Micardis Plus : monographie de produit

1 INDICATIONS

MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients dont le traitement d’association par telmisartan et hydrochlorothiazide est considéré comme étant approprié.

MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg) est indiqué pour :

• le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas bien maîtrisée au moyen de MICARDIS PLUS à 80 mg/12,5 mg ou des patients dont la tension artérielle a déjà été stabilisée auparavant au moyen du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide administrés séparément.

Ces associations à dose fixe ne sont pas indiquées comme traitement initial (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

• Enfants (<18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de MICARDIS PLUS dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (>65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

  Toutefois, une sensibilité supérieure chez certains patients plus âgés ne peut être négligée.

2 CONTRE-INDICATIONS

MICARDIS PLUS (telmisartan/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué chez :

• les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou 2) ou présentant une atteinte rénale modérée à grave (DFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m²) recevant un traitement concomitant par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) – y compris le composant telmisartan de MICARDIS PLUS – et par médicaments à base d’aliskiren (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal et 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par des ARA, des IECA ou des médicaments à base d’aliskiren);
• les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Pour la liste complète, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT) de la monographie du produit;
• les femmes enceintes (voir 7.1.1 Femmes enceintes);
• les femmes qui allaitent (voir 7.1.2. Femmes qui allaitent);
• les patients présentant une anurie, en raison de l’hydrochlorothiazide;
• les patients présentant le trouble héréditaire rare d’intolérance au fructose;

• Sorbitol : Les comprimés MICARDIS PLUS contiennent 338 mg de sorbitol par dose quotidienne maximale recommandée;

  • Le sorbitol est une source de fructose.

• les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, p. ex., galactosémie, déficit en Lapp lactase ou malabsorption du glucose-galactose;

  • Lactose : les comprimés MICARDIS PLUS à 80 mg/12,5 mg contiennent 112 mg de lactose monohydraté et les comprimés à 80 mg/25 mg contiennent 99 mg de lactose monohydraté.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Durant la grossesse, l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (AT₁) peut entraîner des lésions au fœtus ou même causer sa mort. En cas de grossesse, la prise de MICARDIS PLUS devrait être interrompue dès que possible (voir 7.1 Populations particulières).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• MICARDIS PLUS peut être administré aux patients qui ont été stabilisés à l’aide de doses séparées de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg tel que décrit ci-dessous.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• MICARDIS PLUS (telmisartan/hydrochlorothiazide) n’est pas indiqué comme traitement initial.
• Un patient dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée avec une monothérapie de 80 mg de telmisartan peut recevoir MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg) une fois par jour.

• Un patient dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée avec

  MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg) peut recevoir MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg) une fois par jour.

Monothérapie par telmisartan

La dose recommandée de telmisartan est de 80 mg, une fois par jour. L’effet antihypertenseur se fait sentir au cours des deux premières semaines et l’abaissement maximal de la tension artérielle est habituellement atteint après quatre semaines. Si une diminution additionnelle de la tension artérielle est nécessaire, on peut ajouter un diurétique thiazidique.

Aucun ajustement initial de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés ni chez les patients présentant une atteinte rénale, mais certains patients âgés peuvent être plus sensibles. Des concentrations plasmatiques de telmisartan beaucoup plus réduites ont été observées chez des patients hémodialysés.

Patients recevant des diurétiques

Chez les patients recevant des diurétiques, l’administration du telmisartan devrait être amorcée avec précaution, puisque ces patients peuvent présenter une déplétion volémique et sont donc plus susceptibles de présenter une hypotension avec l’ajout d’un autre traitement antihypertenseur. En autant que possible, l’administration de tous les diurétiques devrait être interrompue deux à trois jours avant l’administration du telmisartan afin de diminuer le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension). Si cela n’est pas possible en raison de l’état du patient, le telmisartan devrait être administré avec précaution et la tension artérielle devrait être surveillée de près. Par la suite, la posologie devrait être ajustée en fonction de la réponse du patient.

Considérations dans le cas de populations particulières

Patients présentant une atteinte rénale

Le traitement habituel par MICARDIS PLUS peut être administré à condition que la clairance de la créatinine du patient soit >30 mL/min. Chez les patients dont l’atteinte rénale est plus grave, les diurétiques de l’anse sont préférables aux diurétiques thiazidiques; dans ce cas, MICARDIS PLUS n’est pas recommandé.

Patients présentant une atteinte hépatique

Une dose initiale de 40 mg de telmisartan est recommandée pour les patients présentant une atteinte hépatique. MICARDIS PLUS n’est pas recommandé pour les patients présentant une atteinte hépatique grave.

Enfants (<18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de MICARDIS PLUS dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (>65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Toutefois, une sensibilité supérieure chez certains patients plus âgés ne peut être négligée.

Arrêt du médicament

Si un diagnostic de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est soupçonné, MICARDIS PLUS doit être retiré et un traitement approprié doit être administré (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire).

Si on observe l’aggravation de l’urémie et de l’oligurie durant le traitement d’une maladie rénale évolutive grave, l’administration du diurétique devrait être interrompue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Urémie).

En cas de réactions de photosensibilité pendant un traitement à base d’hydrochlorothiazide, ce traitement doit être interrompu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

En cas d’hypercalcémie significative, la prise de MICARDIS PLUS devrait être interrompue et une évaluation de la fonction parathyroïdienne devrait être effectuée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hydrochlorothiazide).

Si des signes de stridor laryngé ou d’œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue ou de la glotte se manifestent, il faut interrompre la prise de MICARDIS PLUS immédiatement, et le patient doit recevoir les soins médicaux appropriés et être surveillé de près jusqu’à ce que l’enflure disparaisse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Lupus érythémateux systémique).

En cas de grossesse, il est recommandé d’interrompre le traitement par MICARDIS PLUS dès que possible (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

4.4 Administration

MICARDIS PLUS peut être pris avec ou sans nourriture, mais il devrait être pris de la même façon tous les jours. Les comprimés MICARDIS PLUS doivent être pris une fois par jour par voie orale et être avalés entiers avec du liquide.

4.5 Dose omise

Si une dose est omise, le patient ne devrait pas doubler la prochaine dose; le patient devrait prendre la prochaine dose à l’heure habituelle.

5 SURDOSAGE

Les renseignements disponibles sur le surdosage avec MICARDIS PLUS chez l’humain sont limités. Les taux sériques d’électrolytes et de créatinine devraient être surveillés fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devrait être placé en décubitus dorsal et recevoir rapidement des liquides et du sel afin de rétablir l’équilibre hydrosodé. Des renseignements sur chaque composant de MICARDIS PLUS sont donnés ci-dessous :

Telmisartan

Selon des données limitées, les principales manifestations de surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie a également été observée dans ce contexte par suite d’une stimulation parasympathique (vagale). En cas d’hypotension symptomatique, un traitement de soutien devrait être instauré.

On ne sait pas si le telmisartan peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes les plus souvent observés sont ceux causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation causée par une diurèse excessive. Si on administre également de la digitaline, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le telmisartan n’est pas éliminé par hémodialyse et n’est pas dialysable. Le degré selon lequel l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse n’a pas été déterminé.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

MICARDIS PLUS est un comprimé non enrobé, de forme oblongue, de deux couches renfermant 80 mg de telmisartan et 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide. La couche contenant le telmisartan est de couleur blanche et celle contenant l’hydrochlorothiazide est de couleur rouge dans le comprimé à 80 mg/12,5 mg et de couleur jaune dans le comprimé à 80 mg/25 mg. Les comprimés portent une inscription du logo de BOEHRINGER INGELHEIM sur la couche blanche et l'inscription « H8 » pour le comprimé à 80 mg/12,5 mg ou « H9 » pour le comprimé à 80 mg/25 mg. Les comprimés sont présentés comme suit :

Les comprimés MICARDIS PLUS (telmisartan/hydrochlorothiazide, 80 mg/12,5 mg et 80 mg/25 mg) sont présentés en plaquettes alvéolées individuelles, et chaque emballage contient 28 comprimés, soit 4 plaquettes de 7 comprimés.

Les comprimés MICARDIS PLUS doivent être pris par voie orale et contiennent une association de 80 mg de telmisartan et de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome [carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau] suivant un traitement par hydrochlorothiazide a été signalé dans quelques études épidémiologiques. Le risque peut être plus élevé à l’utilisation cumulative croissante (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). L’action photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide peut être un mécanisme d’action possible du cancer de la peau autre que le mélanome (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de cancer de la peau autre que le mélanome. Ils doivent être avisés de surveiller régulièrement leur peau dans le but de déceler toute nouvelle lésion, ainsi que tout changement aux lésions préexistantes, et de signaler sans tarder toute lésion cutanée d’apparence suspecte. Les patients doivent également être avisés de limiter leur exposition à la lumière du soleil, d’éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et de recourir à une protection adéquate (p. ex., écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, port de vêtements et d’un chapeau) lorsqu’ils sont exposés à la lumière du soleil ou à des rayons UV afin de minimiser le risque de cancer de la peau.

Des traitements autres que l’hydrochlorothiazide peuvent être considérés pour les patients qui courent un risque particulièrement élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (p. ex., teint pâle, antécédents personnels ou familiaux connus de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur en cours, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Cardiovasculaire

Patients présentant une déplétion du volume et/ou sodique

L’instauration du traitement par MICARDIS PLUS peut provoquer une hypotension symptomatique chez les patients présentant une déplétion du volume causée par un traitement diurétique, une restriction de l’apport en sel, la dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Ces états, en particulier la déplétion du volume et/ou la déplétion sodique, devraient être rectifiés avant l’administration de MICARDIS PLUS. Chez ces patients, en raison de la chute possible de la tension artérielle, le traitement par telmisartan devrait être instauré sous supervision étroite d’un médecin.

Cardiopathie ischémique

Les mêmes considérations s’imposent pour les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire, et pour ceux pouvant subir un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral par suite d’une chute excessive de la tension artérielle.

Sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale, myocardiopathie hypertrophique obstructive

Comme c’est le cas avec d’autres vasodilatateurs, une attention particulière devrait être portée aux patients présentant une sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale ou une myocardiopathie hypertrophique obstructive. Chez ces patients, une diminution de l’irrigation sanguine coronarienne pourrait survenir en raison d’un débit cardiaque limité par une obstruction vasculaire fixe.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il a été démontré que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), tels que le composant telmisartan de MICARDIS PLUS, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou type 2) et/ou ou présentant une atteinte rénale modérée à grave (DFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de MICARDIS PLUS en association avec des médicaments à base d’aliskiren est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le composant telmisartan de MICARDIS PLUS, et d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments à base d’aliskiren, n’est généralement pas recommandée pour les autres patients, puisque ce traitement a été associé à une augmentation de l’incidence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Il faut éviter l’utilisation concomitante d’IECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par inhibition double est considéré nécessaire, il doit être supervisé par un spécialiste, et la fonction rénale, les électrolytes et la tension artérielle doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des étourdissements, une syncope ou des vertiges peuvent occasionnellement survenir avec la prise d'un traitement antihypertenseur.

Les patients qui présentent ces manifestations indésirables doivent éviter d’accomplir des tâches possiblement dangereuses telles que conduire ou opérer de la machinerie.

Endocrinien/métabolisme

Déséquilibres électrolytiques et métaboliques

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Des études contrôlées menées avec l’association de telmisartan (80 mg) et d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) n’ont signalé aucun cas d’hyperkaliémie. Une hypokaliémie a été signalée chez 1,4 % des patients ayant reçu l’association, mais n’a entraîné aucune interruption du traitement.

L’absence de changements significatifs des concentrations de potassium sérique peut s’expliquer par les mécanismes d’action opposés du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide sur l’élimination du potassium par les reins.

L’inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’entremise d’un traitement d’appoint peut entraîner une incidence plus élevée d’hyperkaliémie chez les patients dont la tension artérielle est maîtrisée.

Hydrochlorothiazide

Durant l’administration d’un diurétique thiazidique, des déterminations périodiques des électrolytes sériques devraient être effectuées à des intervalles appropriés pour détecter des déséquilibres électrolytiques possibles. Tous les patients recevant un traitement thiazidique devraient faire l’objet d’une surveillance dans le but de détecter tout signe clinique de déséquilibre hydrique ou électrolytique, en particulier l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et l’alcalose hypochlorémique. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes si le patient présente des vomissements graves ou reçoit des liquides par voie parentérale.

Une hypokaliémie peut se manifester surtout en présence de diurèse abondante, de cirrhose grave ou après un traitement prolongé. Une interférence au niveau de l’apport adéquat d’électrolytes par voie orale peut également favoriser l’hypokaliémie. Cette dernière peut entraîner une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou aggraver la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex., augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez des patients souffrant d’œdème en période de chaleur; un traitement adéquat consiste en une restriction hydrique plutôt qu’en une administration de sel, sauf dans des cas exceptionnels où l’hyponatrémie risque de mettre la vie du patient en danger. En cas de déplétion sodée réelle, le traitement de choix consiste à remplacer le sel perdu.

Les diurétiques thiazidiques diminuent l’élimination du calcium, ce qui peut causer une légère élévation intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie prononcée peut également être mise en évidence par une hyperparathyroïdie

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l’élimination urinaire du magnésium, ce qui peut causer une hypomagnésémie.

Certains patients recevant un traitement thiazidique peuvent présenter une hyperuricémie et une crise aiguë de goutte.

Les besoins en insuline des patients diabétiques peuvent changer et un diabète sucré latent peut devenir évident durant l’administration d’un diurétique thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et des triglycérides a été associée à la prise d’un diurétique thiazidique.

Les thiazides peuvent diminuer les concentrations sériques d’iode protidique sans signe de trouble thyroïdien.

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques présentant une coronaropathie non diagnostiquée et sous traitement antihypertenseur, le risque d’infarctus du myocarde mortel et de décès d’origine cardiovasculaire soudain peut être plus élevé. Chez les patients atteints de diabète sucré, la coronaropathie peut être asymptomatique et, par conséquent, non diagnostiquée. Ces patients devraient faire l’objet d’une évaluation diagnostique appropriée, comme subir une épreuve d’effort, afin de détecter et de traiter adéquatement la coronaropathie avant qu’un traitement antihypertenseur par MICARDIS PLUS ne soit instauré.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Atteinte hépatique

Puisque la majeure partie du telmisartan est éliminée par la bile, la clairance du telmisartan sera réduite chez les patients atteints de cholestase, de troubles obstructifs des voies biliaires ou d’insuffisance hépatique, ce qui peut augmenter l’exposition systémique. MICARDIS PLUS devrait donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Une réduction de la dose du telmisartan devrait être considérée; on devra dans ce cas utiliser les comprimés séparés de chaque composant.

La prise de MICARDIS PLUS n’est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte hépatique grave.

Les thiazides devraient être utilisés avec précaution chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique ou une maladie hépatique en évolution, puisque de légers changements du bilan hydrique et de l’équilibre électrolytique pourraient entraîner un coma hépatique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Patients présentant une atteinte hépatique).

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité au composant hydrochlorothiazide de MICARDIS PLUS peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux aigu disséminé

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner l’exacerbation ou la stimulation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Un cas rare mais mortel d’œdème de Quincke est survenu chez un patient ayant reçu du telmisartan, un des ingrédients actifs de MICARDIS PLUS, pendant environ 6 mois. Le rapport d’autopsie décrivait des signes d’œdème de la muqueuse laryngée, accompagnés d’une insuffisance terminale respiratoire et circulatoire. Ce cas est survenu parmi environ 5,2 millions de patients-années d’exposition au telmisartan par année.

Dans les cas où l’œdème touche uniquement le visage et les lèvres, l’enflure se résorbe habituellement sans traitement, bien que l’administration d’antihistaminiques puisse être utile pour soulager les symptômes. Dans les cas d’œdème de la langue, de la glotte ou du larynx, qui pourrait causer une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié (comprenant, sans y être limité, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL de solution d’épinéphrine à 1:1 000) devrait être instauré sans tarder (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Les patients ayant une hypersensibilité connue (anaphylaxie) aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou ayant déjà présenté un œdème de Quincke avec la prise d’ARA ne devraient pas recevoir de traitement par MICARDIS PLUS (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Tous les essais cliniques, Immunitaire, Fréquence inconnue, Œdème de Quincke et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Surveillance et tests de laboratoire

Pour les tests de surveillance et de laboratoire spécifiques, voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Endocrinien/métabolisme, Hépatique et Rénal et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Ophtalmologique

Effusion uvéale, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique entraînant une effusion uvéale, une myopie aiguë passagère et/ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une diminution soudaine et marquée de l’acuité visuelle, une vision trouble ou une douleur oculaire, survenant habituellement dans les heures ou la semaine suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut causer une perte permanente de la vue. Le traitement principal consiste d’abord à interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide dès que possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire demeure non maîtrisée. Les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Rénal

Atteinte rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements au niveau de la fonction rénale sont possibles chez les personnes prédisposées.

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale dans un seul rein ou une insuffisance cardiaque congestive grave, l’inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex., utilisation concomitante d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA ou de l’inhibiteur direct de la rénine aliskiren) et l’administration d’agents inhibant ce système ont été associées à une oligurie, une urémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou un décès. Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante de diurétiques peut augmenter davantage ce risque. Une évaluation appropriée de la fonction rénale doit être effectuée avant la prise de MICARDIS PLUS.

Lors d’études sur l’administration d’inhibiteurs de l’ECA chez des patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, des augmentations de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang ont été observées. Bien qu’il n’y ait pas d’expérience prolongée avec le telmisartan chez ces patients, un effet semblable à celui observé avec les inhibiteurs de l’ECA devrait être prévu.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, la prise de MICARDIS PLUS n’est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine de ≤30 mL/min.).

Les diurétiques thiazidiques devraient être utilisés avec précaution chez les patients ayant une atteinte rénale.

Aucune étude n’a été menée sur la prise de MICARDIS PLUS chez des patients ayant récemment reçu une greffe rénale.

L’utilisation d’ARA – y compris le composant telmisartan de MICARDIS PLUS – ou d’IECA en association avec des médicaments à base d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte rénale modérée à grave (DFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par des ARA, des IECA ou des médicaments à base d’aliskiren).

Le telmisartan n’est pas éliminé du sang par hémofiltration et n’est pas dialysable.

Urémie

Le composant hydrochlorothiazide de MICARDIS PLUS peut accélérer l’apparition d’urémie ou aggraver cette affection. Les patients ayant une atteinte rénale peuvent présenter des effets cumulatifs du médicament puisque la principale voie d’excrétion du médicament est l’urine.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Aucune étude n’a été effectuée sur la fertilité chez les humains avec l’association à dose fixe ou avec les composants individuels (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie sur la reproduction et le développement).

Respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se manifeste généralement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent de la dyspnée, de la fièvre, une détérioration pulmonaire et une hypotension. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients ayant déjà présenté un SDRA après la prise d'hydrochlorothiazide (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Arrêt du traitement).

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent causer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales s’ils sont administrés durant la grossesse.

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (AT₁) (ARA) n’est pas recommandée durant la grossesse et ces traitements ne devraient pas être instaurés durant la grossesse. Les données épidémiologiques relatives au risque de tératogénicité suivant l’exposition à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (autre classe de produits thérapeutiques agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données actuelles disponibles quant au risque associé aux ARA, il pourrait y avoir des risques semblables pour cette classe de médicaments. Les patientes qui prévoient devenir enceintes devraient recevoir un autre traitement antihypertenseur au profil d’innocuité établi durant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II devrait être interrompu immédiatement et, au besoin, un traitement différent devrait être instauré.

Les études non cliniques menées avec le telmisartan ne révèlent pas d’effet tératogène, mais une fœtotoxicité a été démontrée.

L’administration d’ARA durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne une fœtotoxicité chez l’humain (réduction de la fonction rénale, oligoamnios, ossification du crâne à retardement), et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Les nourrissons ayant été exposés à des ARA dans l’utérus devraient être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faudrait porter une attention particulière à la tension artérielle et à la perfusion rénale. Une transfusion totale peut s’avérer nécessaire afin de maîtriser l’hypotension et/ou à titre de substitution pour les troubles de la fonction rénale; toutefois, l’expérience limitée avec ces procédures n’a pas été associée à un bienfait clinique significatif.

Les données sur l’emploi de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, surtout durant le premier trimestre, sont peu nombreuses. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière du placenta et se retrouve dans le sang du cordon ombilical. Selon le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation durant les deuxième et le troisième trimestres de la grossesse pourrait compromettre l’irrigation fœto-placentaire et causer des effets sur le fœtus et le nouveau-né tels qu’un ictère, un trouble de l’équilibre électrolytique, une jaunisse et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ni la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans qu’il n’y ait d’effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle chez les femmes enceintes.

Les diurétiques n’empêchent pas l’apparition de la toxémie gravidique (prééclampsie) et il n’y a aucune preuve satisfaisante justifiant leur efficacité dans le traitement de la toxémie.

MICARDIS PLUS (telmisartan/hydrochlorothiazide) n’a pas fait l’objet d’expérience clinique durant la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

La prise de MICARDIS PLUS durant l’allaitement est contre-indiquée étant donné qu’on ne sait pas si le telmisartan est excrété dans le lait maternel, mais des concentrations significatives de telmisartan ont été décelées dans le lait maternel de rates en lactation. Des études chez les animaux ont démontré l’excrétion de telmisartan dans le lait maternel. Compte tenu que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et peuvent avoir des effets néfastes sur le nourrisson allaité, le médecin doit décider d’interrompre l’allaitement ou l’administration du médicament en fonction de l’importance de ce médicament pour la mère. De faibles concentrations de diurétiques thiazidiques sont excrétées dans le lait maternel humain.

7.1.3 Enfants

Enfants (<18 ans) :

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de MICARDIS PLUS dans la population pédiatrique n’ont pas été établies; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) :

Sur le nombre total de patients (n=1 725) ayant reçu l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide durant les études cliniques, 348 (20,2 %) étaient âgés entre 65 et 74 ans, et 78 (4,5 %) étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence générale n’a été observée au niveau du profil de l’innocuité ou de l’efficacité chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes, mais une sensibilité supérieure chez certains patients âgés ne peut être négligée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Telmisartan et hydrochlorothiazide administrés en association

L'incidence globale et la tendance des effets indésirables observées avec MICARDIS PLUS (80 mg/25 mg) sont comparables à celles associées à MICARDIS PLUS (80 mg/12,5 mg). Aucun lien entre la dose et les effets indésirables n'a été établi, et aucune corrélation n'a été faite avec le sexe, l'âge ou la race des patients.

L’innocuité de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide a été évaluée auprès de 1 725 patients, dont 716 ont été traités pendant plus de six mois et 420 pendant plus d’un an. Lors d’études cliniques sur chaque composant utilisé en association, aucune manifestation indésirable imprévue n’a été observée. Les manifestations indésirables étaient les mêmes que celles observées auparavant avec le telmisartan et l’hydrochlorothiazide utilisés en monothérapie. En général, l’association des deux agents était bien tolérée; la majorité des manifestations indésirables étaient de nature bénigne et passagère et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le tableau suivant indique les manifestations indésirables survenant chez ≥1 % des patients ayant reçu l’association telmisartan/hydrochlorothiazide à 80 mg/12,5 mg, peu importe leur lien causal. Le tableau comprend les résultats de deux études pivots. Une étude, dont le plan était factoriel, comparait l’administration concomitante de diverses doses des comprimés de telmisartan et de comprimés d’hydrochlorothiazide au telmisartan administré seul, à l’hydrochlorothiazide administré seul et au placebo. L’autre étude comparait une association à dose fixe de 80 mg/12,5 mg de telmisartan/hydrochlorothiazide à 80 mg de telmisartan administré seul.

Tableau 2 - MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES SURVENANT CHEZ ≥1 % DES PATIENTS AYANT REÇU 80 mg/12,5 mg DE TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LORS D’ÉTUDES CLINIQUES PIVOTS

HCTZ = Hydrochlorothiazide

Remarque : Le traitement ouvert par telmisartan à 80 mg n’est pas inclus dans la colonne Telmisartan 80 mg.

Les autres manifestations indésirables signalées au cours d’études cliniques sur le telmisartan en association avec de l’hydrochlorothiazide sont énumérées ci-dessous par système :

Organisme en général : Allergie, douleur dans les jambes.

Systèmes nerveux central et périphérique : Vertige.

Système gastro-intestinal : Dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal. Métabolisme et nutrition : Hypokaliémie, perte de maîtrise du diabète, hyperuricémie.

Système musculo-squelettique : Myalgie, arthralgie.

Troubles du système nerveux : Trouble du sommeil.

Troubles psychiatriques : Anxiété.

Système respiratoire : Bronchite, sinusite, détresse respiratoire, pneumonite.

Système reproducteur et troubles des seins : Dysfonctionnement érectile.

Peau et annexes cutanées : Eczéma, trouble de la peau.

Système urinaire : Infection des voies urinaires.

Lors d’études contrôlées (n=1 017), 0,3 % des patients ayant reçu une association de telmisartan (80 mg) et d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) ont abandonné le traitement en raison d’hypotension.

L’incidence des manifestations indésirables était approximativement la même chez les hommes et les femmes, chez les patients âgés et jeunes et chez les patients de race noire ou non.

Résultats anormaux aux analyses chimiques et hématologiques

Lors d’études cliniques contrôlées, des changements significatifs sur le plan clinique des paramètres standard des tests de laboratoire ont rarement été associés à l’utilisation concomitante de telmisartan et d’hydrochlorothiazide.

Tableau 3 - Résultats de laboratoire chez des patients ayant reçu du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide en association

Épreuves de la fonction hépatique : Des élévations occasionnelles des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique ont été observées. Aucun patient ayant reçu le telmisartan/hydrochlorothiazide n’a abandonné l’étude en raison d’épreuves anormales de la fonction hépatique.

Électrolytes sériques : voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Telmisartan

Des effets secondaires additionnels ont été signalés dans des études cliniques sur le telmisartan pour l'indication hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans ou plus à risque élevé d'événements cardiovasculaires.

L’innocuité du telmisartan a été évaluée dans le cadre de 27 études cliniques menées auprès de 7 968 patients. Des 7 968 patients ayant pris part aux études cliniques, 5 788 patients ont reçu une monothérapie par telmisartan, dont 1 058 pendant ≥1 an, et 1 395 ont été traités dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo.

Les manifestations indésirables suivantes possiblement graves ont rarement été signalées avec le telmisartan lors d’études cliniques contrôlées : syncope et hypotension. Lors d’études contrôlées par placebo, aucune réaction indésirable grave dont la fréquence excédait 0,1 % n’a été signalée par les patients ayant reçu le telmisartan.

Tous les essais cliniques

Les manifestations indésirables d’origine médicamenteuse indiquées ci-dessous sont tirées de 27 essais cliniques incluant 5 788 patients hypertendus traités par telmisartan. Les manifestations indésirables ont été classifiées en termes de fréquence à l’aide de la convention suivante : très courantes (≥1/10); courantes (≥1/100, <1/10); peu courantes (≥1/1 000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1 000); très rares (<1/10 000).

Organisme en général :

Courantes : Douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, symptômes d’infection (p. ex., infection des voies urinaires, cystite, fatigue, conjonctivite)

Peu courantes : Hyperhidrose, asthénie (faiblesse)

Systèmes hématologique et lymphatique :

Peu courantes : Anémie

Rares : Thrombocytopénie

Fréquence inconnue : Éosinophilie

Système cardiovasculaire :

Courantes : Œdème, palpitation.

Peu courantes : Bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension Rares : Tachycardie

Systèmes nerveux central et périphérique :

Très courantes : Céphalée

Courantes : Étourdissements, insomnie

Peu courantes : Vertige

Troubles oculaires :

Rares : Trouble visuel

Système gastro-intestinal :

Courantes : Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausées, constipation, gastrite

Peu courantes : Sécheresse de la bouche, flatulence, vomissements Rares : Malaise abdominal

Troubles hépatobiliaires :

Rares : Fonction hépatique anormale/trouble hépatique* *La majorité des cas de fonction hépatique anormale/trouble hépatique signalés avec le telmisartan durant la pharmacovigilance post-commercialisation ont été observés auprès de patients au Japon, groupe plus susceptible de présenter ces manifestations indésirables.

Système immunitaire :

Rares : Hypersensibilité, lupus érythémateux systémique

*selon la pharmacovigilance post-commercialisation

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique, œdème de Quincke

Infections et infestations :

Peu courantes : Infection des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires

Fréquence inconnue : Septicémie, y compris des cas mortels

Épreuves de laboratoire :

Peu courantes : Élévation du taux sérique de créatinine

Rares : Élévation du taux sérique d’acide urique, élévation du taux d’enzymes hépatiques, élévation du taux sérique de créatine phosphokinase, baisse de l'hémoglobine

Troubles métaboliques et de l’alimentation :

Peu courantes : Hyperkaliémie

Rares : Hypoglycémie (chez des patients diabétiques)

Système musculo-squelettique :

Courantes : Arthralgie, spasmes musculaires (crampes dans les jambes) ou douleur dans les extrémités (douleur dans les jambes), myalgie, arthrite

Peu courantes : Douleur dans les tendons (symptômes apparentés à la tendinite), douleur dorsale

Système nerveux :

Peu courantes : Syncope (évanouissement)

Troubles psychiatriques :

Courantes : Anxiété, nervosité

Peu courantes : Dépression

Système rénal et urinaire :

Peu courantes : Trouble rénal (y compris lésion rénale aiguë)

Système respiratoire :

Courantes : Infection des voies respiratoires supérieures, incluant pharyngite et sinusite, bronchite, toux, dyspnée, rhinite

Peau et annexes cutanées :

Courantes : Troubles cutanés, tels qu’une éruption cutanée Peu courantes : Prurit

Rares : Érythème, éruption d’origine médicamenteuse, eczéma, éruption cutanée toxique

Fréquence inconnue : Urticaire

Hémoglobine :

Une diminution de l’hémoglobine a été observée peu fréquemment et survenait plus souvent pendant le traitement par telmisartan qu’avec le placebo.

Effets indésirables dans les essais cliniques menés avec l’hydrochlorothiazide

Lorsque les effets indésirables sont modérés ou graves, la posologie du thiazide doit être réduite ou le traitement doit être interrompu.

Cardiovasculaire : Hypotension orthostatique (peut être aggravée par l’alcool ou la prise de barbituriques ou de narcotiques)

Système nerveux central : Étourdissements, vertiges, paresthésie, céphalée, xanthopsie

Système gastro-intestinal : Anorexie, irritation gastrique, nausées, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite

Hématologique : Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplastique

Hypersensibilité : Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angéite nécrosante (vascularite), fièvre, détresse respiratoire, y compris la pneumonite, réactions anaphylactiques

Autre : Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, spasmes musculaires, faiblesse, agitation, vision trouble transitoire

Essais contrôlés par placebo – Monothérapie par telmisartan

L’incidence globale de manifestations indésirables signalée avec le telmisartan (41,4 %) était habituellement comparable à celle observée avec le placebo (43,9 %) dans les essais cliniques contrôlés.

Les manifestations indésirables survenant chez ≥1 % des 1 395 patients hypertendus ayant reçu une monothérapie par telmisartan durant des essais cliniques contrôlés par placebo, peu importe le lien causal avec le médicament, sont indiquées au tableau suivant :

Tableau 4 - Manifestations indésirables survenant chez ≥1 % des 1 395 patients hypertendus ayant reçu une monothérapie par telmisartan

L’incidence des manifestations indésirables n’était pas fonction du sexe, de l’âge ni de la race des patients.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

En outre, les manifestations indésirables suivantes, sans lien causal déterminé, sont survenues chez <1 % des patients ayant pris part aux essais cliniques contrôlés par placebo sur le telmisartan administré en monothérapie, ainsi que sur le traitement d’association par telmisartan/hydrochlorothiazide :

Essai clinique sur le telmisartan en monothérapie

Système nerveux autonome : sudation accrue.

Organisme en général : hypertrophie de l’abdomen, allergie, tout kyste, chute, fièvre, douleur aux jambes, rigidité, syncope.

Troubles cardiovasculaires en général : hypotension, hypotension orthostatique, œdème dans les jambes.

Systèmes nerveux central et périphérique : hypertonie, aggravation de migraine, contraction musculaire involontaire.

Système gastro-intestinal : anorexie, augmentation de l’appétit, flatulence, tout trouble gastro-intestinal, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, méléna, sécheresse de la bouche, douleur abdominale, constipation.

Fréquence et rythme cardiaques : arythmie, tachycardie.

Métabolisme et nutrition : diabète sucré, hypokaliémie.

Système musculo-squelettique : arthrite, aggravation de l’arthrite, bursite, fasciite plantaire, douleur tendineuse.

Troubles myo-endo-péricardiques et valvulaires : infarctus du myocarde.

Troubles psychiatriques : nervosité.

Troubles érythrocytaires : anémie.

Système reproducteur féminin : vaginite.

Mécanisme de résistance : abcès, infection bactérienne, candidose génitale, otite moyenne.

Système respiratoire : bronchospasme, épistaxis, pneumonie, bronchite, dyspnée.

Peau et annexes cutanées : éruption cutanée, sécheresse de la peau, œdème de Quincke (rare).

Système urinaire : dysurie, hématurie, trouble de la miction, infection des voies urinaires, cystite.

Troubles vasculaires (extra-cardiaques) : trouble cérébrovasculaire, purpura.

Troubles de la vision : vision anormale.

Système respiratoire : rhinite, dyspnée.

Sens spéciaux : conjonctivite.

Essais cliniques sur le traitement d’association par telmisartan et hydrochlorothiazide

Système gastro-intestinal : constipation.

Système respiratoire : dyspnée.

Troubles du tissu cutané et sous-cutané : œdème de Quincke (rare).

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologique, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusion de l’essai clinique

Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo menés auprès de 1 041 patients ayant reçu MICARDIS en monothérapie, des changements significatifs sur le plan clinique des paramètres standard des tests de laboratoire ont rarement été associés à l’administration de telmisartan.

Tableau 5 - Résultats d’épreuves de laboratoire observés dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo menés auprès de 1 041 patients ayant reçu une monothérapie par MICARDIS

Hémoglobine, hématocrite

Des changements significatifs de l’hémoglobine et de l’hématocrite (<10 g/dL et <30 %, respectivement) ont rarement été observés avec l’administration de telmisartan, et ces résultats ne différaient pas des mesures obtenues chez les patients du groupe placebo. Aucun patient n’a cessé le traitement en raison d’anémie.

Cholestérol

Dans les études contrôlées par placebo, des augmentations importantes du cholestérol sérique ont été signalées chez un total de 6 patients (0,4 %) recevant le telmisartan comparativement à aucun dans le groupe placebo. Deux de ces patients ont été suivis pendant un certain temps, et dans les deux cas, les valeurs du cholestérol sont revenues aux valeurs initiales.

Des élévations sériques du cholestérol ont été signalées comme manifestations indésirables chez 11 des 3 445 patients (0,3 %) dans toutes les études cliniques. Il n’y a eu aucun rapport d’hypercholestérolémie chez les patients recevant le telmisartan dans les études contrôlées par placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Telmisartan

Depuis l’introduction du telmisartan sur le marché, les manifestations suivantes ont été signalées : anxiété, étourdissements, vision trouble, vertiges, distension abdominale, douleur abdominale, haut-le-cœur, hyperhidrose, arthralgie, myalgie, spasme musculaire, douleur dorsale, asthénie, douleur dans les extrémités, fatigue, douleur thoracique, élévation du taux sérique de créatinine, érythème, prurit, syncope/évanouissement, insomnie, dépression, malaise gastrique, vomissements, hypotension (y compris l’hypotension orthostatique), bradycardie, tachycardie, fonction hépatique anormale/trouble hépatique, troubles rénaux y compris lésion rénale aiguë, hyperkaliémie, dyspnée, anémie, éosinophilie, thrombocytopénie, hyponatrémie et faiblesse. La fréquence de ces effets est inconnue. Tout comme d’autres antagonistes de l’angiotensine II, de rares cas d’œdème de Quincke (y compris des cas mortels), de prurit, d’éruptions cutanées et d’urticaires ont été signalés.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients recevant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

De plus, depuis la commercialisation du telmisartan, des cas d’élévation de la concentration sanguine de créatine phosphokinase (CPK) ont été signalés.

Hydrochlorothiazide

Les manifestations indésirables signalées avec l’hydrochlorothiazide, peu importe le lien causal, sont énumérées ci-dessous :

Troubles hématologiques et lymphatiques : anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, thrombocytopénie (parfois accompagnée de purpura), dépression de la fonction médullaire osseuse.

Organisme en général : fièvre, asthénie (faiblesse).

Système cardiovasculaire : hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Systèmes nerveux central et périphérique : étourdissement, vertige, paresthésie, agitation, nervosité.

Troubles oculaires : vision trouble transitoire, xanthopsie (myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu et effusion uvéale; fréquence inconnue).

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite, sialadénite, irritation gastrique, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, malaise abdominal.

Troubles hépatobiliaires : ictère (cholestase intrahépatique).

Hypersensibilité : purpura.

Troubles immunitaires : réactions anaphylactiques.

Données cliniques de laboratoire : Métabolique : hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie.

Troubles métaboliques et alimentaires : déplétion volémique, diminution de l’appétit, hypomagnésémie, hypercalcémie, alcalose hypochlorémique, hyperglycémie, glycosurie, déséquilibres électrolytiques (y compris hyponatrémie et hypokaliémie), hypercholestérolémie.

Système musculo-squelettique : spasme musculaire, crampes dans les jambes.

Troubles du système nerveux : mal de tête, sensation de tête légère.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études pharmaco-épidémiologiques semblent suggérer un risque plus élevé de carcinome épidermoïde et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau à l’utilisation accrue d’hydrochlorothiazide. Une revue systématique et une méta-analyse entreprises par Santé Canada ont laissé entendre, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (>3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de carcinome épidermoïde par 1 000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de carcinome basocellulaire par 1 000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

Système rénal : insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Troubles respiratoires : détresse respiratoire, pneumonite, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA); fréquence très rare.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, urticaires, érythème polymorphe y compris le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative y compris érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réaction de photosensibilité, réactions de type lupus érythémateux, réactivation du lupus érythémateux.

Troubles vasculaires : angéite nécrosante (vascularite).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARA), y compris le composant telmisartan dans MICARDIS PLUS, et de médicaments qui contiennent de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou type 2) ou d’une atteinte rénale modérée à grave (DFG<60 mL/min/1,73 m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal, et 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par des ARA, des IECA ou des médicaments à base d’aliskiren).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Telmisartan

Cytochrome P450 : Le telmisartan n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP); ainsi, il ne devrait pas y avoir d’interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et les médicaments qui inhibent ou stimulent les isoenzymes CYP.

Hydrochlorothiazide

Cytochrome P450 : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé par les humains; ainsi, il ne devrait y avoir aucune interaction pharmacocinétique avec les agents qui inhibent ou stimulent les isoenzymes CYP ou d’autres systèmes enzymatiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec le comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité envisagée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec le telmisartan

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Tableau 7 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies avec l’hydrochlorothiazide

Légende : É = étude de cas; CR = cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Lorsque le telmisartan est administré avec de la nourriture, la diminution de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique par rapport au temps (ASC) du telmisartan varie entre environ 6 % (40 mg) et environ 19 % (160 mg), et la diminution de la C_max varie entre environ 26 % (40 mg) et 56 % (160 mg). Toutefois, trois heures après l’administration, les concentrations plasmatiques sont semblables peu importe si le telmisartan est pris avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre MICARDIS PLUS et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

MICARDIS PLUS (telmisartan/hydrochlorothiazide) est une association d’un antagoniste sélectif de l’angiotensine II (telmisartan) et d’hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste du récepteur AT₁ de l’angiotensine II actif par voie orale. Grâce à l’inhibition sélective de la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁, le telmisartan bloque les effets de vasoconstriction et de sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II. Le telmisartan inhibe les récepteurs AT₁ et n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂. On retrouve les récepteurs AT₂ dans de nombreux tissus, mais ils n’ont pas été associés à ce jour à une homéostase cardiovasculaire.

Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, également appelée kininase II), enzyme transformant l’angiotensine I en angiotensine II et décomposant la bradykinine; il n’influence pas non plus la rénine ni les autres récepteurs hormonaux ni les canaux ioniques participant à la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de l’homéostase sodique.

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II entraîne une augmentation deux à trois fois plus élevée de rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques d’angiotensine II. Les effets prolongés de l’augmentation de la stimulation des récepteurs AT₂ par l’angiotensine II sont inconnus.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui influence les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente directement l’élimination du sodium et du chlorure dans les tubes distaux, favorisant ainsi l’élimination de l’eau. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, ce qui augmente l’activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone, la perte de potassium urinaire et diminue le potassium sérique. Ces derniers effets du lien rénine-aldostérone sont influencés par l’angiotensine II; par conséquent, l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II peut empêcher la perte potassique associée aux diurétiques thiazidiques. Le mécanisme précis de l’effet antihypertenseur des thiazidiques n’est toutefois pas entièrement compris.

10.2 Pharmacodynamie

Telmisartan

Les effets antihypertenseurs du telmisartan ont été démontrés lors de 6 études cliniques contrôlées par placebo menées auprès d’un total de 1 773 patients, dont 1 031 ont reçu MICARDIS (telmisartan). Après l’administration de la première dose du telmisartan, une baisse de la tension artérielle a été observée, et l’effet antihypertenseur a graduellement augmenté durant le traitement qui a duré ≤12 semaines; la majeure partie de cette augmentation a été observée durant le premier mois de traitement. Le début de l’activité antihypertensive se manifeste dans les 3 heures suivant l’administration d’une dose orale unique. L’effet antihypertenseur de l’administration d’une dose quotidienne de telmisartan persiste durant la période entière de 24 heures. L’ampleur de la diminution de la tension artérielle par rapport à la valeur initiale, après la soustraction des valeurs placebo, était en moyenne de -11,3/ -7,3 mmHg (TAS/TAD) pour la dose de 40 mg par jour de MICARDIS, et de -13,7/-8,1 mmHg pour la dose de 80 mg par jour de MICARDIS. Après l’arrêt brusque du traitement par MICARDIS, la tension artérielle est graduellement revenue aux valeurs initiales après quelques jours. Lors des études prolongées (non contrôlées par placebo), l’effet du telmisartan semblait se maintenir pendant ≥1 an.

Chez les patients ayant reçu 80 mg de telmisartan, une fois par jour, et nécessitant une diminution additionnelle de la tension artérielle, l’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) a entraîné une diminution supplémentaire de la tension artérielle de l’ordre de -9,4/-7,0 mmHg.

Aucun changement de la fréquence cardiaque n’a été observé chez les patients ayant reçu le telmisartan durant les études contrôlées.

Dans des études cliniques avec surveillance post-dose en clinique, aucun effet de diminution maximale excessive de la tension artérielle n’a été observé, même après la première dose, et l’incidence d’hypotension orthostatique symptomatique était très faible (0,04 %).

La mesure ambulatoire de la tension artérielle a révélé un rapport creux/pic de 24 heures pour le telmisartan d’au moins 80 % pour la tension artérielle systolique et diastolique.

L’effet antihypertenseur du telmisartan n’est pas influencé par l’âge, le poids ni l’indice de masse corporelle du patient. La tension artérielle des patients de race noire est significativement réduite par le telmisartan (comparativement au placebo), mais pas de façon plus marquée que chez les patients n’étant pas de race noire.

Chez des patients hypertendus dont la fonction rénale était normale, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur le débit plasmatique rénal, la fraction de filtration ni le débit de filtration glomérulaire. Lors d’études à doses multiples menées auprès de patients hypertendus, le telmisartan n’a eu aucun effet indésirable sur la fonction rénale, tel que l’ont démontré des mesures de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang.

Patients diabétiques : De multiples analyses d’exploration post-hoc ont été effectuées à partir des trois études sur les résultats cardiovasculaires (ONTARGET, TRANSCEND et PRoFESS). Dans le cadre des études TRANSCEND et PRoFESS, un risque plus élevé de décès d’origine cardiovasculaire soudain a été observé avec le termisartan par rapport au placebo chez des patients diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie, mais non chez ceux présentant des antécédents documentés de coronaropathie. Ce risque plus élevé n’a pas été observé dans l’étude ONTARGET avec le termisartan par rapport au ramipril chez des patients diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie.

Ces observations chez les patients diabétiques présentant un risque d’événements cardiovasculaires plus élevé pourraient être associées à une coronaropathie préexistante, mais asymptomatique ou inapparente. Les patients diabétiques présentant une coronaropathie non diagnostiquée et, par conséquent, non traitée, peuvent courir un risque plus élevé si la tension artérielle est abaissée de façon excessive, comme par exemple à l’instauration d’un traitement antihypertenseur, en raison d’une réduction additionnelle de l’irrigation dans une artère coronaire déjà rétrécie.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un agent antihypertenseur. Après l’administration orale d’hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, atteint son maximum après environ 4 heures et se prolonge pendant 6 à 12 heures.

L’hydrochlorothiazide affecte le mécanisme tubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chlorure à des proportions à peu près équivalentes et en réduisant le taux de formation d’eau exempte de soluté. La natriurèse entraîne une perte secondaire de potassium et de bicarbonate.

Chez les patients hypertendus, l'hydrochlorothiazide a un effet antihypertenseur. Cependant, le mécanisme d’action n'a pas encore été suffisamment élucidé. L'hydrochlorothiazide n'a aucun effet sur la tension artérielle normale.

Association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide

Lors d’une étude clinique contrôlée par placebo, l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide a entraîné des diminutions de la tension artérielle systolique (TAS) et de la tension artérielle diastolique (TAD) en creux plasmatique plus marquées que les diminutions causées par chaque agent administré en monothérapie.

Lors d’une étude clinique contrôlée, comparant directement MICARDIS PLUS à une monothérapie par telmisartan (80 mg), les diminutions de la TAS et de la TAD en creux plasmatique observées avec MICARDIS PLUS étaient significativement plus prononcées que celles observées avec le telmisartan seul.

De même, lors d’autres études contrôlées menées auprès de patients n’ayant pas obtenu ni maintenu de réponse avec la monothérapie par telmisartan, l’ajout de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à des doses de telmisartan augmentées graduellement a permis de réduire davantage la tension systolique et la tension diastolique.

L’effet antihypertenseur du traitement par telmisartan/hydrochlorothiazide (80 mg/12,5 mg) n’était pas fonction de l’âge ni du sexe du patient. La réponse globale à cette association était semblable chez les patients de race noire ou d’autres races.

Aucun changement de la fréquence cardiaque n’a été observé chez les patients ayant reçu l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide dans le cadre de l’étude contrôlée par placebo.

10.3 Pharmacocinétique

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide puisque les paramètres pharmacocinétiques de chaque composant ne sont pas influencés par leur administration concomitante sous forme de MICARDIS PLUS. Les résultats d’une étude croisée, à répartition aléatoire ont démontré que les biodisponibilités du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide étaient les mêmes, peu importe s’ils étaient administrés sous forme d’association à dose fixe ou sous forme d’entités uniques.

Tableau 8 - Pharmacocinétique d’une dose unique chez des sujets normotendus (10 hommes et 10 femmes de race blanche âgés de 18 à 45 ans). Moyennes arithmétiques fournies (%CV)

Telmisartan

Absorption : Par suite d’une administration orale, le telmisartan est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 50 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) du telmisartan sont atteintes une demi-heure à une heure après l’administration. Le profil pharmacocinétique du telmisartan se caractérise par des augmentations plus que proportionnelles des concentrations plasmatiques (C_max et ASC) à des doses ascendantes >40 mg. Le telmisartan présente une cinétique de décroissance bi-exponentielle avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 24 heures, et ne s’accumule pas dans le plasma avec la répétition de l’administration uniquotidienne. La consommation de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan.

Distribution : Le telmisartan se lie considérablement aux protéines plasmatiques (>99,5 %) aux concentrations obtenues à la posologie recommandée. Le volume apparent de distribution est d’environ 500 L, ce qui semble indiquer d’autres sites de liaison tissulaires.

Métabolisme : Le telmisartan est métabolisé par conjugaison pour former un acylglycuroconjugué inactif sur le plan pharmacologique. Ce glycuroconjugué est le seul métabolite qui a été détecté dans le plasma humain et l’urine. Par suite de l’administration d’une dose radiomarquée de telmisartan par voie orale et intraveineuse, la molécule-mère représentait environ 85 % et le glycuroconjugué environ 11 % de la radioactivité totale dans le plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du telmisartan.

Élimination : La clairance plasmatique totale du telmisartan est >800 mL/min. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination du telmisartan et de son métabolite.

Hydrochlorothiazide

Absorption : Les concentrations maximales d’hydrochlorothiazide ont été atteintes environ 2,0 heures après l’administration orale de la dose. D’après l’élimination rénale cumulative de l’hydrochlorothiazide, la biodisponibilité absolue était d’environ 60 à 70 %.

Distribution : L’hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques à 40 % et son volume apparent de distribution est de 2 à 5 L/kg.

Élimination : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est rapidement éliminé par les reins. La demi-vie plasmatique observée varie entre 5,6 et 14,8 heures lorsque les concentrations plasmatiques peuvent être observées pendant 24 heures. Au moins 61 pour cent de la dose orale est éliminée inchangée en 24 heures. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière du placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, et est présent dans le lait maternel.

Populations et états pathologiques particuliers

Telmisartan

Enfants : La pharmacocinétique du telmisartan n’a pas fait l’objet d’étude chez des enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées : La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les patients âgés et ceux âgés de moins de 65 ans.

Sexe : Des différences au niveau des concentrations plasmatiques du telmisartan entre les sexes ont été observées, la C_max et l’ASC étant généralement 3 et 2 fois plus élevées, respectivement, chez les femmes comparativement aux hommes sans impact pertinent sur l’efficacité.

Polymorphisme génétique : Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer l’influence des polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie du telmisartan.

Insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques du telmisartan sont plus élevées, et la biodisponibilité absolue atteint presque 100 %. (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une réduction de la dose du telmisartan devrait être considérée; on devra dans ce cas utiliser les comprimés séparés de chaque composant.

Insuffisance rénale : Des concentrations plasmatiques moins élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance rénale sous dialyse. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les sujets présentant une insuffisance rénale et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d’élimination reste la même chez les patients présentant une atteinte rénale.

Interaction médicamenteuse – Telmisartan et hydrochlorothiazide

Une étude à répartition aléatoire, croisée, à trois volets, a été menée auprès de 14 sujets sains dans le but d’examiner le risque d’interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide lorsque ceux-ci sont administrés en association. Des doses orales d’hydrochlorothiazide seul (25 mg, 1 f.p.j. x 7), de telmisartan seul (160 mg, 1 f.p.j. x 7) ou d’une association des deux médicaments à ces doses respectives, par jour pendant 7 jours, ont été administrées. Les concentrations plasmatiques du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide ont été mesurées à l’état d’équilibre. Selon une analyse comparative, on a conclu qu’il n’y avait aucune interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide lorsque ces agents étaient administrés en association.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les comprimés MICARDIS PLUS sont présentés en plaquettes alvéolées et doivent être gardés à la température de la pièce, entre 15 et 30 °C. Les comprimés MICARDIS PLUS sont hygroscopiques et doivent être gardés à l’abri de l’humidité. Étant donné la propriété hygroscopique des comprimés, ils ne doivent être retirés de la plaquette alvéolée que peu de temps avant l’administration.

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a aucune instruction particulière de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Telmisartan

Nom chimique : [1,1’-biphényl]-2-acide carboxylique,4’-[(1,4’-diméthyl-2’-propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)méthyl]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₃H₃₀N₄O₂ , 514,63

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le telmisartan est une poudre cristalline inodore, de couleur blanche à blanc cassé. Il est pratiquement insoluble dans l’eau et dans un pH de 3 à 9, modérément soluble dans l’acide fort (à l’exception du chlorure d’hydrogène) et soluble dans une base forte.

Polymorphisme :

Présente deux modifications polymorphes différentes, Forme A (plus stable sur le plan thermodynamique) et Forme B, et une troisième forme pseudo-polymorphe.

Point de fusion :

269 ± 1 °C (Forme A polymorphe)

183 ± 1 °C (Forme B polymorphe)

Substance médicamenteuse

Nom propre : Hydrochlorothiazide

Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₈C1N₃O₄S₂, 297,75

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description :

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline de couleur blanche à presque blanc. L’hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l’eau et librement soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium.

Point de fusion :

273-275 °C

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients dont le traitement d’association par telmisartan et hydrochlorothiazide est considéré comme étant approprié.

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg)

* âge médian

T = telmisartan

H = hydrochlorothiazide

Dans le cadre des essais cliniques contrôlés 502.261 et 502.204, 571 patients ont été exposés au telmisartan à 80 mg en association avec de l’hydrochlorothiazide à 12.5 mg.

Tableau 10 – Résultats des études 502.261 et 502.204 sur MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 12,5 mg)

TA = tension artérielle

TAD = tension artérielle diastolique

H = hydrochlorothiazide

TAS = tension artérielle systolique

T = telmisartan

Étude 502.204

Tableau 11 – Réduction moyenne observée, par rapport à la valeur initiale, de la tension artérielle diastolique en fin de dose en position couchée (mmHg) dans l’étude de BI 502.204

1 comparativement au placebo; p<0,01

² comparativement à l’HCTZ à 12,5 mg administré seul; p<0,01

³ comparativement au telmisartan à 80 mg administré seul; p<0,01

MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg) est indiqué pour :

• le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas bien maîtrisée au moyen de MICARDIS PLUS à 80 mg/12,5 mg ou des patients dont la tension artérielle a déjà été stabilisée auparavant au moyen du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide administrés séparément.

Tableau 12 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg)

* âge moyen

T = telmisartan; H = hydrochlorothiazide

Tableau 13 – Résultats de l’étude 502.480 sur MICARDIS PLUS (telmisartan à 80 mg/hydrochlorothiazide à 25 mg)

H = hydrochlorothiazide; T = telmisartan; TA = tension artérielle; TAD = tension artérielle diastolique; TAS = tension artérielle systolique

Étude 502.480

Au début de l'étude, les moyennes en fin de dose de la TAD mesurée en position assise étaient comparables dans les deux groupes de traitement avec une moyenne de 95,0 mmHg pour le T80/H12,5 et de 95,3 mmHg pour le T80/H25. Une réduction de la TAD a été observée dans les deux groupes à la fin de l'étude, dont une réduction plus marquée dans le groupe T80/H25. Un changement moyen ajusté par rapport à la valeur initiale de -5,5 mmHg a été observé dans le groupe T80/H12,5 comparativement à un changement moyen ajusté de -7,1 mmHg dans le groupe T80/H25. La différence (IC à 95 %) des moyennes ajustées de -1,6 mmHg (-2,5 mmHg, -0,6 mmHg) reflétait la réduction additionnelle de la TAD moyenne en fin de dose observée dans le groupe T80/H25. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0012), ce qui démontre la supériorité du T80/H25 par rapport au T80/H12,5 à réduire la TAD moyenne en fin de dose mesurée en position assise chez les patients ne répondant pas suffisamment au T80/H12,5.

L'analyse du changement par rapport à la valeur de départ de la TAS en fin de dose mesurée en position assise à la dernière visite durant la phase de traitement à double insu a été effectuée au moyen de la même méthodologie que celle utilisée pour mesurer le critère d'évaluation primaire. Au début de l'étude, les moyennes de la TAS en fin de dose mesurée en position assise étaient comparables pour les deux groupes, avec une moyenne de 147,4 mmHg pour le groupe T80/H12,5 et de 147,9 mmHg pour le groupe T80/H25. La TAS moyenne en fin de dose mesurée en position assise des deux groupes de traitement avait diminué à la fin de l'étude; une diminution plus prononcée a été observée dans le groupe T80/H25. Le changement moyen ajusté par rapport à la valeur initiale dans le groupe T80/H12,5 était de -7,1 mmHg, alors qu'il était de -9,8 mmHg dans le groupe T80/H25. La différence (IC à 95 %) entre les groupes pour ce qui est des moyennes ajustées était de -2,7 mmHg (-4,2 mmHg, -1,2 mmHg) avec une valeur p de 0,0003. Les données indiquent que le traitement par T80/H25 a permis de diminuer la TAS moyenne en fin de dose mesurée en position assise de façon plus prononcée que le traitement par T80/H12,5.

Tableau 14 - Analyse du changement entre le début et la fin de l'étude de la TAD en fin de dose mesurée en position assise (FAS) – Étude 502.480

*Ajustée en fonction de la TAD en fin de dose mesurée en position assise au début de l'étude et des données regroupées pour le pays.

Tableau 15 : Analyse du changement entre le début et la fin de l'étude de la TAS en fin de dose mesurée en position assise (FAS) – Étude 502.480

* Ajustée en fonction de la TAS en fin de dose mesurée en position assise au début de l'étude et des données regroupées pour le pays.

Figure 1 : Changement moyen ajusté (pour la valeur initiale et le pays) par rapport à la valeur initiale (avec SE) de la TA en fin de dose mesurée en position assise dans l'étude clinique pivot 502.480

Dans cette étude, les deux traitements étaient généralement bien tolérés comme l'indique une incidence semblable de la fréquence des effets indésirables entre le groupe T80/H12,5 (29,6 %) et le groupe T80/H25 (31,5 %), et les données obtenues corroboraient le profil d'innocuité connu de MICARDIS PLUS. Les effets indésirables fréquemment observés dans l'un ou l'autre des groupes de traitement (incidence globale ≥1 % ou 8 patients) étaient : lombalgie

12.0

10.0 -8.0 -6.0 -4.0 -2.0 0.0

SBP DBP

T80/H25 T80/H12.5

TAS TAD

,_ _-

I ^I

□ □ (1,9 % des patients du groupe T80/H12,5 vs 2,0 % des patients du groupe T80/H25), bronchite (2,2 % vs 1,1 %), maux de tête (2,8 % vs 0,6 %), palpitations (1,4 % vs 0,9 %) e rhinopharyngite (0,6 % vs 1,7 %). La fréquence des effets indésirables considérés comme ayant un lien avec le médicament était également semblable (5,0 % pour le groupe T80/H12,5 et 5,7 % pour le groupe T80/H25). Deux effets indésirables graves considérés par les investigateurs comme étant d'origine médicamenteuse ont été signalés durant l'étude (bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré dans le groupe T80/H12,5 et flutter auriculaire dans le groupe T80/H25).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude ouverte, à répartition aléatoire, croisée, à quatre volets, à groupes parallèles, a été menée dans le but de comparer la biodisponibilité d’une administration orale unique de telmisartan (80 mg) et d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) soit sous forme de MICARDIS PLUS ou en monothérapie. Vingt sujets sains (10 hommes/10 femmes) ont participé à cette étude. Des mesures comparatives de l’exposition au telmisartan et à l’hydrochlorothiazide étaient fondées sur l’ASC et la C_max. Les résultats de cette étude indiquaient que la biodisponibilité du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide était semblable pour MICARDIS PLUS ou pour chaque composant administré seul.

La bioéquivalence moyenne conventionnelle, la bioéquivalence pondérée moyenne et la bioéquivalence individuelle (comme analyse secondaire) des variables pharmacocinétiques du telmisartan ont été évaluées au moyen d’une approche par moment pondérée. Pour ce qui est des variables pharmacocinétiques de l’HCTZ, la bioéquivalence moyenne conventionnelle a été évaluée. Les bornes supérieures de l’intervalle de confiance à 95 % unilatéral pour la mesure de la bioéquivalence pondérée moyenne (M_as) sont, à l’échelle de rapport, de 109,4 % et 113,8 % pour les variables pharmacocinétiques primaires ASC_0-∞ et C_max, respectivement. Ces bornes supérieures des intervalles de confiance sont inférieures à la borne supérieure de la plage de bioéquivalence, soit 125 %. Par conséquent, la bioéquivalence pondérée moyenne en ce qui a trait aux variables ASC_0-∞ et C_max est illustrée. La bioéquivalence pondérée moyenne pour la variable secondaire ASC_{0-48 h} a également été illustrée. Les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport moyen « test/référence » pour les variables pharmacocinétiques primaires ASC_0-∞ et C_max correspondent à 100 à 111,0 % et à 106,8 à 129,0 %, respectivement. L’intervalle de confiance pour l’ASC_0-∞ se situe dans la plage de bioéquivalence de 80 à 125 %, alors que l’intervalle de confiance pour la C_max se situe dans la plage de bioéquivalence de 75 à 133 %. L’intervalle de confiance pour le rapport moyen « test/référence » pour la variable secondaire ASC_{0-48 h} se situe dans la plage de bioéquivalence de 80 à 125 %.

Tableau 16 - Résultats pour le telmisartan

^* Lot n^o 9960326

^† Comprimé oblong Micardis^® à 80 mg, lot n^o 9960326

^§ exprimé comme étant la médiane (plage) seulement

² exprimée comme étant la moyenne arithmétique (CV%) seulement

Pour l’hydrochlorothiazide, les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport moyen « test/référence » pour les variables pharmacocinétiques primaires ASC_0-∞ et C_max sont de 91,8 à 109,5 % et de 90,8 à 107,4 %, respectivement. Les intervalles de confiance pour le rapport moyen «test/référence» pour la variable pharmacocinétique ASC_{0-48 h} est de 91,0 à 103,9 %. Tous les intervalles de confiance se situent dans la plage de bioéquivalence de 80 à 125 %.

Tableau 17 - Résultats pour l’hydrochlorothiazide

^* Lot n^o 9960326

^† Comprimé d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg, lot n^o F4260

^§ exprimé comme étant la médiane (plage) seulement

² exprimée comme étant la moyenne arithmétique (CV%) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Des études sur la toxicité à l’aide de doses répétées pendant 26 semaines ont été menées chez des rats et des chiens. Ces études visaient à comparer les profils toxicologiques du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide administrés seuls, à ceux de l’association des deux médicaments.

Tableau 18 - Études sur la toxicité de doses répétées de telmisartan/hydrochlorothiazide

HCTZ = hydrochlorothiazide

CSETO = concentration sans effet toxique observé

Des doses orales répétées de telmisartan avec ou sans hydrochlorothiazide, administrées pendant 26 semaines à des rats, ont provoqué une diminution prononcée et persistante, fonction de la dose, de la tension artérielle sans tachycardie réflexe. À la dose de 50 mg/kg de telmisartan, l’ajout d’hydrochlorothiazide a eu un effet additif sur l’effet antihypertenseur du telmisartan. Les changements cliniques de laboratoire et d’histopathologie étaient semblables à ceux observés lors d’études antérieures sur la toxicité chez des rats ayant reçu du telmisartan seul. Aucune nouvelle toxicité n’a essentiellement été observée avec l’ajout d’hydrochlorothiazide.

Chez les chiens, des doses orales répétées de telmisartan en association avec l’hydrochlorothiazide pendant 26 semaines ont entraîné une néphrotoxicité, ce qui corrobore des données obtenues avec d’autres études menées sur le telmisartan administré seul. L’ajout de 0,63 mg/kg d’hydrochlorothiazide à 4 mg/kg de telmisartan n’a pas intensifié la toxicité rénale, alors que l’ajout de 1,25 mg/kg d’hydrochlorothiazide a significativement augmenté la toxicité. L’exacerbation de néphrotoxicité chez cette espèce peut être réduite en administrant une solution salée.

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé avec le telmisartan. Cancérogénicité

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène ou mutagène de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide n’a été menée. Des études ont toutefois été menées sur le telmisartan et l’hydrochlorothiazide administrés seuls. Selon le profil d’innocuité préclinique de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide et des études sur la pharmacocinétique humaine, il n’y a aucune indication d’interaction indésirable entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide.

Telmisartan

Le pouvoir carcinogène du telmisartan a été évalué lors d’études de deux ans sur l’effet de l’administration dans la nourriture de doses de 10, 100 et 1 000 mg/kg/jour chez des souris et de 3, 15 et 100 mg/kg/jour chez des rats. L’administration du médicament n’a pas influencé la période de survie dans aucune des études, et la mortalité pour cause de tumeur n’a pas augmenté. Aucune augmentation de l’incidence globale de tumeur et de l’incidence de tumeurs bénignes et malignes ou de tumeurs multiples n’a été observée avec l’administration du telmisartan.

Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet relatif au telmisartan sur les gènes ni les chromosomes. Ces dosages comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne avec Salmonella typhimurium et E. coli, un test de mutation génique avec cellules CHO, un test cytogénétique avec des lymphocytes humains et un test du micronoyau de souris in vivo.

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l'hydrochlorothiazide a été associé à des preuves incohérentes en matière d'activité cancérogène chez le rat et la souris, et des signes contradictoires en matière d'adénome hépatique chez la souris mâle à la dose la plus élevée (concentrations alimentaires de 2 000 ppm chez le rat et de 5 000 ppm chez la souris) et de phéochromocytome surrénalien dans une étude chez le rat mais pas dans une autre. Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l'effet cancérogène de l'hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagène a été évalué dans une série de systèmes d'essai in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L'hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau des souris après traitement oral. On a donc conclu que, bien qu'il n'existe pas de potentiel mutagène pertinent in vivo, l'hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques de la lumière UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Telmisartan et hydrochlorothiazide : Une étude sur la toxicité du développement a été menée chez des rats à l’aide de doses orales de telmisartan et d’hydrochlorothiazide administrés en association (3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6 et 0/15,6 mg/kg/jour). Bien que les deux associations posologiques les plus élevées semblent avoir des effets plus toxiques sur les mères que chaque médicament administré seul, les résultats indiquent une absence de risque tératogène, fœtotoxique ou embryotoxique associé à l’association de telmisartan/hydrochlorothiazide aux doses testées chez ces animaux.

Telmisartan : Lors d’études sur la fertilité et la reproduction de rats mâles et femelles, aucun effet sur l’accouplement, les organes reproducteurs ni la fertilité chez les deux sexes ni sur les paramètres des portées n’a été observé à des doses orales de telmisartan de 5 à 100 mg/kg. Aucun risque tératogène ni embryotoxique chez les rats n’a été observé à des doses orales de ≤50 mg/kg administrées durant la gestation. Cependant, à des doses toxiques, des études non cliniques ont révélé que le telmisartan pouvait avoir un effet néfaste sur le développement du fœtus (nombre plus élevé de résorptions tardives chez les lapines) et sur la croissance post-natale de la progéniture : poids corporel inférieur, ouverture retardée des yeux et taux de mortalité plus élevé.

Le telmisartan était décelable dans le placenta, le fœtus et le liquide amniotique de rats après l’administration de doses orales uniques de 1 mg/kg.

Hydrochlorothiazide : Des doses d’hydrochlorothiazide ont été administrées par voie orale à des souris et des rates gravides durant la période de gestation, à raison d’un maximum de 3 000 et de 1 000 mg/kg/jour, respectivement. Il n’y avait aucun signe de fœtotoxicité ni de tératogénicité.

L’hydrochlorothiazide n’exerçait aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes lors d’études durant lesquelles ces animaux ont reçu dans leur alimentation des doses de ≤100 et de ≤4 mg/kg, respectivement, avant l’accouplement et durant la période de gestation.

Pharmacodynamie non clinique

L’effet du telmisartan administré en association avec l’hydrochlorothiazide a été examiné chez des rats spontanément hypertendus. Une administration orale répétée d’une dose de telmisartan de 3 mg/kg/jour pendant 5 jours à des rats conscients a réduit la tension artérielle moyenne (TAM) de façon significative et persistante, avec une diminution maximale de la TAM d’environ 36 mmHg. L’hydrochlorothiazide seul (10 mg/kg/jour) n’avait pas d’effet sur la tension artérielle dans ce modèle, mais lorsqu’il a été administré avec le telmisartan (3 mg/kg/jour), il a entraîné un effet antihypertenseur significativement plus prononcé que le telmisartan seul, avec une réduction maximale d’environ 53 mmHg. De plus, l’association de telmisartan/hydrochlorothiazide a amélioré la modification du bilan potassique comparativement à l’hydrochlorothiazide seul dans ce modèle.

Une légère augmentation significative de la fréquence cardiaque (~20 bpm) a été observée avec l’administration de l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide; cette augmentation est revenue aux valeurs témoins durant la période sans médicament.