de la réduction du risque d’AVC, d’IM ou de décès d’origine CV).

Les patients qui présentaient une coronaropathie, une MAP ou une coronaropathie et une MAP avérées étaient admissibles. Les patients atteints de MAP qui avaient moins de 65 ans devaient aussi présenter une athérosclérose dans au moins deux lits vasculaires ou présenter au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme actuel, diabète sucré, taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] < 60 mL par minute, insuffisance cardiaque ou AVC ischémique non lacunaire un mois ou plus auparavant). Certains patients ont été exclus, dont ceux qui devaient recevoir une bithérapie antiplaquettaire, un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire autre que l’AAS ou un traitement par un anticoagulant oral, ainsi que les patients qui avaient présenté un AVC ischémique non lacunaire moins d’un mois auparavant, qui avaient des antécédents quelconques d’AVC hémorragique ou lacunaire ou dont le TFGe était inférieur à 15 mL/min.

On a mis prématurément fin à l’étude COMPASS en raison de la supériorité du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j après une durée moyenne d’exposition au médicament à l’étude de 668 jours (22 mois, soit 1,83 an).

La durée moyenne du suivi a été de 23 mois et la durée maximale du suivi, de 3,9 ans. L’âge moyen des sujets était de 68 ans et 21 % des sujets avaient 75 ans et plus. Parmi les patients inscrits, 91 % souffraient de coronaropathie, 27 % souffraient de MAP et 18 % souffraient tant de coronaropathie que de MAP. Parmi les patients atteints de coronaropathie, 69 % avaient des antécédents d’IM, 60 % avaient déjà subi une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP)/athérectomie/intervention coronarienne percutanée (ICP) et 26 % avaient déjà subi un pontage aortocoronarien. Parmi les patients atteints de MAP, 49 % présentaient une claudication intermittente, 27 % avaient déjà subi un pontage artériel périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique (ATPP), 26 % présentaient une sténose carotidienne asymptomatique de plus de 50 % et 5 % avaient subi une amputation de membre inférieur ou de pied en raison d’une maladie vasculaire artérielle.

Le traitement par les comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j a été supérieur au traitement par 100 mg d’AAS 1 f.p.j pour ce qui est de la réduction de la fréquence de l’événement-cible composite primaire comprenant l’AVC, l’IM ou le décès d’origine CV (rapport des risques [RR] de 0,76; IC de 95 % de 0,66 à 0,86; p = 0,00004). L’avantage a été observé tôt et l’effet thérapeutique s’est maintenu pendant toute la durée du traitement (voir Tableau 42 et Figure 8). Il y a aussi eu une réduction de la fréquence des événements-cibles composites secondaires (comprenant le décès par cardiopathie ischémique, ou décès d’origine CV, avec IM, AVC ischémique et ischémie aiguë des membres [IAM]), ainsi que de la mortalité toutes causes confondues (voir Tableau 42). Il y a eu une réduction de la fréquence de l’ischémie aiguë des membres (RR de 0,55; IC de 95 % de 0,32 à 0,92) et du nombre d’amputations (RR de 0,64; IC de 95 % de 0,40 à 1,00). Il y a eu 65 décès de moins avec l’association du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j par rapport à 100 mg d’AAS 1 f.p.j seul (RR de 0,82; IC de 95 % de 0,71 à 0,96; p = 0,01062).

Il y a eu une augmentation significative de la fréquence de l’événement-cible primaire relatif à l’innocuité (hémorragies majeures selon les critères modifiés de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]) chez les patients recevant des comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j en association à 100 mg d’AAS 1 f.p.j par rapport aux patients recevant 100 mg d’AAS (voir Tableau 9). Toutefois, il n’y a pas eu de différences significatives pour ce qui est des taux d’incidence des hémorragies mortelles, des hémorragies symptomatiques non mortelles d’un organe critique et des hémorragies intracrâniennes. Il y a eu une réduction de la fréquence de l’événement-cible composite relatif à l’avantage clinique net (décès d’origine CV, IM, AVC, hémorragies mortelles ou symptomatiques d’un organe critique) (voir Tableau 42). Les résultats obtenus chez les patients atteints de coronaropathie, avec ou sans MAP, ou présentant une MAP symptomatique et exposés à un risque élevé avéré d’ÉIMM ou d’ÉCCIM ont correspondu aux résultats globaux relatifs à l’efficacité et à l’innocuité (voir Tableau 43).

Chez les patients (3,8 %) qui avaient des antécédents d’AVC ischémique non lacunaire (temps médian écoulé depuis l’AVC : 5 ans), la réduction de la fréquence de l’AVC, de l’IM et du décès d’origine CV et l’augmentation de la fréquence des hémorragies majeures (RR pour l’avantage clinique net de 0,64; IC de 95 % de 0,4 à 1,0) ont correspondu à celles observées dans l’ensemble de la population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hémorragie).

Tableau 42 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude de phase III COMPASS

a Population en intention de traiter, analyses primaires

b Le rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j et 100 mg d’AAS 1 f.p.j par rapport à 100 mg d’AAS une fois par jour; valeur p selon le test de Mantel-Haenszel

# La réduction de la fréquence de l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité était statistiquement supérieure ^∗ Dont AVC ischémique, AVC hémorragique et AVC de type incertain ou inconnu

∗∗ Dont décès attribuable à un IM aigu, mort subite d’origine cardiaque ou décès attribuable à une intervention CV ∗∗∗ Ischémie menaçant un membre et entraînant une intervention vasculaire urgente (soit pharmacothérapie, chirurgie/reconstruction artérielle périphérique, angioplastie/endoprothèse périphérique ou amputation) f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; AVC : accident vasculaire cérébral; IM : infarctus du myocarde; CV :

cardiovasculaire

Tableau 43 – Résultats relatifs à l’efficacité et à l’innocuité de l’étude de phase III COMPASS – Analyse de sous-groupes^a

a Population en intention de traiter, analyses primaires

b Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j et 100 mg d’AAS 1 f.p.j par rapport à 100 mg d’AAS une fois par jour; valeur p selon le test de Mantel-Haenszel.

* REMARQUE : Il y a un chevauchement partiel entre les sous-populations de sujets de l’étude COMPASS atteints de coronaropathie et de MAP : 65,7 % des patients atteints de MAP souffraient aussi de coronaropathie et 19,8 % des patients atteints de coronaropathie souffraient aussi de MAP.

** L’avantage clinique net rend compte de l’événement-cible composite primaire relatif à l’efficacité de l’étude

COMPASS (AVC, IM, décès d’origine CV) et seulement des composantes les plus graves de l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité, soit les hémorragies menaçant le pronostic vital selon les critères de l’ISTH (hémorragies mortelles et hémorragies symptomatiques d’une région ou d’un organe critique). L’estimation de l’avantage clinique ne tient pas compte des hémorragies de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou des hémorragies menant à l’hospitalisation.

L’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) est définie comme une hémorragie mortelle, une hémorragie symptomatique d’une région ou d’un organe critique, une hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou une hémorragie menant à l’hospitalisation.

f.p.j. : fois par jour; IC : intervalle de confiance; AVC : accident vasculaire cérébral; IM : infarctus du myocarde; CV :

cardiovasculaire

Figure 8 : Délai de survenue du premier événement-cible primaire relatif à l’efficacité (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d’origine cardiovasculaire) au cours de l’étude COMPASS

Analyse de sous-groupes de patients

Le Tableau 44 et le Tableau 45 présentent les taux d’incidence et l’effet du traitement pour l’association du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j en ce qui concerne les événements-cibles primaires relatifs à l’efficacité et à l’innocuité dans les principaux sous-groupes. L’effet du traitement a été semblable et la valeur p pour l’interaction dans les principaux sous-groupes n’a pas été significative.

Estimations de Kaplan-Meier après 30 mois :

Xarelto à 2,5 mg bid et 100 mg d’AAS 1 f.p.j : 5,2 (4,7 à 5,8)

100 mg d’AAS 1 f.p.j : 7,2 (6,5 à 7,9)

Tableau 44 – Résumé des résultats pour l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité en fonction du sous-groupe de patients au cours de l’étude de phase III COMPASS

Favorise les comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg d’AAS 1 f.p.j. Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg

d’AAS 1 f.p.j.

Tableau 45 – Nombre de patients ayant présenté une hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH en fonction du sous-groupe de patients au cours de l’étude de phase III COMPASS

.

Favorise 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg d’AAS 1 f.p.j. Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg

d’AAS 1 f.p.j. Sous-population de patients atteints de coronaropathie

Le Tableau 46 présente les taux d’incidence et l’effet du traitement pour l’association du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j en ce qui concerne l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité, l’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH et l’avantage clinique net dans les sous- groupes ayant des antécédents d’IM de la sous-population de patients atteints de coronaropathie.

Tableau 46 – Événement-cible primaire relatif à l’efficacité, événement-cible primaire relatif à l’innocuité et avantage clinique net chez les sujets de l’étude COMPASS atteints de coronaropathie^§

§ REMARQUE : Il y a un chevauchement partiel entre les sous-populations de sujets de l’étude

COMPASS, et donc de la présente analyse, atteints de coronaropathie et de MAP : 65,7 % des patients atteints de MAP souffraient aussi de coronaropathie et 19,8 % des patients atteints de coronaropathie souffraient aussi de MAP.

* Avantage clinique net : événement-cible composite comprenant l’AVC, l’IM, le décès d’origine CV, l’hémorragie mortelle ou l’hémorragie non mortelle d’un organe critique

L’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH est définie comme une hémorragie mortelle, une hémorragie symptomatique d’une région ou d’un organe critique, une hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou une hémorragie menant à l’hospitalisation.

Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg d’AAS

1 f.p.j.

Favorise les comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg d’AAS 1 f.p.j. Analyses avec points de repère

On a effectué plusieurs analyses définies au préalable pour évaluer l’hypothèse de la constance dans le temps des effets du traitement sur divers événements-cibles de l’étude COMPASS. De plus, des analyses avec point de repère (landmark analyses) sur l’événement-cible composite (comprenant l’AVC, l’IM et le décès d’origine CV), l’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH, l’avantage clinique net et la mortalité toutes causes confondues ont été effectuées dans le sous-groupe de sujets de l’étude COMPASS atteints de coronaropathie (Tableau 47) pour évaluer l’effet du traitement au cours des 1^re et 2^e années de traitement et après la 2^e année de traitement. Dans ces analyses, les patients exposés à l’événement-cible dans chacune des fenêtres fixes avec point de repère (landmark windows) étaient les patients qui étaient vivants au début de la fenêtre et qui n’avaient jamais présenté l’événement-cible d’intérêt.

Comme les analyses définies au préalable, ces analyses démontrent que la réduction de l’incidence de l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité, l’avantage clinique net et la réduction de la mortalité toutes causes confondues observés avec l’association du rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j par rapport à 100 mg d’AAS 1 f.p.j se maintenaient dans le temps, tandis que les données semblent indiquer qu’il y a une réduction de l’effet du traitement sur l’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH après la première année de traitement. Il s’ensuit une amélioration du profil avantages-risques dans le temps.

Tableau 47 – Analyses avec point de repère de la sous-population de sujets de l’étude COMPASS atteints de coronaropathie^§

Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j. et 100 mg d’AAS 1 f.p.j.

Favorise les comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg

2 f.p.j. et 100 mg d’AAS 1 f.p.j. ^§ REMARQUE : Il y a un chevauchement partiel entre les sous-populations de sujets de l’étude COMPASS atteints de coronaropathie et de MAP : 65,7 % des patients atteints de MAP souffraient aussi de coronaropathie et 19,8 % des patients atteints de coronaropathie souffraient aussi de MAP.

* Avantage clinique net : événement-cible composite comprenant l’AVC, l’IM, le décès d’origine CV, l’hémorragie mortelle ou l’hémorragie non mortelle symptomatique d’un organe critique

L’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH est définie comme une hémorragie mortelle, une hémorragie symptomatique d’une région ou d’un organe critique, une hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou une hémorragie menant à l’hospitalisation.

Sous-population de patients atteints de MAP

Le Tableau 48 présente les taux d’incidence et l’effet du traitement pour l’association de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j en ce qui concerne l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité, l’événement-cible primaire relatif à l’innocuité, les événements-cibles relatifs aux membres et les principaux événements-cibles composites dans la sous-population de patients atteints de MAP. L’analyse démontre que par rapport à 100 mg d’AAS 1 f.p.j, l’association de rivaroxaban à 2,5 mg 2 f.p.j à 100 mg d’AAS 1 f.p.j a produit des réductions de l’incidence de l’événement-cible primaire relatif à l’efficacité, des événements indésirables majeurs touchant les membres et de l’événement-cible composite (comprenant AVC grave, IM, événements cardiovasculaires et événements indésirables majeurs touchant les membres).

Tableau 48 – Événement-cible primaire relatif à l’efficacité, événement-cible primaire relatif à l’innocuité, événements-cibles relatifs aux membres et principaux événements- cibles composites chez les sujets de l’étude COMPASS atteints de MAP^§

a Il y a eu 11 autres amputations majeures de cause vasculaire sans lien avec une ischémie aiguë ou chronique des membres (événement indésirable majeur touchant les membres), soit deux dans le groupe recevant 2,5 mg de rivaroxaban 2 f.p.j en association à l’AAS, cinq dans le groupe recevant 5 mg de rivaroxaban 2 f.p.j et 4 dans le groupe recevant l’AAS seul.

§ REMARQUE : Il y a un chevauchement partiel entre les sous-populations de sujets de l’étude

COMPASS, et donc de la présente analyse, atteints de coronaropathie et de MAP : 65,7 % des patients atteints de MAP souffraient aussi de coronaropathie et 19,8 % des patients atteints de coronaropathie souffraient aussi de MAP.

L’hémorragie majeure selon les critères modifiés de l’ISTH est définie comme une hémorragie mortelle, une hémorragie symptomatique d’une région ou d’un organe critique, une hémorragie de la plaie opératoire exigeant une nouvelle opération ou une hémorragie menant à l’hospitalisation.

Ischémie aiguë des membres = ischémie menaçant un membre avec signes d’obstruction artérielle aiguë selon des critères radiologiques ou un nouveau déficit pulsatile menant à une intervention (soit chirurgie, thrombolyse, angioplastie périphérique, amputation) dans les 30 jours suivant le début symptômes

Ischémie chronique des membres = grave ischémie des membres menant à une intervention vasculaire Événement indésirable majeur touchant les membres = survenue d’une ischémie aiguë ou chronique des membres pendant le suivi des sujets de l’étude, y compris toute amputation majeure supplémentaire causée par un événement vasculaire non attribuable à une ischémie aiguë ou chronique des membres

Amputation majeure : amputation de cause vasculaire au-dessus de la partie antérieure du pied ou amputation mineure de la partie antérieure du pied et des orteils

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de type croisé, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée en double insu auprès de 30 sujets humains, de sexe masculin, adultes, en santé et à jeun, dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde et de ^PrXARELTO^MD (comprimés de rivaroxaban) à 2,5 mg de BAYER INC. 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE – Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg

^* Comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde ^{† Pr}XARELTO^® (rivaroxaban), comprimé à 2,5 mg fabriqué par BAYER INC 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette)

^@ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

^# Indique le % d’intervalle de confiance (c.-à-d., 90 %) dans l’entête de colonne et liste pour ASC_T, ASC_I et C_max (au besoin)

Une étude de type croisé, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée en double insu auprès de 36 sujets humains, de sexe masculin, adultes, en santé et à jeun, dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés de rivaroxaban à 10 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde et de ^PrXARELTO^MD (comprimés de rivaroxaban) à 10 mg de BAYER INC. 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE – Comprimés de rivaroxaban à 10 mg

^* Comprimés de rivaroxaban à 10 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde ^{† Pr}XARELTO^® (rivaroxaban), comprimé à 10 mg fabriqué par BAYER INC 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette)

^@ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

^# Indique le % d’intervalle de confiance (c.-à-d., 90 %) dans l’entête de colonne et liste pour ASC_T, ASC_I et C_max (au besoin)

Une étude de type croisé, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée en double insu auprès de 30 sujets humains, de sexe masculin, adultes, en santé et à jeun, dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés de rivaroxaban à 20 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde et de ^PrXARELTO^MD (comprimés de rivaroxaban) à 20 mg de BAYER INC. 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE – Comprimés de rivaroxaban à 20 mg

^* Comprimés de rivaroxaban à 20 mg d’Emcure Pharmaceuticals Ltd., Inde

^{† Pr}XARELTO^® (rivaroxaban), comprimé à 20 mg fabriqué par BAYER INC 2920 Matheson Blvd East, Mississauga, Ontario, Canada L4W 5R6

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette)

^@ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

^# Indique le % d’intervalle de confiance (c.-à-d., 90 %) dans l’entête de colonne et liste pour ASC_T, ASC_I et C_max (au besoin)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale (études de toxicité chronique) :

Le rivaroxaban a été administré pendant au plus 6 mois à des rats et 12 mois à des chiens. En raison du mode d’action pharmacologique (effets du médicament sur le temps de coagulation), on n’a pu déterminer la concentration sans effet observé. Tous les effets indésirables, sauf une légère réduction de la prise de poids des rats et des chiens, ont pu être attribués à une exagération du mode d’action pharmacologique du composé. Chez les chiens, de très fortes