Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le candesartan Cilexetil et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.

Le candesartan Cilexetil et Hydrochlorothiazide n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de Candesartan Cilexetil et hydrochlorothiazide doit être individualisée. La dose d’ candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide doit être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des composants.

Personnes âgées (> 65 ans): Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

Enfants (< 18 ans): L’innocuité et l’efficacité d’ candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

CONTRE-INDICATIONS

Candésartan Cilexétil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou tout composant du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie.
• Patients atteints d’anurie et patients présentant une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, en raison de la composante hydrochlorothiazide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles immunitaires et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
• Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).
• Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Allaitement).
• Enfants âgés de moins de 1 an.
• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine- angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
• Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.
• Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine [Cl_créat] < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).
• Patients atteints de la goutte.
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanique

Certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de cancer de la peau non mélanique (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]) après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut s’accroître avec l’utilisation cumulative du médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’action photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide pourrait favoriser l’apparition d’un cancer de la peau non mélanique (voir TOXICOLOGIE, Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).

Il faut informer les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide du risque possible de cancer de la peau non mélanique. Il faut les aviser d’inspecter leur peau sur une base régulière à la recherche de nouvelles lésions ainsi que de modifications aux lésions existantes, et de signaler rapidement la présence de toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition aux rayons du soleil, d’éviter les lits de bronzage et de se protéger adéquatement (p. ex. utiliser un écran solaire à large spectre ayant un FPS de 30 ou plus, porter des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de réduire au minimum le risque de cancer de la peau.

Des solutions de rechange à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui sont exposés à un risque particulièrement élevé de cancer de la peau non mélanique (p. ex.

ceux qui ont la peau claire, qui ont des antécédents personnels ou familiaux connus de cancer de la peau, qui sont sous traitement immunosuppresseur, etc.) (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Troubles cardiovasculaires

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

Une hypotension symptomatique est apparue à l’occasion après l’administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d’apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d’un traitement avec des diurétiques, d’un regime hyposodé, d’une dialyse, de diarrhée, de vomissements, ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d’une chute de la tension artérielle, il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s’appliquent aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou d’une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

Il est possible, pour des raisons d’ordre théorique, que le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs soit plus grand chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n’est pas réduite autant que chez les autres patients.

Troubles endocriniens et métaboliques

Métabolisme

On doit observer attentivement chez les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques, y compris ceux qui prennent de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), la survenue de signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie).

On doit effectuer des tests périodiques des électrolytes sériques aux intervalles appropriés afin de détecter la possibilité de perturbations. Les signes ou symptômes avant-coureurs de déséquilibre hydro-électrolytique incluent: sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

L’hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en presence d’une cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

L’hypokaliémie est aussi attribuable à une entrave à la prise orale adéquate d’électrolytes. L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du coeur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex. irritabilité ventriculaire accrue).

Toute carence en chlorure pendant un traitement avec un diurétique thiazidique est généralement légère et ne requiert habituellement aucun traitement en particulier, sauf dans les cas exceptionnels (maladie hépatique ou rénale). L’hyponatrémie par dilution peut survenir par temps chaud chez les personnes qui font de l’oedème. Pour la traiter, on doit restreindre la consommation d’eau plutôt qu’administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. S’il y a une réelle carence sodique, le remplacement approprié constitue le traitement de choix.

Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques d’iode protidique sans entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques stimulaient l’élimination du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’élimination urinaire du calcium et causer une hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut indiquer une hyperparathyroïdie dissimulée. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Des hausses des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques thiazidiques. Toutefois, aux doses contenues dans Candesartan Cilexétil and Hydrochlorothiazide), les effets observés étaient minimes.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide sur la capacité de conduire et de faire fonctionner de la machinerie n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, il est peu probable que ce médicament ait un effet sur cette capacité. Lors de la conduite automobile ou de la manoeuvre de machinerie, il faut savoir que des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement de l’hypertension.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Insuffisance hépatique

Il faut user de prudence lors de l’administration de diurétiques thiazidiques à des patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, puisque les moindres perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée avec l’association fixe candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide auprès de patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles immunitaires

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent apparaître chez les patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez des patients traités avec de l’hydrochlorothiazide.

Troubles oculaires

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique, menant à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes, qui comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire, surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.

Troubles rénaux

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des changements dans la fonction rénale ont été observés chez des personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter encore plus le risque de tells manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant un traitement avec le candésartan cilexétil. Il faut administrer les diurétiques thiazidiques avec prudence.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c.-à-d. Cl_créat entre 30 et 80 mL/min/1,73 m² de surface corporelle; voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

En raison de la composante hydrochlorothiazide, Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Cl_créat < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si la fréquence de l’azotémie ou de l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique.

Troubles cutanés

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Cas particuliers

Grossesse:

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent directement sur le SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité du foetus et du nouveau-né. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser dès que possible le traitement avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide.

Les données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à des IECA durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès que l’on constate une grossesse, il faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l’emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une toxicité foetale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) chez l’humain.

Il existe peu de données sur l’emploi de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont présents dans le sang du cordon ombilical. L’emploi régulier de diurétiques chez des femmes enceintes autrement en santé n’est pas recommandé. Si on se base sur le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion foeto-placentaire et causer des effets foetaux et néonataux comme l’ictère, une perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres manifestations indésirables qui se sont produites chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent pas le développement de toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données animales: Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie et le poids des foetus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement foetal n’ont été observés lorsque des doses allant jusqu’à 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

Allaitement: On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des taux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent dans le lait maternel. Comme un grand nombre de medicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans):

L’innocuité et l’efficacité d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir CONTREINDICATIONS).

Exposition in utero: Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons étant entrés en contact in utero avec un ARA. En cas d’oligurie, il faut s’attacher à maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une transfusion d’échange, ou une dialyse, peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale déficiente; quoique l’expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Personnes âgées (> 65 ans):

Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

On a évalué l’innocuité d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) chez plus de 2500 patients traités pour hypertension, y compris plus de 700 patients traités pendant six mois ou plus et 500 patients traités pendant environ un an ou plus. Dans des essais à double insu et contrôlés par placebo visant à appuyer l’utilisation d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à 1025 patients hypertendus. Quelque 600 patients ont pris Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg.L’exposition totale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des doses les plus élevées de l’association Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a aussi été évaluée. Dans des études cliniques contrôlées, l’association candésartan/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg a été administrée à 718 patients et celle à 32 mg/25 mg a été administrée à 1155 patients. Dans le cadre de ces études, l’exposition totale en années-patients était de 107,8 et de 175,3 ans,respectivement.

Les effets indésirables survenus dans les études contrôlées étaient en général légers et transitoires avec différentes doses de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (jusqu’à 32 mg de candésartan cilexétil et jusqu’à 25 mg d’hydrochlorothiazide). Aucun lien n’a été démontré entre l’incidence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe.

Dans des études cliniques contrôlées, on a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables chez 2,3 à 3,3 % et 2,7 à 4,3 % des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide et un placebo, respectivement. Dans des études appuyant la teneur de 16 mg/12,5 mg, la fréquence des effets indésirables graves observés avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 2,7 % (71 patients sur 2582). L’incidence des effets indésirables graves était plus faible dans les groupes ayant pris l’association candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, la fréquence la plus élevée (observée dans le groupe sous 32 mg/25 mg) étant de 0,8 % (5 patients sur 664).

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que le taux des effets indésirables observés ne reflète pas le taux observé en pratique; il ne doit donc pas être comparé au taux observé dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un medicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées à ce médicament et pour l’approximation des taux.

Dans des études à double insu, contrôlées par placebo visant à appuyer l’utilisation de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, on n’a pas observe de lien entre la fréquence générale des manifestations indésirables et l’âge ou le sexe. Dans ces études, les manifestations indésirables suivantes, rapportées avec l’association candesartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez ≥1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le tableau 1).

Tableau 1 Manifestations indésirables rapportées avec l’association candesartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16 mg/12,5 mg

Dans des études contrôlées, à double insu portant sur l’association candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg, les manifestations indésirables ci-dessous, rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez ≥1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le tableau 2).

Tableau 2 Manifestations indésirables rapportées avec l’association candesartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg chez ≥1 % des patients, quel que soit le lien de causalité

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Candésartan cilexétil

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d’essais cliniques contrôlés (chez plus de un patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo).

Organisme entier: allergie, asthénie, douleurs, syncope

Troubles cardiovasculaires: angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite

Troubles du système nerveux central et périphérique: hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige

Troubles gastro-intestinaux: constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents

Troubles auditifs: acouphène

Troubles métaboliques et nutritionnels: diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie

Troubles musculo-squelettiques: arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs squelettiques, troubles des tendons

Troubles hématologiques: anémie, epistaxis

Troubles psychiatriques: dépression, impuissance, névrose

Troubles de la reproduction: symptômes de menopause

Mécanismes de résistance: otite

Troubles respiratoires: laryngite

Troubles de la peau: eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration, urticaire (rarement).

Troubles urinaires: anomalies urinaires, cystite

Troubles de la vision: conjonctivite

Il n’y avait pas d’indication claire de la présence d’une relation dose-effet pour aucune des manifestations indésirables les plus courantes.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Tests de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l’administration d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide.

Tests de la fonction hépatique: Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de l’ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,9 % des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide comparativement à 0 % des patients prenant un placebo. On a observé des hausses mineures de l’AST sérique chez des patients ayant pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium, sodium sériques: On a observé de légères baisses (baisse moyenne de 0,1 mmol/L) du potassium sérique chez des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, mais ells étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations de potassium sérique plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,6 % des patients lors d’essais cliniques contrôlés avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide. Des hausses des concentrations de potassium sérique ont rarement été observées avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide. Des baisses du sodium ont été observées avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide.

Hémoglobine et hématocrite: On a observé de légères baisses du taux d’hémoglobine chez des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations d’hémoglobine plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,9 % des patients dans des essais cliniques contrôlés avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide.

Glycémie : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de la glycémie se sont manifestées chez 1,0 % des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide comparativement à 0,2 % des patients sous placebo.

Hyperuricémie : On a observé des hausses de l’acide urique sérique chez 1,1 % des patients traités avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide et 0,4 % des patients ayant pris un placebo.

Créatinine, urée: Des hausses des concentrations de créatinine et d’urée ont été observes avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide.

Effets indésirables après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

On a rapporté de rares cas d’oedème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) chez des patients traités avec le candésartan cilexétil.

Dans d’autres rapports de pharmacovigilance, on a observé des cas de troubles rénaux, y compris d’insuffisance rénale chez les personnes sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De même, on a rapporté de très rares cas d’anomalie de la fonction hépatique ou d’hépatite.

Parmi les manifestations indésirables liées au candésartan cilexétil, mais pour lesquelles il n’a pas été possible d’établir un lien causal, on compte de très rares cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose.

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients prenant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

On a rapporté des manifestations indésirables cliniques potentiellement graves avec l’hydrochlorothiazide, notamment: ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, réactions de photosensibilité, angéite nécrosante (vascularite), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire (y compris pneumonite et oedème pulmonaire), hypokaliémie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu, lupus érythémateux disséminé et lupus érythémateux cutané.

Cancer de la peau non mélanique

Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse menées par

Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation

d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de CS par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation);
• 31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP 2C9) participle à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles en raison de l’ampleur prévue et de la gravité de l’interaction (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende: C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) doit être individualisée. L’association fixe n’est pas destinée au traitement initial de l’hypertension. La dose d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide doit être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des composants.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Une fois la tension artérielle du patient stabilisée avec les composants individuels, on pourra passer à un comprimé Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, à 32 mg/12,5 mg ou à 32 mg/25 mg une fois par jour si les doses qui ont servi à stabiliser le patient sont les mêmes que celles de l’association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Avant d’entreprendre le traitement avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide, il faut prendre en consideration les traitements antihypertensifs récents, le degré d’hypertension, la restriction sodée et d’autres facteurs cliniques pertinents.

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide doit être administré une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Les doses supérieures à 32 mg n’ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l’expérience avec de telles doses est relativement minime. L’effet antihypertensive est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire est peut-être réduit (p. ex. patients traités avec des diurétiques, surtout les insuffisants rénaux), il faut envisager l’administration d’une dose plus faible. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec candésartan cilexétil en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions dicamentmédicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec le candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et donc être plus susceptibles de présenter de l’hypotension après le début d’un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement avec le candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement par diurétiques, il faut administrer le candésartan cilexétil avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n'est pas nécessaire lorsqu’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est utilisé.

Considérations posologiques auprès des cas particuliers

Insuffisance hépatique

Patients présentant une insuffisance hépatique: Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c.-à-d. Cl_créat entre 30 et 80 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Cl_créat < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide n’est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide chez les enfants restent à établir.

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir CONTREINDICATIONS).

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide et s’en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu’il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu’à l’heure prévue pour ladose suivante.

Il ne faut jamais prendre une double dose d’Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur la prise en charge du surdosage avec Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide). On peut entreprendre un traitement symptomatique et de soutien.

Candésartan cilexétil

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probable du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître par suite de la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On peut également observer de la soif, des arythmies ventriculaires, une sédation/altération de l’état de conscience et des crampes musculaires. Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution isotonique salée, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (≤ 672 mg de candésartan cilexétil) que les patients s’étaient bien rétablis.

Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes de surdosage les plus souvent observés avec l’hydrochlorothiazide sont ceux qui sont causés par la perte d’électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si on a aussi administré des digitaliques, l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques. La quantité d’hydrochlorothiazide éliminée par l’hémodialyse n’a pas été déterminée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) associe l’action du candesartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique thiazidique, soit l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil s’oppose à l’angiotensine II en bloquant le récepteur de type 1 (AT1) de l’angiotensine. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la reabsorption sodique par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans beaucoup de tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT2 dans beaucoup de tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun role dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le lien solide entre le candésartan et le récepteur AT1 est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’ECA, aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertensif qui entrave la réabsorption des électrolytes dans les tubules rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium principalement dans les tubes distaux et favorise l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’excrétion rénale du potassium et du magnésium augmente en proportion avec la dose, tandis que le calcium est réabsorbé dans une plus grande mesure. Bien que l’hydrochlorothiazide soit principalement un agent salidiurétique, des études in vitro ont démontré qu’il exerce une action inhibitrice sur l’anhydrase carbonique, action qui semble relativement spécifique pour le mécanisme rénal de réabsorption tubulaire. Sa concentration dans les érythrocytes ou le cerveau ne semble pas suffisante pour y entraver l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile pour le traitement de l’hypertension. Il peut être administer seul ou comme adjuvant à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’influe pas sur la tension artérielle normale.

Pharmacodynamie

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon liée à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de candesartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures. Les concentrationsplasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon liée à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sains et à des patients hypertendus. On a observe une baisse des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et ’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces produits médicinaux.

Candésartan cilexétil

Absorption: Après l’administration orale du candésartan cilexétil sous forme de comprimé, la biodisponibilité absolue du candésartan est évaluée à environ 15 %. La concentration sérique maximale (C_max) est atteinte 3 à 4 h après l’ingestion du comprimé. La presence d’aliments dans le tube digestif n’influence pas la biodisponibilité du candésartan après l’administration du candésartan cilexétil.

Distribution: Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques de candésartan de loin supérieures aux valeurs atteintes avec les doses recommandées. Chez le rat, il a été prouvé que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique. Il a également été démontré, toujours chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et est absorbé par le foetus.

Métabolisme: Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candesartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination: La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, avec une clairance rénale de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée sous forme de candésartan dans l’urine. Après une dose orale de candésartan cilexétil marquée au ¹⁴C, approximativement 33 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine, et à peu près 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse (i.v.) de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses ≤ 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Hydrochlorothiazide

Absorption: L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tube digestif et sa biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. La prise concomitante d’aliments augmente l’absorption d’environ 15 %.

Distribution: La biodisponibilité peut diminuer chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et un oedème prononcé. La liaison de l’hydrochlorothiazide aux proteins plasmatiques est d’environ 60 %. Le volume de distribution apparent est approximativement de 0,8 L/kg.

Élimination: L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est excrété presque entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie (t½) terminale de ’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Quelque 70 % de la dose orale est éliminée dans l’urine dans les 48 heures qui suivent la prise du médicament. La demi-vie de l’hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) après l’administration de candesartan cilexétil en association. Comparativement à la monothérapie, l’hydrochlorothiazide ne s’accumule pas après des doses répétées du traitement d’association.

La t½ terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque chronique.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hématoencéphalique, et passe dans le lait maternel.

Cas particuliers et états pathologiques

Personnes âgées: La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la C_max était plus élevée d’environ 50 %, et l’aire sous la courbe [ASC], d’environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n’y a pas eu d’accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uniquotidiennes répétées.

Sexe: Aucune différence liée au sexe n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique:

Insuffisance hépatique légère à modérée: On a noté une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du candésartan. Il n’y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

Insuffisance hépatique modérée à grave : Les valeurs de la C_max et de l’ASC ont augmenté jusqu’à 5 fois dans un petit groupe de patients, après la prise d’une dose unique de 16 mg de candésartan (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale:

Insuffisance rénale légère à modérée (Cl_créat 31-60 mL/min/1,73 m²) : La C_max et l’ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t½ n’a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Cl_créat > 60 mL/min/1,73 m²). Aucune accumulation plasmatique du médicament n’a été observée.

Insuffisance rénale grave (Cl_créat 15-30 mL/min/1,73 m²) : Les hausses de la C_max et de l’ASC ont été de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t½ terminale du candésartan a à peu près doublé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma.

Patients sous hémodialyse: La pharmacocinétique du candésartan a été semblable à celle observée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir CONTREINDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante contrôlée (15 °C à 30 °C).

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est offert en comprimés à 16 mg/12,5 mg, et à 32 mg/25 mg.

Composition

Chaque comprimé contient candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide 16 mg / 12,5 mg et 32 mg / 25 mg. Chaque comprimé contient aussi les ingrédients non médicinaux suivants : le lactose anhydre, amidon de maïs, le carmellose calcium, l'oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, mono et diglycérides, de l’hydroxypropylcellulose, le lactose monohydraté, la silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Conditionnement

Candésartan et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide) 16 mg / 12,5 mg comprimés sont de couleur rose, de forme ovale, biconvex, les comprimés non enrobés, marqué des deux côtés et codés avec '424' sur un côté.

Candésartan et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide) 32 mg / 25 mg sont de couleur rose, de forme ovale, biconvex, les comprimés non enrobés, marqué des deux côtés et codés avec « 426 » d'un côté.

Le 16 mg / 12,5 mg et 32 mg / 25 mg comprimés sont disponibles en plaquettes de 10 comprimés (3 ces ampoules dans un carton) et en flacons de PEHD de 30, 90 comprimés Enfant résistant (CR) fermeture et 500 et 1000 comprimés Stock côtelé (RS) fermeture.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun: cilexétil candésartan

+

Nom propre: hydrochlorothiazide

Nom chimique:

(±)-l-[[[(Cyc1ohexyloxy) carbonyl] oxy] ethyl]-2-ethoxy-1-[[2'-(lH- tetrazol-5-yl)[1,1’- biphenyl]-4-yl]methyl]-lH-benzimidazole-7-carboxylate

+

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1- dioxide.

Formule moléculaire et masse moléculaire:

C₃₃H₃₄N₆O₆ + C₇H₈ClN₃O₄S₂

610,66 g/mol + 297,7 g/mol

Formule structurelle:

+

Propriétés physicochimiques:

La description:

Le candésartan cilexétil est une poudre blanche à blanc cassé de couleur.

Le candésartan cilexétil est librement soluble dans le diméthylformamide, peu soluble dans le méthanol, pratiquement insoluble dans l'eau.

L'hydrochlorothiazide est un blanc ou presque blanc, poudre cristalline. Il est très peu soluble dans l'eau mais soluble dans une solution d' hydroxyde de sodium.

Point de fusion:

Candésartan cilexétil : 163 °C avec décomposition

Hydrochlorothiazide : 273-275 °C

ESSAIS CLINIQUES

BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

A, en double aveugle randomisée, deux traitements, deux séquences, deux périodes, dose unique, croisement, bioéquivalence étude comparant Candésartan et Hydrochlorothiazide 32 mg / 25 mg comprimés (Jubilant Generics Limited, Inde) avec Atacand Plus (candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide) 32 mg / 25 mg comprimés (Astra Zeneca Canada Inc.) à 57 adultes en bonne santé, humaine, sujets de sexe masculin dans des conditions de jeûne.

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ

* Candésartan et Hydrochlorothiazide 32 mg / 25 mg comprimés (Jubilant Generics Limited).

** Atacand Plus (candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide) 32 mg / 25 mg comprimés (Astra Zeneca Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

* Candésartan et Hydrochlorothiazide 32 mg / 25 mg comprimés (Jubilant Generics Limited).

** Atacand Plus (candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide) 32 mg / 25 mg comprimés (Astra Zeneca Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Candésartan cilexétil

Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil entraîne une réduction de la tension artérielle (TA) proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale est réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne changent pas de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était à peu près complet dans les 2 semaines qui ont suivi le début du traitement, et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement supérieurs à 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients ayant < 65 et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la TA de façon efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) par rapport aux Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée ≤ 1 an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Candésartan cilexétil a aussi réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menéeauprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le candésartan cilexétil à des doses de 8-16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA_1c moyenne.

Comparaison

L’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale approuvée respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Candésartan cilexétil / hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertensifs additifs. Après l’administration d’une dose unique d’ Candésartan et Hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) à des patients hypertendus, l’effet antihypertensif débute généralement en moins de 2 heures. En traitement continu, la réduction de la tension artérielle est en grande partie atteinte dans les 4 semaines et est maintenue pendant le traitement prolongé. Candésartan et Hydrochlorothiazide, administré une fois par jour, procure une réduction de la tension artérielle efficace, uniforme et liée à la dose pendant 24 heures, sans grande différence entre les pics et les creux pendant l’intervalle posologique et sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’indication d’hypotension grave ou exagérée liée à la première dose ou d’effet rebond après l’arrêt du traitement.

Des études randomisées, contrôlées par placebo, menées avec l’association de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg ou à 32 mg/25 mg à prise uniquotidienne, ont démontré une baisse liée à la dose de la tension artérielle avec Candésartan et Hydrochlorothiazide. L’association a entraîné un effet statistiquement significatif supérieur à la prise de candésartan cilexétil ou d’hydrochlorothiazide en monothérapie. La proportion de patients dont la tension artérielle a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de l’association était lié à la dose.

L’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ne varie pas, quel que soit l’âge ou le sexe des patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans une étude in vitro sur le dosage, l’hydrochlorothiazide à 10^-5 M n’a pas compromise l’inhibition par le candésartan de la liaison de l’angiotensine II [¹²⁵I] à son récepteur.

L’hydrochlorothiazide à 10 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la tension artérielle chez les rats génétiquement hypertendus conscients. Par synergie, l’hydrochlorothiazide associé à 0,1 ou à 1 mg/kg de candésartan cilexétil a intensifié la réduction de la tension artérielle produite par le candésartan cilexétil.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 4 Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période ≤ 13 semaines chez le rat et le chien. On a conclu que le niveau posologique «sans effet toxique» pour l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 1/10 mg/kg/jour chez le rat.

Tableau 5 Toxicité après administration répétée de doses orales

Études sur la reproduction et le développement

Des études de reproduction ont été effectuées chez les rats, les souris et les lapins. Chez les rats, on a noté des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à 100/10 mg/kg/jour, ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à 30/10 mg/kg/jour avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Le niveau posologique sans effet indésirable observé chez les rats était de 10/10 mg/kg avec cette même association. La toxicité chez la mère était semblable après la monothérapie et le traitement d’association. Chez les souris, aucun effet sur la mère ni le fœtus n’a été observé à des doses allant jusqu’à 1000/10 mg/kg/jour. Chez les lapins, on a observé une toxicité chez la mère suivie d’une perte du fœtus et de la mort à des doses partant de 1/10 mg/kg. L’ajout de l’hydrochlorothiazide n’a pas changé de façon significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces étudiées.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions fœtales tardives et néonatales dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels que le candésartan cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, Candésartan Cilexétil et Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir CONTRE- INDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Le mélange 1:2 du candésartan cilexétil et de l’hydrochlorothiazide n’a pas produit d’activité génotoxique dans des études in vitro sur les bactéries et des études in vivo. Ces études ont montré que le candésartan cilexétil n’avait pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est administré avec de l’hydrochlorothiazide. En tenant compte de toutes les études menées sur les composants et leur association, on conclut que la probabilité que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’humain est extrêmement faible.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène n’a été menée avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après l’administration à même l’alimentation pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Une étude de 2 ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n’a été notée dans le profil tumoral.

Il n’y a pas de données probantes selon lesquelles le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide est carcinogène.

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité carcinogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes

contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre.

Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau non mélanique.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1. Bell TP, DeQuattro V, Lasseter KC, Ruff D, Hardison JD, Cushing D, Kezer AE, Michelson EL. Effective dose range of candésartan cilexétil for systemic hypertension. Am J of Cardiology 1999; 83: 272-275.
2. 2.

   Bönner G for the Multicentre Study Group.

   Antihypertensive efficacy and tolerability of candésartan–hydrochlorothiazide 32 mg / 12.5 mg and 32 mg / 25 mg in patients not optimally controlled with candésartan monotherapy. Blood Pressure 2008; 17 (Suppl 2): 22–30.

3. 3.

   Delacrétaz E, Nussberger J, Biollaz J, Waeber B, Brunner HR.

   Characterization of the angiotensin II receptor antagonist TCV-116 in healthy volunteers.

   Hypertension 1995; 25: 14-21.

4. 4.

   Edes I, for the Multicentre Study Group.

   Combination therapy with candésartan cilexétil 32 mg and hydrochlorothiazide 25 mg provides the full additive antihypertensive effect of the components. A randomized, double- blind, parallel-group study in primary care.

   Clin Drug Invest 2009:29(5):293-304.

5. 5.

   Malerczyk C, Fuchs B, Belz GG, Roll S, Butzer R, Breithaupt-Grogler, Herrmann V, Magin SG, Högemann A, Voith B, Mutschler E.

   Angiotensin II antagonism and plasma radioreceptor-kinetics of candésartan in man.

   Br J of Clin Pharmacol 1998; 45: 567-573.

6. 6.

   Oparil S, Levine JH, Zuschke CA, Gradman AH, Ripley E, Jones DW, Hardison JD, Cushing DJ, Prasad R, Michelson EL.

   Effects of candésartan cilexétil in patients with severe systemic hypertension.

   Am J Cardiol 1999; 84: 289-293.

7. 7. Papademetriou V, Reif M, Henry D, Neutel JM, Levine JH, Hardison D et al. Combination therapy with candésartan cilexétil and hydrochlorothiazide in patients with systemic hypertension. J Clin Hypertens 2000; 2: 2-8.
8. 8.

   Philipp T, Letzel H, Arens H-J.

   Dose-finding study of candésartan cilexétil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J of Hum Hypertension 1997; 11 (suppl 2): S67-S68.

9. 9.

   Plouin PF.

   Combination therapy with candésartan cilexétil plus hydrochlorothiazide in patients unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertension 1997; 11(suppl 2): S65- S66.

10. 10. ATACAND PLUS monographie de produit, AstraZeneca Canada Inc. N ° de contrôle 224589. soumission Dernière révision 26 juin 2019.