Mint-Irbesartan/HCTZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) est indiqué :

• dans le traitement de l’hypertension essentielle lorsqu’un traitement d’association est approprié (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• dans le traitement initial de l’hypertension essentielle grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), chez les patients pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’amorce d’un traitement d’association (voir ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

MINT-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas indiqué dans le traitement initial de l’hypertension essentielle légère à modérée.

Personnes âgées (> 65 ans) : Lors des études cliniques, on n’a observé aucune différence globale, en termes d’efficacité et d’innocuité, entre les patients âgés > 65 ans et les patients plus jeunes (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les patients < 18 ans (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

MINT-IRBESARTAN/HCTZ est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament ou à l’un des excipients du produit. Consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.
• Chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides, car il contient de l’hydrochlorothiazide.
• Chez les patients souffrant d’anurie.
• Chez les femmes enceintes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières, Femmes enceintes.)
• Chez les femmes qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières, Femmes qui allaitent.)
• En association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de diabète sucré (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale, Insuffisance rénale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène).
• En association avec des inhibiteurs ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine) chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénale, Insuffisance rénale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, inhibiteurs ECA ou médicaments renfermant de l’aliskirène).
• Chez les patients atteints d’une des maladies héréditaires rares suivantes : intolérance au galactose, déficience en lactase de Lapp et malabsorption du glucose ou du galactose (étant donné que les comprimés de MINT-IRBESARTAN/HCTZ contiennent du lactose).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation de bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine (BRA) au cours de la grossesse peut entraîner la morbidité et même la mort chez le fœtus. En cas de grossesse, on devrait interrompre l’administration de MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) le plus tôt possible. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières.)

Généralités

Les effets de l’irbésartan sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas été étudiés, mais compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu

probable que l’irbésartan altère ces fonctions. Lorsque l’on s’engage dans de telles activités, il faut tenir compte du fait qu’à l’occasion, des étourdissements ou de la fatigue peuvent se manifester lors d’un traitement antihypertenseur.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] suite à la thérapie avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans quelques études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur suite à une utilisation prolongée ou plus intensive d’hydrochlorothiazide (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir TOXICOLOGIE, Études de carcinogenèse et de mutagenèse -Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. Ils devraient être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement toute nouvelle lésion suspecte ou tout changement à des lésions existantes à leur professionnel de la santé. Les patients devraient limiter leur exposition au soleil, éviter le bronzage artificiel et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être considéré pour les patients qui sont à haut risque de CPAM (p. ex. peau pâle, histoire personnelle ou familiale de cancer de la peau, thérapie immunosuppressive concomitante, etc.) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de l’irbésartan et, dans certains cas, après la prise de la première dose. L’hypotension se manifestera plus vraisemblablement chez des patients qui présentent une déplétion volumique induite par un diurétique, un régime hyposodé, la dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des considérations semblables s’appliquent chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale chez lesquels une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

En raison de certaines présomptions théoriques, on peut se préoccuper du fait que les patients souffrant d’une sténose aortique pourraient être particulièrement exposés au risque d’une irrigation

coronarienne réduite lorsqu’ils sont traités par des vasodilatateurs parce que la réduction de la postcharge n’est pas aussi marquée dans leur cas.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Des recherches ont indiqué que l’administration concomitante de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA), comme le composant irbésartan des comprimés d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 ou 2) ou souffrant d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). Par conséquent, l’emploi concomitant de MINT-IRBESARTAN/HCTZ et de médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de MINT-IRBESARTAN/HCTZ en association avec un inhibiteur de l’ECA est contre-indiquée chez les patients qui présentent une néphropathie diabétique (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’emploi concomitant de BRA, y compris le composant irbésartan des comprimés d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide, avec d’autres bloqueurs du SRA, comme les inhibiteurs de l’ECA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandé pour les autres patients étant donné qu’un tel traitement a été associé à une augmentation de la fréquence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Système endocrinien et métabolisme

Les diurétiques thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner des déséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). On doit, à intervalle approprié, mesurer périodiquement le taux d’électrolytes dans le sang afin de détecter tout déséquilibre électrolytique possible.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion de calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium. Si on prescrit du calcium ou un médicament d’épargne calcique (p. ex. un traitement à la vitamine D), on devrait suivre de près les taux sériques de calcium et adapter la dose de calcium en conséquence. L’hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. On devrait arrêter le traitement par les diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction parathyroïdienne.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Une hyperuricémie peut se manifester et une crise aiguë de goutte peut être déclenchée chez certains patients traités par les diurétiques thiazidiques.

Les besoins en insuline des patients diabétiques peuvent être modifiés et un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste lors du traitement par un diurétique thiazidique.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’élévations des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques de PBI sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque de légères modifications de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Les patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique peuvent présenter des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide.

Lupus érythémateux aigu disséminé

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner l’exacerbation ou l’activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Troubles ophtalmiques

Glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou myopie aiguë

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfamides et les dérivés de sulfamide peuvent causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un glaucome aigu à angle fermé secondaire et/ou une myopie aiguë (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’amorce du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue, s’il n’est pas traité. Le premier traitement indiqué est de cesser l’administration du médicament le plus tôt possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux d’urgence pourraient devoir être envisagés si on n’arrive pas à maîtriser la pression intraoculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline pourraient constituer des facteurs de risque favorisant un glaucome aigu à angle fermé.

Fonction rénale

Azotémie

Une azotémie peut être déclenchée ou aggravée par l’hydrochlorothiazide. Les effets du médicament peuvent devenir cumulatifs chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Si l’azotémie et l’oligurie s’aggravent au cours du traitement d’une insuffisance rénale évolutive grave, on doit cesser l’administration du diurétique.

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des modifications de la fonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, tels que ceux présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose unilatérale dans le cas d’un rein solitaire ou ceux souffrant d’insuffisance cardiaque grave, on a associé le traitement par des médicaments qui inhibent ce système à l’apparition d’une oligurie ou d’une azotémie évolutive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients prédisposés, l’administration concomitante d’un diurétique pourrait davantage accroître le risque.

L’emploi de BRA, y compris le composant irbésartan des comprimés d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide, ou d’inhibiteurs de l’ECA avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) par les BRA, les inhibiteurs de l’ECA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène).

L’emploi de BRA, y compris le composant irbésartan de MINT-IRBESARTAN/HCTZ, en association avec un inhibiteur ECA est contre-indiqué chez les patients présentant une néphropathie diabétique en raison du risque d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).

Lors du traitement par l’irbésartan, une évaluation appropriée de la fonction rénale s’impose.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence.

Puisqu’il renferme de l’hydrochlorothiazide, MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques. Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement devrait être cessé.

Chez les patients qui présentement des lésions psoriasiques ou qui ont des antécédents de psoriasis, il importe d’évaluer soigneusement les bienfaits et les risques liés à l’emploi de MINT-IRBESARTAN/HCTZ, étant donné que ce médicament peut exacerber les symptômes de la maladie.

Populations particulières

Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine (SRA), administrés à des femmes enceintes, peuvent entraîner, chez le fœtus ou le nouveau-né, la morbidité et même la mort. En cas de grossesse, on devrait interrompre l’administration de MINT-IRBESARTAN/HCTZ le plus tôt possible.

L’utilisation d’un BRA pendant la grossesse est contre-indiquée. Les données épidémiologiques sur le risque de tératogénicité suivant l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA (une autre classe de médicaments agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Étant donné les données actuellement disponibles sur le risque pendant le traitement avec un BRA, des risques semblables pourraient exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui souhaitent devenir enceintes doivent prendre un traitement antihypertenseur de rechange, dont le profil d’innocuité a été établi durant la grossesse. Lorsqu’une grossesse est diagnostiquée, le traitement par un BRA doit être interrompu immédiatement, et, le cas échéant, un traitement de rechange doit être instauré.

L’utilisation de BRA au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse est associée à une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification du crâne, retard) et à une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait suivre de près l’état des nourrissons ayant été exposés in utero à un BRA pour déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, on devrait porter une attention particulière à la normalisation de la tension artérielle et de l’irrigation rénale. Une transfusion d’échange peut s’avérer nécessaire pour renverser l’hypotension ou pour suppléer à une fonction rénale altérée; cependant, les données limitées sur ces procédures n’ont pas montré de bienfait clinique significatif. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante des diurétiques chez les femmes enceintes, par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, incluant la jaunisse du fœtus ou du nouveau-né, la thrombocytopénie et même d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas l’apparition de toxémie durant la grossesse et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils soient utiles dans le traitement de cette affection.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si l’irbésartan est excrété dans le lait maternel, mais on a décelé des taux importants de radioactivité dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel. De fortes doses d’un diurétique thiazidique entraînant une diurèse intense pourrait inhiber la production de lait.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que le risque d’affecter gravement le nourrisson allaité au sein est possible, le médecin devrait décider s’il faut

arrêter l’allaitement au sein ou l’administration du médicament, compte tenu de l’importance du médicament pour la mère.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans)

Parmi les 2 650 patients hypertendus ayant reçu l’irbésartan/l’hydrochlorothiazide pendant les études cliniques, 618 étaient âgés de ≥ 65 ans. On n’a observé aucune différence globale, reliée à l’âge, en ce qui a trait aux effets secondaires; toutefois, on ne peut écarter le risque d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2 746 patients atteints d’hypertension essentielle, dont 968 ont été traités pendant ≥ 1 an.

Les effets indésirables (EI) le plus couramment signalées (survenant chez ≥ 10 % des patients traités par l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide) ont été les maux de tête (11,0 %), qui se sont manifestés plus fréquemment dans le groupe sous placebo (16,1 %).

Les EI entraînant le plus couramment une intervention clinique (abandon d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide) ont été les étourdissements (0,7 %) et les maux de tête (0,7 %). L’hypotension en tant qu’EI risque davantage de se manifester chez des patients qui présentent une déplétion volumique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire, sous Hypotension).

Les effets indésirables suivants, potentiellement graves, ont été signalés, dans de rares cas, chez les sujets recevant l’irbésartan lors d’études cliniques contrôlées : la syncope et l’hypotension.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Hypertension

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo, on a interrompu le traitement en raison d’un EI, observé en clinique ou en laboratoire, chez 3,6 % des patients traités par

l’irbésartan/hydrochlorothiazide, par rapport à 6,8 % des patients recevant le placebo.

Les EI qui se sont manifestés lors des études cliniques contrôlées par placebo chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbésartan/hydrochlorothiazide, sans égard à leur lien avec le médicament, sont les suivants :

Tableau 1 : Effets indésirables, sans égard à leur lien avec le médicament, qui se sont manifestés, lors d’études cliniques contrôlées par placebo, chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbésartan/hydrochlorothiazide

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique menée chez des patients souffrant d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), les EI signalés au cours du suivi d’une durée de sept semaines étaient similaires tant chez les patients ayant reçu un traitement initial par l’association irbésartan et hydrochlorothiazide que chez les patients ayant reçu un traitement initial par l’irbésartan.

Tableau 2 : Effets indésirables les plus courants, sans égard à leur lien avec le médicament, qui se sont manifestés, lors d’études cliniques contrôlées, chez ≥ 1 % des patients souffrant d’hypertension grave ayant reçu l’association irbésartan/hydrochlorothiazide

Les fréquences des EI prédéfinis, signalés dans le groupe sous irbésartan et hydrochlorothiazide et dans le groupe sous irbésartan, ont été, respectivement, les suivantes : syncope, 0 %, dans les deux groupes; hypotension, 0,6 % et 0 %; étourdissements, 3,6 % et 4,0 %; maux de tête, 4,3% et 6,6 %; hyperkaliémie, 0,2% et 0% et hypokaliémie, 0,6 % et 0,4 %.

Le taux d’abandons en raison des EI a été de 1,9 % et de 2,2 % dans les groupes sous irbésartan et hydrochlorothiazide et sous irbésartan, respectivement.

Irbésartan seul

De plus, les effets suivants, possiblement d’importance, sont survenus chez < 1 % des patients recevant de l’irbésartan, sans égard à la relation de cause à effet avec le médicament:

Organisme entier : frissons, œdème facial, fièvre, œdème des membres supérieurs;

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmies et troubles de la conduction, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, bouffées vasomotrices, insuffisance cardiaque, hypertension, crise hypertensive, infarctus du myocarde, syncope;

Peau : dermatite, ecchymose, érythème, érythème facial, photosensibilité, prurit, urticaire;

Système endocrinien : goutte, modification de la libido, dysfonctionnement sexuel;

Appareil gastro-intestinal : distension abdominale, constipation, flatulence, gastroentérite, hépatite;

Appareil locomoteur : arthrite, bursite, enflure des membres, raideur des articulations, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique au thorax, trauma musculosquelettique, myalgie;

Système nerveux : accident vasculaire cérébral, dépression, troubles émotionnels, engourdissement, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, accès ischémique transitoire, tremblements, vertiges;

Reins et appareil génito-urinaire : miction anormale, affection de la prostate;

Appareil respiratoire : congestion, dyspnée, épistaxis, congestion pulmonaire, trachéobronchite, respiration sifflante;

Organes sensoriels: conjonctivite, otite, douleur otique, anomalie de l’ouïe, altération du goût troubles de la vision.

Hydrochlorothiazide seule

Voici d’autres effets indésirables qui ont été signalés au sujet de l’hydrochlorothiazide, sans égard à leur relation avec le médicament :

Organisme entier : faiblesse.

Appareil gastro-intestinal : crampes, irritation gastrique, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialoadénite.

Sang : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie.

Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, fièvre, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), photosensibilité, purpura, détresse respiratoire (y compris pneumonie et œdème pulmonaire), urticaire.

Métabolisme : glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie.

Appareil locomoteur : spasmes musculaires.

Système nerveux/psychiatrie : agitation.

Reins : néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.

Peau : érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliatrice (y compris syndrome de Lyell).

Cinq sens classiques : vision trouble (transitoire), xanthopsie.

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

IRBÉSARTAN ET HYDROCHLOROTHIAZIDE

Épreuves de la fonction hépatique : On a noté, à l’occasion, des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique. Parmi les patients souffrant d’hypertension essentielle qui ont reçu l’association irbésartan et hydrochlorothiazide en monothérapie, un patient a abandonné le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.

Créatinine et azote uréique sanguin : On a observé de légères élévations de l’azote uréique ou des concentrations de créatinine sérique chez 2,3 % des patients. Aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’une élévation de l’azote uréique. Un patient présentant une légère élévation des concentrations de créatinine sérique a abandonné le traitement.

IRBÉSARTAN

Épreuves de la fonction hépatique : Lors d’études contrôlées par placebo, on a noté une élévation de ≥ 3X la limite supérieure de la normale (LSN) des concentrations d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de sérum glutamopyruvique transaminase (ALAT) chez 0,1 % et 0,2 %, respectivement, des patients traités par l’irbésartan, et chez 0,3 % et 0,3 %, respectivement, de ceux recevant le placebo. Chez les patients traités par l’irbésartan pendant une période moyenne de > 1 an, l’incidence cumulative de l’élévation de ≥ 3X la LSN des concentrations d’ASAT et/ou d’ALAT a été de 0,4 %.

Hyperkaliémie : Dans le cadre d’études contrôlées par placebo, on a signalé une élévation des taux sériques de potassium supérieure à 10 %, chez 0,4 % des patients recevant de l’irbésartan par rapport à 0,5 % de ceux recevant un placebo.

Créatinine et azote uréique sanguin : On a observé de légères élévations de l’azotémie ou de la créatinine sérique chez moins de 0,7 % des patients souffrant d’hypertension essentielle traités par l’irbésartan seul, par rapport à 0,9 % des patients recevant le placebo.

Hémoglobine : Des diminutions moyennes de l’hémoglobine de 0,16 g/dL ont été observées chez des patients recevant de l’irbésartan. Aucun patient n’a dû abandonner le traitement en raison d’anémie.

Neutropénie : Une neutropénie (< 1 000 cellules/mm³) a été observée chez 0,3 % des patients traités par l’irbésartan, par rapport à 0,5 % de ceux recevant le placebo.

Lors des études cliniques, l’incidence des effets suivants, liés ou non au médicament, a été inférieure à 1 % : anémie, élévation de la créatine-kinase, lymphocytopénie et thrombocytopénie.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la commercialisation du produit :

Irbésartan+ hydrochlorothiazide

Organisme entier : asthénie, syncope;

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : résultats élevés des tests d’exploration fonctionnelle hépatique; troubles hépatobiliaires (hépatite aiguë, hépatite cholostatique ou cytolytique); ictère;

Système immunitaire : réactions anaphylactiques; choc anaphylactique; œdème aigu angioneurotique (se manifestant par l’enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) dans de rares cas.

Appareil locomoteur : myalgie;

Reins : dysfonctionnement rénal, y compris des cas d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rénal – Insuffisance rénale;

Irbésartan seul

Appareil locomoteur : Des cas de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients recevant des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide seule

Oreille/nez/gorge : acouphène;

Appareil gastro-intestinal : anorexie, irritation gastrique, sialadénite;

Sang : agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie (y compris purpura thrombocytopénique);

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : pancréatite;

Système immunitaire : angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), photosensibilité;

Cinq sens classiques : troubles oculaires (vision trouble, glaucome aigu à angle fermé secondaire et/ou myopie aiguë), xanthopsie.

Reins : néphrite interstitielle;

Appareil respiratoire : détresse respiratoire (y compris pneumonite et œdème pulmonaire),

Peau : psoriasis (et exacerbation du psoriasis), syndrome de Lyell

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de carcinome spinocellulaire (CSC) et basocellulaire (CBC) avec une utilisation plus prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide. Prenant en considération l’incertitude importante autour des données probantes, une revue systématique et méta-analyse effectuée par Santé Canada suggère que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pour plusieurs années (>3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (95 % IC, de 112 à 133 cad additionnels) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (95 % IC, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’irbésartan ne stimule ni n’inhibe de façon notable les isoenzymes suivantes : CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1. On n’a observé aucune stimulation ou inhibition du CYP3A4.

Interactions médicament-médicament

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ECS = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = essais cliniques; T = théorique

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments n’a entraîné aucun effet statistiquement significatif sur la C_max, l’ASC_[inf] ou la t_½ de l’irbésartan ni sur l’ASC_(inf) ou la t_½ de l’hydrochlorothiazide. À jeun ou avec des aliments, le T_max de l’irbésartan est passé de 1 à 2 heures et celui de l’hydrochlorothiazide, de 1,5 à 3,5 heures. La C_max de l’hydrochlorothiazide des sujets ayant pris des aliments a diminué de 21 % comparativement à celle des sujets à jeun. Aucun de ces changements n’a été considéré comme étant significatif sur le plan clinique.

Interactions médicament-médicament à base d’herbes médicinales

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions possibles entre les médicaments à base d’herbes médicinales et l’association irbésartan et hydrochlorothiazide.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• La posologie doit être personnalisée.
• L’association à dose fixe n’est pas destinée au traitement initial, sauf en cas d’hypertension grave.
• La dose de MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) doit être établie par l’adaptation des doses individuelles de chacun des deux agents.
• L’emploi de MINT-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

• Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les patients sous hémodialyse (voir

  Posologie recommandée et adaptation posologique – Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale).

Posologie recommandée et adaptation posologique

Une fois que la tension artérielle du patient a été stabilisée avec chacun des composants, tel que décrit ci-dessous, un comprimé MINT-IRBESARTAN/HCTZ dosé à soit 150/12,5 mg, 300/12,5 mg ou 300/25 mg une fois par jour peut être substitué si les doses des deux agents sont les mêmes que ceux de l’association fixe d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide

MINT-IRBESARTAN/HCTZ peut être administré avec ou sans aliments, mais toujours de façon constante à cet égard.

Irbésartan en monothérapie

La dose recommandée d’irbésartan est de 150 mg, une fois par jour. Chez les patients dont l’hypertension n’est pas adéquatement maîtrisée, on peut majorer la dose à 300 mg.

HYPERTENSION GRAVE (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg)

La dose de départ de MINT-IRBESARTAN/HCTZ pour le traitement initial de l’hypertension grave est de un comprimé MINT-IRBESARTAN/HCTZ à 150/12,5 mg, une fois par jour, (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et ESSAIS CLINIQUES : Hypertension grave). Après 2 - 4 semaines de traitement, on peut augmenter la dose jusqu’à un maximum de 300/25 mg, une fois par jour. MINT-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas recommandé en traitement initial en cas de déplétion volumique intravasculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hypotension).

ADAPTATION POSOLOGIQUE CHEZ LES POPULATIONS PARTICULIÈRES

Patients traités par un diurétique

Puisque les patients recevant des diurétiques peuvent présenter une déplétion volumique et être, par le fait même, davantage prédisposés à l’hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on commence le traitement par l’irbésartan. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique 2 - 3 jours avant le début du traitement par l’irbésartan afin de réduire le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne le permet pas, l’irbésartan doit être administré avec prudence et la tension artérielle doit être surveillée de près. La dose initiale recommandée d’irbésartan est de 75 mg, une fois par jour, chez les patients hypovolémiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire : Hypotension). Par la suite, on peut adapter la dose selon la réponse du patient.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique de l’irbésartan n’est nécessaire chez la plupart des patients âgées. Toutefois, en prescrivant le médicament à cette population, il faut prendre certaines précautions, puisque les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS- Populations particulières : Personnes âgées).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique initiale de l’irbésartan n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Puisque les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher le coma hépatique, l’utilisation d’une association fixe, comme MINT-IRBESARTAN/HCTZ, n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, bien qu’en raison d’une apparente sensibilité accrue des patients sous hémodialyse, il soit recommandé d’administrer à ces patients une dose initiale de 75 mg.

On peut administrer MINT-IRBESARTAN/HCTZ à la posologie habituelle tant que le patient présente une clairance de la créatinine > 30 mL/min. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale plus grave, les diurétiques de l’anse sont plus appropriés que les diurétiques thiazidiques. MINT-IRBESARTAN/HCTZ n’est donc pas recommandé.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de MINT-IRBESARTAN/HCTZ il faut lui indiquer de ne pas doubler la dose suivante. Il doit continuer de prendre son médicament comme d’habitude.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un cas présumé de surdosage du médicament, communiquer avec le centre antipoison régional.

Il n’existe aucune donnée précise concernant le traitement du surdosage par une association d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide. Le cas échéant, on doit surveiller le patient de près et amorcer un traitement symptomatique et de soutien, incluant la rééquilibration hydroélectrolytique.

Irbésartan

Il n’existe que très peu de données, voir aucune, concernant le surdosage chez l’être humain.

Les manifestations les plus probables du surdosage seraient l’hypotension et/ou la tachycardie; la bradycardie pourrait aussi se manifester dans ce cas-là. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus couramment observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation attribuable à une diurèse excessive. Si la digitale a également été administrée, l’hypokaliémie pourrait accentuer les arythmies cardiaques.

Il n’a pas été établi dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) allie l’action de l’irbésartan, un bloqueur des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (BRA), et celle de l’hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.

Irbésartan

L’irbésartan inhibe les effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs AT₁.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine (SRA). Ses effets incluent la vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale.

L’irbésartan inhibe les effets de vasoconstriction et de sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II, en bloquant spécifiquement, de façon non compétitive, sa liaison aux récepteurs AT₁ qui se trouvent dans de nombreux tissus. L’irbésartan n’exerce aucune activité agoniste sur les récepteurs AT₁. Les récepteurs AT₂ se trouvent, eux aussi, dans de nombreux tissus, mais, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à l’homéostasie cardiovasculaire. L’irbésartan n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂.

L’irbésartan n’inhibe pas l’action de l’ECA, aussi appelée kininase II, l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne bloque pas non plus l’effet de la rénine ou d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques qui jouent un rôle dans la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de l’homéostasie du sodium.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les diurétiques thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités à peu près égales. De façon indirecte, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et, par conséquent, accroît l’activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone et la perte de potassium dans l’urine et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est régi par l’angiotensine II, donc, l’administration concomitante d’un BRA tend à renverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel les diurétiques thiazidiques exercent leur effet antihypertenseur.

Pharmacodynamie

Irbésartan

Chez des sujets en bonne santé, l’administration par voie orale d’une seule dose d’irbésartan ≤ 300 mg, a entraîné une inhibition, dépendante de la dose, de l’effet vasopresseur de l’angiotensine II en perfusion. L’inhibition a été totale (100 %) 4 heures après l’administration par voie orale d’une dose de 150 mg ou de 300 mg. Une inhibition partielle de 40 % et de 60 % était toujours présente 24 heures après l’administration de 150 mg et de 300 mg d’irbésartan, respectivement.

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs de l’angiotensine II, suivant l’administration prolongée d’irbésartan, a entraîné une élévation de 1,5 à 2 fois les concentrations plasmatiques d’angiotensine II et de 2 à 3 fois les taux plasmatiques de rénine. Les concentrations d’aldostérone ont généralement diminué après l’administration de l’irbésartan, toutefois, aux doses recommandées, les concentrations sériques de potassium n’ont pas été modifiées de façon significative.

Au cours des études cliniques, on n’a noté qu’une hausse minime de l’effet hypotenseur à des doses de ≥ 300 mg.

L’effet antihypertenseur de l’irbésartan s’est manifesté après l’administration de la première dose et il est très notable après une à deux semaines, l’effet maximal se produisant dans les 4 à 6 semaines. Lors d’études prolongées, l’effet de l’irbésartan a semblé se maintenir pendant plus de un an. Dans les études contrôlées, la fréquence cardiaque moyenne est restée essentiellement inchangée chez les patients traités par l’irbésartan.

On n’a constaté aucun effet rebond après l’arrêt du traitement par l’irbésartan.

Chez les patients hypertendus de race noire, la réponse de la tension artérielle à la monothérapie par l’irbésartan a été plus faible que chez les patients de race blanche.

On n’a noté aucune différence marquée sur le plan de la tension artérielle en fonction de l’âge ou du sexe des patients.

Hydrochlorothiazide

Par suite de l’administration par voie orale, l’action diurétique s’est manifestée en l’espace de 2 heures et l’effet maximal, en l’espace de 4 heures environ. L’effet diurétique dure approximativement de 6 - 12 heures.

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Les composants de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide se sont avérés capables d’exercer un effet additif sur l’abaissement de la tension artérielle, réduisant la tension artérielle dans une plus grande mesure que chacun des agents seuls.

L’effet antihypertenseur de l’irbésartan associé à l’hydrochlorothiazide a été apparent après la première dose et il a été notable en l’espace de 1 - 2 semaines, l’effet maximal se produisant après 6 - 8 semaines. Lors des études de suivi au long cours, l’effet de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide s’est maintenu pendant > 1 an.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide

Irbésartan

Absorption

L’irbésartan est un agent actif lorsque administré par voie orale. L’absorption de l’irbésartan administré par voie orale est rapide et totale, et sa biodisponibilité absolue moyenne se situe entre 60 et 80 %. Après l’administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’irbésartan sont atteintes en 1,5 à 2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 3 jours.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’irbésartan se situe entre 53 et 93 litres.

L’irbésartan se fixe aux protéines plasmatiques à environ 96 %, surtout à l’albumine et à l’acide α1-glycoprotéinique.

Métabolisme

L’irbésartan est métabolisé par glycuroconjugaison et par oxydation par le système du cytochrome P-450.

Excrétion

L’irbésartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaire et rénale. Après l’administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbésartan marqué au ¹⁴C, environ 20 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine, et le reste dans les selles. Moins de 2 % de la dose est excrétée dans l’urine, à l’état inchangé. La pharmacocinétique de l’irbésartan est linéaire sur tout l’intervalle des doses thérapeutiques, et sa demi-vie d’élimination finale est en moyenne de 11 à 15 heures.

Les clairances rénale et plasmatique totales se situent entre 3,0 et 3,5 mL/minute et entre 157 et 176 mL/minute, respectivement.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé depuis le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité se situe entre 65 - 70 %.

Distribution

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais non la barrière hématoencéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale est éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures. On a noté que la demi-vie plasmatique oscille entre 5,6 et 14,8 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Chez les patients de > 65 ans, la demi-vie d’élimination de l’irbésartan n’a pas été modifiée de façon significative, mais les valeurs de l’ASC et de la C_max étaient d’environ 20 à 50 % plus élevées que celles notées chez les jeunes.

Insuffisance rénale

Les valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max n’ont pas été modifiées chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, de quelque gravité que ce soit, y compris chez les patients sous hémodialyse. Toutefois, on a noté des variations marquées chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique

On n’a pas observé de changements significatifs de la pharmacocinétique de l’irbésartan par suite de l’administration répétée de doses orales à des patients souffrant de cirrhose du foie légère à modérée. Il n’existe aucune donnée chez les patients atteints de maladie hépatique grave.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Les comprimés MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) peuvent être entreposés entre 15 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) à 150/12,5 mg sont de couleur pêche, marbrés, de forme ovale, biconvexes et non pelliculés avec « L180 » gravé sur une face et aucune inscription sur l’autre face.

Les comprimés MINT-IRBESARTAN/HCTZ 300/12,5 mg sont de couleur pêche, marbrés, de forme ovale, biconvexes et non pelliculés avec « L181 » gravé sur une face et aucune inscription sur l’autre face.

En plus des ingrédients actifs, soit l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide, chaque comprimé contient : croscarmellose sodique, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone-K30 et eau purifiée pour les deux concentrations.

Les comprimés MINT-IRBESARTAN/HCTZ 300/25 mg sont d’un brun rosâtre, de forme ovale, biconvexes et pelliculés avec « L182 » gravé sur une face et aucune inscription sur l’autre face.

En plus des ingrédients actifs, soit l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide, chaque comprimé dosé à 300/25 mg contient : croscarmellose sodique, hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, polyéthylène glycol, povidone-K30, eau purifié et dioxyde de titane.

Les comprimés MINT-IRBESARTAN/HCTZ à 150/12,5 mg, 300/12,5 mg et 300/25 mg sont disponibles en plaquettes alvéolées de 100 comprimés et en flacons de 30, de 100 et de 1 000 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : irbésartan et hydrochlorothiazide

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude pivot de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, a été menée en double insu auprès de 21 volontaires sains et à jeun de sexe masculin dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide à 300 mg/25 mg (MINT-IRBESARTAN/HCTZ, MINT Pharmaceuticals Inc.) à celle des comprimés Avalide^MD à 300 mg/25 mg (AVALIDE, Bristol-Myers Squibb-Sanofi-Aventis Canada Inc.). Les résultats sont résumés à la page suivante.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^* MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) en comprimés à 300 mg/25 mg (Mint Pharmaceuticals Inc.) ^† Avalide^® (irbésartan et hydrochlorothiazide) en comprimés à 300 mg/25 mg (Sanofi-Aventis Canada Inc./Distribué by Bristol-Myers Squibb Canada), a été acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement en tant que valeur médiane ou valeurs limites

^€ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

^* MINT-IRBESARTAN/HCTZ (irbésartan et hydrochlorothiazide) en comprimés à 300 mg/25 mg (Mint Pharmaceuticals Inc.) ^† Avalide^® (irbésartan et hydrochlorothiazide) en comprimés à 300 mg/25 mg (Sanofi-Aventis Canada Inc./Distribué by Bristol-Myers Squibb Canada), a été acheté au Canada

^§ Exprimé uniquement en tant que valeur médiane ou valeurs limites

^€ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Les effets antihypertenseurs des comprimés d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide ont été évalués lors de 4 études contrôlées par placebo, d’une durée de 8 à 12 semaines, chez des patients souffrant d’hypertension légère à modérée. Mil neuf cent quatorze (1 914) patients ont été randomisés pour recevoir une association à dose fixe d’irbésartan (37,5 à 300 mg) et d’hydrochlorothiazide (6,25 – 25 mg). Lors d’une étude factorielle, on a comparé toutes les associations d’irbésartan (37,5 mg, 100 mg et 300 mg ou placebo) et d’hydrochlorothiazide (6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg ou placebo). Les associations irbésartan-hydrochlorothiazide à 75/12,5 mg et 150/12,5 mg ont été comparées à ces mêmes agents administrés en monothérapie et au placebo dans le cadre d’une étude distincte. Une troisième étude a évalué la tension artérielle en ambulatoire après huit semaines de traitement par l’association irbésartan/hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) ou un placebo. Une autre étude a porté sur les effets de l’ajout de l’irbésartan (75 mg) chez des patients recevant l’hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée.

Lors des études contrôlées, l’ajout d’irbésartan à 150 ou à 300 mg à des doses de 6,25, 12,5 ou 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir des baisses plus importantes de la tension artérielle, associées à la dose, de 8-10/3-6 mm Hg, que la même dose d’irbésartan en monothérapie. L’ajout de l’hydrochlorothiazide à l’irbésartan a entraîné des baisses accrues, associées à la dose, de la tension artérielle mesurée au creux (24 heures après l’administration de la dose), de 5-6/2-3 mm Hg (12,5 mg) et de 7-11/4-5 mm Hg (25 mg), par rapport à l’irbésartan ou à l’hydrochlorothiazide en monothérapie. L’administration d’une dose uniquotidienne de l’association irbésartan-hydrochlorothiazide de 150/12,5 mg, de 300/12,5 mg ou de 300/25 mg a provoqué des baisses moyennes de la tension artérielle mesurée au creux, adaptées selon le placebo (24 heures après l’administration de la dose), d’environ 13-15/7-9, 14/9-12 et 19-21/11-12 mm Hg, respectivement. L’effet maximal a été atteint en 3 à 6 heures, avec des rapports creux:pic > 65 %.

Dans une autre étude, les patients sous hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée (TA diastolique en position assise de 93–120 mm Hg) ont reçu en association l’irbésartan (75-150 mg) ou un placebo. L’ajout de l’irbésartan (75-150 mg) a entraîné une baisse accrue de la tension artérielle (systolique/diastolique) au creux (24 heures après l’administration de la dose) de 11/7 mm Hg.

L’effet antihypertenseur a été le même chez les hommes et les femmes de même que chez les patients âgés de plus ou de moins de 65 ans. Chez les patients de race noire, l’effet antihypertenseur de l’hydrochlorothiazide en monothérapie a été plus marqué que chez les patients de race blanche, alors que celui de l’irbésartan a été moins important. La réponse globale au traitement d’association était semblable pour les patients des deux races.

Hypertension grave

Dans le cadre d’une étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, d’une durée de 7 semaines, on a évalué l’efficacité de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (définie par une tension artérielle diastolique [TAD] moyenne en position assise ≥ 110 mm Hg, confirmée par 2 mesures prises à différentes occasions, en l’absence de traitement antihypertenseur). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit

l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide dosé à 150/12,5 mg ou l’irbésartan dosé à 150 mg, une fois par jour et ont été suivis afin d’évaluer la réponse de la tension artérielle. Après 1 semaine, la dose initiale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été augmentée à 300/25 mg et celle de l’irbésartan, à 300 mg. Le paramètre d’évaluation primaire a été la comparaison, après 5 semaines, du pourcentage de patients ayant atteint une TAD en position assise < 90 mm Hg au creux. Un paramètre d’évaluation additionnel à l’appui, on a comparé, dans chaque groupe de traitement, le pourcentage de patients dont la tension artérielle était maîtrisée, définie par l’atteinte simultanée d’une TAD en position assise < 90 mm Hg et d’une TAS en position assise < 140 mm Hg.

Données démographiques et plan d’étude

Dans cette étude, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir le traitement d’association (irbésartan et hydrochlorothiazide, n = 468) ou l’irbésartan en monothérapie (n = 229). Parmi les participants, 296 (42 %) étaient des femmes, 101 (14 %), des personnes de race noire et 92 (13 %), des personnes âgées de 65 ans ou plus. La moyenne d’âge était de 52 ans. La tension artérielle moyenne initiale de la population totale était de 172/113 mm Hg.

Tableau 6 - Résumé des données démographiques de l’étude clinique sur l’association irbésartan et hydrochlorothiazide menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave

N^o de l’étude

Sexe

CV131176

Hommes 57,5 % Femmes 42,5 %

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude sont présentés au tableau 7.

Après 5 semaines de traitement, la TAD et la TAS moyennes en position assise étaient inférieures de 4,7 mm Hg (p ≤ 0,0001) et de 9,7 mm Hg (p < 0,0001) dans le groupe sous irbésartan et hydrochlorothiazide, comparativement à celles du groupe sous irbésartan. Les réductions moyennes de la TAD et de la TAS en position assise, mesurées au creux, par rapport aux valeurs initiales, ont été, respectivement, de 24,0 mm Hg et de 30,8 mm Hg chez les patients sous irbésartan et hydrochlorothiazide, et de 19,3 mm Hg et de 21,1 mm Hg, chez ceux sous irbésartan. Un pourcentage plus élevé de patients sous irbésartan et hydrochlorothiazide ont atteint une TAD < 90 mm Hg (47,2% sous irbésartan et hydrochlorothiazide, 33,2% sous irbésartan; p = 0,0005) et ont

obtenu la maîtrise simultanée de la TAS (< 140 mm Hg) et de la TAD (< 90 mm Hg) en position assise (34,6 % versus 19,2 %; p < 0,0001). Des résultats similaires ont été observés lorsque les patients étaient regroupés selon le sexe, la race ou l’âge (< 65 ans, ≥ 65 ans). Chez les patients sous irbésartan et hydrochlorothiazide, les pourcentages des sujets présentant chaque semaine de la période à double insu, une maîtrise de la TAD en position assise et une maîtrise simultanée de la TAD et de la TAS en position assise, ont été constamment plus élevés et plus importants de façon significative sur le plan statistique, comparativement aux patients sous irbésartan.

Tableau 7 - Résultats à la 5^e semaine de l’étude clinique sur l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Irbésartan

Après l’administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbésartan marqué au ¹⁴C, > 80 % de la radioactivité plasmatique circulante était attribuable au médicament inchangé. Le principal métabolite circulant était le glycuroconjugué inactif d’irbésartan (environ 6 %). Les métabolites oxydants restants n’ont pas augmenté de manière appréciable l’activité pharmacologique de l’agent.

Les études in vitro portant sur l’irbésartan ont indiqué que l’oxydation de l’irbésartan était faite principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P-450. Le métabolisme par le CYP3A4 était négligeable. L’irbésartan n’était pas métabolisé par les isoenzymes CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1; de plus, il ne les a pas stimulées ni inhibées de façon marquée. On n’a observé aucune stimulation ni inhibition du CYP3A4.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’était pas métabolisé, mais il a été rapidement éliminé par les reins. On a noté que la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures lorsqu’on pouvait surveiller les concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures. Au moins 61 % de la dose administrée par voie orale était éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Irbésartan

Tableau 8 : Toxicité aiguë de l’irbésartan

Après l’administration d’une seule dose, la toxicité a été légère, sans qu’aucun organe cible n’ait été affecté. On n’a noté que très peu d’effets toxiques, caractérisés par une piloérection ou la somnolence, lors de l’administration de 2 000 mg/kg par voie orale, de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 50 mg/kg par voie intraveineuse. Les études de toxicité aiguë sur l’administration de l’irbésartan par voie orale, menées chez des rats et des souris, ont indiqué que les doses létales étaient supérieures à 2 000 mg/kg, donc qu’elles étaient d’environ 25 à 50 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (300 mg) sur une base de calcul en mg/m².

Irbésartan – hydrochlorothiazide

Tableau 9 : Toxicité aiguë de l’association irbésartan - hydrochlorothiazide

Aucun décès n’est survenu après l’administration de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à la dose la plus élevée d’irbésartan et d’hydrochlorothiazide (2 000/4 000 mg/kg chez les souris ou 3 000/500 mg/kg chez les rats). On n’a observé aucun signe clinique ni modification du poids corporel lié au traitement. Au moment de la nécropsie, effectuée à la fin de la période d’observation de 14 jours, les examens pathologiques n’ont pas révélé de modifications induites par le traitement.

Toxicité subaiguë et chronique

Irbésartan

Tableau 10 : Toxicité subaiguë et chronique de l’irbésartan

Après l’administration par voie orale de doses répétées pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, la plupart des effets reliés au traitement, notés chez toutes les espèces, sont reliés à l’activité pharmacologique de l’irbésartan. On peut considérer le rein comme principal organe cible. L’hyperplasie et l’hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire, qui ont été observées chez toutes les espèces, découlent directement de l’interaction avec le système rénine-angiotensine. L’irbésartan a également entraîné une certaine variation en ce qui a trait à l’hématologie (légère diminution des paramètres érythrocytaires) et à la biochimie du sang (légère élévation des taux d’urée, de créatinine, de phosphore, de potassium et de calcium), vraisemblablement due à une perturbation du débit sanguin rénal. On a également noté une légère diminution du poids du cœur, qui pourrait être le résultat d’une diminution de la charge de travail du cœur, attribuable à une plus faible résistance vasculaire périphérique. À des doses élevées (> 500 mg/kg/jour), on a noté une dégénérescence des reins, qui pourrait être secondaire à des effets hypotenseurs prolongés.

Toxicité subaiguë et chronique (suite)

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Tableau 11 : Toxicité subaiguë et chronique de l’association irbésartan - hydrochlorothiazide

* Irbésartan

** Hydrochlorothiazide

Reproduction et tératologie

Irbésartan

Les études menées chez des rats mâles et femelles ont montré que la fertilité et la reproduction n’ont pas été affectées, même à des doses orales d’irbésartan qui causent une toxicité prononcée (jusqu’à 650 mg/kg/jour). On n’a observé aucun effet important sur le nombre de corps jaunes, d’implants ou de fœtus vivants. L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction des descendants, sauf pour ce qui est d’une légère diminution du gain de poids au cours de la lactation, qui a été réversible après le sevrage.

Lors d’une étude portant sur des rates recevant des doses toxiques d’irbésartan (650 mg/kg/jour), on a observé des effets passagers chez les fœtus. Parmi ces effets, on comptait une incidence accrue de la formation de cavernes pelviennes rénales, à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, et d’œdème sous-cutané, à des doses ≥ 180 mg/kg/jour. On a noté de légères diminutions du gain de poids (avant le sevrage) chez les descendants de femelles recevant l’irbésartan à des doses ≥ 50 mg/kg/jour. Chez les lapines gravides, des doses d’irbésartan toxiques (30 mg/kg/jour) ont été associées à la mort de la mère et à l’expulsion des fœtus avant terme. Chez les femelles survivantes ayant reçu cette dose, on a noté une légère augmentation des résorptions précoces. Toutefois, on n’a signalé aucun effet tératogène. Après l’administration par voie orale de doses d’irbésartan radiomarqué, on a noté la présence de radioactivité chez les fœtus de rats et de lapins au cours du dernier stade de la gestation, ainsi que dans le lait des rates. Ces résultats ont été attribués à l’exposition au médicament pendant la fin de la gestation et pendant la lactation.

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Lors d’une étude de tératologie de segment II menée chez les rats, l’administration d’une dose de l’association irbésartan et hydrochlorothiazide allant jusqu’à 150 mg/150 mg par kg par jour n’a entraîné aucun effet tératogène. On a noté une baisse du poids des fœtus des rates ayant reçu 150 mg/150 mg par kg par jour.

Études de carcinogenèse et de mutagenèse

Irbésartan

On n’a observé aucun signe de carcinogénicité lorsqu’on a administré l’irbésartan, pendant deux ans, à des rats, à des doses allant jusqu’à 500 et 1 000 mg/kg/jour (chez les mâles et les femelles, respectivement) et à des souris, à une dose à 1 000 mg/kg/jour. À ces doses, le degré d’exposition systémique est de 3,6 à 24,9 fois (rats) et de 3,8 à 6,2 fois (souris) supérieur à celui auquel sont exposés les êtres humains qui reçoivent 300 mg par jour.

L’irbésartan n’a exercé aucun effet mutagène lors d’une batterie de tests in vitro (épreuve du dénombrement cellulaire Ames, épreuve de réparation de l’ADN des hépatocytes de rat, essais sur la mutation des gènes des cellules de mammifères V79). On a obtenu des résultats négatifs lors de plusieurs tests menés avec l’irbésartan sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro, test de typage des lymphocytes humains; in vivo, test des micronoyaux chez la souris).

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Aucune étude de carcinogenèse n’a été menée sur l’association irbésartan et hydrochlorothiazide.

Lors des tests in vitro standard, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide n’ont exercé aucun effet mutagène (épreuve du dénombrement cellulaire Ames et essais sur la mutation des gènes de cellules mammifères d’hamsters chinois).

On a obtenu des résultats négatifs lors de tests menés avec l’association irbésartan et hydrochlorothiazide sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro - test de typage des lymphocytes humains; in vivo - test des micronoyaux chez la souris).

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a révélé une activité carcinogénique mitigée chez le rat et la souris. Chez la souris mâle, la dose supérieure d’hydrochlorothiazide a été associée à des adénomes hépatiques; chez le rat, des phéochromocytomes surrénaux ont été observés dans une étude, mais une seconde étude était négative. Les données actuelles sont inadéquates pour tirer des conclusions claires vis-à-vis l’effet carcinogénique de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagénique a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. En résumé, même si aucun potentiel mutagénique pertinent n’a été relevé in vitro, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

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    Sanofi-Aventis Canada Inc., distribué par Bristol-Myers Squibb Canada. Date de révision : le 5 mars 2019 (Numéro de contrôle 223037).