Teva-Telmisartan HCTZ : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6 4.4 Administration .............................................................................................................. 8 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 8 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 10

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 17 7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 17 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 18 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 18 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 18 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 19 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 19 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................ 26 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................... 28 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 30 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 32

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 32 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 33 9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 33 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 33 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 41 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 41 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 41 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 41

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 41 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 42 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 45 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 47

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 48

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 49

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 49

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 51

14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 51 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 58 15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 64

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 64

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ......................................................... 68

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 69

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-TELMISARTAN HCTZ (80 mg de telmisartan / 12,5 mg d’hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée chez les patients pour qui l’association de telmisartan et d’hydrochlorothiazide est considérée comme appropriée.

TEVA-TELMISARTAN HCTZ (80 mg de telmisartan / 25 mg d’hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement des patients dont la tension artérielle ne répond pas adéquatement à l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ à 80 mg / 12,5 mg ou pour celui des patients chez qui la tension artérielle a déjà été stabilisée par le telmisartan et l’hydrochlorothiazide administrés séparément.

Ces associations à teneurs fixes ne sont pas indiquées pour le traitement initial (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

• Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (> 65 ans) : Bien qu’il ne soit pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées, il ne faut pas négliger le fait que certaines d’entre elles sont plus sensibles au médicament.

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué dans les contextes suivants :

• l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) – y compris le composant telmisartan de TEVA-TELMISARTAN HCTZ – et de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ou présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m² ; voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Inhibition double du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, et 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibition double du système rénine-angiotensine par des ARA, des IECA ou des médicaments renfermant de l’aliskirène).

• chez les patients hypersensibles à ce médicament, à tout ingrédient de la préparation ou

  à tout composant du contenant (pour obtenir la liste complète, consultez la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie) ;

• chez les femmes enceintes (voir 7.1.1 Grossesse) ;
• chez les femmes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement) ;
• chez les patients atteints d’anurie, en raison de l’hydrochlorothiazide ;
• chez les patients présentant un trouble héréditaire rare d’intolérance au fructose

• Sorbitol : Les comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ de 80 mg / 12,5 mg renferment

  56,74 mg de sorbitol par dose quotidienne maximale recommandée ;

  • Le sorbitol est une source de fructose.

• chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, p. ex. galactosémie, déficit en lactase rencontré chez les Samis ou malabsorption du glucose-galactose

  • Lactose : Les comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ de 80 mg / 12,5 mg et de 80 mg

    / 25 mg renferment respectivement 175,10 mg et 354,20 mg de lactose monohydraté.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (ARA) durant la grossesse peut entraîner des lésions fœtales, voire causer la mort du fœtus. Par conséquent, en cas de grossesse, l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible (voir 7.1 Cas particuliers).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• TEVA-TELMISARTAN HCTZ peut être substitué aux produits individuels chez les patients dont la tension artérielle a été stabilisée par l’administration séparée de telmisartan à 80 mg et d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg, comme décrit ci-dessous.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan / hydrochlorothiazide) ne doit pas être utilisé pour le traitement initial.
• TEVA-TELMISARTAN HCTZ (80 mg de telmisartan/ 12,5 mg d’hydrochlorothiazide) une fois par jour peut être substitué au traitement monothérapeutique des patients dont la tension artérielle n’est pas maîtrisée adéquatement par l’administration de 80 mg de telmisartan.
• TEVA-TELMISARTAN HCTZ (80 mg de telmisartan / 25 mg d’hydrochlorothiazide) une fois par jour peut être substitué au traitement combiné des patients dont la tension artérielle n’est pas maîtrisée adéquatement par l’administration TEVA-TELMISARTAN HCTZ (80 mg de telmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide).

Telmisartan en monothérapie

La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur s’observe en moins de deux semaines et, en règle générale, la réduction maximale est atteinte au bout de quatre. S’il faut réduire davantage la tension artérielle, on peut aussi administrer un diurétique thiazidique.

Aucun ajustement initial de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés ou chez ceux qui présentent une insuffisance rénale, mais on ne doit pas exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles au médicament. Une réduction marquée des concentrations plasmatiques de telmisartan a été observée chez des patients sous hémodialyse.

Patients sous diurétiques

L’administration de telmisartan, chez les patients qui prennent des diurétiques, doit être amorcée avec prudence, car la volhémie de ces derniers peut être plus faible, ce qui risque de les exposer à l’hypotension en cas de traitement antihypertenseur additionnel. Si possible, il faut interrompre l’administration de tous les diurétiques deux ou trois jours avant le début du traitement par le telmisartan, cela afin de réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypotension). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement par les diurétiques, on administrera alors le telmisartan avec précaution, tout en surveillant étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

Considérations relatives à des cas particuliers

Insuffisance rénale

TEVA-TELMISARTAN HCTZ peut être administré selon le schéma posologique habituel tant et aussi longtemps que la clairance de la créatinine du patient demeure > 30 mL/min. Comme les diurétiques de l’anse sont préférables aux diurétiques thiazidiques en cas d’insuffisance rénale grave, TEVA-TELMISARTAN HCTZ n’est pas recommandé si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min.

Insuffisance hépatique

La dose de départ recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est de 40 mg de telmisartan. TEVA-TELMISARTAN HCTZ n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique grave.

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les personnes âgées, mais il faut garder à l’esprit que certaines d’entre elles peuvent être plus sensibles au médicament.

Interruption du traitement

En cas de présomption de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), il faut interrompre l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ et administrer un traitement approprié (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Si une hyperazotémie ou une oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Hyperazotémie).

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

En cas d’hypercalcémie importante, il faut interrompre l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ et procéder à une évaluation de la fonction parathyroïdienne (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hydrochlorothiazide).

Si des signes de stridor laryngé ou d’œdème de Quincke touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue ou la glotte se manifestent, il faut interrompre l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ immédiatement, et le patient doit recevoir les soins médicaux appropriés et être suivi de près jusqu’à ce que l’enflure disparaisse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Lupus érythémateux disséminé).

L’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse (voir 7.1.1 Grossesse).

4.4 Administration

TEVA-TELMISARTAN HCTZ peut se prendre avec ou sans aliments, mais il doit de préférence être administré de la même manière chaque fois. Les comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ sont destinés à l’administration orale uniquotidienne et doivent être pris entiers, avec du liquide.

4.5 Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, la prochaine doit être prise à l’heure habituelle. On ne doit pas prendre deux doses à la fois pour se reprendre.

5 SURDOSAGE

On possède peu de données concernant le surdosage par des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide chez l’être humain. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être surveillés fréquemment. En cas d’hypotension, il faut placer la victime en décubitus dorsal et procéder à une recharge hydrosodée rapidement. Dans le cas des constituants individuels des comprimés, on dispose des renseignements ci-dessous.

Telmisartan

D’après les données limitées dont on dispose, les principales manifestations du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie ; des cas de bradycardie résultant de la stimulation parasympathique (vagale) ont également été observés. En cas d’hypotension symptomatique, administrer un traitement de soutien.

On ignore si le telmisartan peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop élevées sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient a également reçu des digitaliques, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

Le telmisartan n’est ni dialysable ni éliminé par hémodialyse. On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ de 80 mg / 12,5 mg : Comprimés à double couche de couleur rouge et blanche à blanc cassé, en forme de capsule, et portant en relief les inscriptions « rph » d’un côté et « T91 » de l’autre.

Les comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide, 80 mg / 12,5 mg) sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ de 80 mg / 25 mg : Comprimés à double couche de couleur jaune et blanche à blanc cassé, en forme de capsule, et portant en relief les inscriptions « T92 » du côté jaune et « rph » de l’autre.

Les comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide, 80 mg / 25 mg) sont offerts en flacons de 100 comprimés ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

TEVA-TELMISARTAN HCTZ est offert sous forme de comprimés combinés oraux renfermant 80 mg de telmisartan et 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau] à la suite d'un traitement avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans certaines études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur après une utilisation cumulée prolongée (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes possibles à l’origine du CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité, Hydrochlorothiazide).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de CPAM. Ils doivent être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour l’apparition de toute nouvelle lésion ou tout changement à des lésions existantes et de signaler rapidement toutes lésions suspectes. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide peut être envisagé chez les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex. peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant) [voir E 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit].

Appareil cardiovasculaire

Déplétion volumique et/ou sodique

L’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ peut provoquer une hypotension symptomatique chez les patients présentant une déplétion volumique en raison d’un traitement diurétique, d’une restriction de l’apport sodé, de la dialyse ou encore de diarrhée ou de vomissements. Il convient donc de corriger ces problèmes – en particulier la déplétion volumique ou sodée – avant d’amorcer le traitement. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement par telmisartan sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle.

Cardiopathie ischémique

Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients atteints d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale, myocardiopathie hypertrophique obstructive

Comme c’est le cas avec d’autres vasodilatateurs, une attention particulière devrait être portée aux patients présentant une sténose de l’aorte ou de la valvule mitrale ou une myocardiopathie hypertrophique obstructive. Chez ces patients, une diminution de l’irrigation sanguine coronarienne pourrait survenir en raison d’un débit cardiaque limité par une obstruction vasculaire fixe.

Inhibition double du système rénine-angiotensine

Il a été démontré que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), tels que le composant telmisartan de TEVA-TELMISARTAN HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ou présentant une insuffisance rénale modérée à grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de TEVA-TELMISARTAN HCTZ en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le composant telmisartan de TEVA-TELMISARTAN HCTZ, et d’autres agents inhibant le système rénine-angiotensine, tels que les IECA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée pour les autres patients, puisque ce traitement a été associé à une augmentation de la fréquence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Éviter l’utilisation concomitante d’IECA et d’ARA chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.

Si un double blocage est considéré comme nécessaire, le traitement ne doit être administré que sous la surveillance d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Les effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine n’ont pas été étudiés. Cependant, les personnes qui doivent conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines doivent savoir que la prise d’antihypertenseurs occasionne parfois des étourdissements, une syncope ou des vertiges.

Les patients qui ressentent de tels effets indésirables doivent s’abstenir d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines.

Système endocrinien et métabolisme

Déséquilibres électrolytique et métabolique

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Aucun cas d’hyperkaliémie n’a été observé dans les essais cliniques contrôlés sur l’administration du telmisartan (80 mg) sous forme de produit combiné avec l’hydrochlorothiazide (12,5 mg), mais 1,4 % des patients ayant reçu cette association ont présenté une hypokaliémie. Nul n’a cependant été obligé d’interrompre le traitement en raison d’hypokaliémie. L’absence de variation significative des taux de potassium sérique peut être due au fait que le mécanisme d’action du telmisartan sur l’excrétion rénale du potassium s’oppose à celui de l’hydrochlorothiazide.

Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’entremise d’un traitement d’appoint peut entraîner une hausse de la fréquence d’hypotension chez les patients dont la tension artérielle est maîtrisée.

Hydrochlorothiazide

On recommande, durant l’administration de diurétiques thiazidiques, d’effectuer des mesures périodiques des électrolytes sériques, à intervalles appropriés, afin de déceler, le cas échéant, une perturbation du bilan électrolytique. Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés chez tous les patients sous diurétiques thiazidiques, notamment l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et l’alcalose hypochlorémique. Il est particulièrement important de mesurer les électrolytes sériques et urinaires chez les patients qui ont des vomissements excessifs ou qui reçoivent des liquides par voie parentérale.

Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou après un traitement prolongé. Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut induire des arythmies cardiaques, augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex. augmentation de l’irritabilité des ventricules).

Une hyponatrémie de dilution peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux, problème dont le traitement adéquat consiste en une restriction liquidienne plutôt qu’en un apport de sel, sauf dans les rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion du calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésiémie.

L’administration de diurétiques thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë chez certains patients.

Les besoins en insuline peuvent changer durant un traitement par diurétiques thiazidiques et un diabète, jusque-là latent, peut devenir manifeste.

L’administration de diurétiques thiazidiques a été associée à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Diabète

Chez les patients diabétiques qui suivent un traitement antihypertenseur et présentent une coronaropathie non diagnostiquée, le risque d’infarctus du myocarde mortel et de décès d’origine cardiovasculaire soudain peut être plus élevé. Chez les patients atteints de diabète, la coronaropathie peut être asymptomatique et, par conséquent, non diagnostiquée. Ces patients doivent faire l’objet d’une évaluation diagnostique appropriée pouvant comprendre une épreuve d’effort afin de détecter et de traiter adéquatement la coronaropathie avant d’amorcer le traitement antihypertenseur par TEVA-TELMISARTAN HCTZ.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Étant donné que la majeure partie du telmisartan est éliminée par excrétion biliaire, la clairance du composé peut être plus faible chez les patients présentant un trouble obstructif des voies biliaires ou atteints de cholestase ou d’insuffisance hépatique, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition générale. TEVA-TELMISARTAN HCTZ doit donc être employé avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie étant à envisager chez ces patients, il s’ensuit que chacun des produits doit alors être administré séparément.

TEVA-TELMISARTAN HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car un déséquilibre hydro-électrolytique, même mineur, peut précipiter un coma hépatique (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide (constituant de TEVA-TELMISARTAN HCTZ) peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé.

Un cas rare, mais mortel d’œdème de Quincke est survenu chez un patient ayant reçu du telmisartan, l’un des ingrédients actifs de TEVA-TELMISARTAN HCTZ, pendant environ 6 mois. Le rapport d’autopsie décrivait des signes d’œdème de la muqueuse laryngée accompagnés d’insuffisance cardio-respiratoire terminale. Ce cas est survenu alors qu’on compte environ 5,2 millions de patients-années d’exposition au telmisartan par année.

Lorsque l’œdème touche uniquement le visage et les lèvres, l’enflure se résorbe habituellement sans traitement, mais l’administration d’antihistaminiques peut être utile pour soulager les symptômes. Lorsque l’œdème touche la langue, la glotte ou le larynx et est susceptible d’obstruer les voies respiratoires, un traitement approprié (comprenant l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL de solution d’épinéphrine à 1:1000) devrait être instauré sans tarder (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Les patients ayant une hypersensibilité connue (anaphylaxie) aux ARA ou ayant déjà présenté un œdème de Quincke avec la prise d’ARA ne devraient pas recevoir de traitement par TEVA-TELMISARTAN HCTZ (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Ensemble des essais cliniques, Système immunitaire, Fréquence inconnue : œdème de Quincke et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour des renseignements sur la surveillance du traitement et les épreuves de laboratoire spécifiques, voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Système endocrinien et métabolisme, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique et Fonction rénale, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Ophtalmologie

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique entraînant un épanchement choroïdien, une myopie aiguë passagère et/ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une diminution soudaine et marquée de l’acuité visuelle, une vue embrouillée ou une douleur oculaire, survenant habituellement dans les heures ou la semaine suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut causer une perte permanente de la vue. Le traitement principal consiste à interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait s’avérer nécessaire si l’on ne parvient pas à maîtriser la pression intraoculaire. Les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on peut s’attendre à observer des modifications de la fonction rénale chez certaines personnes vulnérables.

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, l’inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex. utilisation concomitante d’un ARA et d’un IECA ou d’aliskirène, un inhibiteur spécifique de la rénine) et le traitement par des médicaments qui inhibent ce système ont été liés à de l’oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque. L’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ doit être précédée d’une évaluation appropriée de la fonction rénale chez ce type de patients.

Dans les études sur les IECA, une augmentation de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang a été observée chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales. Bien qu’on ne possède pas de données sur l’administration prolongée du telmisartan chez ces patients, on doit s’attendre à un effet semblable à celui observé avec les IECA.

Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, TEVA-TELMISARTAN HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les insuffisants rénaux.

On ne possède pas d’expérience sur l’administration du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

L’utilisation d’ARA – y compris le composant telmisartan de TEVA-TELMISARTAN HCTZ – ou d’IECA en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine par des ARA, des IECA ou des médicaments renfermant de l’aliskirène).

Le telmisartan n’est ni dialysable ni éliminé du sang par hémofiltration.

Hyperazotémie

L’hydrochlorothiazide contenu dans TEVA-TELMISARTAN HCTZ peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Étant donné que ce médicament est principalement excrété dans l’urine, un effet cumulatif peut se produire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

Les effets de ce médicament (sous forme de combinaison à doses fixes ou de ses composants individuels) sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

Appareil respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas de toxicité respiratoire aiguë, comprenant le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Généralement, l’œdème pulmonaire se développe quelques minutes à quelques heures après la prise de l’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent une dyspnée, de la fièvre, une détérioration pulmonaire et l’hypotension. On ne devrait pas administrer d’hydrochlorothiazide aux patients qui ont déjà été victimes de SDRA après la prise de ce médicament (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Interruption du traitement).

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone comportent un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales s’ils sont employés pendant la grossesse.

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA) n’est pas recommandée durant la grossesse ; on ne devrait pas entreprendre un tel traitement chez une femme enceinte. Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant le premier trimestre de la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux BRA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Par conséquent, les patientes qui envisagent une grossesse devraient prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse pendant le traitement, on doit interrompre immédiatement la prise d’antagonistes de l’angiotensine II et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

Les études non cliniques menées avec le telmisartan n’ont pas révélé d’effet tératogène, mais une toxicité fœtale a été observée.

On sait que l’utilisation d’un ARA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant été exposés in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée, cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants.

Les données sur l’emploi d’hydrochlorothiazide durant la grossesse, surtout durant le premier trimestre, sont peu nombreuses. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière du placenta et se retrouve dans le sang du cordon ombilical. Selon le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation durant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse pourrait compromettre l’irrigation fœto-placentaire et avoir des effets sur le fœtus et le nouveau-né tels qu’un ictère, un trouble de l’équilibre électrolytique, une jaunisse et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ni la prééclampsie, car ce traitement comporte un risque de diminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire et n’a pas d’effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes.

Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique (prééclampsie) et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils sont utiles dans le traitement de cette affection.

On ne possède pas de données cliniques sur l’utilisation des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide (telmisartan / hydrochlorothiazide) durant la grossesse.

7.1.2 Allaitement

L’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ est contre-indiquée durant l’allaitement, car bien qu’on ignore si le telmisartan est excrété dans le lait maternel, des taux importants ont été décelés dans le lait de rates allaitantes. Les études menées chez les animaux montrent que le telmisartan est excrété dans le lait maternel. Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement. Le telmisartan se retrouve en petites quantités dans le lait maternel humain.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans)

D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants. En conséquence, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Parmi tous les patients (n = 1725) ayant reçu l’association telmisartan et hydrochlorothiazide dans les essais cliniques, 348 (20,2 %) avaient entre 65 et 74 ans et 78 (4,5 %) avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée entre les patients âgés et les jeunes patients en ce qui a trait au profil d’innocuité et d’efficacité, mais on ne peut écarter la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles au médicament que d’autres.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Emploi du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide en association

Dans l’ensemble, la fréquence et le type d’effets indésirables signalés avec les comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide (à 80 mg / 25 mg) étaient comparables à ceux observés avec les comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide (à 80 mg / 12,5 mg). Ces effets indésirables n’étaient ni dose-dépendants, ni en corrélation avec le sexe, l’âge ou la race des patients.

L’innocuité de l’association telmisartan et hydrochlorothiazide a été évaluée chez 1725 patients, dont 716 ont été traités pendant plus de six mois et 420 pendant plus d’un an. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé dans les essais cliniques où les constituants individuels ont été administrés en association. Les effets secondaires observés se sont en effet limités à ceux ayant été signalés antérieurement avec chacun des constituants — telmisartan et hydrochlorothiazide — administrés seuls. En général, le traitement combiné a été bien toléré. La plupart des réactions indésirables étaient bénignes et de courte durée et n’ont pas imposé l’arrêt du traitement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Le tableau ci-après présente la liste des effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patients ayant reçu l’association telmisartan et hydrochlorothiazide à 80 mg / 12,5 mg, peu importe s’ils ont un lien ou non avec les médicaments. Les résultats présentés proviennent de deux études pivots. La première, de méthodologie factorielle, a comparé les effets de diverses doses de telmisartan et d’hydrochlorothiazide administrés concomitamment sous forme de comprimés avec ceux de l’administration de telmisartan, d’hydrochlorothiazide ou d’un placebo seuls. La seconde étude a comparé les effets de l’administration de l’association à doses fixes de telmisartan et d’hydrochlorothiazide à 80 mg / 12,5 mg avec ceux de l’administration de 80 mg de telmisartan seul.

HCTZ = hydrochlorothiazide

Remarque : La colonne telmisartan 80 mg ne comprend pas les résultats du traitement ouvert par le telmisartan à 80 mg.

D’autres effets secondaires ont été signalés dans les essais cliniques sur l’utilisation du telmisartan en association avec l’hydrochlorothiazide. La liste ci-dessous les présente par système ou appareil.

Appareil digestif : Dyspepsie, gastrite, troubles gastro-intestinaux

Appareil locomoteur : Myalgie, arthralgie

Appareil respiratoire : Bronchite, sinusite, détresse respiratoire, pneumonie interstitielle

Appareil urinaire : Infection des voies urinaires

Organisme entier : Allergie, douleur dans les jambes

Peau et annexes cutanées : Eczéma, troubles cutanés

Systèmes nerveux central et périphérique : Vertige

Troubles du système nerveux : Troubles du sommeil

Troubles du système reproducteur et des seins : Dysfonction érectile

Troubles métaboliques et nutritionnels : Hypokaliémie, perte de la maîtrise du diabète, hyperuricémie

Troubles psychiques : Anxiété

Dans les essais contrôlés menés chez 1017 patients, 0,3 % des patients ayant reçu du telmisartan (80 mg) en association avec de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) ont dû interrompre le traitement en raison d’hypotension.

La fréquence des effets secondaires était à peu près la même chez les hommes et les femmes, les personnes âgées et les jeunes ainsi que chez les personnes de race noire et les patients d’autres races.

Résultats anormaux des épreuves hématologiques et biochimiques

L’administration de telmisartan en association avec l’hydrochlorothiazide, dans les essais contrôlés, n’a que rarement été associée à des variations cliniquement importantes des paramètres standards de laboratoire.

Tableau 3 Paramètres de laboratoire observés chez les patients ayant reçu du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide en association

Exploration fonctionnelle hépatique : Des cas occasionnels d’élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique ont été observés, mais aucun patient sous l’association telmisartan / hydrochlorothiazide n’a interrompu le traitement en raison d’anomalie de la fonction hépatique.

Électrolytes sériques : Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Telmisartan

D’autres effets indésirables ont été signalés avec l’emploi du telmisartan dans le traitement de l’hypertension dans les essais cliniques, ou encore chez des patients de ≥ 50 ans fortement exposés au risque d’effets indésirables cardiovasculaires.

L’innocuité du telmisartan a été évaluée dans 27 essais cliniques menés chez 7968 patients. Parmi ceux-ci, 5788 patients ont reçu du telmisartan en monothérapie, dont 1058 pendant ≥ 1 an, et 1395 ont été traités dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo.

Les manifestations indésirables suivantes, potentiellement graves, ont rarement été signalées avec le telmisartan lors d’essais cliniques contrôlés : syncope et hypotension. Aucun effet secondaire sérieux de fréquence ≥ 0,1 % n’a été signalé chez les patients sous telmisartan dans les essais contrôlés par placebo.

Ensemble des essais cliniques

Les effets indésirables suivants proviennent de 27 essais cliniques menés chez 5788 patients hypertendus ayant été traités par le telmisartan. Ils ont été classés par catégories selon une fréquence définie comme suit : effets très courants (≥ 1/10), effets courants (≥ 1/100, < 1/10), effets peu courants (≥ 1/1000, < 1/100), effets rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), effets très rares (< 1/10 000).

Organisme entier, Généralités

Courants : Douleur thoracique, maladie pseudogrippale, symptômes d’infection (p. ex. infection des voies urinaires, cystite), fatigue, conjonctivite

Peu courants : Hyperhidrose, asthénie (faiblesse)

Sang et système lymphatique

Peu courant : Anémie

Rare : Thrombocytopénie

Fréquence

inconnue :

Éosinophilie

Appareil cardiovasculaire

Courants : Œdème, palpitations

Peu courants : Bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension Rare : Tachycardie

Systèmes nerveux central et périphérique

Très courant : Céphalée

Courants : Étourdissements, insomnie

Peu courant : Vertige

Troubles ophtalmiques

Rare : Trouble de la vue

Appareil digestif

Courants : Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausées, constipation, gastrite

Peu courants : Sécheresse de la bouche, flatulence, vomissements Rare : Malaise abdominal

Troubles hépatobiliaires

Rares : Anomalie de la fonction hépatique/trouble hépatique* * La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique et de trouble hépatique signalés avec le telmisartan en pharmacovigilance sont survenus chez des patients japonais, un groupe plus susceptible de présenter ces manifestations indésirables.

Système immunitaire

Rare : Hypersensibilité, lupus érythémateux disséminé* * Selon les données de pharmacovigilance. Fréquence

inconnue :

Réaction anaphylactique, œdème de Quincke

Infections et infestations

Peu courants : Infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire Fréquence

inconnue :

Septicémie, y compris des cas mortels

Épreuves de laboratoire

Peu courant : Hausse de la créatininémie

Rares : Augmentation de l’acide urique du sang, élévation des enzymes hépatiques, hausse de la créatine-phosphokinase sanguine, diminution de l’hémoglobine

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu courant : Hyperkaliémie

Rare : Hypoglycémie (chez les diabétiques)

Appareil locomoteur

Courants : Arthralgie, spasmes musculaires (crampes dans les jambes) ou douleur dans les membres (jambes), myalgie, arthrite Peu courants : Douleur tendineuse (symptômes apparentés à la tendinite), dorsalgie

Système nerveux

Peu courant : Syncope (évanouissement)

Troubles psychiatriques

Courants : Anxiété, nervosité

Peu courant : Dépression

Fonction rénale/appareil urinaire

Peu courants : Insuffisance rénale (lésion rénale aiguë comprise)

Appareil respiratoire

Courants : Infection des voies respiratoires supérieures comprenant pharyngite et sinusite, bronchite, toux, dyspnée, rhinite

Peau et annexes cutanées

Courants : Troubles cutanés, tels qu’éruptions cutanées Peu courant : Prurit

Rares : Érythème, éruption médicamenteuse, eczéma, toxidermie Fréquence

inconnue :

Urticaire

Hémoglobine

Des cas peu fréquents de diminution de l’hémoglobine ont été observés ; ceux-ci surviennent néanmoins plus souvent avec le telmisartan qu’avec le placebo.

Effets indésirables de l’hydrochlorothiazide observés dans les essais cliniques

Lorsque les effets secondaires sont modérés ou graves, la posologie du thiazide doit être réduite ou le traitement interrompu.

Système cardiovasculaire : Hypotension orthostatique (peut être aggravée par l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques).

Système nerveux central : Étourdissements, vertiges, paresthésie, céphalées, xanthopsie.

Système digestif : Anorexie, irritation gastrique, nausées, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite.

Hématologie : Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique.

Hypersensibilité : Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angéite nécrosante, fièvre, détresse respiratoire, comprenant la pneumonite, réactions anaphylactiques.

Autres effets : Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, spasme musculaire, faiblesse, agitation, vue temporairement brouillée.

Essais contrôlés par placebo – Telmisartan en monothérapie

La fréquence globale des effets indésirables observés avec le telmisartan (41,4 %) dans les essais contrôlés était généralement semblable à celle des effets observés avec le placebo (43,9 %).

Le tableau ci-après présente la liste des effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les 1395 patients hypertendus ayant reçu du telmisartan en monothérapie dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo, peu importe s’ils ont un lien ou non avec le médicament.

Tableau 4 – Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des 1395 patients ayant reçu du telmisartan en monothérapie

La fréquence des effets indésirables n’était pas liée à la dose et ne présentait aucune corrélation avec le sexe, l’âge ou la race des patients.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

De plus, les effets indésirables suivants, pour lesquels le lien de causalité n’a pas été déterminé, ont été signalés à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le telmisartan en monothérapie ainsi que sur le traitement d’association telmisartan / hydrochlorothiazide.

Essai clinique sur le telmisartan en monothérapie

Système nerveux autonome : Augmentation de la transpiration.

Organisme entier : Distension abdominale, allergie, kystes non spécifiés, chute, fièvre, douleur aux jambes, frissons, syncope.

Troubles cardiovasculaires généraux : Hypotension, hypotension orthostatique, œdème dans les jambes.

Systèmes nerveux central et périphérique : Hypertonie, aggravation de la migraine, contractions musculaires involontaires.

Appareil digestif : Anorexie, augmentation de l’appétit, flatulence, troubles gastro-intestinaux non spécifiés, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, méléna, sécheresse de la bouche, douleur abdominale, constipation.

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques : Arythmie, tachycardie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Diabète, hypokaliémie.

Appareil locomoteur : Arthrite, aggravation de l’arthrite, bursite, fasciite plantaire, douleur tendineuse.

Troubles myo-endo-péricardiques et valvulaires : Infarctus du myocarde.

Troubles psychiatriques : Nervosité.

Troubles hématologiques : Anémie.

Appareil reproducteur féminin : Vaginite.

Mécanismes de résistance : Abcès, infections bactériennes, candidose génitale, otite moyenne.

Appareil respiratoire : Bronchospasme, épistaxis, pneumonie, bronchite, dyspnée.

Peau et annexes cutanées : Éruptions cutanées, xérodermie, œdème de Quincke (rare).

Appareil urinaire : Dysurie, hématurie, troubles de la miction, infection urinaire, cystite.

Troubles vasculaires (extracardiaques) : Troubles cérébrovasculaires, purpura.

Ophtalmologie : Vision anormale.

Appareil respiratoire : Rhinite, dyspnée.

Organe des sens : Conjonctivite.

Essais cliniques sur le telmisartan en association l’hydrochlorothiazide

Appareil digestif : Constipation.

Appareil respiratoire : Dyspnée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Œdème de Quincke (rare).

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Observations des essais cliniques

L’administration de telmisartan, dans les essais contrôlés par placebo menés chez 1041 patients ayant reçu le produit en monothérapie, n’a que rarement été associée à des variations cliniquement importantes des paramètres standard de laboratoire.

Tableau 5 – Paramètres de laboratoire observés lors d’essais cliniques contrôlés par placebo comprenant 1041 patients ayant reçu du telmisartan en monothérapie

Hémoglobine, hématocrite

De rares variations cliniquement importantes de l’hémoglobine et de l’hématocrite (< 10 g/dL et < 30 % respectivement) ont été observées par suite de l’administration de telmisartan ; dans ces cas, la fréquence ne différait pas de celle observée dans le groupe sous placebo. Aucun patient n’a dû interrompre le traitement en raison d’anémie.

Cholestérol

Une augmentation marquée du cholestérol sérique a été observée chez 6 patients sous telmisartan au total (0,4 %) dans les essais contrôlés par placebo, mais chez aucun des sujets sous placebo. Deux de ces patients ont été suivis ; dans les deux cas, la cholestérolémie est retournée à sa valeur initiale avec le temps.

Dans l’ensemble des essais cliniques, l’augmentation des taux sériques de cholestérol a été signalée comme effet indésirable chez 11 patients sur 3445 (0,3 %). Aucun cas d’hypercholestérolémie n’a été signalé chez les patients sous telmisartan dans les essais contrôlés par placebo.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Telmisartan

Depuis la commercialisation du médicament, les manifestations suivantes ont été signalées : anxiété, étourdissements, vue brouillée, vertige, distension abdominale, douleur abdominale, haut-le-cœur, hyperhidrose, arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, dorsalgie, asthénie, douleurs dans les membres, fatigue, douleur thoracique, hausse de la créatininémie, érythème, prurit, syncope/évanouissement, insomnie, dépression, malaise gastrique, vomissements, hypotension (y compris l’hypotension orthostatique), bradycardie, tachycardie, anomalies/troubles de la fonction hépatique, insuffisance rénale (lésion rénale aiguë comprise), hyperkaliémie, dyspnée, anémie, éosinophilie, thrombocytopénie, hyponatrémie et faiblesse. La fréquence de ces manifestations n’est pas connue. Comme dans le cas des autres inhibiteurs de l’angiotensine II, de rares cas d’œdème de Quincke (dont certains mortels), de prurit, d’éruptions cutanées et d’urticaire ont été signalés.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

De plus, outre ces manifestations, des cas d’augmentation de la créatine-phosphokinase (CPK) sanguine ont été signalés depuis la commercialisation du telmisartan.

Hydrochlorothiazide

La liste ci-dessous présente divers effets indésirables ayant été signalés avec l’hydrochlorothiazide, indépendamment de tout lien de causalité.

Sang et système lymphatique : Anémie aplasique, agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, thrombocytopénie (parfois avec purpura), aplasie médullaire

Organisme entier : Fièvre, asthénie (faiblesse)

Appareil cardiovasculaire : Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques

Systèmes nerveux central et périphérique : Étourdissements, vertige, paresthésie, agitation, nervosité

Troubles oculaires : Vue temporairement brouillée, xanthopsie (myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé et épanchement choroïdien, fréquence inconnue)

Troubles digestifs : Pancréatite, sialadénite, irritation gastrique, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, malaise abdominal

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse (de type cholestatique intrahépatique)

Hypersensibilité : Purpura

Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques.

Épreuves de laboratoire : Métabolisme : Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie

Troubles métaboliques et nutritionnels : Déplétion volumique, baisse de l’appétit, hypomagnésiémie, hypercalcémie, alcalose hypochlorémique, hyperglycémie, glycosurie, déséquilibre électrolytique (comprenant l’hyponatrémie et l’hypokaliémie), hypercholestérolémie

Appareil locomoteur : Spasmes musculaires, crampes dans les jambes

Troubles du système nerveux : Céphalées, sensations ébrieuses

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études pharmacoépidémiologiques donnent à penser que le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau est plus élevé avec une utilisation croissante d’hydrochlorothiazide. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada suggèrent, avec une incertitude importante, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de trois études d’observation) ;
• 31 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de deux études d’observation).

Fonction rénale : Insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle

Appareil respiratoire : Détresse respiratoire, pneumonie interstitielle, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ; très rares cas.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Éruptions cutanées, urticaire, érythème polymorphe comprenant le syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative comprenant l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions de photosensibilité, réactions évoquant le lupus érythémateux, réactivation du lupus érythémateux cutané.

Troubles vasculaires : Angéite nécrosante.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) – y compris le telmisartan, composant de TEVA-TELMISARTAN HCTZ – et de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ou présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m² ; voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Inhibition double du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, et 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibition double du système rénine-angiotensine par des ARA, des IECA ou des médicaments renfermant de l’aliskirène).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Telmisartan

Cytochrome P₄₅₀ : Comme le métabolisme du telmisartan ne relève pas des isoenzymes du CYP₄₅₀, il ne devrait pas, à ce titre, y avoir d’interaction pharmacocinétique entre ce médicament et ceux qui inhibent ou induisent ce système enzymatique.

Hydrochlorothiazide

Cytochrome P₄₅₀ : Comme l’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’être humain, il ne devrait pas, à ce titre, y avoir d’interaction pharmacocinétique entre ce médicament et ceux qui inhibent ou induisent les isoenzymes du CYP ou d’autres systèmes enzymatiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et le comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies du telmisartan

Nom

propre/commun

Source de

preuve

Effet Commentaire clinique

Anti-

inflammatoires

non stéroïdiens

(AINS)

T, EC L’administration

concomitante

d’antagonistes de

l’angiotensine II

(telmisartan) et d’AINS (y compris l’AAS et les inhibiteurs de la COX-2) peut être associée à un risque plus élevé

d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie.

Les AINS (y compris l’AAS et les inhibiteurs de la COX-2) et les

antagonistes des

récepteurs de

l’angiotensine II exercent un effet synergique sur la diminution de la

filtration glomérulaire. Chez les patients

présentant une

insuffisance rénale préexistante, cette association

médicamenteuse

pourrait causer une insuffisance rénale aiguë.

Une diminution de l’effet des antihypertenseurs tels que le telmisartan causée par l’inhibition des prostaglandines vasodilatatrices a été signalée par suite de l’administration

conjointe avec des AINS.

On doit exercer une surveillance plus étroite de la tension artérielle et de la fonction rénale, car une augmentation substantielle de la tension artérielle pourrait survenir.

On devrait par ailleurs recommander une surveillance de la fonction rénale au début du traitement et pendant celui-ci.

L’administration concomitante d’ibuprofène et de telmisartan n’a pas entraîné d’interaction cliniquement significative.

Ramipril EC Dans une étude, La portée clinique de cette observation

Légende : ÉC = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Interaction théorique

Tableau 7 – Interactions médicament-médicament possibles ou établies de l’hydrochlorothiazide

L’administration

concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et

antihypertenseurs des

Les patients qui reçoivent des AINS en concomitance avec TEVA-TELMISARTAN HCTZ doivent être hydratés adéquatement, et leur fonction rénale doit être évaluée au début du

Légende : C = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; ÉCR = Étude de cohorte rétrospective ; T = Interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

Lorsque le telmisartan est administré avec de la nourriture, la diminution de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du telmisartan varie d’environ 6 % (40 mg) à environ 19 % (160 mg), et la diminution de la C_max varie d’environ 26 % (40 mg) à 56 % (160 mg). Toutefois, trois heures après l’administration, les concentrations plasmatiques sont semblables peu importe si le telmisartan est pris avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan / hydrochlorothiazide) est un produit qui associe un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, à un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste sélectif des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II, actif par voie orale. En bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁, le telmisartan bloque la vasoconstriction et la sécrétion d’aldostérone produites par ce peptide. Le telmisartan bloque les récepteurs AT₁ et n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂. Les récepteurs AT₂ sont présents dans plusieurs tissus, mais à ce jour, ils n’ont pas été associés à l’hémostase cardiovasculaire.

Le telmisartan n’inhibe pas l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il n’affecte pas la rénine et ne se lie pas à d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques importants pour la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et l’homéostasie du sodium.

Chez les hypertendus, l’inhibition des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II entraîne une augmentation de 2 à 3 fois des concentrations de la rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques d’angiotensine II. On ignore quels sont les effets à long terme de la stimulation accrue des récepteurs AT₂ par l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur de type thiazide qui modifie le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux, favorisant l’excrétion d’eau en augmentant directement l’excrétion du sodium et des chlorures dans la partie distale des tubes. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, d’où s’ensuivent une augmentation de l’activité rénine plasmatique, une augmentation de la sécrétion d’aldostérone, une hausse de la perte urinaire de potassium et donc une diminution de la kaliémie. Comme les effets finaux du système rénine-aldostérone sont médiés par l’angiotensine II, l’administration concomitante d’un inhibiteur des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II peut prévenir la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques. Nonobstant ces considérations toutefois, le mécanisme précis par lequel les diurétiques thiazidiques exercent leur effet antihypertenseur n’est pas entièrement compris.

10.2 Pharmacodynamie

Telmisartan

Les effets antihypertenseurs du telmisartan ont été démontrés dans six essais cliniques contrôlés par placebo, menés chez un total de 1773 patients, dont 1031 ont reçu le principe actif. Une fois le traitement amorcé, la tension artérielle s’est abaissée dès la première dose de telmisartan et une augmentation graduelle de l’effet antihypertenseur a été observée avec la poursuite du traitement – d’une durée maximale de 12 semaines –, durant le premier mois surtout. L’effet antihypertenseur commence à se manifester dans les trois heures qui suivent l’administration d’une dose orale unique. L’effet antihypertenseur produit par l’administration uniquotidienne de telmisartan se maintient pendant les 24 heures de l’intervalle posologique. Après soustraction de la valeur observée avec le placebo, l’ampleur de la réduction de la tension artérielle – par rapport à la valeur initiale – s’élève en moyenne à 11,3/7,3 mm Hg (TAS/TAD) avec une dose quotidienne de telmisartan de 40 mg, et à 13,7/8,1 mm Hg dans le cas d’une dose quotidienne de 80 mg. Après interruption soudaine du traitement, la tension artérielle remonte graduellement, retournant à sa valeur initiale au bout de quelques jours. L’effet du telmisartan semble s’être maintenu pendant au moins un an dans les études à long terme (non contrôlées par placebo).

L’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) au traitement de patients recevant 80 mg de telmisartan une fois par jour et ayant besoin d’une diminution plus marquée de la tension artérielle produit une chute additionnelle de 9,4/7,0 mm Hg.

Aucune variation de la fréquence cardiaque n’a, pour l’essentiel, été observée chez les patients ayant reçu le telmisartan dans les essais cliniques.

Aucune diminution maximale excessive de la tension artérielle n’a été observée, même après la première dose de telmisartan, dans les essais cliniques où l’effet a été surveillé en clinique après l’administration du médicament, et la fréquence d’hypotension orthostatique était très faible (0,04 %).

D’après la mesure ambulatoire de la tension artérielle, le rapport creux/pic sur 24 heures était d’au moins 80 % autant pour la TAS que pour la TAD.

L’effet antihypertenseur du telmisartan n’est pas influencé par l’âge, le poids ou l’indice de masse corporel du patient. Chez les personnes de race noire, le telmisartan entraîne une réduction marquée de la tension artérielle (par comparaison avec le placebo), mais moins que chez les personnes des autres races.

Aucun effet cliniquement significatif sur le débit plasmatique rénal, la fraction de filtration ou le taux de filtration glomérulaire n’a été observé chez les patients hypertendus jouissant d’une fonction rénale normale. Comme en témoigne la mesure de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang, l’administration de telmisartan n’a eu aucun effet indésirable sur la fonction rénale des patients hypertendus ayant participé à des études sur l’administration de doses multiples.

Patients diabétiques : De multiples analyses exploratoires a posteriori ont été effectuées à partir des trois études sur les résultats cardiovasculaires (ONTARGET, TRANSCEND et PRoFESS). Dans le cadre des études TRANSCEND et PRoFESS, on a observé un risque plus élevé de mort soudaine d’origine cardiovasculaire avec le telmisartan par rapport au placebo chez des patients diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie, mais pas chez ceux ayant des antécédents documentés de coronaropathie. Dans le cadre de l’étude ONTARGET, on n’a pas observé une telle augmentation avec le telmisartan, par rapport au ramipril, chez des patients diabétiques n’ayant jamais reçu de diagnostic de coronaropathie.

Ces observations concernant les patients diabétiques qui présentent un risque plus élevé de manifestations cardiovasculaires pourraient être associées à une coronaropathie préexistante, mais asymptomatique ou inapparente. Une diminution trop importante de la tension artérielle, par exemple au moment de l’instauration d’un traitement antihypertenseur, pourrait exposer les patients diabétiques atteints d’une coronaropathie non diagnostiquée et non traitée à risque plus élevé, en raison d’une réduction supplémentaire de l’irrigation dans une artère coronaire déjà rétrécie.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur. L’action diurétique débute dans les 2 heures qui suivent l’administration orale et atteint son maximum au bout de 4 heures environ. L’activité diurétique dure environ 6 à 12 heures. L’hydrochlorothiazide agit sur les mécanismes tubulo-rénaux de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente directement l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près équivalentes et réduit la formation d’eau exempte de soluté. La natriurèse entraîne une perte secondaire de potassium et de bicarbonates.

Chez les patients hypertenseurs, l’hydrochlorothiazide a un effet antihypertenseur. Toutefois, à ce jour, le mécanisme n’est pas parfaitement élucidé. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet sur la tension artérielle normale.

Telmisartan et hydrochlorothiazide en association

Dans une étude clinique contrôlée par placebo, l’association telmisartan et hydrochlorothiazide a réduit davantage la tension artérielle systolique en fin de dose (TAS_min) et la tension artérielle diastolique en fin de dose (TAD_min) que l’un ou l’autre des deux agents administrés séparément.

Dans un essai clinique ayant comparé directement l’administration de comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide avec l’administration monothérapeutique de 80 mg de telmisartan, la réduction de la TAS_min et de la TAD_min était plus importante avec les comprimés combinés qu’avec le telmisartan seul.

De façon similaire, l’ajout de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à un schéma posologique de telmisartan à doses croissantes a produit une réduction supplémentaire de la tension systolique et de la tension diastolique chez des patients d’autres études cliniques contrôlées pour lesquels l’administration monothérapeutique de telmisartan était insuffisante pour produire ou maintenir une réponse tensionnelle adéquate.

L’effet antihypertenseur de l’association telmisartan / hydrochlorothiazide (80 mg / 12,5 mg) était indépendant de l’âge ou du sexe des sujets. Globalement, la réponse des sujets à l’association était semblable chez les personnes de race noire et les patients des autres races.

Aucune variation de la fréquence cardiaque n’a, pour l’essentiel, été observée chez les patients ayant reçu l’association telmisartan et hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés par placebo.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de chacun des constituants étant les mêmes lorsque le telmisartan et l’hydrochlorothiazide sont administrés sous forme de comprimés combinés, il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique entre les deux entités. Les résultats d’une étude croisée à répartition aléatoire montrent d’ailleurs que la biodisponibilité du telmisartan et celle de l’hydrochlorothiazide sont les mêmes, que ceux-ci soient administrés sous la forme d’une association à teneurs fixes ou d’entités séparées.

Tableau 8 – Paramètres pharmacocinétiques observés chez des sujets normotendus

(10 hommes et 10 femmes de race blanche âgés de 18 à 45 ans) ayant reçu une dose unique. Moyenne arithmétique (% CV)

Telmisartan

Absorption : Le telmisartan est bien absorbé après administration orale, sa biodisponibilité absolue étant d’environ 50 % en moyenne. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes s’observent entre 0,5 et 1,0 heure après l’administration du produit. Le profil pharmacocinétique du telmisartan se caractérise par le fait que les concentrations plasmatiques (C_max et ASC) augmentent de manière plus que proportionnelle à la dose lorsque celle-ci est ≥ 40 mg. Le telmisartan présente une cinétique d’élimination biexponentielle avec une demi-vie terminale d’environ 24 heures. Le telmisartan ne s’accumule pas dans le plasma par suite de l’administration répétée de doses quotidiennes. Les aliments réduisent quelque peu la biodisponibilité du telmisartan.

Distribution : Le telmisartan se lie à plus de 99,5 % aux protéines plasmatiques aux concentrations atteintes avec la posologie recommandée. Le volume de distribution apparent du telmisartan est d’environ 500 litres, ce qui indique qu’il existe de nombreux autres sites de liaison tissulaires.

Métabolisme : Le telmisartan est métabolisé par conjugaison en un acylglucuronide pharmacologiquement inactif. Ce glucuronoconjugué est le seul métabolite à avoir été détecté dans le plasma et l’urine chez l’être humain. Après administration d’une dose orale ou intraveineuse de telmisartan radiomarqué, la radioactivité totale mesurée dans le plasma provient à environ 85 % du composé parent et à environ 11 % du glucuronide. Le métabolisme du telmisartan ne relève pas des isoenzymes du CYP₄₅₀.

Élimination : La clairance plasmatique totale du telmisartan est > 800 mL/min. Le telmisartan et son métabolite sont éliminés principalement par voie biliaire.

Hydrochlorothiazide

Absorption : Les concentrations plasmatiques d’hydrochlorothiazide culminent environ 2 heures après l’administration par voie orale. D’après l’excrétion rénale cumulative, la biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide se situe entre 60 % et 70 %.

Distribution : L’hydrochlorothiazide se lie à environ 40 % aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est de 2 à 5 L/kg.

Élimination : L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins, sans être métabolisé. La demi-vie plasmatique, a-t-on observé en suivant les sujets jusqu’à 24 heures durant, varie de 5,6 à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée telle quelle dans les 24 heures de l’administration. L’hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais non la barrière hémato-encéphalique. Il se retrouve dans le lait maternel.

Populations et états particuliers

Telmisartan

Enfants : La pharmacocinétique du telmisartan n’ayant pas été évaluée chez les patients de < 18 ans, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

Personnes âgées : La pharmacocinétique du telmisartan n’est pas différente chez les personnes âgées et les patients de moins de 65 ans.

Sexe : Une différence sans incidence pertinente sur l’efficacité a été observée entre les sexes relativement aux concentrations plasmatiques de telmisartan, la C_max et à l’ASC étant respectivement quelque 3 et 2 fois plus élevées chez les femmes que chez les hommes.

Polymorphisme génétique : L’influence du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du telmisartan n’a fait l’objet d’aucune étude.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques de telmisartan sont plus élevées chez les insuffisants hépatiques et, comme la biodisponibilité absolue approche les 100 % (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), on devrait envisager une réduction de la posologie, ce qui nécessite une administration sous forme de comprimés non combinés.

Insuffisance rénale

De plus faibles concentrations plasmatiques ont été observées chez des insuffisants rénaux sous dialyse. Le telmisartan est hautement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les insuffisants rénaux.

Interaction médicamenteuse — Telmisartan et hydrochlorothiazide

Une étude croisée à répartition aléatoire comprenant 3 volets de traitement a été menée chez 14 sujets en bonne santé, afin d’examiner le risque d’interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide lorsque ces deux composés sont administrés en concomitance. Les sujets ont reçu des doses orales uniquotidiennes d’hydrochlorothiazide seul (25 mg), de telmisartan seul (160 mg) ou d’une association de ces deux médicaments à ces doses respectives pendant 7 jours. Les concentrations plasmatiques du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide ont été mesurées à l’état d’équilibre. D’après une analyse comparative, les chercheurs ont conclu qu’il n’existe aucune interaction pharmacocinétique entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide lorsque ces deux agents sont administrés concomitamment.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C) et à l’abri de l’humidité.

Plaquettes alvéolées : Ne retirer les comprimés de leur emballage qu’au moment de l’administration.

Flacons : Garder les flacons fermés hermétiquement.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune directive particulière de manipulation ne s’applique à ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Telmisartan

Dénomination systématique : Acide 4’-((1,7’-diméthyl-2’-propyl-1H,3’H-2,5’-bibenzo[d]imidazol-3’-yl)méthyl)biphényl-2-carboxylique

Formule et masse moléculaires : C₃₃H₃₀N₄O₂ ; 514,63 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Description

Le telmisartan se présente sous forme de poudre cristalline inodore de couleur blanche à blanc cassé. C’est un composé pratiquement insoluble dans l’eau, mais il se dissout légèrement, à pH 3 – 9, dans les acides forts (exception faite de l’acide chlorhydrique), et un peu plus dans les bases fortes.

Polymorphisme

Forme A (thermodynamiquement stable)

Point de fusion : 269 ± 1 °C (forme A)

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Hydrochlorothiazide

Dénomination systématique : 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule et masse moléculaires : C₇H₈CIN₃O₄S₂ ; 297,75

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Description

Poudre cristalline blanche ou presque blanche. L’hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l’eau, mais il se dissout librement en milieu alcalin (solution d’hydroxyde de sodium).

Point de fusion : 273 °C à 275 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Les comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide (telmisartan à 80 mg / hydrochlorothiazide 12,5 mg) sont indiqués pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée chez les patients pour qui l’association telmisartan et hydrochlorothiazide est considérée comme appropriée.

Tableau 9 – Résumé de la démographie des patients dans les essais cliniques sur l’association telmisartan et hydrochlorothiazide en comprimés combinés à 80 mg / 12,5 mg

* âge médian

T = telmisartan

H = hydrochlorothiazide

Dans les essais cliniques contrôlés (Études 502.261 et 502.204), le nombre de patients ayant été exposés en concomitance au telmisartan (80 mg) et à l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) s’élevait à 571.

Tableau 10 – Résultats des études 502.261 et 502.204 sur l’association telmisartan et hydrochlorothiazide en comprimés combinés à 80 mg / 12,5 mg

TA = Tension artérielle

TAD = Tension artérielle diastolique

TAS = Tension artérielle systolique

Étude 502.204

Tableau 11 – Réduction moyenne de la TAD_min (mmHg) observée en décubitus dorsal par rapport à la valeur initiale dans l’étude 502.204

¹ Par comparaison avec le placebo ; p < 0,01.

² Par comparaison avec l’HCTZ (12,5 mg) seul ; p < 0,01.

³ Par comparaison avec le telmisartan (80 mg) seul ; p < 0,01.

Les comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide (telmisartan à 80 mg / hydrochlorothiazide 25 mg) sont indiqués pour :

• le traitement des patients dont la tension artérielle ne répond pas adéquatement à l’administration de TEVA-TELMISARTAN HCTZ à 80 mg / 12,5 mg ou pour celui des patients chez qui la tension artérielle a déjà été stabilisée par le telmisartan et l’hydrochlorothiazide administrés séparément.

Tableau 12 – Résumé de la démographie des patients dans les essais cliniques sur l’association telmisartan et hydrochlorothiazide en comprimés combinés à 80 mg / 25 mg

* âge médian

T = telmisartan

H = hydrochlorothiazide

Tableau 13 – Résultats de l’étude 502.480 sur l’association telmisartan et hydrochlorothiazide en comprimés combinés à 80 mg / 25 mg

TA = Tension artérielle

TAD = Tension artérielle diastolique

TAS = Tension artérielle systolique

Étude 502.480

Au commencement de l’étude, la TAD_min en position assise était comparable dans les deux groupes de traitement, soit en moyenne 95,0 mm Hg dans le groupe sous T80/H12,5 et 95,3 mm Hg dans le groupe sous T80/H25. À la fin de l’étude, les deux groupes présentaient une diminution de la TAD, plus importante dans le cas du groupe sous T80/H25. En effet, après ajustement, la variation moyenne de la TAD (par rapport à la valeur initiale) observée dans le groupe sous T80/H12,5 était de -5,5 mm Hg, tandis que celle observée dans le groupe sous T80/H25 atteignait -7,1 mm Hg. Cette différence (IC_{95 %}) de -1,6 mm Hg (-2,5 mm Hg, -0,6 mm Hg) de la valeur moyenne ajustée témoigne d’une réduction additionnelle de la TAD_min moyenne dans le groupe sous T80/H25. Statistiquement significative (p = 0,0012), cette différence montre la supériorité de T80/H25 sur T80/H12,5 dans la réduction de la TAD_min en position assise chez les patients dont la réponse au traitement par T80/H12,5 n’est pas satisfaisante.

L’analyse de la variation de la TAS_min en position assise à la dernière visite durant la phase de traitement à double insu par rapport à la valeur initiale a été effectuée selon la même méthodologie que dans le cas du critère d’évaluation primaire. Au commencement de l’étude, la TAS_min en position assise était comparable dans les deux groupes de traitement, soit en moyenne 147,4 mm Hg dans le groupe sous T80/H12,5 et 147,9 mm Hg dans le groupe sous T80/H25. À la fin de l’étude, les deux groupes présentaient une diminution de la TAS_min en position assise, plus importante dans le cas du groupe sous T80/H25. En effet, après ajustement, la variation moyenne de la TAS (par rapport à la valeur initiale) observée dans le groupe sous T80/H12,5 était de -7,1 mm Hg, tandis que celle observée dans le groupe sous T80/H25 atteignait -9,8 mm Hg. La différence (IC_{95 %}) de -2,7 mm Hg (-4,2 mm Hg, -1,2 mm Hg) (p = 0,0003) de la valeur moyenne ajustée montre que le traitement par T80/H25 a réduit davantage la TAS_min en position assise que l’administration de T80/H12,5.

Tableau 14 – Variation, entre le début et la fin de l’étude, de la TAD_min en position assise

(FAS), Étude 502.480

* Valeur ajustée en fonction de la TAD_min mesurée en position assise au début de l’étude et des données groupées pour le pays.

Tableau 15 – Variation, entre le début et la fin de l’étude, de la TAS_min en position assise (FAS),

Étude 502.480

* Valeur ajustée en fonction de la TAS_min mesurée en position assise au début de l’étude et des données groupées pour le pays.

Figure 1. Variation moyenne ajustée (en fonction de la valeur initiale et du pays) de la TA_min en position assise par rapport à la valeur initiale (ÉT) mesurée dans l’essai pivot 502.480.

Dans cette étude, les deux traitements ont généralement été bien tolérés, comme l’indique le fait que la fréquence des effets indésirables était semblable dans le groupe T80/H12,5 (29,6 %) et le groupe T80/H25 (31,5 %), et les données obtenues cadraient avec le profil d’innocuité connu des comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide. Les effets indésirables fréquemment signalés dans l’un ou l’autre groupes de traitement (fréquence globale ≥ 1 % ou 8 patients) ont été les suivants : dorsalgie (T80/H12,5 : 1,9 % ; T80/H25 : 2,0 %), bronchite (T80/H12,5 : 2,2 % ; T80/H25 : 1,1 %), céphalées (T80/H12,5 : 2,8 % ; T80/H25 : 0,6 %), palpitations (T80/H12,5 : 1,4 % ; T80/H25 : 0,9 %) et rhinopharyngite (T80/H12,5 : 0,6 % ; T80/H25 : 1,7 %). La fréquence des effets indésirables considérés comme ayant un lien avec le médicament était également semblable (T80/H12,5 : 5,0 % ; T80/H25 : 5,7 %). Deux effets indésirables graves considérés comme étant d’origine médicamenteuse par les chercheurs ont été signalés durant l’essai, à savoir un cas de bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré dans le groupe sous T80/H12,5 et un cas de flutter auriculaire dans le groupe sous T80/H25.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée à 4 facteurs et à répartition aléatoire, ouverte et à conception répliquée, a été menée afin de comparer la biodisponibilité du telmisartan (80 mg) et de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) administrés par voie orale en dose unique, soit sous forme de comprimés combinés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide, soit sous forme de produits individuels. L’étude comprenait 20 sujets, soit 10 hommes et 10 femmes. L’exposition au telmisartan et à l’hydrochlorothiazide a été mesurée d’après l’ASC et la C_max des produits. Les résultats de cette étude montrent que la biodisponibilité du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide est comparable, que ceux-ci soient administrés sous forme de comprimés combinés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide ou sous forme de produits individuels.

Pour les variables pharmacocinétiques du telmisartan, les approches utilisées étaient la bioéquivalence moyenne conventionnelle, la bioéquivalence moyenne mise à l’échelle et la bioéquivalence individuelle (comme analyse secondaire) utilisant une approche à l’échelle basée sur la méthode des moments. Pour les variables pharmacocinétiques de l’HCTZ, la bioéquivalence moyenne conventionnelle a été évaluée. Pour l’ASC_0-∞ et la C_max, variables pharmacocinétiques primaires, les limites supérieures de l’intervalle de confiance à 95 % unilatéral pour la bioéquivalence moyenne à l’échelle sont de respectivement 109,4 % et 113,8 % sur l’échelle de rapport. Ces limites supérieures étant en-deçà de la limite supérieure de 125 % de la fourchette de bioéquivalence, la bioéquivalence moyenne à l’échelle est démontrée pour les variables ASC_0-∞ et C_max. De même, la bioéquivalence moyenne à l’échelle a été démontrée pour la variable secondaire ASC_0-48h. Pour les variables pharmacocinétiques primaires ASC_0-∞ et C_max, les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport moyen « produit testé/produit de référence » sont de respectivement 100,0 % – 111.0 % et 106,8 % – 129,0 %. L’intervalle de confiance pour l’ASC_0-∞ se situe à l’intérieur de la fourchette de bioéquivalence de 80 % – 125 %, tandis que celui de la C_max se situe à l’intérieur de la fourchette de bioéquivalence de 75 % – 133 %. Pour la variable secondaire ASC_0-48h, l’intervalle de confiance pour le rapport moyen « produit testé/produit de référence » se situe à l’intérieur de la fourchette de bioéquivalence de 80 % – 125 %.

Tableau 16 – Résultats pour le telmisartan

† Comprimés oblongs de telmisartan à 80 mg, lot nº 9960326 ;

^§ Exprimé sous forme de médiane (min. – max.) uniquement.

¹ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Pour l’hydrochlorothiazide, les intervalles de confiance à 90 % pour le rapport moyen « produit testé/produit de référence » sont de respectivement 91,8 % – 109,5 % et 90,8 % – 107,4 % pour les variables pharmacocinétiques primaires ASC_0-∞ et C_max. Pour la variable pharmacocinétique Ae_0-48h, l’intervalle de confiance pour le rapport moyen « produit testé/produit de référence » est de 91,0 % – 103,9 %. Tous les intervalles de confiance se situent à l’intérieur de la fourchette de bioéquivalence de 80 % – 125 %.

Tableau 17 – Résultats pour l’hydrochlorothiazide

Comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide à 80 mg / 12,5 mg

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide à 80 mg / 12,5 mg – TEVA-TELMISARTAN HCTZ (Teva Canada Ltée) et ^PrMICARDIS® Plus (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée) – mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux facteurs, menée à l’insu chez 26 volontaires de sexe masculin en bonne santé ayant reçu une dose unique à jeun.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Telmisartan

(1 × 80 mg telmisartan / 12,5 mg hydrochlorothiazide)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre Produit testé¹ Produit de

référence²

Rapport des moyennes géométriques

(%)

IC90 %

¹ Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 12,5 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés Micardis® Plus (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 12,5 mg (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 12,5 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrMICARDIS® PLUS (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 12,5 mg (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide à 80 mg / 25 mg

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide à 80 mg / 25 mg – TEVA-TELMISARTAN HCTZ (Teva Canada Ltée) et ^PrMICARDIS® Plus (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée) – mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux facteurs, menée à l’insu chez 30 volontaires de sexe masculin et féminin en bonne santé ayant reçu une dose unique à jeun.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 25 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrMICARDIS® PLUS (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 25 mg (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée).

³ n = 29 sujets

⁴ n = 26 sujets

⁵ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-TELMISARTAN HCTZ (telmisartan et hydrochlorothiazide), 80 mg / 25 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrMICARDIS® PLUS (telmisartan et hydrochlorothiazide) 80 mg / 25 mg (Boehringer Ingelheim Canada Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Telmisartan et hydrochlorothiazide

Des études d’une durée de 26 semaines sur la toxicité de doses répétées ont été menées chez le rat et le chien. La méthodologie de ces études visait à comparer le profil toxicologique du telmisartan et de l’hydrochlorothiazide administrés seuls avec celui des deux agents administrés en association.

Tableau 18 – Études sur la toxicité de doses répétées de telmisartan et hydrochlorothiazide

HCTZ= hydrochlorothiazide

DSETO = Dose sans effet toxique observé

Chez le rat, l’administration de doses orales répétées de telmisartan, avec ou sans hydrochlorothiazide, pendant 26 semaines, a produit une diminution dose-dépendante prononcée et persistante de la tension artérielle sans provoquer de tachycardie réflexe. À la dose de 50 mg/kg de telmisartan, l’ajout d’hydrochlorothiazide a eu un effet additif sur l’effet antihypertenseur du telmisartan. Les modifications histopathologiques et les variations observées dans les paramètres de biochimie clinique étaient semblables à celles observées dans les études précédentes sur la toxicité du telmisartan administré seul chez le rat. Pour l’essentiel donc, aucune toxicité nouvelle n’a été observée par suite de l’ajout de l’hydrochlorothiazide.

Chez le chien, l’administration de doses orales répétées de telmisartan et d’hydrochlorothiazide pendant 26 semaines a été associée à de la néphrotoxicité, ce qui cadre avec les observations faites dans des études antérieures où le telmisartan a été administré seul. L’ajout de 0,63 mg/kg d’hydrochlorothiazide à 4 mg/kg de telmisartan n’a pas augmenté la toxicité rénale, mais l’administration concomitante de 1,25 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné une hausse significative de la toxicité. L’exacerbation de la néphrotoxicité chez cette espèce est atténuée par l’administration de soluté salin.

Aucun effet du telmisartan sur la fertilité des mâles ou sur celle des femelles n’a été observé.

Carcinogénicité

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène ou mutagène de l’association telmisartan et hydrochlorothiazide n’a été menée, mais de telles études ont été réalisées avec chacun des constituants seuls. Or d’après le profil d’innocuité préclinique de l’association telmisartan et hydrochlorothiazide et les études pharmacocinétiques menées chez l’être humain, rien n’indique qu’il existe une interaction défavorable entre le telmisartan et l’hydrochlorothiazide.

Telmisartan

Le pouvoir carcinogène du telmisartan a été évalué dans des études de 2 ans menées chez la souris et le rat, études dans lesquelles les premières ont reçu des doses de 10, 100 ou 1000 mg/kg et les seconds, des doses de 3, 15 ou 100 mg/kg par voie alimentaire. L’administration du médicament n’a pas affecté la survie globale dans l’une ou l’autre études, et nulle hausse de la mortalité en raison de tumeur n’a été observée. Aucune augmentation n’a été observée relativement à la fréquence globale des tumeurs, la fréquence des tumeurs bénignes ou malignes ou la multiplicité des tumeurs.

Les divers tests génotoxiques standard — essais de mutagénicité bactérienne sur Salmonella typhimurium et E. coli, essai de mutations génétiques dans des cellules ovariennes du hamster chinois, essai cytogénétique sur des lymphocytes humains et test des micronoyaux in vivo chez la souris — n’ont révélé aucun effet délétère lié au telmisartan sur les gènes ou les chromosomes.

Hydrochlorothiazide

Les données expérimentales disponibles ont révélé des résultats inconsistants quant à l’activité carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris, y compris des données contradictoires sur la survenue d’adénomes hépatiques observés chez la souris mâle, à la dose la plus élevée (concentrations alimentaires de 2000 ppm chez le rat et de 5000 ppm chez la souris), et de phéochromocytomes surrénaux observés dans une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions claires quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. Par conséquent, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Telmisartan et hydrochlorothiazide : Une étude sur la toxicité pour le développement a été menée chez le rat, animaux ayant reçu des doses orales de telmisartan et d’hydrochlorothiazide en associations de 3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6 et 0/15,6 mg/kg/jour. Bien que les deux associations posologiques les plus élevées semblent avoir eu des effets plus toxiques chez la mère que chacun des agents administrés seul, les résultats indiquent une absence de pouvoir tératogène, fœtotoxique ou embryotoxique de l’association telmisartan et hydrochlorothiazide aux doses évaluées dans ce modèle animal.

Telmisartan : L’administration de doses de telmisartan de 5 à 100 mg/kg n’a eu aucun effet sur la performance de reproduction, les organes reproducteurs, la fécondité du père ou de la mère ou les paramètres de la portée dans les études sur la fécondité et la reproduction menées chez le rat. Nul potentiel tératogène ou embryotoxique n’a été observé par suite de l’administration de doses < 50 mg/kg par voie orale au cours de la gestation. Cependant, des études non cliniques ont révélé qu’aux doses toxiques, le telmisartan pouvait avoir un effet néfaste sur le développement du fœtus (nombre plus élevé de parturitions tardives chez les lapines) et sur la croissance post-natale de la progéniture : poids corporel inférieur, ouverture retardée des yeux et taux de mortalité plus élevé.

Des traces de telmisartan ont été décelées dans le placenta, les fœtus et le liquide amniotique des animaux après administration de doses orales uniques de 1 mg/kg chez le rat.

Hydrochlorothiazide : Des doses d’hydrochlorothiazide ont été administrées par voie orale à des souris et à des rates gravides durant la période de gestation, à des doses allant jusqu’à 3000 et 1000 mg/kg/jour respectivement. Aucun signe de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé.

L’hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet indésirable sur la fécondité des souris et des rats des deux sexes ayant été exposés, par le biais de leur alimentation, à des doses de ≤ 100 mg/kg et de ≤ 4 mg/kg respectivement, administrées avant l’accouplement et durant la gestation.

Pharmacodynamie non clinique

L’effet de l’association telmisartan et hydrochlorothiazide a été étudié chez le rat spontanément hypertendu. L’administration de doses orales répétées de 3 mg/kg/jour de telmisartan pendant 5 jours à des rats conscients a réduit la tension artérielle moyenne (TAM) de manière significative et soutenue, la diminution maximale ayant été d’environ 36 mm Hg. L’hydrochlorothiazide seul (10 mg/kg/jour) n’a pas eu d’effet dans ce modèle, mais combiné au telmisartan (3 mg/kg/jour), il a entraîné un effet antihypertenseur significativement plus élevé que celui observé avec le telmisartan seul, produisant une réduction maximale d’environ 53 mm Hg. Qui plus est, par comparaison avec l’hydrochlorothiazide seul, l’administration du produit combiné a amélioré le déséquilibre du potassium dans ce modèle.

Une légère augmentation significative de la fréquence cardiaque (environ 20 bpm) a été observée durant le traitement par l’association telmisartan et hydrochlorothiazide. Cette augmentation a rétrocédé durant la période de sevrage, les valeurs observées retournant aux valeurs témoins.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1 Monographie de MICARDIS® PLUS (Comprimés de telmisartan et d’hydrochlorothiazide,

80 mg/12,5 mg et 80 mg/25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 287669, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 28 novembre 2024.