Monographie de produit - Teva-Candesartan/HCTZ (Teva Canada, 16 mg / 12.5 mg, 32 mg / 12.5 mg)

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À L’ÉTIQUETTE

7 Mises en garde et précautions – Appareil respiratoire	05/2023
7 Mises en garde et précautions – Troubles oculaires	05/2023

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .......................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées .............................................................................................................. 4 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ................................ 5 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................ 5 4.4 Administration ................................................................................................................. 7 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................... 7 5 SURDOSAGE ............................................................................................................................ 7 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............. 8 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 9

7.1 Cas particuliers .............................................................................................................. 14

7.1.1 Grossesse................................................................................................................ 14 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 15 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 16 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 16 8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 16 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................... 17 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................... 19 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................... 20 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................. 20 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.................................................................................... 22

9.1 Interaction médicamenteuses graves ........................................................................... 22 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 22 9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................... 22 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................ 22 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................... 28 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ............................................................. 28 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...................................................... 28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................................................. 29

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 29 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 30 10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 30 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................................. 33 12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................... 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 34

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 34 14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 35

14.1 Essais cliniques, par indication .................................................................................... 35 14.2 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................... 36 15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................. 38 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................ 38 17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ................................................................... 43

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 44

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association est appropriée.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être individualisée. La dose de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée par ajustement posologique de chacun des agents séparément.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’emploi de ce produit chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence n’a été notée eu égard aux effets indésirables observés chez les patients âgés et ceux observés chez les patients plus jeunes, mais comme on ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles, la prudence demeure de mise (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est contre-indiqué dans les cas suivants.

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à tout ingrédient, médicinal ou non, de la préparation, ou encore à tout composant du contenant. Pour une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie.
Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, cet agent est également contre-indiqué chez les patients souffrant d’anurie, ainsi que chez les patients
hypersensibles aux autres sulfamides (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Grossesse (voir 7.1.1 Grossesse).
Allaitement (voir 7.1.2 Allaitement).
Enfants de moins de 1 an.
Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA), Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.
Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la
créatinine < 30 mL/min/1,73 m²de surface corporelle).
Patients atteints de la goutte.
Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine II (ARA) pendant la grossesse peut entraîner de la morbidité et même la mort chez le fœtus. En cas de grossesse, on doit interrompre l’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide le plus tôt possible (voir 7.1.1 Grossesse).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être individualisée.
L’association à teneurs fixes n’est pas destinée au traitement initial.
La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée en ajustant séparément la dose nécessaire de chacun des deux composants.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

On peut administrer, une fois par jour, un comprimé TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg/12,5 mg ou à 32 mg/12,5 mg chez les patients dont la tension artérielle a pu être

stabilisée à l’aide des deux composants, administrés séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe (voir 1 INDICATIONS).

Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte de tout traitement antihypertensif antérieur, du degré d’hypertension, de la restriction sodée ainsi que des autres facteurs cliniques pertinents.

Administration de candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. La dose quotidienne totale devrait se situer entre 8 mg et 32 mg. Il ne semble pas que l’administration de doses supérieures à 32 mg réduise davantage la tension artérielle, et du reste, l’expérience concernant l’administration de telles doses est limitée. La plus grande partie de l’effet antihypertenseur s’observe en moins de 2 semaines, et au bout de 4, la réduction de la tension artérielle a généralement atteint son apogée. Dans le cas des patients chez qui le volume intravasculaire pourrait être plus faible (p. ex. les patients sous diurétiques, en particulier ceux qui souffrent d’insuffisance rénale), on doit envisager d’administrer une plus petite dose. Si l’administration de candésartan cilexétil seul ne suffit pas à maîtriser les chiffres tensionnels, un diurétique thiazidique peut être ajouté au traitement (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Traitement concomitant par un diurétique

L’administration de candésartan cilexétil, chez les patients qui prennent des diurétiques, doit être amorcée avec prudence, car la volhémie de ces derniers peut être plus faible, ce qui risque de les exposer à l’hypotension en cas de traitement antihypertenseur additionnel.

Si possible, il faut interrompre l’administration de tous les diurétiques deux ou trois jours avant le début du traitement par le candésartan cilexétil, cela afin de réduire le risque d’hypotension (voir Hypotension). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement par les diurétiques, on administrera alors le candésartan cilexétil avec précaution, tout en surveillant étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

De manière générale, il n’est pas nécessaire d’administrer de traitement diurétique en concomitance lorsque l’on utilise TEVA-CANDESARTAN/HCTZ.

Ajustement posologique en présence de certaines maladies

Insuffisance hépatique : On recommande d’ajuster la dose chez les patients atteints d’hépatopathie chronique légère ou modérée.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave et/ou de cholestase (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : On recommande d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (c.-à-d. clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min/1,73m²de surface corporelle).

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²de surface corporelle) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Ajustement posologique chez certaines populations particulières

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’emploi de ce produit chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ chez les patients âgés. Une sensibilité accrue ne pouvant toutefois pas être écartée chez certaines personnes âgées, la prudence est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées).

4.4 Administration

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être pris une fois par jour, avec ou sans nourriture, mais de préférence à la même heure chaque jour ou peu s’en faut.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, le patient doit prendre la dose de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ omise le plus tôt possible s’il s’est écoulé moins de 12 heures depuis le moment où il aurait dû la prendre, puis poursuivre ensuite son traitement selon son horaire habituel. S’il s’est écoulé plus de 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise, mais plutôt la suivante, à l’heure prévue.

Le patient ne doit jamais prendre deux fois plus de comprimés TEVA-CANDESARTAN/HCTZ pour compenser l’oubli d’une dose.

5 SURDOSAGE

Comme il n’existe pas de directives spécifiques concernant le traitement du surdosage par l’associationcandésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, il faut administrer un traitement de soutien symptomatique.

Candésartan cilexétil

Il existe peu de données concernant le surdosage de candésartan cilexétil chez l’être humain. Les manifestations les plus probables d’un surdosage devraient être l’hypotension, des étourdissements et de la tachycardie, mais une bradycardie pourrait se produire par suite d’une stimulation parasympathique réflexe (vagale). On peut également observer de la soif, des arythmies ventriculaires, une sédation/altération de l’état de conscience et des crampes musculaires. En cas d’hypotension symptomatique, administrer un traitement de soutien approprié et surveiller les signes vitaux. Placer le patient en décubitus dorsal, les jambes relevées, et si cette mesure n’est pas suffisante, augmenter le volume plasmatique en administrant une perfusion, par exemple du soluté physiologique isotonique. Des sympathomimétiques peuvent également être administrés si les mesures mentionnées ci-dessus sont insuffisantes. Certains comptes rendus font état de surdosage (≤ 672 mg de candésartan cilexétil) dans lesquels les patients ont récupéré sans séquelle.

L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer le candésartan cilexétil du plasma.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également des digitaliques, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques. On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Voie

d’administration

Forme pharmaceutique / Teneurs

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés : 16 mg/12,5 mg et 32 mg/12,5 mg

Amidon prégélifié, carmellose calcique, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (comprimés de 16 mg/12,5 mg), poloxamer 188, povidone, stéarate de magnésium.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZest offert sous forme de comprimés de 16 mg/12,5 mg et de 32 mg/12,5 mg.

Chaque comprimé contient 16 mg/12,5 mg ou 32 mg/12,5 mg de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié,

cellulose microcristalline, carmellose calcique, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (comprimés de 16 mg/12,5 mg), poloxamer 188, povidone et stéarate de magnésium.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg/12,5 mg : Comprimés biconvexes rose pâle en forme de capsule portant une rainure d’un côté et, en relief, l’inscription « C | 16 », ainsi qu’une rainure de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de 30 et 100 comprimés et en doses unitaires de 30 comprimés.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 32 mg/12,5 mg : Comprimés biconvexes blancs à blanc cassé en forme de capsule portant une rainure d’un côté et, en relief, l’inscription « C | 32 », ainsi qu’une rainure de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de 30 comprimés et en doses unitaires de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanocytaire : Un risque plus élevé de cancer de la peau non mélanocytaire (carcinome basocellulaire [CBC] ou carcinome spinocellulaire [CSC]) a été signalé à la suite d’un traitement par l’hydrochlorothiazide dans certaines études épidémiologiques. Une utilisation prolongée ou plus intensive d’hydrochlorothiazide pourrait faire augmenter ce risque (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un mécanisme menant au cancer de la peau autre que le mélanome (voir Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de cancer de la peau autre que le mélanome. Il faut leur conseiller d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement à leur professionnel de la santé toute nouvelle lésion suspecte ou toute transformation des lésions existantes. Les patients devraient limiter leur exposition au soleil, éviter les appareils de bronzage et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection solaire (FPS) de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) afin de réduire au minimum les risques de cancer de la peau.

Un agent autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être envisagé pour les patients exposés à un risque particulièrement élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (p. ex. peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) : Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension : On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de candésartan cilexétil et, dans certains cas, après la prise de la première dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolhémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements ainsi que chez les patients subissant une chirurgie avec anesthésie. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle. Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Sténose valvulaire : Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui souffrent de sténose aortique, on peut craindre, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Conduite et utilisation de machines

L’effet de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a pas été étudié, mais compte tenu de ses propriétés

pharmacodynamiques, il est peu probable que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide affecte cette capacité. Les patients qui conduisent ou font fonctionner des machines doivent être conscients du fait que ce médicament peut parfois produire des étourdissements et de la lassitude durant le traitement de l’hypertension. Il leur faut donc faire preuve de prudence au volant ou lors de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme : Il faut surveiller de près les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie) chez les patients à qui l’on administre de l’hydrochlorothiazide ou d’autres des diurétiques thiazidiques.

On recommande d’effectuer des mesures périodiques des électrolytes sériques, afin de déceler, le cas échéant, une perturbation du bilan électrolytique. Les signes et symptômes avant-coureurs de déséquilibre hydro-électrolytique comprennent les manifestations suivantes : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex. augmentation de l’irritabilité des ventricules).

Sauf en cas de circonstances extraordinaires (comme en présence d’hépatopathie ou de néphropathie), les cas de carence en chlorure pendant un traitement par les thiazides sont généralement légers et ne requièrent pas de traitement spécifique. Une hyponatrémie de dilution peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux, problème dont le traitement adéquat consiste en une restriction liquidienne plutôt qu’en un apport de sel, sauf dans les rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

L’administration de thiazides peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë chez certains patients.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut perturber la tolérance au glucose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Il peut en outre être associé à une hausse des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, vu les doses contenues dans les comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, seuls des effets minimes ont été observés.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Les thiazides doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car un déséquilibre hydro-électrolytique, même mineur, peut précipiter un coma hépatique.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’hépatopathie chronique légère ou modérée (voir Insuffisance hépatique).

L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée chez les insuffisants hépatiques avec l’association fixe de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé : On a signalé que l’hydrochlorothiazide peut entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Troubles oculaires

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire liés à l’hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, menant à un épanchement choroïdien, à une myopie transitoire aiguë et/ou à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes, qui comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine, la vue brouillée ou une douleur oculaire, surviennent

habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Les thiazides peuvent entraîner une augmentation de la réponse à la tubocurarine.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’emploi de candésartan cilexétil doit être accompagné d’une évaluation appropriée de la fonction rénale. Les thiazides doivent être employés avec prudence.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 30-80 mL/min/1,73m²de surface corporelle) (voir Insuffisance rénale).

Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Insuffisance rénale).

Transplantation rénale : Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Hyperazotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si une hyperazotémie ou une oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Appareil respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë : De graves cas de toxicité respiratoire aiguë, comprenant le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés par suite de la prise d’hydrochlorothiazide. En général, un œdème pulmonaire apparaît en l’espace de quelques minutes à quelques heures après l’ingestion de l’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent la dyspnée, la fièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En cas de diagnostic présumé de SDRA, interrompre l’administration de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ et amorcer un traitement approprié. L’administration d’hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients qui ont déjà été victimes d’un SDRA après la prise d’hydrochlorothiazide.

Peau

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est contre-indiquée pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine comportent un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales s’ils sont employés pendant la grossesse. L’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux IECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux ARA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Par conséquent, les patientes qui envisagent une grossesse

devraient prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse pendant le traitement par un ARA, on doit interrompre immédiatement la prise d’antagonistes de l’angiotensine II et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

D’après nos connaissances, l’utilisation d’un ARA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Il existe peu de données avec l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante de l’hydrochlorothiazide ou d’autres diurétiques chez les femmes enceintes, mais par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée. Si on se base sur le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion fœto-placentaire et causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, une perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données provenant des études menées chez l’animal : Une diminution du taux de survie et une augmentation de la fréquence des cas d’hydronéphrose ont été observées chez les petits de rates ayant reçu des doses orales de candésartan cilexétil ≥ 10 mg/kg/jour vers la fin de la grossesse ainsi que durant l’allaitement. L’administration d’une dose orale de candésartan cilexétil de 3 mg/kg/jour à des lapines gravides a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais aucun effet indésirable sur la survie, le poids, le développement externe, viscéral ou squelettique des fœtus n’a été observé dans le cas des femelles qui ont survécu. Aucune toxicité maternelle ni effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés chez des souris gravides ayant reçu doses orales de candésartan cilexétil ≤ 1000 mg/kg/jour.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel, mais on a décelé des taux importants dans le lait des rates allaitantes. Les thiazides passent dans le lait maternel. Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’emploi de ce produit chez les enfants.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Exposition in utero : On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez nourrissons ayant été exposés in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée, cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé par hémodialyse.

7.1.4 Personnes âgées

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2500 hypertendus, dont plus de 700 ont été traités pendant 6 mois ou plus et 500 pendant environ 1 an ou plus. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à 1025 patients dans les études à double insu contrôlées par placebo destinées à étayer la préparation à 16 mg/12,5 mg. Environ 600 patients ont reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. L’exposition globale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des préparations à teneur plus élevée, soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a également été évaluée. Dans les études cliniques contrôlées, 718 patients ont reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et 1155 patients ont reçu celle à 32 mg/25 mg, ce qui correspond à une exposition totale de 107,8 et 175,3 années-patients respectivement.

En général, les effets indésirables observés dans les diverses études cliniques contrôlées sur l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (doses de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide allant jusqu’à 32 mg et 25 mg respectivement) ont été légers et

transitoires. Aucune association n’a été observée entre la fréquence des effets indésirables et l’âge ou le sexe des patients.

Lors des études cliniques, le taux d’abandon du traitement en raison d’effets secondaires a été de 2,3 – 3,3 % chez les patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et de 2,7 – 4,3 % chez les sujets sous placebo. Dans les études menées avec l’association à 16 mg/12,5 mg, la fréquence d’effets indésirables sérieux observés avec cette association médicamenteuse a été de 2,7 % (71 patients sur 2582). La fréquence d’effets indésirables sérieux a été moins élevée avec les préparations à 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, s’élevant au plus à 0,8 % (5 patients sur 664) dans le groupe sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/25 mg.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Aucune association n’a été observée entre la fréquence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe des patients dans les études contrôlées à double insu destinées à étayer l’usage de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. Le tableau 2 présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide lors de ces études, peu importe s’ils ont un lien ou non avec le médicament.

Tableau 2 — Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, indépendamment du lien possible avec le médicament

Candesartan cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1025)

Candesartan cilexétil (n = 749)

Hydrochlorothiazid e

(n = 603)

Placebo (n = 526)

% % % % Troubles cardiaques

Tachycardie 1,3 0,9 1,2 0,8 ÉCG anormal 1,2 1,2 0,3 0,8 Œdème périphérique 1,1 1,6 2,2 1,3 Douleur thoracique 1,0 0,7 1,0 0,6 Troubles gastro-intestinaux

Nausées 1,5 0,9 1,2 0,6 Diarrhée 1,1 0,7 0,5 1,3 Gastro-entérite 1,0 0,5 1,0 0,4

Troubles généraux

Fatigue 1,4 1,2 1,7 1,0 Douleur abdominale 1,3 1,7 0,7 1,1 Infections et infestations

Infection des voies urinaires 1,6 1,3 1,8 1,0 Troubles métaboliques et nutritionnels

Hyperuricémie 1,1 0,7 0,8 0,4 Hyperglycémie 1,0 0,9 0,5 0,2 Troubles osseux et troubles de l’appareil

locomoteur et des tissus conjonctifs

Dorsalgie 3,8 5,5 5,1 3,0 Arthralgie 1,5 1,3 1,3 0,8 Troubles du système nerveux

Céphalées 4,3 7,6 7,6 7,0 Étourdissements 3,1 3,9 2,0 1,5 Blessures infligées 2,0 2,0 3,0 1,9 Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Infection des voies respiratoires

supérieures

3,7 5,1 5,6 1,9

Symptômes pseudo-grippaux 2,8 2,3 3,0 2,9 Sinusite 2,3 2,9 3,5 1,9 Bronchite 2,1 2,8 2,5 2,5 Pharyngite 1,4 0,9 1,0 1,7 Rhinite 1,2 1,5 1,2 0,4 Toux 0,9 2,3 1,7 1,0

Le tableau 3 présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg lors des études à double insu contrôlées par placebo, peu importe s’ils ont un lien ou non avec le médicament.

Tableau 3 — Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg ou 32 mg/25 mg, indépendamment du lien possible avec le médicament

Candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1873)

Candésartan

cilexétil

(n = 1188)

Hydrochlorothiazide

(n = 540)

Placebo (n = 163)

32 mg /

12,5 mg

(n = 718)

32 mg /

25 mg

(n = 1155)

% % % % %

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée 1,1 0,4 0,7 0,4 1,8 Troubles généraux

Fatigue 1,1 0,9 0,8 0,4 2,5 Troubles métaboliques et

nutritionnels

Dyslipidémie 3,3 2,5 1,9 0,4 0 Troubles osseux et troubles de l’appareil

locomoteur et des tissus conjonctifs

Dorsalgie 2,4 1,6 1,1 0,6 2,5 Arthralgie 0,6 1,1 0,6 1,1 1,8 Troubles du système nerveux

Étourdissements 2,5 2,9 1,3 2,4 0,6 Céphalées 2,4 2,0 5,1 7,6 7,4 Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Toux 1,4 0,7 0,6 1,3 1,2 Rhinopharyngite 1,3 1,4 1,0 0,6 0 Infection des voies

respiratoires supérieures

1,3 0,3 1,7 3,5 5,5

Bronchite 1,1 0,9 1,0 1,3 1,2

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Candésartan cilexétil

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez < 1 % des patients (chez plus de un patient, à une fréquence supérieure à celle observée dans les groupes sous placebo) lors des essais cliniques contrôlés :

Appareil auditif : Acouphène.
Appareil cardiovasculaire : Angine de poitrine, insuffisance circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite.
Appareil digestif : Constipation, dyspepsie, xérostomie, odontalgie.
Appareil locomoteur : Arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs osseuses, troubles tendineux.
Appareil reproducteur : Symptômes ménopausiques.
Appareil respiratoire : Laryngite.
Appareil urinaire : Anomalies urinaires, cystite.
Hématologie : Anémie, épistaxis.
Mécanismes de résistance : Otite.
Métabolisme et nutrition : Diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie.
Organisme entier : Allergie, asthénie, douleur, syncope.
Peau : Eczéma, prurit, éruptions cutanées, troubles cutanés, transpiration, urticaire (rares cas).
Symptômes psychiatriques : Dépression, impuissance, névrose.
Systèmes nerveux central et périphérique : Hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige.
Yeux : Conjonctivite.

Aucun signe n’a permis d’affirmer avec certitude qu’il existe une relation dose-réponse pour aucun des effets indésirables les plus courants.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

L’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a rarement été associée à des modifications cliniquement importantes des paramètres habituels de laboratoire lors des essais contrôlés.

Créatinine et urée : Des cas d’augmentation de la créatinine et de l’urée ont été observés chez les patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Épreuves de la fonction hépatique : Une élévation de l’AST et de l’ALT (supérieure à 3 fois la LSN) a été observée chez 0,9 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, comparativement à 0 % chez les patients sous placebo. Une hausse mineure de l’AST a été observée dans des cas isolés chez des patients ayant reçu du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Glucose sanguin : Dans les essais cliniques contrôlés, 1,0 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ont connu une hausse de la glycémie, proportion qui ne s’est élevée qu’à 0,2 % chez les patients sous placebo.

Hémoglobine et hématocrite : Une légère diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée chez les patients ayant reçu le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais rarement cette diminution a-t-elle eu une importance clinique. Parmi les patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, 0,9 % ont présenté une hémoglobinémie se situant en deçà de la limite inférieure critique prédéfinie.

Hyperuricémie : Les taux sériques d’acide urique ont subi une hausse chez 1,1 % des patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et chez 0,4 % des patients sous placebo.

Potassium et sodium sériques : Une légère augmentation du potassium (hausse moyenne de 0,1 mÉq/L) a été observée chez des hypertendus sous candésartan cilexétil en monothérapie, mais rarement cette hausse a-t-elle eu une importance clinique. Parmi les patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, 0,6 % ont présenté une kaliémie se situant en deçà de la limite inférieure critique prédéfinie. De rares cas d’augmentation du potassium sérique ont été observés chez des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Ont également été observés des cas de diminution du sodium chez ces patients.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

De rares cas d’œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) ont été signalés chez des patients ayant reçu du candésartan cilexétil.

D’autres comptes rendus de pharmacovigilance font état de cas de troubles rénaux, y compris d’insuffisance rénale chez des personnes sensibles (voir Insuffisance rénale).

De très rares cas d’anomalies de la fonction hépatique ou d’hépatite ont été signalés.

De très rares cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose constituent d’autres manifestations indésirables signalées avec le candésartan cilexétil, mais sans qu’un lien de cause à effet avec le médicament ait pu être établi.

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant reçu des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

Des effets secondaires cliniques potentiellement graves ont été signalés avec l’hydrochlorothiazide, effets tels que :

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie. Troubles oculaires : Glaucome aigu à angle fermé, myopie aiguë, épanchement choroïdien. Système endocrinien et métabolisme : Hypokaliémie.

Troubles gastro-intestinaux : Pancréatite.

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique). Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques, réactions de photosensibilité. Trouble de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : Lupus érythémateux cutané, lupus érythémateux disséminé.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Détresse respiratoire (comprenant la pneumonite, l’œdème pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire aiguë) (voir Appareil respiratoire).

Troubles rénaux et urinaires : Néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal. Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. Troubles vasculaires : Angéite (vascularite) nécrosante.

Cancer de la peau non mélanocytaire : Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

122 cas additionnels (intervalle de confiance à 95 % [IC_{95 %}], de 112 à 133 cas additionnels)
de CS par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);
31 cas additionnels (IC_{95 %}, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interaction médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP 2C9) participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool pendant l’utilisation de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide peut potentialiser le risque d’hypotension orthostatique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans le tableau ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 4 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Dénomination

commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique

Agents qui font

augmenter les taux

de potassium

T Le candésartan cilexétil diminue

la production d’aldostérone.

Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments de potassium ou d’autres

Dénomination

commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique sériques médicaments pouvant

augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole) ne doivent être utilisés qu’en cas d’hypokaliémie documentée, et leur administration doit être accompagnée d’une mesure régulière de la kaliémie.

Les substituts de sel à base de potassium doivent également être utilisés avec prudence. La prise concomitante de diurétiques thiazidiques ou le passage à l’association

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide peut atténuer l’effet que le candésartan cilexétil peut avoir sur le potassium sérique. Alcool,

barbituriques et

narcotiques

C Une potentialisation de

l’hypotension orthostatique peut survenir.

Éviter l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques,

particulièrement à l’instauration du traitement.

Amantadine T L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque d’effets indésirables causés par

l’amantadine.

Surveiller le patient de près et ajuster la posologie de l’un ou l’autre des médicaments, s’il y a lieu.

Amines

vasopressives (p. ex.

norépinéphrine)

T Il est possible que la réponse

aux amines vasopressives soit moindre avec les diurétiques thiazidiques, mais pas

suffisamment pour empêcher l’usage de ces agents.

Amphotéricine B T L’amphotéricine B augmente le

risque d’hypokaliémie

provoquée par les diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de potassium.

Anticholinergiques

(p. ex. atropine,

bipéridène,

dompéridone et

métoclopramide)

EC, T Les anticholinergiques peuvent

accroître la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en raison d’une baisse de la motilité gastro-intestinale et de la vidange gastrique.

Inversement, les agents procinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des

diurétiques thiazidiques.

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Antidiabétiques (p. EC L’hyperglycémie provoquée par Surveiller l’équilibre glycémique.

Dénomination commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique ex. insuline et

hypoglycémiants par voie orale)

les agents thiazidiques peut compromettre l’équilibre glycémique. La déplétion de la concentration sérique du potassium augmente

l’intolérance au glucose.

Au besoin, administrer un supplément de potassium pour maintenir une concentration sérique de potassium adéquate et ajuster la dose des

antidiabétiques si nécessaire. Antihypertenseurs EC L’hydrochlorothiazide peut

potentialiser l’action des autres antihypertenseurs (p. ex. guanéthidine, méthyldopa, bêta-bloquants,

vasodilatateurs, bloqueurs des canaux calciques, IECA, ARA et inhibiteurs directs de la rénine).

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des autres antihypertenseurs administrés en concomitance.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

EC Chez certains patients,

l’administration d’un AINS peut affaiblir les effets diurétiques, natriurétiques et

antihypertensifs des diurétiques de l’anse, d’épargne potassique et thiazidiques.

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir lorsqu’on administre en concomitance des ARA et des AINS, c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide

acétylsalicylique et AINS non sélectifs.

Comme c’est le cas avec les IECA, l’emploi d’ARA et d’AINS en concomitance peut mener à un risque accru de

détérioration de la fonction rénale, y compris la possibilité d’une insuffisance rénale aiguë et à une hausse du taux sérique de potassium, surtout chez les patients présentant déjà une piètre fonction rénale.

Lors de l’administration

concomitante de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et d’un AINS, il y a lieu de surveiller étroitement le patient pour déterminer si le diurétique entraîne l’effet voulu.

Il faut procéder avec prudence lors de l’administration

concomitante d’ARA et d’AINS, surtout chez les patients plus âgés et chez ceux ayant une carence volumique. On doit hydrater les patients de manière adéquate et envisager la

surveillance de la fonction rénale après l’instauration du

traitement et périodiquement par la suite.

Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement la fonction rénale, la

concentration sérique de potassium et la tension artérielle. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose. Les patients présentant une insuffisance cardiaque pourraient être particulièrement à risque. Antinéoplasiques, y compris le

cyclophosphamide et le méthotrexate

C L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques pourrait diminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et accroître leurs effets

myélodépressifs.

On doit surveiller étroitement le bilan hématologique des patients recevant cette association. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des agents cytotoxiques.

Dénomination

commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique

Autres EC Aucune interaction

médicamenteuse significative n’a été rapportée avec le glyburide, la nifédipine ou les contraceptifs oraux lorsque ces agents étaient administrés en concomitance avec le

candésartan cilexétil à des volontaires sains.

Carbamazépine C La carbamazépine peut causer

une hyponatrémie

d’importance clinique.

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec prudence.

Chélateurs des acides

biliaires (p. ex.

cholestyramine)

EC Les chélateurs des acides

biliaires se lient aux diurétiques thiazidiques dans l’intestin et en réduisent l’absorption de 43 à 85 % dans le tube digestif. L’administration de l’agent thiazidique 4 heures après celle d’un chélateur des acides biliaires a réduit l’absorption de l’hydrochlorothiazide de 30 à 35 %.

On doit prendre l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide 2 à 4 heures avant ou 6 heures après l’administration du chélateur des acides biliaires. Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la tension artérielle et augmenter la dose du

candésartan/hydrochlorothiazide , au besoin.

Corticostéroïdes,

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH)

T Une accentuation de la

déplétion électrolytique, particulièrement une

hypokaliémie, peut se produire lors d’une administration concomitante avec des

diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de potassium et ajuster la dose des médicaments, au besoin.

Cyclosporine T Peut augmenter le risque

d’hyperuricémie et de

complications ressemblant à la goutte.

Surveiller attentivement la concentration sérique d’acide urique et ajuster la dose de médicaments, au besoin. Diazoxide C L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques intensifie l’effet

hyperglycémique du diazoxide.

Surveiller la glycémie; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétique peut s’imposer chez les patients atteints de diabète.

Digoxine EC Un traitement d’association

comprenant du candésartan cilexétil et de la digoxine chez des volontaires sains n’a eu aucun effet sur les valeurs de

La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et de digoxine. Surveiller

Dénomination commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique l’ASC ou de la C_maxpour la digoxine en comparaison avec la digoxine administrée seule. De même, le traitement d’association n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la C_maxpour le candésartan en comparaison avec le

candésartan cilexétil administré seul. Les troubles

électrolytiques dus aux agents thiazidiques, p. ex.

hypokaliémie et

hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité à la digoxine, ce qui peut entraîner des événements arythmiques mortels.

étroitement la concentration des électrolytes et de digoxine. Administrer un supplément de potassium ou ajuster la dose de la digoxine ou de l’association candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide, au besoin.

Diurétiques

EC Les patients prenant des

diurétiques, et particulièrement ceux dont le traitement a été entrepris récemment, peuvent parfois présenter une baisse excessive de la tension

artérielle au début du

traitement par le candésartan cilexétil.

On peut réduire au minimum la possibilité d’une hypotension symptomatique produite par l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide en interrompant le traitement avec le diurétique avant de

commencer le traitement par l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et/ou en réduisant la dose initiale de candésartan cilexétil (voir Hypotension et 4

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Aucune interaction médicamenteuse d’importance clinique n’a été repérée avec les diurétiques thiazidiques. En règle générale, lorsque l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est utilisée, il est inutile

d’administrer d’autres

diurétiques.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des

médicaments

contenant de

l’aliskirène

ET Les données d’essais cliniques

ont révélé que le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par l’emploi combiné d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou

d’aliskirène est associé à une

Le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA ou des IECA et des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète et/ou une insuffisance rénale (voir 2 CONTRE-

Dénomination commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique fréquence plus élevée de manifestations indésirables comme l’hypotension,

l’hyperkaliémie et une

diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) lorsqu’il est comparé à l’emploi d’un agent produisant un simple blocage du SRA.

INDICATIONS).

L’emploi combiné d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskirène n’est

généralement pas recommandé (voir Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS tels que le citalopram, l’escitalopram et la sertraline)

T, C L’administration concomitante

avec des diurétiques

thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec prudence.

Médicaments

contre la goutte (allopurinol,

uricosuriques,

inhibiteurs de la xanthine oxydase)

T, ÉCR L’hyperuricémie provoquée par

les agents thiazidiques peut compromettre la maîtrise de la goutte par l’allopurinol et le probénécide. L’administration concomitante

d’hydrochlorothiazide et d’allopurinol peut augmenter l’incidence de réactions d’hypersensibilité à

l’allopurinol.

L’emploi de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide en concomitance est contre-indiqué chez les patients atteints de la goutte (voir 2 CONTRE-

INDICATIONS).

Méthyldopa C Des documents scientifiques

contiennent des rapports de cas d’anémie hémolytique liée à l’emploi concomitant

d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Surveiller l’apparition de symptômes d’anémie. En cas d’anémie objectivée, vérifier la présence d’hémolyse. En cas d’anémie hémolytique, il faut cesser l’administration de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Myorelaxants de la classe des curares, p. ex. le

tubocurarine

CT Les agents thiazidiques peuvent

augmenter la réponse à certains myorelaxants non dépolarisants tels que les dérivés du curare.

Sels de lithium EC Comme c’est le cas avec tout

médicament qui favorise l’élimination de sodium, la clairance du lithium peut être réduite. En général, on ne doit pas administrer de lithium avec un diurétique. Les diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque

L’administration concomitante de candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide et de lithium n’est généralement pas recommandée. Si un tel traitement est jugé nécessaire, la dose du lithium devrait être réduite de 50% et il faut surveiller étroitement la

Dénomination

commune

Source

preuve

Effet Commentaire d’ordre clinique élevé de toxicité au lithium. concentration de lithium. Il faut surveiller attentivement la concentration sérique de lithium si des sels de lithium doivent être administrés.

Suppléments de

calcium et de

vitamine D

C L’administration concomitante

d’un agent thiazidique avec des suppléments de calcium ou de vitamine D peut potentialiser la hausse de la calcémie.

Les agents thiazidiques

réduisent l’élimination rénale du calcium et augmentent la libération de calcium des os.

Surveiller la concentration sérique de calcium,

particulièrement à

l’administration concomitante de doses élevées de suppléments de calcium. Il pourrait être nécessaire de réduire la dose ou de cesser l’administration de suppléments de calcium et/ou de vitamine D.

Topiramate EC Hypokaliémie additive. Les

diurétiques thiazidiques peuvent accroître la

concentration sérique de topiramate.

Surveiller les concentrations sériques de potassium et de topiramate. Utiliser des suppléments de potassium ou ajuster la dose de topiramate, au besoin.

Warfarine EC L’administration d’une dose

uniquotidienne de 16 mg de candésartan cilexétil, à l’état d’équilibre, n’a produit aucun effet pharmacodynamique sur le temps de Quick chez des sujets stabilisés avec de la warfarine.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

9.5 Interactions médicament-aliments

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans aliments (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est un médicament qui combine l’action du candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT₁de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil contrecarre l’angiotensine II en bloquant le récepteur (AT₁) auquel se lie cette dernière. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Ses effets comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption rénale du sodium.

Lors de son absorption dans le tractus gastro-intestinal, le promédicament qu’est le candésartan cilexétil est rapidement transformé en candésartan, le principe actif.

Le candésartan agit en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁des divers tissus de l’organisme — comme le muscle vasculaire lisse et les surrénales —, ce qui inhibe l’effet vasoconstricteur de cette hormone ainsi que ses effets sur la sécrétion d’aldostérone. Son action est donc indépendante de la synthèse de l’angiotensine II. Plusieurs tissus contiennent un autre type de récepteur de l’angiotensine, les récepteurs AT₂, mais jusqu’à présent, on ne leur a pas découvert de rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Du reste, le candésartan possède une activité beaucoup plus élevée pour les récepteurs AT₁(> 10 000 fois) que pour les récepteurs AT₂. En effet, non seulement le candésartan se lie-t-il fortement aux récepteurs AT₁, de plus, sa vitesse de dissociation est lente.

Le candésartan n’inhibe pas l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne se lie pas non plus à d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques importants pour la régulation cardiovasculaire, et par le fait même n’en bloque pas la fonction.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur qui modifie le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium — au niveau des tubes distaux principalement — et favorise l’excrétion du sodium, des ions chlorure et de l’eau. L’hydrochlorothiazide entraîne une augmentation dose-dépendante de l’excrétion rénale du potassium et du magnésium, tandis que la réabsorption du calcium est accrue. Bien que ce composé soit principalement salidiurétique, des études in vitro ont montré qu’il possède un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, effet qui semble être relativement spécifique de l’enzyme des tubes rénaux. En effet, l’hydrochlorothiazide ne se concentre pas

suffisamment dans les érythrocytes ou le cerveau pour influencer l’anhydrase carbonique contenue dans ces tissus.

Utile dans le traitement de l’hypertension, l’hydrochlorothiazide peut être employé seul ou en association, comme agent d’appoint, avec d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’incidence sur la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe l’effet vasopresseur d’une perfusion d’angiotensine II de manière dose-dépendante. Après l’administration quotidienne de 8 mg de candésartan cilexétil pendant une semaine, l’effet vasopresseur de l’angiotensine II accusait une inhibition d’environ 90 % quatre à huit heures après l’administration du médicament (t_max), inhibition persistante, car encore d’environ 50 % au bout de 24 heures. Après administration d’une dose unique ou de doses répétées de candésartan cilexétil à des sujets en bonne santé, l’activité de la rénine plasmatique et les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II (AII) ont augmenté de manière dose-dépendante. Une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone a été observée après administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients atteints d’hypertension.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Pharmacologie animale in vitro : L’hydrochlorothiazide, en concentration de 10^-5M, n’a pas empêché le candésartan d’inhiber la liaison de l’[¹²⁵I]-angiotensine II à son récepteur dans un système in vitro.

À la dose de 10 mg/kg/jour, l’HCTZ n’a pas eu d’effet sur la tension artérielle de rats conscients spontanément hypertendus. Par contre, en combinaison avec 0,1 ou 1 mg/kg de candésartan cilexétil, l’HCTZ a produit une intensification synergique de la réduction de la tension artérielle produite par le candésartan cilexétil.

10.3 Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou de l’autre de ces deux agents.

Candésartan cilexétil

Absorption : La biodisponibilité absolue du candésartan, estimée d’après les données obtenues après l’administration d’une dose orale sous forme de comprimé, est d’environ 15 %. La concentration plasmatique maximale (C_max) s’observe 3 à 4 heures après l’ingestion des comprimés. Les aliments ne perturbent pas la biodisponibilité du candésartan administré sous forme de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les hématies. La liaison du candésartan aux protéines demeure constante bien après que les concentrations plasmatiques aient dépassé la plage des doses recommandées. Le candésartan, a-t-on montré, traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat ; il traverse également le placenta et se distribue dans l’organisme du fœtus.

Métabolisme : Au cours de son absorption dans le tractus gastro-intestinal, le candésartan cilexétil subit une hydrolyse rapide et complète au niveau de sa fonction ester, réaction à l’issue de laquelle le produit est bioactivé en candésartan libre. Le produit subit également un métabolisme hépatique mineur au cours duquel se produit une O-déséthylation qui aboutit à la formation d’un métabolite inactif. Les études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀joue un rôle dans la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. D’après les données obtenues in vitro, il ne devrait pas y avoir d’interaction entre ce médicament et les agents dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P₄₅₀.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg et la clairance rénale, de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est excrété principalement tel quel, dans l’urine et les fèces (par l’intermédiaire de la bile). Après administration du produit par voie orale, environ 26 % de la dose de candésartan cilexétil est excrétée dans l’urine. Après administration d’une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine et environ 67 % provient des fèces. Après administration intraveineuse toutefois, l’urine contient quelque 59 % de la radioactivité, et les fèces, environ 36 %. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du médicament. La demi-vie d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Après administration d’une dose unique ou de doses répétées, la pharmacocinétique du candésartan est linéaire jusqu’à concurrence de 32 mg. L’administration répétée de candésartan cilexétil une fois par jour n’entraîne pas d’accumulation de candésartan ou de son métabolite inactif dans le sérum.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. L’ingestion concomitante d’aliments augmente l’absorption d’environ 15 %.

Distribution : La biodisponibilité peut être plus faible chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’œdème important. L’hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 60 % et son volume de distribution apparent avoisine le 0,8 L/kg.

Élimination : Comme il n’est pas métabolisé, l’hydrochlorothiazide est excrété presque entièrement tel quel, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures et environ 70 % de la dose orale est éliminée dans l’urine en moins de 48 heures. La demi-vie de l’hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) lorsque l’administration a lieu sous forme de combinaison avec le candésartan cilexétil. De plus, l’administration de doses répétées du produit combiné, comparativement à l’administration d’hydrochlorothiazide seul, ne donne lieu à aucune accumulation du diurétique.

La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est plus longue en présence d’insuffisance cardiaque chronique.

Populations et cas particuliers

Personnes âgées : Par comparaison avec ce que l’on observe chez des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose, les concentrations plasmatiques de candésartan sont plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (augmentation de la C_maxet de l’ASC d’environ 50 % et 80 % respectivement). La pharmacocinétique du candésartan est linéaire chez les personnes âgées, et l’administration répétée d’une dose quotidienne n’entraîne pas d’accumulation de candésartan ou de son métabolite inactif dans le sérum.
La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées.
Sexe : On n’a pas trouvé de différence entre la pharmacocinétique observée chez la femme et la pharmacocinétique observée chez l’homme.
Grossesse et allaitement : L’hydrochlorothiazide traverse le placenta mais ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique légère ou modérée : Une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du candésartan a été observée, mais aucune accumulation du médicament n’a été constatée dans le plasma de ces patients.
Insuffisance hépatique modérée ou grave : La C_maxet l’ASC ont accusé une hausse allant jusqu’à cinq ordres de grandeur chez un très petit groupe de patients ayant reçu une dose unique de candésartan de 16 mg (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Insuffisance hépatique).
Insuffisance rénale
La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les insuffisants rénaux.
Insuffisance rénale légère ou modérée (Cl_Crde 31 à 60 mL/min/1,73 m²) : La C_maxet l’ASC du candésartan ont augmenté de respectivement 40 % – 60 % et de 50 % – 90 % durant l’administration répétée, mais la demi-vie (t_½) n’a pas varié par rapport à celle qu’on observe chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Cl_Cr> 60 mL/min/1,73 m²). On n’a pas observé d’accumulation du médicament dans le plasma.
Insuffisance rénale grave (Cl_Crentre 15 et 30 mL/min/1,73 m²) : L’augmentation de la C_maxet l’augmentation de l’ASC étaient de 40 % – 60 % et de 110 % respectivement. La demi-vie terminale du candésartan était à peu près deux fois plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave. Ces modifications ont entraîné une certaine accumulation du médicament dans le plasma de ces patients.
Patients sous hémodialyse : La pharmacocinétique du candésartan est semblable à celle observée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Insuffisance rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver ce médicament entre 15 °C et 30 °C.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Dénomination courante :	Candésartan cilexétil	Hydrochlorothiazide
Dénomination systématique :	(±)-1-[[Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl-2-éthoxy-1-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl)[1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate	6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide
Formule moléculaire :	C33H34N6O6	C₇H₈ClN₃O₄S₂
Masse moléculaire :	610,66	297,74
Formule développée :
Propriétés physicochimiques
Description :	Le candésartan cilexétil se présente sous forme de poudre cristalline blanche à blanc cassé.	Poudre cristalline blanche ou presque blanche.
Solubilité :	Le candésartan cilexétil est insoluble dans l’alcool isopropylique, l’alcool butylique et l’acétonitrile. Il est légèrement soluble dans le chlorure de méthylène et se dissout bien dans l’acétone et le diméthylsulfoxyde.	L’hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l’eau, mais il se dissout librement en milieu alcalin (solution d’hydroxyde de sodium).
pKa :	6,0 ± 0,1	—
Point de fusion :	160,6 °C – 162,3 °C	268°C
Hygroscopicité :	Augmentation de moins de 0,1 % du poids après exposition à un taux d’humidité relative de 80 % pendant 24 heures.	—

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Hypertension essentielle

Les renseignements sur le plan et les caractéristiques démographiques des études sur lesquels s’appuie l’autorisation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

Candésartan cilexétil : Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil produit une réduction dose-dépendante de la tension artérielle. Il réduit la résistance périphérique générale, mais n’a que peu d’effet sur la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque. Aucune hypotension consécutive à la première dose n’a été observée avec le candésartan cilexétil lors des essais cliniques contrôlés.

La majeure partie de l’effet antihypertenseur a été observé moins de deux semaines après le début du traitement et le plein effet, au bout de quatre. L’effet antihypertenseur du produit administré une fois par jour s’est maintenu pendant 24 heures, le rapport de la tension minimale à la tension minimale étant généralement supérieur à 80 %. L’ajout de candésartan cilexétil à l’hydrochlorothiazide produit un effet hypotenseur additif.

L’effet antihypertenseur est semblable chez les hommes et les femmes ainsi que chez les patients de plus ou de moins de 65 ans. Bien que ses effets soient légèrement moins prononcés chez les Noirs (une population possédant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs, le candésartan réduit la tension artérielle de façon efficace, peu importe la race.

Lors d’études à long terme, c’est-à-dire d’une durée allant jusqu’à un an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet de rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil réduit également l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension ou d’oligoalbuminurie. L’administration de doses de candésartan cilexétil de 8 à 16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA1c moyenne lors d’une étude de 12 semaines menée chez 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2.

Comparaison des effets : L’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée. En moyenne, le candésartan cilexétil a réduit la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mmHg de plus que le losartan potassique, peu importe que la mesure ait été prise au moment où les concentrations étaient maximales ou minimales. Chacun des agents a été bien toléré.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide : Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs. Chez les hypertendus, l’administration d’une dose unique de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide produit un effet antihypertenseur qui débute généralement dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Dans le cadre d’un traitement continu, la majeure partie de l’effet antihypertenseur s’observe en moins de 4 semaines et persiste avec la poursuite du traitement. L’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide une fois par jour produit une réduction dose-dépendante efficace et en douce de la tension artérielle sur 24 heures, la différence entre l’effet maximal et l’effet minimal étant peu prononcée durant l’intervalle posologique. L’association médicamenteuse ne produit pas d’augmentation réflexe de la fréquence cardiaque et il ne semble pas qu’elle entraîne d’hypotension grave ou exagérée après la première dose, ni que l’interruption du traitement donne lieu à un effet de rebond.

Les études à répartition aléatoire contrôlées par placebo effectuées avec les teneurs de 32 mg/12,5 mg et de 32 mg/25 mg montrent que l’administration quotidienne de candésartan hydrochlorothiazide/hydrochlorothiazide produit une diminution dose-dépendante de la tension artérielle. L’association médicamenteuse a produit une réduction de la tension artérielle supérieure à celle produite par chacun des deux agents administré seul, la différence étant en l’occurrence statistiquement significative. La proportion de patients dont la tension artérielle a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de l’association médicamenteuse était en lien avec la dose administrée.

Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide produit des effets semblables, peu importe l’âge ou le sexe des patients.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de candésartan cilexétil/HCTZ à 32 mg/25 mg — TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) et Atacand^®Plus (AstraZeneca Canada inc., Canada) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à deux traitements et deux séquences, menée en deux périodes chez 23 hommes et femmes à jeun en bonne santé ayant reçu une dose unique des médicaments à l’étude.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Candésartan

(1 × 32 mg candésartan / 1 × 25 mg hydrochlorothiazide)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre Produit testé^*Produit de

référence^†

Rapport des moyennes

géométriques (%) IC^{90 %}

Candésartan (1 × 32 mg candésartan / 1 × 25 mg hydrochlorothiazide) D’après les données mesurées Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre	Produit testé^*	Produit de référence^†	Rapport des moyennes géométriques (%)	IC90 %
ASC_T (ng•h/mL)	2826,58 2966,99 (33)	2945,16 3011,42 (33)	95,97	90,37 – 101,93
ASC_I (ng•h/mL)	2883,44 3023,88 (32)	2997,43 3063,86 (23)	96,20	90,62 – 102,12
Cmax (ng/mL)	224,09 243,17 (42)	247,82 264,04 (36)	90,42	78,68 – 103,92
tmax§ (h)	5,14 (31)	4,57 (34)
t½§ (h)	10,29 (33)	10,19 (28)

^*Comprimés Teva-Candesartan/HCTZ à 32 mg/25 mg (Teva Canada Limitée). † Comprimés Atacand^®Plus à 32 mg/25 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Hydrochlorothiazide (1 × 32 mg candésartan / 1 × 25 mg hydrochlorothiazide) D’après les données mesurées Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)
Paramètre	Produit testé^*	Produit de référence^†	Rapport des moyennes géométriques (%)	IC90 %
ASC_T (ng•h/mL)	1117,565 1167,595 (33)	1147,605 1178,393 (25)	97,38	93,63 - 101,29
ASC_I (ng•h/mL)	1131,066 1181,937 (33)	1161,636 1193,165 (25)	97,37	93,60 - 101,29
Cmax (ng/mL)	173,841 183,352 (34)	179,119 184,261 (25)	97,05	89,13 - 105,68

tmax§

(h) 1,69 (36) 1,51 (42)

Hydrochlorothiazide (1 × 32 mg candésartan / 1 × 25 mg hydrochlorothiazide)

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Produit testé^*

Produit de référence^†

Rapport des moyennes

géométriques (%)

IC90 %

t½§

(h)

9,78 (14)

9,60 (13)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 5 — Toxicité aiguë

Voie d’administration

Animal

Sexe

DL₅₀(mg/kg)

Gavage

Rat

M F

Candésartan cilexétil : > 2000

HCTZ : > 1000

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été évalué dans une série d’essais sur la toxicité orale de doses répétées administrées pendant une période allant jusqu’à 13 semaines chez le rat et le chien. On a conclu que le niveau posologique « sans effet toxique » (DSET) était de 1 mg/10 mg par kg/jour chez le rat.

Tableau 6 — Toxicité de doses orales répétées

Espèce/souche	Nbre d’animaux par groupe	Durée et voie d’administration	Dose quotidienne de candésartan cilexétil/HCTZ (mg/kg)	Résultats
Rat / Fischer 344/DuCrj	10 M + 10 F	4 semaines Alimentaire	0/0 0/10 300/0 3/10 30/10 300/10	Aucun décès ni anomalie liés au traitement relativement aux signes cliniques, à la chimie urinaire ou à la pathologie macroscopique, ou après analyse d’urine ou ophtalmoscopie. (du poids corporel, de la consommation d’aliments, du poids du cœur et de l’osmolalité et (de la basophilie des tubules rénaux, de l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires dans les groupes sous 300/0 et 300/10. (du volume urinaire, de la consommation d’eau, de l’azote uréique, du cholestérol total et atrophie de la zone glomérulée, ↓ de l’osmolalité, des érythrocytes, de l’hématocrite et des concentrations d’hémoglobine et de triglycérides dans les groupes sous 300/0, 30/10 et 300/10. (de la créatinine, de la phosphatase alcaline, de la LAP et du phosphore inorganique dans les groupes sous 30/10 et 300/10. (du potassium chez les M des groupes sous 300/0 et 30/10 ainsi que chez les M et F du groupe sous 300/10. Les F du groupe sous 3/10 ont présenté une augmentation de la diurèse, de la consommation d’eau, de la phosphatase alcaline et de la LAP, ainsi qu’une atrophie de la zone glomérulée. ↓des ions chlorure chez les F des groupes sous 0/10 et 3/10.
Rat / Fischer 344/DuCrj	10 M + 10 F	13 semaines Alimentaire	0/0 1/10 10/10 100/10	Aucun décès ou signe d’anomalie. Absence d’interaction toxicocinétique entre le candésartan cilexétil et l’HCTZ. ↑de la basophilie des tubules rénaux, de la calcification des papilles rénales, de l’azote uréique du sang, du phosphore inorganique et (du calcium, des protéines totales, des globules rouges, de l’hémoglobine et de l’hématocrite dans les groupes sous 10/10 et 100/10. Atrophie de la zone glomérulée, présence de cylindres urinaires, de taches blanches aux reins et (de la créatinine et du volume corpusculaire dans le groupe sous 100/10.
Rat / Fischer 344/DuCrj	10 M + 10 F	13 semaines Alimentaire	0/0 0/30 100/0 100/30	Aucun décès ou signe d’anomalie. Effets toxiques, notamment basophilie des tubules rénaux et érosion/régénération de l’estomac dans le groupe sous 100/30. (du poids corporel, de l’osmolalité urinaire et (de la consommation d’eau, du volume urinaire, de l’azote sérique et (des altérations pathologiques susmentionnés avec l’administration

concomitante. (de la créatinine sérique et du phosphore inorganique ainsi que raccourcissement du temps de Quick et du temps de céphaline activée dans le groupe sous 100/30.

Espèce/souche	Nbre d’animaux par groupe	Durée et voie d’administration	Dose quotidienne de candésartan cilexétil/HCTZ (mg/kg)	Résultats
Beagle	3 M + 3 F	4 semaines Alimentaire	0/0 0/10 4/0 20/0 100/0 4/10 20/10 100/10	Sacrifice de 2 mâles après la 11^eet la 24^edoses et décès de 3 femelles : deux après la 10^edose et une autre après la 14^edose dans le groupe sous 100/10 (n = 6), en raison d’une baisse de l’activité locomotrice, de l’absence de consommation d’aliments et d’une hausse des concentrations plasmatiques d’azote uréique et de la créatinine. (de la régénération des tubules rénaux, hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires, érosion ou ulcération de l’estomac chez la plupart des animaux du groupe sous 100/10 et chez certains animaux du groupe sous 20/10. Autres anomalies : (de l’osmolalité, des réticulocytes, du chlorure et du potassium et (de l’azote uréique, du calcium, du potassium inorganique, de la créatinine, des érythrocytes, de l’hématocrite et de l’hémoglobine dans plusieurs groupes, hormis le groupe témoin.
Beagle	3 M + 3 F	13 semaines Alimentaire	0/0 0.8/10 4/10 20/10	Sacrifice de 2 femelles après la 31^eet la 38^edoses dans le groupe sous 20/10, en raison d’une réduction des mouvements et de la consommation d’aliments, de l’hypothermie, de la pâleur des muqueuses conjonctivale et orale et de la constipation. Ces femelles présentaient une (de l’azote uréique sérique, de la créatinine, des phosphates inorganiques et une (des ions sodium et chlorure. Leurs reins présentaient une dilatation des tubules, une régénération grave des tubules rénaux, une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires, ainsi qu’une vacuolisation et une calcification des papilles. Leur estomac présentait des érosions, une hémorragie et une calcification de la muqueuse ; également, signes d’atrophie des glandes. (de la pression osmotique urinaire dans le groupe sous 20/10 et chez les femelles des groupes sous 0,8/10 et 4/10 et (des concentrations de sodium chez ces femelles. Aucun des autres animaux sacrifiés au moment prévu ne présentait d’altération liée au traitement, hormis les altérations histologiques observées dans les reins.
Beagle	3 M + 3 F	3 F 13 semaines Alimentaire	0/0 4/0 0/30 4/30	Aucun décès lié au traitement ni signe ou symptôme de toxicité grave n’ont été observés chez aucun des animaux. Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires a été observée chez les animaux ayant reçu les doses de 4/0 et 4/30. (du volume urinaire et (du potassium sérique dans les groupes sous 0/30 et 4/30.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène de l’association candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide n’a été menée.

Candésartan cilexétil : Le pouvoir carcinogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat (50 mâles et 50 femelles par groupe) après administration, par le biais de l’alimentation, de doses de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour pendant 24 mois. Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Aucune modification du profil tumoral n’a été observée non plus dans une étude de 2 ans menée chez la souris, dans le cadre de laquelle les animaux ont reçu des doses quotidiennes de candésartan cilexétil de 3, 10, 30 ou 100 mg/kg/jour administrées par gavage.

Il n’existe aucune preuve que le candésartan cilexétil soit carcinogène.

Hydrochlorothiazide : Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité carcinogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau non mélanocytaire.

Génotoxicité

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide, dans un rapport de 1:2, n’a pas produit d’effet génotoxique dans une série d’études in vitro sur les bactéries et d’études in vivo. Ces études ont montré que le candésartan cilexétil n’a pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est administré avec de l’hydrochlorothiazide. Compte de toutes les études menées sur cette association comme telle ainsi que sur ses constituants, la probabilité que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’être humain est, conclue-t-on, extrêmement faible.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Des études sur la reproduction ont été effectuées chez des rats, des souris et des lapins. Des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à ont été observés chez le rat avec la

dose de 100 mg/10 mg/kg/jour de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à la dose de 30 mg/10 mg/kg/jour. Le niveau posologique sans effet indésirable observé chez les rats était de 10 mg/10 mg/kg. Les effets toxiques observés chez la mère étaient semblables après la monothérapie qu’après le traitement d’association. Aucun effet sur la mère ou sur le fœtus n’a été observé chez la souris à des doses allant jusqu’à 1000 mg/10 mg par kg par jour. Chez le lapin, on a observé une toxicité chez la mère, suivie d’une perte du fœtus et de la mort à des doses ≥ 1 mg/10 mg/kg. L’ajout d’hydrochlorothiazide n’a pas modifié de manière significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces étudiées.

Effets sur le développement des reins : Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions néonatales et fœtales tardives dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels que le candésartan cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les enfants âgés de < 1 an (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. Monographie de ^PrATACAND^®PLUS (comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide de 16 mg / 12,5 mg, 32 mg / 12,5 mg et 32 mg / 25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 268325, AstraZeneca Canada Inc. (2 mars 2023).
2.
Étude de biodisponibilité comparative à dose unique de deux préparations de comprimés
Candesartan/HCTZ chez des sujets à jeun. Données internes de Teva Canada Limitée.

Teva-Candesartan/HCTZ (Teva Canada, 16 mg / 12.5 mg, 32 mg / 12.5 mg) : monographie de produit

Monographie de produit - Teva-Candesartan/HCTZ (Teva Canada, 16 mg / 12.5 mg, 32 mg / 12.5 mg)

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À L’ÉTIQUETTE

1 INDICATIONS

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

2 CONTRE-INDICATIONS

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Administration de candésartan cilexétil en monothérapie

Traitement concomitant par un diurétique

Ajustement posologique en présence de certaines maladies

Ajustement posologique chez certaines populations particulières

4.4 Administration

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

Candésartan cilexétil

Hydrochlorothiazide

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Appareil cardiovasculaire

Conduite et utilisation de machines

Système endocrinien et métabolisme

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Système immunitaire

Troubles oculaires

Considérations périopératoires

Fonction rénale

Appareil respiratoire

Peau

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

7.1.2 Allaitement

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Candesartan cilexétil/

Candesartan cilexétil (n = 749)

Hydrochlorothiazid e

Placebo (n = 526)

% % % % Troubles cardiaques

Troubles généraux

Candésartan cilexétil/

Candésartan

Hydrochlorothiazide

Placebo (n = 163)

Troubles gastro-intestinaux

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Candésartan cilexétil

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

Hydrochlorothiazide

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interaction médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

9.3 Interactions médicament-comportement

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 4 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Dénomination

Source

Effet Commentaire d’ordre clinique

Dénomination

Source

Dénomination commune

Source

Dénomination

Source

Effet Commentaire d’ordre clinique

Dénomination commune

Source

Dénomination commune

Source

Dénomination