Apo-Candesartan/HCTZ : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .............................................. 5

4.4 Administration ..................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES , CONCENTRATIONS , COMPOSITION ET EMBALLAGE ........ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.......................................................................... 9

7.1 Populations particulières ................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 14

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 15

7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 15

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 15 APO-CANDESARTAN/HCTZ (Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) Page 3 de 60

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ....................................... 16

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...... 19

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives ....................................................................................... 20

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ...................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves .............................................................. 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................... 23

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................. 23

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................... 31

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................. 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 31

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 31

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 32

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 33

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................ 35

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................... 35

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 36

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 36

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 37

14.1 Études cliniques par indication .......................................................................... 37

14.3 Étude de biodisponibilité comparatives ............................................................ 38

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 41

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................ 42

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................... 48

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 49

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui un traitement d’association est approprié.

APO-CANDESARTAN/HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie d’APO-CANDESARTAN/HCTZ doit être individualisée. La dose d’APO-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des composants.

1.1 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Patients atteints d’anurie et patients présentant une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, en raison de la composante hydrochlorothiazide (voir Système immunitaire et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).
• Grossesse (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
• Allaitement (voir 7.1.2 Allaitement).
• Enfants âgés de moins de 1 an.
• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale, et 9.4 Interactions médicament-médicament).
• Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.
• Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine [Clcr] < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).
• Patients atteints de la goutte.
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• L’administration d’antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA)

  pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser dès que possible le traitement avec APO-CANDESARTAN/HCTZ (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie d’APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) doit

  être individualisée.

• L’association fixe n’est pas destinée au traitement initial de l’hypertension.
• La dose d’APO-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée d’après l’ajustement posologique de chacun des composants.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Une fois la tension artérielle du patient stabilisée avec les composants individuels, on pourra passer à un comprimé APO-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg / 12,5 mg, à 32 mg / 12,5 mg ou à 32 mg / 25 mg une fois par jour si les doses qui ont servi à stabiliser le patient sont les mêmes que celles de l’association fixe (voir 1 INDICATIONS).

Avant d’entreprendre le traitement avec APO-CANDESARTAN/HCTZ, il faut prendre en considération les traitements antihypertensifs récents, le degré d’hypertension, la restriction sodée et d’autres facteurs cliniques pertinents.

Candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Les doses supérieures à 32 mg n’ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l’expérience avec de telles doses est relativement minime. L’effet antihypertensif est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire est peut-être réduit (p. ex. patients traités avec des diurétiques, surtout les insuffisants rénaux), il faut envisager l’administration d’une dose plus faible. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec candésartan cilexétil en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec le candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et donc être plus susceptibles de présenter de l’hypotension après le début d’un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement avec le candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d’hypotension (voir Hypotension). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement par diurétiques, il faut administrer le candésartan cilexétil avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

En règle générale, le traitement concomitant par un diurétique n’est pas nécessaire lorsqu’APO-CANDESARTAN/HCTZ est utilisé.

Ajustements posologiques en présence de pathologies

Insuffisance hépatique : Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.

APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c.-à-d. Clcr entre 30 et 80 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).

APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Ajustements posologiques chez les populations particulières

Enfants (< 18 ans) : L’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement posologique d’APO-CANDESARTAN/HCTZ n’est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir 7.1.4 Personnes âgées).

4.4 Administration

APO-CANDESARTAN/HCTZ doit être administré une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose d’APO-CANDESARTAN/HCTZ et s’en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu’il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu’à l’heure prévue pour la dose suivante.

Il ne faut jamais prendre une double dose d’APO-CANDESARTAN/HCTZ pour compenser les doses oubliées.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur la prise en charge du surdosage avec APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide). Un traitement de soutien doit être administré en fonction des symptômes présents.

Candésartan cilexétil

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probables du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître par suite de la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On peut également observer de la soif, des arythmies ventriculaires, une sédation/altération de l’état de conscience et des crampes musculaires. Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution isotonique salée, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (≤ 672 mg de candésartan cilexétil) que les patients s’étaient bien rétablis.

Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes de surdosage les plus souvent observés avec l’hydrochlorothiazide sont ceux qui sont causés par la perte d’électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d’une diurèse excessive. En cas d’administration concomitante d’un dérivé digitalique, l’hypokaliémie peut intensifier l’arythmie cardiaque. La quantité d’hydrochlorothiazide éliminée par l’hémodialyse n’a pas été déterminée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 - Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est offert en comprimés à 16 mg / 12,5 mg, à 32 mg / 12,5 mg et à 32 mg / 25 mg.

APO-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg / 12,5 mg : sont de couleur pêche, en forme de capsule et biconvexes; ils portent l’inscription « APO » et une rainure partielle d’un côté, et « 16│12.5 » de l’autre; ils contiennent 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont présentés en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 et de 500 comprimés.

APO-CANDESARTAN/HCTZ à 32 mg / 12,5 mg : sont de couleur jaune, en forme de gélule et biconvexes; ils portent l’inscription « APO » et une rainure partielle d’un côté, et « 32│12.5 » de l’autre; ils contiennent 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont présentés en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

APO-CANDESARTAN/HCTZ à 32 mg / 25 mg : sont de couleur rose à rose pâle, en forme de gélule et biconvexes; ils portent l’inscription « APO » et une rainure partielle d’un côté, et « 32│25 » de l’autre; ils contiennent 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Ils sont présentés en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau non mélanique : Certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de cancer de la peau non mélanique (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]) après un traitement par l’hydrochlorothiazide. Le risque peut s’accroître avec l’utilisation cumulative du médicament (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). L’action photosensibilisante de l’hydrochlorothiazide pourrait favoriser l’apparition d’un cancer de la peau non mélanique (voir Hydrochlorothiazide).

Il faut informer les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide du risque possible de cancer de la peau non mélanique. Il faut les aviser d’inspecter leur peau sur une base régulière à la recherche de nouvelles lésions ainsi que de modifications aux lésions existantes, et de signaler rapidement la présence de toute lésion cutanée suspecte. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition aux rayons du soleil, d’éviter les lits de bronzage et de se protéger adéquatement (p. ex. utiliser un écran solaire à large spectre ayant un FPS de 30 ou plus, porter des vêtements et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de réduire au minimum le risque de cancer de la peau.

Des solutions de rechange à l’hydrochlorothiazide peuvent être envisagées pour les patients qui sont exposés à un risque particulièrement élevé de cancer de la peau non mélanique (p. ex. ceux qui ont la peau claire, qui ont des antécédents personnels ou familiaux connus de cancer de la peau, qui sont sous traitement immunosuppresseur, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Appareil cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) : Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant d’APO-CANDESARTAN/HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation d’APO-CANDESARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant d’APO-CANDESARTAN/HCTZ, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres

patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension : Une hypotension symptomatique est apparue à l’occasion après l’administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d’apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d’un traitement avec des diurétiques, d’un régime hyposodé, d’une dialyse, de diarrhée, de vomissements, ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d’une chute de la tension artérielle, il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s’appliquent aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou d’une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Sténose valvulaire : Il est possible, pour des raisons d’ordre théorique, que le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs soit plus grand chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n’est pas réduite autant que chez les autres patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’effet de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide sur la capacité de conduire et de faire fonctionner de la machinerie n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, il est peu probable que ce médicament ait un effet sur cette capacité. Lors de la conduite automobile ou de la manœuvre de machinerie, il faut savoir que des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement de l’hypertension. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme : On doit observer attentivement chez les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques, y compris ceux qui prennent de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), la survenue de signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie).

On doit effectuer des tests périodiques des électrolytes sériques aux intervalles appropriés afin de détecter la possibilité de perturbations. Les signes ou symptômes avant-coureurs de déséquilibre hydro-électrolytique incluent : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme les nausées et les vomissements.

L’hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en présence d’une cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

L’hypokaliémie est aussi attribuable à une entrave à la prise orale adéquate d’électrolytes. L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (p. ex. irritabilité ventriculaire accrue).

Toute carence en chlorure pendant un traitement avec un diurétique thiazidique est généralement légère et ne requiert habituellement aucun traitement en particulier, sauf dans les cas exceptionnels (maladie hépatique ou rénale). L’hyponatrémie par dilution peut survenir par temps chaud chez les personnes qui font de l’œdème. Pour la traiter, on doit restreindre la consommation d’eau plutôt qu’administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. S’il y a une réelle carence sodique, le remplacement approprié constitue le traitement de choix.

Chez certains patients, le traitement par des diurétiques thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher un accès de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques d’iode protidique sans entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques stimulaient l’élimination du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’élimination urinaire du calcium et causer une hausse légère et intermittente du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie prononcée peut traduire une hyperparathyroïdie dissimulée. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Des hausses des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées à un traitement par des diurétiques thiazidiques. Toutefois, aux doses contenues dans candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets observés étaient minimes.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique : Il faut user de prudence lors de l’administration de diurétiques

thiazidiques à des patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, puisque les moindres perturbations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée (voir Insuffisance hépatique).

APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée avec l’association fixe candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide auprès de patients présentant une insuffisance hépatique.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux disséminé : On a signalé la possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé chez des patients traités avec de l’hydrochlorothiazide.

Fonction visuelle

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire liés à l’hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, menant à un épanchement choroïdien, à une myopie transitoire aiguë et/ou à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes qui comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine, une vision trouble ou une douleur oculaire surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise d’APO-CANDESARTAN/HCTZ le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations péri-opératoires

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone

(SRAA), des changements dans la fonction rénale ont été observés chez des personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients prédisposés, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter encore plus le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant d’APO-CANDESARTAN/HCTZ, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant un traitement avec le candésartan cilexétil. Il faut administrer les diurétiques thiazidiques avec prudence.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c.-à-d. Clcr entre 30 et 80 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir Insuffisance rénale).

En raison de la composante hydrochlorothiazide, APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Insuffisance rénale).

Transplantation rénale : Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver azotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si la fréquence de l’azotémie ou de l’oligurie augmente au cours du traitement d’une maladie rénale évolutive grave, il faut interrompre l’administration du diurétique.

Appareil respiratoire

Toxicité respiratoire aiguë : Des cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. Généralement, un œdème pulmonaire apparaît au cours des minutes ou des heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes sont les suivants : dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est soupçonné, il faut arrêter la prise d’APO-CANDESARTAN/HCTZ et administrer un traitement approprié. Il ne faut pas administrer d’hydrochlorothiazide aux patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite de la prise d’hydrochlorothiazide.

Appareil cutané

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été signalées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si des réactions de photosensibilité surviennent au cours d’un traitement par un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, il faut cesser le traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent directement sur le SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité du fœtus et du nouveau-né. Dès que l’on constate une grossesse, il faut cesser dès que possible le traitement avec APO-CANDESARTAN/HCTZ.

Les données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à des IECA durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès que l’on constate une grossesse, il faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l’emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner des effets toxiques pour le fœtus (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification crânienne) et le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) chez l’humain.

Il existe peu de données sur l’emploi de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont présents dans le sang du cordon ombilical. L’emploi régulier de diurétiques chez des femmes enceintes autrement en santé n’est pas recommandé. Si on se base sur le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion fœto-placentaire et causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, une perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres manifestations indésirables qui se sont produites chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent pas le développement de toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a

entraîné des effets toxiques maternels (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie et le poids des fœtus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucun effet toxique maternel ni aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés lorsque des doses allant jusqu’à 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des taux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent dans le lait maternel. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas autorisée par Santé Canada.

APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Exposition in utero : Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons étant entrés en contact in utero avec un ARA. En cas d’oligurie, il faut s’attacher à maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour corriger l’hypotension et/ou se substituer à la fonction rénale altérée, mais l’expérience limitée de ces méthodes ne s’est pas accompagnée d’avantages cliniquement significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. La prudence est recommandée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

On a évalué l’innocuité candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez plus de 2500 patients traités pour hypertension, y compris plus de 700 patients traités pendant six mois ou plus et 500 patients traités pendant environ un an ou plus. Dans des essais à double insu et contrôlés par placebo visant à appuyer l’utilisation candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg /

12,5 mg, l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à 1025 patients hypertendus. Quelque 600 patients ont pris candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. L’exposition totale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des doses les plus élevées de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, soit 32 mg / 12,5 mg et 32 mg / 25 mg, a aussi été évaluée. Dans des études cliniques contrôlées, l’association candésartan/hydrochlorothiazide à 32 mg / 12,5 mg a été administrée à 718 patients et celle à 32 mg / 25 mg a été administrée à 1155 patients. Dans le cadre de ces études, l’exposition totale en années-patients était de 107,8 et de 175,3 ans, respectivement.

Les effets indésirables survenus dans les études contrôlées étaient en général légers et transitoires avec différentes doses de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (jusqu’à 32 mg de candésartan cilexétil et jusqu’à 25 mg d’hydrochlorothiazide). Aucun lien n’a été démontré entre l’incidence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe.

Dans des études cliniques contrôlées, on a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables chez 2,3 à 3,3 % et 2,7 à 4,3 % des patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et un placebo, respectivement. Dans des études appuyant la teneur de 16 mg / 12,5 mg, la fréquence des effets indésirables graves observés avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 2,7 % (71 patients sur 2582). L’incidence des effets indésirables graves était plus faible dans les groupes ayant pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 12,5 mg et à 32 mg / 25 mg, la fréquence la plus élevée (observée dans le groupe sous 32 mg / 25 mg) étant de 0,8 % (5 patients sur 664).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Dans des études à double insu, contrôlées par placebo visant à appuyer l’utilisation de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg, on n’a pas observé de lien entre la fréquence générale des manifestations indésirables et l’âge ou le sexe. Dans ces études, les manifestations indésirables suivantes, rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le Tableau 2).

Tableau 2 - Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité, dans les études à l’appui de l’emploi de la teneur de 16 mg / 12,5 mg

Candésartan

cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1025)

Candésartan

cilexétil (n = 749)

Hydrochlorothiazide

(n = 603)

Placebo (n = 526)

% % % %

Troubles cardiaques tachycardie 1,3 0,9 1,2 0,8 ECG anormal 1,2 1,2 0,3 0,8 œdème périphérique 1,1 1,6 2,2 1,3 douleurs thoraciques 1,0 0,7 1,0 0,6 Troubles gastro-

intestinaux

nausées 1,5 0,9 1,2 0,6 diarrhée 1,1 0,7 0,5 1,3 gastro-entérite 1,0 0,5 1,0 0,4 Troubles généraux fatigue 1,4 1,2 1,7 1,0 douleur abdominale 1,3 1,7 0,7 1,1 Infections et infestations infection des voies

urinaires

1,6 1,3 1,8 1,0

Troubles métaboliques et

nutritionnels

hyperuricémie 1,1 0,7 0,8 0,4 hyperglycémie 1,0 0,9 0,5 0,2 Musculosquelettiques et

du tissu conjonctif

Troubles osseux

dorsalgie 3,8 5,5 5,1 3,0 arthralgie 1,5 1,3 1,3 0,8 Troubles du système

nerveux

céphalées 4,3 7,6 7,6 7,0 étourdissements 3,1 3,9 2,0 1,5 blessures infligées 2,0 2,0 3,0 1,9 Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

infections des voies

respiratoires supérieures

3,7 5,1 5,6 1,9

Candésartan

cilexétil/

hydrochlorothiazide

(n = 1025)

Candésartan

cilexétil

(n = 749)

Hydrochlorothiazide

(n = 603)

Placebo (n = 526)

% % % % symptômes pseudo-

grippaux

2,8 2,3 3,0 2,9 sinusite 2,3 2,9 3,5 1,9 bronchite 2,1 2,8 2,5 2,5 pharyngite 1,4 0,9 1,0 1,7 rhinite 1,2 1,5 1,2 0,4 toux 0,9 2,3 1,7 1,0

Dans des études contrôlées, à double insu portant sur l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 12,5 mg et à 32 mg / 25 mg, les manifestations indésirables ci-dessous, rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, se sont produites chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien avec le médicament (voir le Tableau 3).

Tableau 3 - Manifestations indésirables rapportées avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 12,5 mg et à 32 mg / 25 mg chez ≥ 1 % des patients, quel que soit le lien de causalité

Candésartan

cilexétil/hydrochlo-

Candésartan

cilexétil

Hydrochloro- thiazide

Placebo (n = 163) rothiazide (n = 1188) (n = 540)

(n = 1873)

32 mg / 32 mg /

12,5 mg 25 mg

(n = 718) (n = 1155)

% % % % % Troubles gastro-

intestinaux

Diarrhée 1,1 0,4 0,7 0,4 1,8 Troubles généraux Fatigue 1,1 0,9 0,8 0,4 2,5 Troubles

métaboliques et

nutritionnels

Dyslipidémie 3,3 2,5 1,9 0,4 0

Candésartan

cilexétil/hydrochlo-

Candésartan

cilexétil

Hydrochloro- thiazide

Placebo (n = 163) rothiazide (n = 1188) (n = 540)

(n = 1873)

32 mg / 32 mg /

12,5 mg 25 mg

(n = 718) (n = 1155)

% % % % % Troubles osseux,

musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Dorsalgie 2,4 1,6 1,1 0,6 2,5 Arthralgie 0,6 1,1 0,6 1.1 1,8 Troubles du système

nerveux

Étourdissements 2,5 2,9 1,3 2,4 0,6

Céphalées 2,4 2,0 5,1 7,6 7,4

Troubles

respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux

Toux 1,4 0,7 0,6 1,3 1,2

Rhinopharyngite 1,3 1,4 1,0 0,6 0

Infection des voies

respiratoires

supérieures

1,3 0,3 1,7 3,5 5,5

Bronchite 1,1 0,9 1,0 1,3 1,2

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Candésartan cilexétil

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d’essais cliniques contrôlés (chez plus de 1 patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo).

• Troubles hématologiques : anémie, épistaxis
• Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope

• Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées

  vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite

• Troubles du système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige
• Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, sécheresse de la bouche, mal de dents
• Troubles auditifs : acouphène
• Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie
• Troubles musculosquelettiques : arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs squelettiques, troubles des tendons
• Troubles psychiatriques : dépression, impuissance, névrose
• Troubles de la reproduction : symptômes de ménopause
• Mécanismes de résistance : otite
• Troubles respiratoires : laryngite
• Troubles de la peau : eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration, urticaire (rarement)
• Troubles urinaires : anomalies urinaires, cystite
• Troubles de la vision : conjonctivite

Il n’y avait pas d’indication claire de la présence d’une relation dose-effet pour aucune des manifestations indésirables les plus courantes.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l’administration candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Glycémie : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de la glycémie se sont manifestées chez 1,0 % des patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide comparativement à 0,2 % des patients sous placebo.

Créatinine, urée : Une hausse des concentrations de créatinine et d’urée a été observée avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé de légères baisses du taux d’hémoglobine chez les patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations d’hémoglobine plus basses que la limite clinique prédéfinie ont été enregistrées chez 0,9 % des patients dans des essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Hyperuricémie : On a observé des hausses des taux sériques d’acide urique sérique chez 1,1 %

des patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et 0,4 % des patients sous placebo.

Tests de la fonction hépatique : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses de l’ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,9 % des patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide comparativement à 0 % des patients prenant un placebo. On a observé des hausses mineures de l’AST sérique chez des patients ayant pris l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium, sodium sériques : On a observé de légères baisses (baisse moyenne de 0,1 mmol/L) du potassium sérique chez des patients traités avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais elles étaient rarement d’importance clinique. Des concentrations de potassium sérique plus basses que la limite critique inférieure prédéfinie ont été enregistrées chez 0,6 % des patients lors d’essais cliniques contrôlés avec A candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des hausses des concentrations de potassium sérique ont rarement été observées avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Des baisses du sodium ont été observées avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Candésartan cilexétil

Après la commercialisation, les cas suivants ont été signalés chez des patients traités par candésartan cilexetil :

Troubles associés au système sanguin et lymphatique : thrombocytopénie

Troubles cardiovasculaires : fibrillation auriculaire, bradycardie, insuffisance cardiaque, palpitations

Troubles digestifs : anomalie de la fonction hépatique et hépatite (très rare)

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite

Troubles généraux et anomalies aux points d’administration : douleurs thoraciques, malaise, mort subite

Troubles hématologiques : agranulocytose, leucopénie et neutropénie (très rare)

Troubles immunologiques : oedème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) (rare), hypersensibilité

Infections et infestations : pneumonie

Examens : chute, hausse de la créatininémie

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperkaliémie et hyponatrémie

Troubles musculo-squelettiques : douleur musculaire, faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, perte de conscience, présyncope

Troubles psychiatriques : état confusionnel

Troubles respiratoires : toux, oedème pulmonaire

Troubles de la peau et des annexes cutanées : prurit, éruption cutanée et urticaire

Troubles du système génito-urinaire : atteinte rénale, y compris insuffisance rénale chez des personnes âgées sensibles (voir troubles rénaux)

Hydrochlorothiazide

On a rapporté des manifestations indésirables cliniques potentiellement graves avec l’hydrochlorothiazide, notamment :

Troubles du système sanguin et lymphatique : anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie.

Troubles oculaires : glaucome à angle fermé aigu, myopie aiguë, épanchement choroïdien.

Troubles endocriniens et métaboliques : hypokaliémie.

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite.

Troubles hépatobiliaires : ictère (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques, réactions de photosensibilité.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : lupus érythémateux cutané, lupus érythémateux disséminé.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : détresse respiratoire (y compris pneumonie, œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë) (voir Appareil respiratoire).

Troubles rénaux et urinaires : néphrite interstitielle, dysfonction rénale.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Troubles vasculaires : angéite nécrosante (vascularite).

Cancer de la peau non mélanique : Certaines études pharmaco-épidémiologiques laissent entendre que l’utilisation croissante d’hydrochlorothiazide est associée à un risque accru de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC). Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada ont indiqué, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 % : de 112 à 133 cas additionnels) de carcinome épidermoïde par 1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta- analyse de 3 études d’observation);

• 31 cas additionnels (IC à 95 % : de 24 à 37 cas additionnels) de carcinome basocellulaire par

  1000 patients traités, comparativement à la non-utilisation d’hydrochlorothiazide (méta- analyse de 2 études d’observation).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète (type 1 ou type 2) ou d’insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²). Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA), Fonction rénale et 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool pendant la prise d’APO-CANDESARTAN/HCTZ peut potentialiser le risque d’hypotension orthostatique (voir 9.4_Interactions_médicament-médicament)

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 4 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Agents augmentant

le potassium sérique

T Candésartan cilexéti de

réduit la production d’aldostérone.

Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments de potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de

potassium (p. ex. héparine, co- trimoxazole) ne doivent être administrés que dans les cas confirmés d’hypokaliémie; il faut alors surveiller fréquemment le taux sérique de potassium. Il faut faire preuve de circonspection dans l’emploi de substituts de sel contenant du potassium.

La prise concomitante de diurétiques thiazidiques ou le passage à APO-

CANDESARTAN/HCTZ

peut atténuer l’effet que le candésartan cilexétil peut avoir sur le potassium sérique. Alcool, C Une potentialisation de Éviter l’alcool, les barbituriques barbituriques ou

narcotiques

l’hypotension orthostatique

peut

et les narcotiques,

particulièrement à l’instauration survenir. du traitement. Amantadine T L’administration

concomitante de

Surveiller le patient de près et ajuster la posologie de l’un ou diurétiques thiazidiques l’autre des médicaments, s’il y a peut accroître le risque lieu.

d’effets indésirables causés

par l’amantadine.

Amphotéricine B T L’amphotéricine B Surveiller le taux sérique de augmente le risque

d’hypokaliémie

potassium.

provoquée par les

diurétiques thiazidiques.

Anticholinergiques EC, T Les anticholinergiques Il pourrait être nécessaire (p. ex. atropine,

bipéridène,

dompéridone et

métoclopramide)

peuvent accroître la

biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en raison d’une baisse de la motilité gastro- intestinale et de la vidange gastrique. Inversement, les agents

d’ajuster la dose d’ APO-

CANDESARTAN/HCTZ.

procinétiques peuvent diminuer la

biodisponibilité des

diurétiques thiazidiques. Antidiabétiques EC L’hyperglycémie Surveiller l’équilibre glycémique. (p. ex. insuline et provoquée par les Au besoin, administrer un hypoglycémiants agents thiazidiques peut supplément de potassium pour par voie orale) compromettre l’équilibre

glycémique. La déplétion

maintenir un taux sérique de potassium adéquat et ajuster la du taux sérique du dose des antidiabétiques si potassium augmente

l’intolérance au glucose.

nécessaire.

Antihypertenseurs EC L’hydrochlorothiazide Il pourrait être nécessaire peut potentialiser l’action d’ajuster la dose des autres des autres

antihypertenseurs (p. ex.

antihypertenseurs administrés en concomitance.

guanéthidine,

méthyldopa, bêta-

bloquants,

vasodilatateurs,

bloqueurs des canaux

calciques, IECA, ARA et

inhibiteurs directs de la rénine).

Antinéoplasiques, y

compris le

É L’administration

concomitante de

On doit surveiller étroitement le bilan hématologique des patients cyclophosphamide diurétiques thiazidiques recevant cette association. Il et le méthotrexate pourrait diminuer pourrait être nécessaire d’ajuster l’excrétion rénale des

agents cytotoxiques et

la dose des agents cytotoxiques.

accroître leurs effets

myélodépressifs.

Chélateurs des acides

biliaires (p. ex.

cholestyramine)

EC Les chélateurs des acides

biliaires se lient aux

diurétiques thiazidiques dans l’intestin et en

réduisent l’absorption de 43 à 85 % dans le tube digestif. L’administration de l’agent thiazidique 4 heures après celle d’un chélateur des

On doit prendre APO-

CANDESARTAN/HCTZ 2 à 4 heures avant ou 6 heures après l’administration du chélateur des acides biliaires. Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la tension artérielle et augmenter la dose d’APO-CANDESARTAN/HCTZ, au

acides biliaires a réduit l’absorption de

l’hydrochlorothiazide de 30 à 35 %.

besoin.

Suppléments de É L’administration Surveiller la concentration calcium et de

vitamine D

concomitante d’un agent

thiazidique avec des

sérique de calcium,

particulièrement à

suppléments de calcium l’administration concomitante de ou de vitamine D peut

potentialiser la hausse

doses élevées de suppléments de calcium. Il pourrait être de la calcémie. nécessaire de réduire la dose ou Les agents thiazidiques de cesser l’administration de réduisent l’élimination

rénale du calcium et

suppléments de calcium et/ou de vitamine D.

augmentent la libération

de calcium des os.

Carbamazépine É La carbamazépine peut Surveiller la concentration causer une sérique de sodium. Utiliser avec hyponatrémie prudence. d’importance clinique.

L’administration

concomitante de

diurétiques thiazidiques

peut potentialiser

l’hyponatrémie.

Corticostéroïdes, T Une accentuation de la Surveiller la concentration hormone

adrénocorticotrope

déplétion électrolytique,

particulièrement une

sérique de potassium et ajuster la dose des médicaments, au (ACTH) hypokaliémie, peut se besoin.

produire lors d’une

administration

concomitante avec des

diurétiques thiazidiques.

Cyclosporine T Peut augmenter le risque Surveiller attentivement la d’hyperuricémie et de concentration sérique d’acide complications ressemblant à

la goutte.

urique et ajuster la dose de médicaments, au besoin. Diazoxide É L’administration Surveiller la glycémie; un concomitante de ajustement de la dose d’insuline diurétiques thiazidiques

intensifie l’effet

ou d’antidiabétique peut s’imposer chez les patients

hyperglycémiant du atteints de diabète. diazoxide.

Digoxine EC Un traitement La prudence est recommandée d’association lors de l’administration comprenant du candésartan

cilexétil et de la digoxine chez des

volontaires sains n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la

C_max pour la digoxine en comparaison avec la digoxine administrée

seule. De même, le

traitement d’association n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la C_max pour le candésartan en comparaison avec le candésartan cilexétil

administré seul. Les troubles électrolytiques dus aux agents thiazidiques,

concomitante APO-

CANDESARTAN/HCTZ et de digoxine. Surveiller étroitement la concentration des

électrolytes et de digoxine. Administrer un supplément de potassium ou ajuster la dose de la digoxine ou APO-

CANDESARTAN/HCTZ, au besoin.

p. ex. hypokaliémie et

hypomagnésémie,

augmentent le risque

d’effets toxiques liés à la

digoxine, ce qui peut

entraîner des événements arythmiques mortels.

Diurétiques EC Les patients prenant des

diurétiques, et

particulièrement ceux dont le traitement a été entrepris récemment, peuvent parfois présenter une baisse

excessive de la tension artérielle au début du traitement par le

candésartan cilexétil.

On peut réduire la possibilité d’une hypotension symptomatique produite par candésartan cilexétil en interrompant le traitement avec le diurétique avant de commencer le traitement avec candésartan cilexétil et/ou en réduisant la dose initiale candésartan cilexétil (voir Hypotension et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucune interaction médicamenteuse

d’importance clinique n’a été repérée avec les diurétiques thiazidiques. En règle générale, lorsqu’APO-CANDESARTAN/HCTZ est utilisé, il est inutile

d’administrer d’autres diurétiques. Double blocage du

système

rénineangiotensine

(SRA) avec des

ARA, des IECA ou

des médicaments

contenant de

l’aliskirène

EC Les données d’essais

cliniques ont révélé que le double blocage du SRA par l’emploi

combiné d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II ou

d’aliskirène est associé à une fréquence plus élevée de manifestations indésirables comme l’hypotension,

l’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale

aiguë) lorsqu’il est

comparé à l’emploi d’un agent produisant un simple blocage du SRA.

Le double blocage du SRA avec des ARA ou des IECA et des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète et/ou une insuffisance rénale (voir 2

CONTREINDICATIONS).

L’emploi combiné d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskirène n’est

généralement pas recommandé (voir Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA])

Médicaments

contre la

goutte(allopurinol,

uricosuriques,

inhibiteurs de la

xanthine oxydase)

T, ÉCR L’hyperuricémie provoquée

par les agents thiazidiques peut compromettre la maîtrise de la goutte par l’allopurinol et le

probénécide.

L’emploi APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients atteints de la goutte (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et

d’allopurinol peut

augmenter l’incidence de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Sels de lithium EC Comme c’est le cas avec L’administration concomitante

tout médicament qui

favorise l’élimination de

APO-CANDESARTAN/HCTZ et de lithium n’est généralement pas sodium, la clairance du recommandée. Si un tel lithium peut être réduite. En

général, on ne doit

traitement est jugé nécessaire, la dose du lithium devrait être pas administrer de réduite de 50 % et il faut lithium avec un surveiller étroitement la diurétique. Les diurétiques

réduisent la

concentration de lithium.

Il faut surveiller attentivement la clairance rénale du concentration sérique de lithium lithium et ajoutent un risque

élevé d’effets

si des sels de lithium doivent être administrés.

toxiques liés au lithium.

Méthyldopa É Des documents Surveiller l’apparition de scientifiques contiennent

des rapports de cas

symptômes d’anémie. En cas d’anémie objectivée, vérifier la d’anémie hémolytique présence d’hémolyse. En cas liée à l’emploi concomitant

d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

d’anémie hémolytique, il faut cesser l’administration d’APO-CANDESARTAN/HCTZ.

Anti-

inflammatoires non

stéroïdiens (AINS)

EC Chez certains patients,

l’administration d’un AINS peut affaiblir les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertensifs des diurétiques de l’anse, d’épargne potassique et thiazidiques.

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir lorsqu’on

administre en concomitance des ARA et des AINS, c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide

acétylsalicylique et AINS non sélectifs.

Comme c’est le cas avec les IECA, l’emploi d’ARA et d’AINS en concomitance peut mener à un risque

Lors de l’administration

concomitante APO-

CANDESARTAN/HCTZ et d’un AINS, il y a lieu de surveiller étroitement le patient pour déterminer si le diurétique entraîne l’effet voulu. Il faut procéder avec prudence lors de l’administration concomitante d’ARA et d’AINS, surtout chez les patients plus âgés et chez ceux ayant une carence volumique. On doit hydrater les patients de manière adéquate et envisager la surveillance de la fonction rénale après l’instauration du traitement et périodiquement par la suite. Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement la fonction rénale, la concentration sérique de potassium et la tension artérielle. Il pourrait être

accru de détérioration de la fonction rénale, y compris la possibilité d’une insuffisance rénale aiguë et à une hausse du taux sérique de

potassium, surtout chez les patients présentant déjà une piètre fonction rénale.

nécessaire d’ajuster la dose. Les patients présentant une insuffisance cardiaque pourraient être particulièrement à risque.

Amines

vasopressives (p.

ex. norépinéphrine)

T Il est possible que la

réponse aux amines

vasopressives soit moindre avec les diurétiques

thiazidiques, mais pas suffisamment pour

empêcher l’usage de ces agents.

Surveiller le patient et envisager de modifier la dose, au besoin.

Inhibiteurs sélectifs T, É L’administration Surveiller la concentration sérotonine (ISRS

tels que le

citalopram,

l’escitalopram et la

sertraline)

concomitante de

diurétiques thiazidiques peut potentialiser

l’hyponatrémie.

sérique de sodium. Utiliser avec prudence.

Myorelaxants de la É Les agents thiazidiques

classe des peuvent augmenter la

curares, p. ex. la

tubocurarine

réponse à certains

myorelaxants non

dépolarisants tels que

les dérivés du curare.

Topiramate EC Hypokaliémie additive. Surveiller les concentrations Les diurétiques sériques de potassium et de thiazidiques peuvent topiramate. Utiliser des accroître la concentration

sérique de topiramate.

suppléments de potassium ou ajuster la dose de topiramate, au besoin. Warfarine EC L’administration d’une dose

uni quotidienne de

16 mg de candésartan

cilexétil, à l’état

d’équilibre, n’a produit

aucun effet

pharmacodynamique sur

le temps de Quick chez des

sujets stabilisés

avec de la warfarine.

Autres EC Aucune interaction

médicamenteuse

significative n’a été

rapportée avec le

glyburide, la nifédipine ou

les contraceptifs

oraux lorsque ces agents

étaient administrés en

concomitance avec le

candésartan cilexétil à

des volontaires sains.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

9.5 Interactions médicament-aliment

Comprimés d’APO-CANDESARTAN/HCTZ se prend avec ou sans aliments (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

On n’a pas établi d’interactions avec les examens de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) associe l’action du candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique thiazidique, soit l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil s’oppose à l’angiotensine II en bloquant le récepteur de type 1 (AT₁) de l’angiotensine. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption sodique par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le

candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans beaucoup de tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT2 dans beaucoup de tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le lien solide entre le candésartan et le récepteur AT1 est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’ECA, aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diuréti eue et un antihypertenseur qui agit sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes. Il inhibe la réabsorption active du sodium principalement dans les tubes distaux et favorise l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’excrétion rénale du potassium et du magnésium augmente en proportion avec la dose, tandis que le calcium est réabsorbé dans une plus grande mesure. Bien qu’il soit avant tout un salidiurétique, des études in vitro ont montré qu’il inhibait également l’anhydrase carbonique et que son action semblait relativement spécifique du mécanisme tubulaire rénal. Il ne semble pas s’accumuler dans les érythrocytes ou le cerveau en quantité suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique de ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être administré seul ou comme médicament d’appoint avec d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a aucun effet sur la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon liée à la dose. Après l’administration uni quotidienne pendant une semaine de 8 mg de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures. Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon liée à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sains et à des patients hypertendus. On a observé une baisse des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste environ 2 heures après l’administration orale et atteint son maximum après 4 heures environ. Il dure de 6 à 12 heures.

Pharmacologie chez l’animal et in vitro : Dans une étude in vitro sur le dosage, l’hydrochlorothiazide à 10^-5 M n’a pas compromis l’inhibition par le candésartan de la liaison de l’angiotensine II marquée au [¹²⁵I] au récepteur de l’angiotensine II.

L’hydrochlorothiazide à 10 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la tension artérielle chez les rats génétiquement hypertendus conscients. Par synergie, l’hydrochlorothiazide associé à 0,1 ou à 1 mg/kg de candésartan cilexétil a intensifié la réduction de la tension artérielle produite par le candésartan cilexétil.

10.3 Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces produits médicinaux

Candésartan cilexétil

Absorption : Après l’administration orale du candésartan cilexétil sous forme de comprimé, la biodisponibilité absolue du candésartan est évaluée à environ 15 %. La concentration sérique maximale (C_max) est atteinte 3 à 4 h après l’ingestion du comprimé. La présence d’aliments dans le tube digestif n’influence pas la biodisponibilité du candésartan après l’administration du candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques de candésartan de loin supérieures aux valeurs atteintes avec les doses recommandées. Chez le rat, il a été prouvé que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique. Il a également été démontré, toujours chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et est absorbé par le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, avec une clairance rénale de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée sous forme de candésartan dans l’urine. Après une dose orale de candésartan cilexétil marquée au ¹⁴C, approximativement 33 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine, et à peu près 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse (i.v.) de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses ≤ 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uni quotidiennes répétées.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tube digestif et sa biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. La prise concomitante d’aliments augmente l’absorption d’environ 15 %.

Distribution : La biodisponibilité peut diminuer chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et un œdème prononcé. La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d’environ 60 %. Le volume de distribution apparent est approximativement de 0,8 L/kg.

Élimination : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est excrété presque entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie (t_½) terminale de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Quelque 70 % de la dose orale est éliminée dans l’urine dans les 48 heures qui suivent la prise du médicament. La demi-vie de l’hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) après l’administration de candésartan cilexétil en association. Comparativement à la monothérapie, l’hydrochlorothiazide ne s’accumule pas après des doses répétées du traitement d’association.

La t_½ terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la C_max était plus élevée d’environ 50 %, et l’ASC, d’environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n’y a pas eu d’accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uni quotidiennes répétées.

  La t_½ terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées.

• Sexe : Aucune différence liée au sexe n’a été observée dans les paramètres

  pharmacocinétiques du candésartan.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel.

• Insuffisance hépatique

  Insuffisance hépatique légère à modérée : On a noté une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du candésartan. Il n’y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

  Insuffisance hépatique modérée à grave : Les valeurs de la C_max et de l’ASC ont augmenté jusqu’à 5 fois dans un très petit groupe de patients, après la prise d’une dose unique de 16 mg de candésartan (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et Insuffisance hépatique).

• Insuffisance rénale

  La t_½ terminale de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale.

  Insuffisance rénale légère à modérée (Clcr 31 à 60 mL/min/1,73 m²) : La C_max et l’ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t½ n’a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Clcr > 60 mL/min/1,73 m²). Aucune accumulation plasmatique du médicament n’a été observée.

  Insuffisance rénale grave (Clcr 15 à 30 mL/min/1,73 m²) : Les hausses de la C_max et de l’ASC ont été de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t_½ terminale du candésartan a doublé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma.

  Patients sous hémodialyse : La pharmacocinétique du candésartan a été semblable à celle observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave

  (voir 2 CONTRE- INDICATIONS et Insuffisance rénale).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C à 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Candésartan cilexétil

+ hydrochlorothiazide

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Hypertension essentielle

Les renseignements sur les plans et les caractéristiques démographiques des études qui ont servi à appuyer l’indication originale ne sont pas disponibles.

Candésartan cilexétil : Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil entraîne une réduction de la tension artérielle (TA) proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale est réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne changent pas de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était à peu près complet dans les 2 semaines qui ont suivi le début du traitement, et complet après 4 semaines. La posologie uni quotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement supérieurs à 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients ayant < 65 et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la TA de façon efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) par rapport aux Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée ≤ 1 an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil a aussi réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le candésartan cilexétil à des doses de 8-16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA1c moyenne.

Comparaison : L’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uni quotidienne maximale approuvée respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou

les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide : Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertensifs additifs. Après l’administration d’une dose unique comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à des patients hypertendus, l’effet antihypertensif débute généralement en moins de 2 heures. En traitement continu, la réduction de la tension artérielle est en grande partie atteinte dans les 4 semaines et est maintenue pendant le traitement prolongé. Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, administré une fois par jour, procure une réduction de la tension artérielle efficace, uniforme et liée à la dose pendant 24 heures, sans grande différence entre les pics et les creux pendant l’intervalle posologique et sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’indication d’hypotension grave ou exagérée liée à la première dose ou d’effet rebond après l’arrêt du traitement.

Des études randomisées, contrôlées par placebo, menées avec l’association de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide à 32 mg / 12,5 mg ou à 32 mg / 25 mg à prise uni quotidienne, ont démontré une baisse liée à la dose de la tension artérielle avec comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. L’association a entraîné un effet statistiquement significatif supérieur à la prise de candésartan cilexétil ou d’hydrochlorothiazide en monothérapie. La proportion de patients dont la tension artérielle a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de l’association était lié à la dose.

L’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ne varie pas, quel que soit l’âge ou le sexe des patients.

14.3 Étude de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée, d'APO-CANDESARTAN CILEXETIL ET HYDROCHLOROTHIAZIDE (Apotex Inc.) comprimés 32 / 25 mg et ATACAND^MD PLUS comprimés 32 / 25 mg (AstraZeneca Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins en bonne santé, et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité provenant de 24 sujets qui ont été incluses dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques du candésartan et de l'hydrochlorothiazide sont présentées dans les tableaux suivants.

Tableau 5 - Tableau récapitulatif – études de biodisponibilité comparatives

Tableau 6 - Tableau récapitulatif – études de biodisponibilité comparatives

Étude comparative pivot sur la biodisponibilité

Une étude comparative, à répartition aléatoire, à double insu, à quatre permutations avec groupes séquentiels à deux phases portant sur la biodisponibilité d’une dose unique a été menée auprès de sujets à jeun. Dans le but de maintenir le niveau α global à 0,05, les intervalles de confiance des première et deuxième phases de l’étude ont été établis à 95 % et à 92 %, respectivement. Après une analyse menée à la première phase, le taux et l’étendue de l’absorption de candésartan et d’hydrochlorothiazide ont été mesurés et comparés à la suite de la prise d’une dose orale unique de 1 comprimé de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 25 mg, de 2 comprimés de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg, de 1 comprimé de candésartan cilexétil à 32 mg et de 2 comprimés d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg administrées à 49 sujets sains de sexe masculin et féminin. Les résultats de l’analyse de la première phase de la comparaison menée entre 1 comprimé de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 25 mg et 2 comprimés de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg sont fournis ci-dessous.

Tableau 7 - Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité du candésartan cilexétil

* Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 25 mg.

^† Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg.

⁺ Exprimé en moyenne arithmétique seulement (CV en %).

⁺⁺ Calculé d’après les estimations des moyennes des moindres carrés.

Tableau 8 - Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité de l’hydrochlorothiazide

* Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg / 25 mg. ^† Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg / 12,5 mg. ⁺ Exprimé en moyenne arithmétique seulement (CV en %). ⁺⁺ Calculé d’après les estimations des moyennes des moindres carrés.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë :

Tableau 9 - Toxicité aiguë

Toxicité chronique : Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période ≤ 13 semaines chez le rat et le chien. On a conclu que le niveau posologique « sans effet toxique » pour l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide était de 1/10 mg/kg/jour chez le rat.

Tableau 10 - Toxicité après administration répétée de doses orales

Cancérogénicité

Aucune étude sur le pouvoir cancérogène n’a été menée avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil : Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après l’administration à même l’alimentation pendant 24 mois. Les niveaux posologiques étaient de 100, 300 et 1000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Une étude de 2 ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n’a été notée dans le profil tumoral.

Il n’y a pas de données probantes selon lesquelles le candésartan cilexétil est cancérogène.

Hydrochlorothiazide : Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a été associé à des signes incohérents d’activité cancérogène chez les rats et les souris, ainsi qu’à des signes contradictoires d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée et de phéochromocytome surrénalien dans une étude menée chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles sont insuffisantes pour tirer une conclusion claire quant à l’effet cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez l’animal.

Le pouvoir mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris déficientes en réparation après un traitement oral. Il a donc été conclu que, bien qu’il n’existe aucun pouvoir mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau non mélanique.

Génotoxicité

Le mélange 1:2 du candésartan cilexétil et de l’hydrochlorothiazide n’a pas produit d’activité génotoxique dans des études in vitro sur les bactéries et des études in vivo. Ces études ont montré que le candésartan cilexétil n’avait pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est administré avec de l’hydrochlorothiazide. En tenant compte de toutes les études menées sur les composants et leur association, on conclut que la probabilité que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’humain est extrêmement faible.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études de reproduction ont été effectuées chez les rats, les souris et les lapins. Chez les rats, on a noté des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à 100/10 mg/kg/jour, ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à 30/10 mg/kg/jour avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Le niveau posologique sans effet indésirable observé chez les rats était de 10/10 mg/kg avec cette même association. Les effets toxiques chez la mère étaient semblables après la monothérapie et le traitement d’association. Chez les souris, aucun effet sur la mère ni le fœtus n’a été observé à des doses allant jusqu’à 1000/10 mg/kg/jour. Chez les lapins, on a observé des effets toxiques chez la mère suivie d’une perte du fœtus et de la mort à des doses partant de 1/10 mg/kg. L’ajout de l’hydrochlorothiazide n’a pas changé de façon significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces étudiées.

Effets sur le développement des reins : Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions fœtales tardives et néonatales dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur

le SRAA, tels que le candésartan cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, APO-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ATACAND^MD PLUS (comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, 16 mg / 12.5 mg, 32 mg / 12.5 mg et 32 mg / 25 mg), numéro de contrôle de la présentation 283032, Monographie de produit, CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH. (11 juillet 2024)