Zinda-Candesartan/Hydrochlorothiazide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle d’intensité légère à modérée chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.

ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être individualisée. La dose de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit

être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des composants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l'innocuité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

CONTRE-INDICATIONS

ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à l’un des ingrédients de ce produit (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Les patients atteints d’anurie et chez ceux présentant une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, en raison de la composante hydrochlorothiazide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
• Utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), y compris le candésartan cilexétil, un composant de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE, avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Hypotension

À l'occasion, une hypotension symptomatique est apparue après l'administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d'apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d'un traitement avec des diurétiques, d'un régime hyposodé, d'une dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d'une chute de la tension artérielle, il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s'appliquent aux patients atteints d'ischémie cardiaque ou d'une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L’effet du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, il est peu probable que ce médicament n’ait un effet sur cette capacité. Si on conduit ou on fait fonctionner des machines, il faut savoir que des étourdissements et de la lassitude peuvent survenir pendant le traitement.

Sténose valvulaire

Pour des raisons d'ordre théorique, on croit que le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d'un traitement par des vasodilatateurs pourrait être plus grand chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n'est pas réduite autant que chez les autres patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2)

et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Troubles endocriniens et métaboliques

Métabolisme

On doit observer attentivement chez les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques, y compris ceux qui prennent de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), la survenue de signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie).

On doit effectuer des tests périodiques des électrolytes sériques aux intervalles appropriés afin de détecter la possibilité de perturbations. Les signes ou symptômes d’alarme de déséquilibre hydro-électrolytique incluent : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

L’hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en présence d’une cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

L’hypokaliémie est aussi attribuable à une entrave à la prise orale adéquate d’électrolytes.

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex. irritabilité ventriculaire accrue).

Toute carence en chlorure pendant un traitement avec un diurétique thiazidique est généralement légère et ne requiert habituellement aucun traitement en particulier, sauf dans les cas exceptionnels (maladie hépatique ou rénale). L’hyponatrémie par dilution survient par temps chaud chez les personnes qui font de l’œdème. Pour la traiter, on doit restreindre la consommation d’eau plutôt qu’administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. S’il y a une réelle carence sodique, le remplacement approprié constitue le traitement de choix.

Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques d’iode protidique sans entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques stimulaient l’élimination du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’élimination urinaire du calcium et causer une hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut indiquer une hyperparathyroïdie cachée. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Des hausses des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques thiazidiques. Toutefois, aux doses contenues dans le candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets observés étaient minimes.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Insuffisance hépatique

Il faut user de prudence lors de l’administration de diurétiques thiazidiques à des patients atteints d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque les moindres perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Aucune étude n’a été menée avec l’association fixe candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique.

Troubles immunitaires

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent apparaître chez les patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez des patients traités avec de l’hydrochlorothiazide.

Troubles oculaires

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique, menant à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes qui comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.

Troubles rénaux

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on a noté des changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients atteints de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant le traitement avec le candésartan cilexétil. Il faut utiliser les diurétiques thiazidiques avec prudence.

En raison de la composante hydrochlorothiazide, ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Clcréat < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration de candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si la fréquence de l’azotémie ou de l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique.

Cas particuliers

Grossesse : L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner la morbidité et la mortalité chez le fœtus et le nouveau-né. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE.

L’emploi d’un ARA n’est pas recommandé durant la grossesse. Des données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de produits thérapeutiques pouvant entraver le système RAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès qu’une grossesse est détectée, il faut interrompre immédiatement le traitement par un antagoniste des récepteurs (AT1) de l’angiotensine et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l'emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une toxicité fœtale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios et retard de l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension et hyperkaliémie) chez l’humain.

Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant des antécédents de contact in utero avec un ARA. En cas d’oligurie, il faut porter attention au soutien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale déficiente, quoique l'expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Il existe peu de données avec l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont présents dans le sang du cordon ombilical. L’emploi régulier de diurétiques chez des femmes enceintes autrement en santé n’est pas recommandé. Si on se base sur le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion fœto-placentaire et causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, une perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres événements indésirables qui se sont produits chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent pas le développement de toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie, sur le poids des fœtus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés lorsque des doses ≤ 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

Allaitement : On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des niveaux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent dans le lait maternel. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

On a évalué l’innocuité du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez plus de 2500 patients traités pour hypertension, y compris plus de 700 patients traités pendant six mois ou plus et 500 patients traités pendant un an ou plus. Dans des essais à double insu et contrôlés par placebo visant à appuyer l’utilisation du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à 1025 patients hypertendus. Quelque 600 patients ont pris du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. L’exposition totale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des doses les plus élevées de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a aussi été évaluée. Dans des études cliniques contrôlées, l’association candésartan/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg a été administrée à 718 patients et celle à 32 mg/25 mg a été administrée à 1155 patients. Dans le cadre de ces études, l’exposition totale en années-patients était de 107,8 et de 175,3 ans, respectivement.

Les effets indésirables survenus dans les études contrôlées étaient en général légers et transitoires avec différentes doses de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

(jusqu’à 32 mg de candésartan cilexétil et jusqu’à 25 mg d’hydrochlorothiazide). Aucun lien n’a été démontré entre l’incidence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe.

Dans des études cliniques contrôlées, on a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables chez 2,3 à 3,3 % et 2,7 à 4,3 % des patients traités avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et un placebo, respectivement. Dans des études appuyant la teneur de 16 mg/12,5 mg, la fréquence des effets indésirables graves observés avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 2,7 % (71 patients sur 2582). L’incidence des effets indésirables graves était plus faible dans les groupes ayant pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, la fréquence la plus élevée (observée dans le groupe sous 32 mg/25 mg) étant de 0,8 % (5 patients sur 664).

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que le taux des effets indésirables observés ne reflète pas le taux observé en pratique; il ne doit donc pas être comparé au taux observé dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées à ce médicament et pour l'approximation des taux.

Dans des études à double insu, contrôlées par placebo visant à appuyer l’utilisation de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, on n’a pas observé de lien entre la fréquence générale des manifestations indésirables et l’âge ou le sexe. Dans ces études, les manifestations indésirables suivantes, rapportées avec l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez 1 % des patients, quel que soit le lien

avec le médicament (voir le tableau 1).

Tableau 1 : Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide chez 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16 mg/12,5 mg

Dans des études contrôlées, à double insu portant sur l’association candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, les manifestations indésirables ci-dessous, rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont

produites chez 1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le tableau 2).

Tableau 2 : Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg chez 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (<1%)

Candésartan cilexétil

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d'essais cliniques contrôlés (chez > 1 patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo) :

Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope.

Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite.

Troubles du système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige.

Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents.

Troubles auditifs : acouphène.

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie.

Troubles musculo-squelettiques : arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs squelettiques, troubles des tendons.

Troubles hématologiques : anémie, épistaxis.

Troubles psychiatriques : dépression, impuissance, névrose.

Troubles de la reproduction : symptômes de ménopause.

Mécanismes de résistance : otite.

Troubles respiratoires : laryngite.

Troubles de la peau : eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration,

(rarement) urticaire.

Troubles urinaires : anomalies urinaires, cystite.

Troubles de la vision : conjonctivite.

Il n’y avait pas d’indication claire de la présence d’une relation dose-effet pour aucune des manifestations indésirables les plus courantes.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Tests de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l'administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Tests de la fonction hépatique

Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses des taux d'ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,9 % des patients traités avec candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide comparativement à 0 % des patients qui ont pris le placebo. On a observé des hausses mineures de l’AST sérique chez des patients ayant pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium et sodium sériques

On a observé de légères baisses (baisse moyenne de 0,1 mmol/L) du potassium sérique chez des patients traités avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations de potassium sérique plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,6 % des patients lors d’essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des hausses des concentrations de potassium sérique ont rarement été observées avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des baisses du sodium ont été observées avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Hémoglobine et hématocrite

On a observé de légères baisses du taux d’hémoglobine chez des patients traités avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations d’hémoglobine plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,9 % des patients dans des essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Glycémie

Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de la glycémie se sont manifestées chez 1,0 % des patients traités avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide comparativement à 0,2 % des patients sous placebo.

Hyperuricémie

On a observé des hausses de l’acide urique sérique chez 1,1 % des patients traités avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et 0,4 % des patients ayant pris un placebo.

Créatinine, urée

Des hausses des concentrations de créatinine et d’urée ont été observées avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

On a rapporté de rares cas d'œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) chez des patients traités avec du candésartan cilexétil.

Dans d'autres rapports de pharmacovigilance, on a observé des cas de troubles rénaux, y compris d'insuffisance rénale, chez des personnes âgées sensibles (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De même, on a rapporté de très rares cas d'anomalie de la fonction hépatique ou d'hépatite.

Parmi les manifestations indésirables signalées avec le candésartan cilexétil, mais pour lesquelles il n'a pas été possible d'établir un lien causal, on compte de très rares cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients prenant des ARA.

Hydrochlorothiazide

On a rapporté des manifestations indésirables cliniques potentiellement graves avec l’hydrochlorothiazide, notamment : ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, réactions de photosensibilité, angéite nécrosante (vascularite), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire (y compris pneumonite et œdème pulmonaire), hypokaliémie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, myopie aiguë et glaucome à angle fermé aigu.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Warfarine

L’administration d’une dose uniquotidienne de 16 mg de candésartan cilexétil, à l’état d’équilibre, n’a produit aucun effet pharmacodynamique sur le temps de Quick chez des sujets stabilisés avec de la warfarine. Note : ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZINE est offert uniquement en comprimés à 32 mg/12,25 mg et 32 mg/25 mg.

Amines vasopressives (p. ex. norépinéphrine)

Il est possible que la réponse aux amines vasopressives soit moindre avec les diurétiques thiazidiques, mais pas suffisamment pour empêcher l’usage de ces agents.

Autres

Aucune interaction médicamenteuse significative n’a été rapportée avec le glyburide, la nifédipine ou les contraceptifs oraux lorsque ces agents étaient administrés en concomitance avec le candésartan cilexétil à des volontaires sains.

L’usage concomitant de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque d’effets indésirables causés par l’amantadine et intensifier l’effet hyperglycémique du diazoxide.

Des documents scientifiques contiennent des rapports de cas d’anémie hémolytique liée à l’emploi concomitant d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Un traitement concomitant avec de la cyclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications ressemblant à la goutte.

Interactions médicament-médicament

Les médicaments qui apparaissent au tableau 3 sont basés soit sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l’amplitude prévue et de la gravité de l’interaction (c.-à-d. identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE se prend avec ou sans aliment (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) doit être individualisée. L'association fixe n'est pas destinée au traitement initial. La dose de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être déterminée d'après l'ajustement posologique de chacun des composants.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Une fois la tension artérielle du patient stabilisée avec les composants individuels, on pourra passer à un comprimé de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE à 32 mg/12,5 mg ou à 32 mg/25 mg une fois par jour si les doses qui ont servi à stabiliser le patient sont les mêmes que celles de l'association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Avant d'entreprendre le traitement avec ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE, il faut prendre en considération les traitements antihypertensifs récents, le degré d'hypertension, la restriction sodée et d'autres facteurs cliniques pertinents.

Il est recommandé de prendre ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE une fois par jour, environ à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Les doses supérieures à 32 mg n'ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l'expérience avec de telles doses est relativement minime. L'effet antihypertensif est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire est peut-être réduit (p. ex. patients traités avec des diurétiques, surtout les insuffisants rénaux), il faut envisager l'administration d'une dose plus faible. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec le candésartan cilexétil en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament- médicament, Diurétiques).

Remarque : ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE est offert uniquement en comprimés à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg.

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement par le candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et donc être plus susceptibles de présenter de l'hypotension après le début d'un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement par candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d'hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension). Si l'état du patient ne permet pas d'interrompre le traitement avec les diurétiques, il faut administrer le candésartan cilexétil avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n'est pas nécessaire lorsque ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE est utilisé.

Considérations posologiques auprès des populations spéciales

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Comme l'ajustement posologique du candésartan cilexétil est nécessaire chez les patients dont l'insuffisance hépatique est grave et/ou qui présentent une cholostase, et que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique chez ces patients, l'emploi de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n'est pas recommandé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à grave ou ceux qui subissent des dialyses, il faut envisager d’entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit

4 mg.

Les schémas thérapeutiques habituels avec ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE peuvent être suivis aussi longtemps que la clairance de la créatinine du patient est > 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale plus grave, on préfère administrer des diurétiques de l'anse plutôt que des diurétiques thiazidiques. ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n'est donc pas recommandé.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n'est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE et s'en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l'horaire régulier. Toutefois, s'il s'est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu'il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu'à l'heure prévue pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose de ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

On ne dispose d'aucune donnée spécifique sur le surdosage avec ZINDA-CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide). On peut entreprendre un traitement symptomatique et de soutien.

Candésartan cilexétil

Les données sur le surdosage chez l'humain sont limitées. Les manifestations les plus probables du surdosage sont l'hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d'une solution isotonique salée, par exemple. Il est également possible d'administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) que les patients s'étaient bien rétablis.

Le candésartan cilexétil n'est pas éliminé du plasma lors de l'hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes de surdosage les plus souvent observés avec l'hydrochlorothiazide sont ceux qui sont causés par la perte d'électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si on a aussi administré des digitaliques, l'hypokaliémie risque d'accentuer les arythmies cardiaques. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par l'hémodialyse n'a pas été déterminée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide associe l'action du candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, à celle d'un diurétique thiazidique, soit l'hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil s'oppose à l'angiotensine II en bloquant le récepteur de type 1 (AT₁) de l'angiotensine II. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans bien des tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT2 dans bien des tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le solide lien entre le candésartan et le récepteur AT1 est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertensif qui entrave la réabsorption des électrolytes dans les tubules rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium principalement dans les tubes distaux et favorise l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale du potassium et du magnésium augmente en proportion avec la dose, tandis que le calcium est réabsorbé dans une plus grande mesure. Bien que l'hydrochlorothiazide soit principalement un agent salidiurétique, des études in vitro ont démontré qu'il exerce une action inhibitrice sur l'anhydrase carbonique, action qui semble relativement spécifique pour le mécanisme rénal de réabsorption tubulaire. Sa concentration dans les érythrocytes ou le cerveau ne semble pas suffisante pour y entraver l'activité de l'anhydrase carbonique dans ces tissus.

L'hydrochlorothiazide est utile pour le traitement de l'hypertension. Il peut être administré seul ou comme adjuvant à d'autres antihypertenseurs. L'hydrochlorothiazide n'influe pas sur la tension artérielle normale.

Pharmacodynamique

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic

(4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures. Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets adultes sains, à des patients hypertendus et à des patients présentant une insuffisance cardiaque. On a observé une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide

L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l'administration orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L'administration concomitante de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'un ou l'autre de ces produits médicinaux.

Candésartan cilexétil

Absorption : On a évalué que la biodisponibilité absolue du candésartan après une administration orale de candésartan cilexétil sous forme de comprimé était d'environ 15 %.

Après l’ingestion d’un comprimé, la concentration sérique maximale (C max) est atteinte en 3 à

4 heures. L’ingestion d’aliments n’a pas d'effet sur la biodisponibilité du candésartan après l’administration de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les globules rouges.

La liaison protéique est uniforme à des concentrations plasmatiques de candésartan bien au-delà des valeurs atteintes avec les doses recommandées. On a démontré que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat. On a aussi démontré, chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et qu’il se distribue chez le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, et la clairance rénale est de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de candésartan. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses allant ≤ 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tube digestif et sa biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. La prise concomitante d'aliments augmente l'absorption d'environ 15 %.

Distribution : La biodisponibilité peut diminuer chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'œdème prononcé. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %. Le volume de distribution apparent est approximativement de 0,8 L/kg.

Élimination : L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est excrété presque entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie (t½) terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Quelque 70 % de la dose orale est éliminée dans l'urine dans les 48 heures qui suivent la prise du médicament. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) après l'administration de candésartan cilexétil en association. Comparativement à la monothérapie, l'hydrochlorothiazide ne s'accumule pas après des doses répétées du traitement d'association.

La t½ terminale de l'hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque chronique.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato- encéphalique, et passe dans le lait maternel.

Cas particuliers

Personnes âgées : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la Cmax était plus élevée d'environ 50 %, et l'ASC, d'environ

80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n'y a pas eu d'accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uniquotidiennes répétées.

Sexe : Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, on a noté une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du candésartan. Il n'y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients. Dans un très petit groupe de patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, les valeurs de la Cmax et de l'ASC ont augmenté jusqu'à cinq fois, après la prise d'une dose unique de 16 mg de candésartan (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (Clcréat de

31 à 60 mL/min/1,73 m²), la Cmax et l'ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à

90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t½ n'a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Clcréat > 60 mL/min/1,73 m²). Aucune accumulation plasmatique du médicament n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les hausses de la Cmax et de l'ASC chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (Clcréat de 15 à 30 mL/min/1,73 m²) étaient de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t½ terminale du candésartan était à peu près doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma. La pharmacocinétique du candésartan chez les patients sous hémodialyse était semblable à celle observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Garder entre 15 et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) se présente sous forme de comprimés à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg.

Composition

Chaque comprimé de ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE contient 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, ou 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs. Ingrédients non médicinaux : lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylcellulose de calcium, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune et polyéthylèneglycol.

Conditionnement

Comprimés à 32 mg/12,5 mg : comprimé jaune pâle, oval, biconvexe, non enrobé, tacheté, portant d’un côté l’inscription « L3 » et l’inscription « 04 » de part et d’autre d’une rainure, et rainuré de l’autre côté.

Comprimés à 32 mg/25 mg : comprimé rose, oval, biconvexe, non enrobé, tacheté, portant d’un côté l’inscription « L3 » et l’inscription « 04 » de part et d’autre d’une rainure, et rainuré de l’autre côté.

Toutes les concentrations sont offertes en flacons HDPE de 30 comprimés ou de 1000 comprimés, et en plaquettes alvéolées de 80 comprimés (10 plaquettes de 8 comprimés chacune), dans une boîte de carton.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : candésartan cilexétil

Nom chimique : (±)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-éthoxy-1-[[2’-(1H-tétrazol 5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1Hbenzimidazole-7-carboxylate

Formule moléculaire : C₃₃H₃₄N₆O₆

Poids moléculaire : 610,67 g/mol

Formule développée :

Dénomination commune : hydrochlorothiazide (Ph.Eur.)

Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7- sulphonamide

1,1-dioxide

Formule moléculaire : C₇H₈ClN₃0₄S₂

Poids moléculaire : 297,7 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le candésartan cilexétil est une poudre blanche ou blanchâtre. Sa solubilité dans l'alcool benzylique est de 205 g/L et sa solubilité dans l'eau est < 5 x 10-5 g/L.

L'hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou blanchâtre, inodore. Elle est très légèrement soluble dans l'eau, soluble dans l'acétone et très peu soluble dans l'éthanol (96 %).

Point de fusion : Candésartan cilexétil : 163 °C avec décomposition

Hydrochlorothiazide : 268 °C

pKa : 6 (approx.) – Candésartan cilexétil

7,9 / 9,2 - Hydrochlorothiazide

ESSAIS CLINIQUES

Étude comparative sur la biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à double insu et à deux permutations a été menée auprès de 37 hommes adultes en bonne santé et à jeun, pour comparer les comprimés ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (fabriqués par Alembic Pharmaceuticals Limited, Inde) et les comprimés ^PrAtacand^® Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (fabriqués par AstraZeneca Canada Inc., Canada).

RÉSUMÉ DES DONNÉES SUR LA BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

(Candésartan)

Tableau 4

#Comprimés ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (Zinda Pharma Limited).

† Les comprimés Atacand® Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (Astra Zeneca Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

* Médiane (intervalle) seulement.

¥ Moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES SUR LA BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

(Hydrochlorothiazide)

Tableau 5

#Comprimés ZINDA-CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (Zinda Pharma Limited).

† Les comprimés Atacand® Plus (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) à 32 mg/25 mg (Astra Zeneca Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

* Médiane (intervalle) seulement.

¥ Moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

Candesartan cilexétil

Le candésartan cilexétil a entraîné une réduction de la tension artérielle proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale a été réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque n’étaient pas modifiés de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était presque complet après 2 semaines de traitement et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement > 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients < 65 ans et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la tension artérielle de façon efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée ≤ 1 an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil a réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez des patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le candésartan cilexétil n’a eu aucun effet sur l’HbA1c moyenne à des doses allant de 8 à 16 mg.

Comparaison

L'efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertensifs additifs. Après l’administration d’une dose unique de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide en comprimés à des patients hypertendus, l’effet antihypertensif débute généralement en moins de deux heures. En traitement continu, la réduction de la tension artérielle est quasi atteinte en quatre semaines, et elle est maintenue pendant la poursuite du traitement. Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide en comprimés, administrés une fois par jour, procurent une réduction de la tension artérielle efficace, uniforme et proportionnelle à la dose pendant 24 heures, sans grande différence entre les pics et les creux pendant l’intervalle posologique et sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’indication d’hypotension grave ou exagérée liée à la première dose ou d’effet rebond après l’arrêt du traitement.

L’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ne varie pas, quels que soient l’âge ou le sexe des patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans une étude in vitro sur le dosage, l'hydrochlorothiazide à 10^-5 M n'a pas compromis l'inhibition par le candésartan de la liaison de l'angiotensine II [¹²⁵I] à son récepteur.

L'hydrochlorothiazide à 10 mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur la tension artérielle chez les rats génétiquement hypertendus conscients. Par synergie, l'hydrochlorothiazide associé à 0,1 ou à 1 mg/kg de candésartan cilexétil a intensifié la réduction de la tension artérielle produite par le candésartan cilexétil.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 6 Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d'essais sur la toxicité après l'administration orale de doses répétées pendant une période allant jusqu'à

13 semaines chez le rat et le chien. On a conclu que le niveau posologique «sans effet toxique» pour l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 1/10 mg/kg/jour chez le rat.

Tableau 7 Toxicité après administration répétée de doses orales

Études sur la reproduction

Des études de reproduction ont été effectuées chez les rats, les souris et les lapins. Chez les rats, on a noté des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à 100/10 mg/kg/jour, ainsi qu'un effet mineur sur le squelette des fœtus à 30/10 mg/kg/jour avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Le niveau posologique sans effet indésirable observé chez les rats était de 10/10 mg/kg avec cette même association. La toxicité chez la mère était semblable après la monothérapie et le traitement d'association. Chez les souris, aucun effet sur la mère ni le fœtus n'a été observé à des doses allant jusqu'à 1000/10 mg/kg/jour. Chez les lapins, on a observé une toxicité chez la mère suivie d'une perte du fœtus et de la mort à des doses partant de 1/10 mg/kg. L'ajout de l'hydrochlorothiazide n'a pas changé de façon significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces étudiées.

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions fœtales tardives et néonatales dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA).

Pouvoir mutagène

Le mélange 1:2 du candésartan cilexétil et de l'hydrochlorothiazide n'a pas produit d'activité génotoxique dans des études in vitro sur les bactéries et des études in vivo. Ces études ont montré que le candésartan cilexétil n'avait pas d'effet mutagène synergique lorsqu'il est administré avec de l'hydrochlorothiazide. En tenant compte de toutes les études menées sur les composants et leur association, on conclut que la probabilité que l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l'humain est extrêmement faible.

Pouvoir cancérogène

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène n'a été menée avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après l'administration à même l'alimentation pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n'a été observée. Une étude de deux ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n'a été notée dans le profil tumoral.

Il n'y a pas de données probantes que le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide est carcinogène.

RÉFÉRENCES

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