Teva-Candesartan/HCTZ (Teva Canada, 32 mg / 25 mg) : monographie de produit

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

........................................................... 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 29 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................ 30 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .......................................................................................... 33 TOXICOLOGIE ......................................................................................................................... 33 RÉFÉRENCES ........................................................................................................................... 37

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 38

^PrTEVA-CANDESARTAN/HCTZ

Comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association est appropriée.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ n’est pas indiqué pour le traitement initial (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être individualisée. La dose de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée par ajustement posologique de chacun des agents séparément.

Personnes âgées (> 65 ans)

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été notée eu égard aux effets indésirables observés chez les patients âgés et ceux observés chez les patients plus jeunes, mais comme on ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles, la prudence demeure de mise.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est contre-indiqué dans les cas suivants.

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou tout composant du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie.
• Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, cet agent est également contre-indiqué chez les patients souffrant d’anurie, ainsi que chez les patients hypersensibles aux autres sulfamides (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

• Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas particuliers,

  Grossesse).

• Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas particuliers,

  Allaitement).

• Enfants âgés de moins de 1 an.
• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Fonction rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénineangiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
• Patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase.

• Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la

  créatinine < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle).

• Patients atteints de la goutte.
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine II (ARA) pendant la grossesse peut entraîner de la morbidité et même la mort chez le fœtus. En cas de grossesse, on doit interrompre l’administration de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ le plus tôt possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations et cas particuliers, Grossesse).

Appareil cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, un composant de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de candésartan cilexétil et, dans certains cas, après la prise de la première dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolhémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements ainsi que chez les patients subissant une chirurgie avec anesthésie. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle. Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui souffrent de sténose aortique, on peut craindre, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme

Il faut surveiller de près les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie) chez les patients à qui l’on administre de l’hydrochlorothiazide ou d’autres des diurétiques thiazidiques.

On recommande d’effectuer des mesures périodiques des électrolytes sériques, afin de déceler, le cas échéant, une perturbation du bilan électrolytique. Les signes et symptômes avant-coureurs de déséquilibre hydro-électrolytique comprennent les manifestations suivantes : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex. augmentation de l’irritabilité des ventricules).

Sauf en cas de circonstances extraordinaires (comme en présence d’hépatopathie ou de néphropathie), les cas de carence en chlorure pendant un traitement par les thiazides sont généralement légers et ne requièrent pas de traitement spécifique. Une hyponatrémie de dilution peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux, problème dont le traitement adéquat consiste en une restriction liquidienne plutôt qu’en un apport de sel, sauf dans les rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

L’administration de thiazides peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë chez certains patients.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut perturber la tolérance au glucose. Il peut en outre être associé à une hausse des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, vu les doses contenues dans les comprimés de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, seuls des effets minimes ont été observés.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a pas été étudié, mais compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide affecte cette capacité. Les patients sous TEVA-CANDESARTAN/HCTZ qui conduisent ou font fonctionner des machines doivent être conscients du fait que ce médicament peut parfois produire des étourdissements et de la lassitude durant le traitement de l’hypertension.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Les thiazides doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car un déséquilibre hydro-électrolytique, même mineur, peut précipiter un coma hépatique.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’hépatopathie chronique légère ou modérée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune étude n’a été menée chez les insuffisants hépatiques avec l’association fixe de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé que l’hydrochlorothiazide peut entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Troubles oculaires

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique, menant à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes qui comprennent une diminution de l’acuité visuelle d’apparition soudaine ou une douleur oculaire surviennent habituellement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement médicamenteux. S’il n’est pas traité, le glaucome à angle fermé aigu peut entraîner une perte de vision permanente.

Le principal recours thérapeutique est de cesser la prise de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline figurent parmi les facteurs de risque de présenter un glaucome à angle fermé aigu.

Considérations périopératoires

Les thiazides peuvent entraîner une augmentation de la réponse à la tubocurarine.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une hyperazotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA, y compris le candésartan cilexétil, un composant de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi de candésartan cilexétil doit être accompagné d’une évaluation appropriée de la fonction rénale. Les thiazides doivent être employés avec prudence.

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 30-80 mL/min/1,73m² de surface corporelle; voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Hyperazotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si une hyperazotémie ou une oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Populations et cas particuliers

Grossesse : TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS). Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine comportent un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales s’ils sont employés pendant la grossesse. L’administration de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux IECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux ARA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Par conséquent, les patientes qui envisagent une grossesse devraient prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse pendant le traitement par un ARA, on doit interrompre immédiatement la prise d’antagonistes de l’angiotensine II et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

D’après nos connaissances, l’utilisation d’un ARA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Il existe peu de données avec l’hydrochlorothiazide durant la grossesse, particulièrement au cours du premier trimestre. Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante de l’hydrochlorothiazide ou d’autres diurétiques chez les femmes enceintes, mais par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée. Si on se base sur le mode d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son emploi durant la grossesse pourrait nuire à la perfusion fœto-placentaire et causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, une perturbation de l’équilibre électrolytique, une thrombocytopénie et possiblement d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez des adultes. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique et il n’existe pas de preuve satisfaisante qu’ils sont utiles dans son traitement.

Données provenant des études menées chez l’animal : Une diminution du taux de survie et une augmentation de la fréquence des cas d’hydronéphrose ont été observées chez les petits de rates ayant reçu des doses orales de candésartan cilexétil ≥ 10 mg/kg/jour vers la fin de la grossesse ainsi que durant l’allaitement. L’administration d’une dose orale de candésartan cilexétil de 3 mg/kg/jour à des lapines gravides a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais aucun effet indésirable sur la survie, le poids, le développement externe, viscéral ou squelettique des fœtus n’a été observé dans le cas des femelles qui ont survécu. Aucune toxicité maternelle ni effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés chez des souris gravides ayant reçu doses orales de candésartan cilexétil ≤ 1000 mg/kg/jour.

Allaitement : On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel, mais on a décelé des taux importants dans le lait des rates allaitantes. Les thiazides passent dans le lait maternel. Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Exposition in utero : On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez nourrissons ayant été exposés in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée, cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé par hémodialyse.

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence n’a été notée eu égard aux effets indésirables observés chez les patients âgés et ceux observés chez les patients plus jeunes, mais comme on ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles, la prudence demeure de mise.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2500 hypertendus, dont plus de 700 ont été traités pendant 6 mois ou plus et 500 pendant environ 1 an ou plus. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a été administrée à 1025 patients dans les études à double insu contrôlées par placebo destinées à étayer la préparation à 16 mg/12,5 mg. Environ 600 patients ont reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. L’exposition globale s’élève à 977 années-patients. L’innocuité des préparations à teneur plus élevée, soit 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, a également été évaluée. Dans les études cliniques contrôlées, 718 patients ont reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et 1155 patients ont reçu celle à 32 mg/25 mg, ce qui correspond à une exposition totale de 107,8 et 175,3 années-patients respectivement.

En général, les effets indésirables observés dans les diverses études cliniques contrôlées sur l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (doses de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide allant jusqu’à 32 mg et 25 mg respectivement) ont été légers et transitoires. Aucune association n’a été observée entre la fréquence des effets indésirables et l’âge ou le sexe des patients.

Lors des études cliniques, le taux d’abandon du traitement en raison d’effets secondaires a été de 2,3 – 3,3 % chez les patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et de 2,7 – 4,3 % chez les sujets sous placebo. Dans les études menées avec l’association à 16 mg/12,5 mg, la fréquence d’effets indésirables sérieux observés avec cette association médicamenteuse a été de 2,7 % (71 patients sur 2582). La fréquence d’effets indésirables sérieux a été moins élevée avec les préparations à 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg, s’élevant au plus à 0,8 % (5 patients sur 664) dans le groupe sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/25 mg.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

Aucune association n’a été observée entre la fréquence globale des effets indésirables et l’âge ou le sexe des patients dans les études contrôlées à double insu destinées à étayer l’usage de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg. Le tableau I présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide lors de ces études, peu importe s’ils ont un lien ou non avec le médicament.

Tableau I — Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 16 mg/12,5 mg, indépendamment du lien possible avec le médicament.

Le tableau II présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg et à 32 mg/25 mg lors des études à double insu contrôlées par placebo, peu importe s’ils ont un lien ou non avec le médicament.

Tableau II — Effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à 32 mg/12,5 mg ou 32 mg/25 mg, indépendamment du lien possible avec le médicament.

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés dans les essais cliniques

Candésartan cilexétil

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez < 1 % des patients (chez plus de un patient, à une fréquence supérieure à celle observée dans les groupes sous placebo) lors des essais cliniques contrôlés :

Organisme entier : Allergie, asthénie, douleur, syncope.

Appareil cardiovasculaire : Angine de poitrine, insuffisance circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite. Systèmes nerveux central et périphérique : Hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige. Appareil digestif : Constipation, dyspepsie, xérostomie, odontalgie.

Appareil auditif : Acouphène.

Métabolisme et nutrition : Diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie.

Appareil locomoteur : Arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs osseuses, troubles tendineux.

Hématologie : Anémie, épistaxis.

Symptômes psychiatriques : Dépression, impuissance, névrose.

Appareil reproducteur : Symptômes ménopausiques.

Mécanismes de résistance : Otite.

Appareil respiratoire : Laryngite.

Peau : Eczéma, prurit, éruptions cutanées, troubles cutanés, transpiration, urticaire (rares cas). Appareil urinaire : Anomalies urinaires, cystite.

Yeux : Conjonctivite.

Aucun signe n’a permis d’affirmer avec certitude qu’il existe une relation dose-réponse pour aucun des effets indésirables les plus courants.

Résultats anormaux des épreuves hématologiques et biochimiques

Épreuves de laboratoire

L’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a rarement été associée à des modifications cliniquement importantes des paramètres habituels de laboratoire lors des essais contrôlés.

Épreuves de la fonction hépatique : Une élévation de l’AST et de l’ALT (supérieure à 3 fois la LSN) a été observée chez 0,9 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, comparativement à 0 % chez les patients sous placebo. Une hausse mineure de l’AST a été observée dans des cas isolés chez des patients ayant reçu du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Potassium sérique : Une légère augmentation du potassium (hausse moyenne de 0,1 mÉq/L) a été observée chez des hypertendus sous candésartan cilexétil en monothérapie, mais rarement cette hausse a-t-elle eu une importance clinique. Parmi les patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, 0,6 % ont présenté une kaliémie se situant en deçà de la limite inférieure critique prédéfinie. De rares cas d’augmentation du potassium sérique ont été observés chez des patients sous candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide. Ont également été observés des cas de diminution du sodium chez ces patients.

Hémoglobine et hématocrite : Une légère diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée chez les patients ayant reçu le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, mais rarement cette diminution a-t-elle eu une importance clinique. Parmi les patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide dans les essais cliniques contrôlés, 0,9 % ont présenté une hémoglobinémie se situant en deçà de la limite inférieure critique prédéfinie.

Glucose sanguin : Dans les essais cliniques contrôlés, 1,0 % des patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ont connu une hausse de la glycémie, proportion qui ne s’est élevée qu’à 0,2 % chez les patients sous placebo.

Hyperuricémie : Les taux sériques d’acide urique ont subi une hausse chez 1,1 % des patients ayant reçu l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et chez 0,4 % des patients sous placebo.

Créatinine et urée : Des cas d’augmentation de la créatinine et de l’urée ont été observés chez les patients sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Candésartan cilexétil

De rares cas d’œdème de Quincke (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) ont été signalés chez des patients ayant reçu du candésartan cilexétil.

D’autres comptes rendus de pharmacovigilance font état de cas de troubles rénaux, y compris d’insuffisance rénale chez des personnes sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

De très rares cas d’anomalies de la fonction hépatique ou d’hépatite ont été signalés.

De très rares cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose constituent d’autres manifestations indésirables signalées avec le candésartan cilexétil, mais sans qu’un lien de cause à effet avec le médicament ait pu être établi.

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant reçu des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.

Hydrochlorothiazide

Des effets secondaires cliniques potentiellement sérieux tels que jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), pancréatite, leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, hypoplasie médullaire, anémie hémolytique, réactions de photosensibilité, vascularite nécrosante (angéite), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire (y compris des cas de pneumopathie et d’œdème pulmonaire), hypokaliémie, dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle, myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu, lupus érythémateux disséminé et lupus érythémateux cutané ont été signalés avec l’hydrochlorothiazide.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP 2C9) participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau III se base soit sur des comptes rendus d’observation ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau III — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Dénomination

commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique

Agents qui font

augmenter les taux

de potassium

sériques

T Le candésartan cilexétil diminue

la production d’aldostérone.

Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments de potassium ou d’autres

médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole) ne doivent être utilisés qu’en cas d’hypokaliémie documentée, et leur administration doit être accompagnée d’une mesure régulière de la kaliémie.

Les substituts de sel à base de potassium doivent également être utilisés avec prudence.

La prise concomitante de diurétiques thiazidiques ou le passage à l’association

candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide peut atténuer l’effet que le candésartan cilexétil peut avoir sur le potassium sérique.

Alcool,

barbituriques et

narcotiques

C Une potentialisation de

l’hypotension orthostatique peut survenir.

Éviter l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques,

particulièrement à l’instauration du traitement.

Amantadine T L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque d’effets indésirables causés par

l’amantadine.

Surveiller le patient de près et ajuster la posologie de l’un ou l’autre des médicaments, s’il y a lieu.

Amines

vasopressives (p. ex.

norépinéphrine)

T Il est possible que la réponse

aux amines vasopressives soit moindre avec les diurétiques thiazidiques, mais pas

suffisamment pour empêcher l’usage de ces agents.

Amphotéricine B T L’amphotéricine B augmente le

risque d’hypokaliémie

provoquée par les diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de potassium.

Dénomination

commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique

Anticholinergiques

(p. ex. atropine,

bipéridène,

dompéridone et

métoclopramide)

EC, T Les anticholinergiques peuvent

accroître la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en raison d’une baisse de la motilité gastro-intestinale et de la vidange gastrique.

Inversement, les agents

procinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des

diurétiques thiazidiques.

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide.

Antidiabétiques (p.

ex. insuline et

hypoglycémiants par

voie orale)

EC L’hyperglycémie provoquée par

les agents thiazidiques peut compromettre l’équilibre glycémique. La déplétion de la concentration sérique du potassium augmente

l’intolérance au glucose.

Surveiller l’équilibre glycémique. Au besoin, administrer un supplément de potassium pour maintenir une concentration sérique de potassium adéquate et ajuster la dose des antidiabétiques si nécessaire.

Antihypertenseurs EC L’hydrochlorothiazide peut

potentialiser l’action des autres antihypertenseurs (p. ex. guanéthidine, méthyldopa, bêta-bloquants, vasodilatateurs, bloqueurs des canaux calciques, IECA, ARA et inhibiteurs directs de la rénine).

Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des autres antihypertenseurs administrés en concomitance.

Anti-inflammatoires

non stéroïdiens

(AINS)

EC Chez certains patients,

l’administration d’un AINS peut affaiblir les effets diurétiques, natriurétiques et

antihypertensifs des diurétiques de l’anse, d’épargne potassique et thiazidiques.

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir lorsqu’on administre en concomitance des ARA et des AINS, c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique et AINS non sélectifs.

Comme c’est le cas avec les IECA, l’emploi d’ARA et d’AINS en concomitance peut mener à un risque accru de détérioration de la fonction rénale, y compris la possibilité d’une insuffisance rénale aiguë et à une hausse du taux sérique de potassium, surtout chez les patients présentant déjà une piètre fonction rénale.

Lors de l’administration concomitante de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et d’un AINS, il y a lieu de surveiller étroitement le patient pour déterminer si le diurétique entraîne l’effet voulu.

Il faut procéder avec prudence lors de l’administration concomitante d’ARA et d’AINS, surtout chez les patients plus âgés et chez ceux ayant une carence volumique. On doit hydrater les patients de manière adéquate et envisager la surveillance de la fonction rénale après

l’instauration du traitement et périodiquement par la suite. Si le traitement d’association est nécessaire, surveiller étroitement la fonction rénale, la

concentration sérique de potassium et la tension artérielle. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose. Les patients présentant une insuffisance cardiaque pourraient être particulièrement à risque. Antinéoplasiques, y C L’administration concomitante On doit surveiller étroitement le

Dénomination

commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique compris le

cyclophosphamide

et le méthotrexate

de diurétiques thiazidiques pourrait diminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et accroître leurs effets

myélodépressifs.

bilan hématologique des patients recevant cette association. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose des agents cytotoxiques.

Autres EC Aucune interaction

médicamenteuse significative n’a été rapportée avec le glyburide, la nifédipine ou les contraceptifs oraux lorsque ces agents étaient administrés en concomitance avec le

candésartan cilexétil à des volontaires sains.

Carbamazépine C La carbamazépine peut causer

une hyponatrémie d’importance clinique. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec prudence.

Chélateurs des acides

biliaires (p. ex.

cholestyramine)

EC Les chélateurs des acides

biliaires se lient aux diurétiques thiazidiques dans l’intestin et en réduisent l’absorption de 43 à 85 % dans le tube digestif. L’administration de l’agent thiazidique 4 heures après celle d’un chélateur des acides biliaires a réduit l’absorption de l’hydrochlorothiazide de 30 à 35 %.

On doit prendre l’association candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide 2 à 4 heures avant ou 6 heures après l’administration du chélateur des acides biliaires. Maintenir une séquence d’administration uniforme. Surveiller la tension artérielle et augmenter la dose du candésartan/hydrochlorothiazide, au besoin.

Corticostéroïdes,

hormone

adrénocorticotrope

(ACTH)

T Une accentuation de la

déplétion électrolytique, particulièrement une

hypokaliémie, peut se produire lors d’une administration concomitante avec des

diurétiques thiazidiques.

Surveiller la concentration sérique de potassium et ajuster la dose des médicaments, au besoin.

Cyclosporine T Peut augmenter le risque

d’hyperuricémie et de

complications ressemblant à la goutte.

Surveiller attentivement la concentration sérique d’acide urique et ajuster la dose de médicaments, au besoin.

Diazoxide C L’administration concomitante

de diurétiques thiazidiques intensifie l’effet

hyperglycémique du diazoxide.

Surveiller la glycémie; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétique peut s’imposer chez les patients atteints de diabète.

Digoxine EC Un traitement d’association

comprenant du candésartan cilexétil et de la digoxine chez des volontaires sains n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la C_max pour la digoxine en comparaison avec

La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide et de digoxine. Surveiller étroitement la concentration des électrolytes et de digoxine. Dénomination commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique la digoxine administrée seule. De même, le traitement

d’association n’a eu aucun effet sur les valeurs de l’ASC ou de la C_max pour le candésartan en comparaison avec le

candésartan cilexétil administré seul. Les troubles

électrolytiques dus aux agents thiazidiques, p. ex.

hypokaliémie et

hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité à la

digoxine, ce qui peut entraîner des événements arythmiques mortels.

Administrer un supplément de potassium ou ajuster la dose de la digoxine ou de TEVA-

CANDESARTAN/HCTZ, au besoin.

Diurétiques

EC Les patients prenant des

diurétiques, et particulièrement ceux dont le traitement a été entrepris récemment, peuvent parfois présenter une baisse excessive de la tension artérielle au début du traitement par le candésartan cilexétil.

On peut réduire au minimum la possibilité d’une hypotension symptomatique produite par TEVA-CANDESARTAN/HCTZ en interrompant le traitement avec le diurétique avant de commencer le traitement avec TEVA-CANDESARTAN/HCTZ et/ou en réduisant la dose initiale de candésartan cilexétil (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Aucune interaction médicamenteuse d’importance clinique n’a été repérée avec les diurétiques thiazidiques. En règle générale, lorsque l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide est utilisée, il est inutile

d’administrer d’autres

diurétiques.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des

médicaments

contenant de

l’aliskirène

ET Les données d’essais cliniques

ont révélé que le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par l’emploi combiné d’inhibiteurs de l’ECA,

d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est associé à une fréquence plus élevée de manifestations indésirables comme

l’hypotension, l’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une

insuffisance rénale aiguë)

Le double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA ou des IECA et des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète et/ou une insuffisance rénale (voir CONTRE-

INDICATIONS).

L’emploi combiné d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskirène n’est généralement pas recommandé Dénomination

commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique lorsqu’il est comparé à l’emploi d’un agent produisant un simple blocage du SRA.

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)).

Inhibiteurs sélectifs

du recaptage de la

sérotonine (ISRS

tels que le

citalopram,

l’escitalopram et la

sertraline)

T, C L’administration concomitante

avec des diurétiques

thiazidiques peut potentialiser l’hyponatrémie.

Surveiller la concentration sérique de sodium. Utiliser avec prudence.

Médicaments contre

la goutte

(allopurinol,

uricosuriques,

inhibiteurs de la

xanthine oxydase)

T, ÉCR L’hyperuricémie provoquée par

les agents thiazidiques peut compromettre la maîtrise de la goutte par l’allopurinol et le probénécide. L’administration concomitante

d’hydrochlorothiazide et d’allopurinol peut augmenter l’incidence de réactions d’hypersensibilité à

l’allopurinol.

L’emploi de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide en concomitance est contre-indiqué chez les patients atteints de la goutte (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Méthyldopa C Des documents scientifiques

contiennent des rapports de cas d’anémie hémolytique liée à l’emploi concomitant

d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Surveiller l’apparition de symptômes d’anémie. En cas d’anémie objectivée, vérifier la présence d’hémolyse. En cas d’anémie hémolytique, il faut cesser l’administration de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide. Myorelaxants de la

classe des curares, p.

ex. le tubocurarine

CT Les agents thiazidiques peuvent

augmenter la réponse à certains myorelaxants non dépolarisants tels que les dérivés du curare.

Sels de lithium EC Comme c’est le cas avec tout

médicament qui favorise l’élimination de sodium, la clairance du lithium peut être réduite. En général, on ne doit pas administrer de lithium avec un diurétique. Les diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité au lithium.

L’administration concomitante de candésartan cilexétil/

hydrochlorothiazide et de lithium n’est généralement pas

recommandée. Si un tel

traitement est jugé nécessaire, la dose du lithium devrait être réduite de 50% et il faut surveiller étroitement la concentration de lithium. Il faut surveiller

attentivement la concentration sérique de lithium si des sels de lithium doivent être administrés. Suppléments de

calcium et de

vitamine D

C L’administration concomitante

d’un agent thiazidique avec des suppléments de calcium ou de vitamine D peut potentialiser la hausse de la calcémie.

Les agents thiazidiques

Surveiller la concentration sérique de calcium,

particulièrement à

l’administration concomitante de doses élevées de suppléments de calcium. Il pourrait être

Dénomination

commune Réf. Effet Commentaire d’ordre clinique réduisent l’élimination rénale du calcium et augmentent la libération de calcium des os.

nécessaire de réduire la dose ou de cesser l’administration de suppléments de calcium et/ou de vitamine D.

Topiramate EC Hypokaliémie additive. Les

diurétiques thiazidiques peuvent accroître la concentration sérique de topiramate.

Surveiller les concentrations sériques de potassium et de topiramate. Utiliser des suppléments de potassium ou ajuster la dose de topiramate, au besoin.

Warfarine EC L’administration d’une dose

uniquotidienne de 16 mg de candésartan cilexétil, à l’état d’équilibre, n’a produit aucun effet pharmacodynamique sur le temps de Quick chez des sujets stabilisés avec de la warfarine.

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; T = données théoriques

Interactions médicament-aliments

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans aliment (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan

cilexétil/hydrochlorothiazide) doit être individualisée. L’association à teneurs fixes n’est pas destinée au traitement initial. La posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être déterminée en ajustant séparément la dose nécessaire de chacun des deux composants.

Dose recommandée et ajustement posologique

On peut administrer, une fois par jour, un comprimé TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg/12,5 mg ou à 32 mg/12,5 mg chez les patients dont la tension artérielle a pu être stabilisée à l’aide des deux composants, administrés séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte de tout traitement antihypertensif antérieur, du degré d’hypertension, de la restriction sodée ainsi que des autres facteurs cliniques pertinents.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ doit être pris une fois par jour, avec ou sans nourriture, mais de préférence à la même heure chaque jour ou peu s’en faut.

Administration de candésartan cilexétil en monothérapie

La dose initiale de candésartan cilexétil est de 16 mg une fois par jour. La dose quotidienne totale devrait se situer entre 8 mg et 32 mg. Il ne semble pas que l’administration de doses supérieures à 32 mg réduise davantage la tension artérielle, et du reste, l’expérience concernant l’administration de telles doses est limitée. La plus grande partie de l’effet antihypertenseur s’observe en moins de 2 semaines, et au bout de 4, la réduction de la tension artérielle a généralement atteint son apogée. Dans le cas des patients chez qui le volume intravasculaire pourrait être plus faible (p. ex. les patients sous diurétiques, en particulier ceux qui souffrent d’insuffisance rénale), on doit envisager d’administrer une plus petite dose. Si l’administration de candésartan cilexétil seul ne suffit pas à maîtriser les chiffres tensionnels, un diurétique thiazidique peut être ajouté au traitement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Diurétiques).

Traitement concomitant par un diurétique

L’administration de candésartan cilexétil, chez les patients qui prennent des diurétiques, doit être amorcée avec prudence, car la volhémie de ces derniers peut être plus faible, ce qui risque de les exposer à l’hypotension en cas de traitement antihypertenseur additionnel.

Si possible, il faut interrompre l’administration de tous les diurétiques deux ou trois jours avant le début du traitement par le candésartan cilexétil, cela afin de réduire le risque d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Hypotension). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement par les diurétiques, on administrera alors le candésartan cilexétil avec précaution, tout en surveillant étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

Considérations posologiques dans certains cas particuliers

Insuffisance hépatique

Patients présentant une insuffisance hépatique : Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’hépatopathie chronique légère ou modérée.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et/ou une cholostase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 30-80 mL/min/1,73m² de surface corporelle).

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m² de surface corporelle) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ chez les personnes âgées, mais comme on ne peut écarter la possibilité que celles-ci soient plus sensibles au médicament, on recommande de l’administrer avec prudence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez les enfants.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dose oubliée

En cas d’oubli, le patient doit prendre la dose de TEVA-CANDESARTAN/HCTZ omise le plus tôt possible s’il s’est écoulé moins de 12 heures depuis le moment où il aurait dû la prendre, puis poursuivre ensuite son traitement selon son horaire habituel. S’il s’est écoulé plus de 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise, mais plutôt la suivante, à l’heure prévue.

Le patient ne doit jamais prendre deux fois plus de comprimés TEVA-CANDESARTAN/HCTZ pour compenser l’oubli d’une dose.

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer immédiatement avec le centre antipoison de sa région.

Comme il n’existe pas de directives spécifiques concernant le traitement du surdosage par l’associationcandésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, il faut administrer un traitement de soutien symptomatique.

Candésartan cilexétil

Il existe peu de données concernant le surdosage de candésartan cilexétil chez l’être humain. Les manifestations les plus probables d’un surdosage devraient être l’hypotension, des étourdissements et de la tachycardie, mais une bradycardie pourrait se produire par suite d’une stimulation parasympathique réflexe (vagale). On peut également observer de la soif, des arythmies ventriculaires, une sédation/altération de l’état de conscience et des crampes musculaires. En cas d’hypotension symptomatique, administrer un traitement de soutien approprié et surveiller les signes vitaux. Placer le patient en décubitus dorsal, les jambes relevées, et si cette mesure n’est pas suffisante, augmenter le volume plasmatique en administrant une perfusion, par exemple du soluté physiologique isotonique. Des sympathomimétiques peuvent également être administrés si les mesures mentionnées ci-dessus sont insuffisantes. Certains comptes rendus font état de surdosage (≤ 672 mg de candésartan cilexétil) dans lesquels les patients ont récupéré sans séquelle.

L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer le candésartan cilexétil du plasma.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également des digitaliques, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques. On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est un médicament qui combine l’action du candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexétil

Le candésartan cilexétil contrecarre l’angiotensine II en bloquant le récepteur (AT₁) auquel se lie cette dernière. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Ses effets comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption rénale du sodium.

Lors de son absorption dans le tractus gastro-intestinal, le promédicament qu’est le candésartan cilexétil est rapidement transformé en candésartan, le principe actif.

Le candésartan agit en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ des divers tissus de l’organisme — comme le muscle vasculaire lisse et les surrénales —, ce qui inhibe l’effet vasoconstricteur de cette hormone ainsi que ses effets sur la sécrétion d’aldostérone. Son action est donc indépendante de la synthèse de l’angiotensine II. Plusieurs tissus contiennent un autre type de récepteur de l’angiotensine, les récepteurs AT₂, mais jusqu’à présent, on ne leur a pas découvert de rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Du reste, le candésartan possède une activité beaucoup plus élevée pour les récepteurs AT₁ (> 10 000 fois) que pour les récepteurs AT₂. En effet, non seulement le candésartan se lie-t-il fortement aux récepteurs AT₁, de plus, sa vitesse de dissociation est lente.

Le candésartan n’inhibe pas l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne se lie pas non plus à d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques importants pour la régulation cardiovasculaire, et par le fait même n’en bloque pas la fonction.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur qui modifie le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux. Il inhibe la réabsorption active du sodium — au niveau des tubes distaux principalement — et favorise l’excrétion du sodium, des ions chlorure et de l’eau. L’hydrochlorothiazide entraîne une augmentation dose-dépendante de l’excrétion rénale du potassium et du magnésium, tandis que la réabsorption du calcium est accrue. Bien que ce composé soit principalement salidiurétique, des études in vitro ont montré qu’il possède un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, effet qui semble être relativement spécifique de l’enzyme des tubes rénaux. En effet, l’hydrochlorothiazide ne se concentre pas suffisamment dans les érythrocytes ou le cerveau pour influencer l’anhydrase carbonique contenue dans ces tissus.

Utile dans le traitement de l’hypertension, l’hydrochlorothiazide peut être employé seul ou en association, comme agent d’appoint, avec d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’incidence sur la tension artérielle normale.

Pharmacodynamie

Candésartan cilexétil

Le candésartan inhibe l’effet vasopresseur d’une perfusion d’angiotensine II de manière dose-dépendante. Après l’administration quotidienne de 8 mg de candésartan cilexétil pendant une semaine, l’effet vasopresseur de l’angiotensine II accusait une inhibition d’environ 90 % quatre à huit heures après l’administration du médicament (t_max), inhibition persistante, car encore d’environ 50 % au bout de 24 heures. Après administration d’une dose unique ou de doses répétées de candésartan cilexétil à des sujets en bonne santé, l’activité de la rénine plasmatique et les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II ont augmenté de manière dose-dépendante. Une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone a été observée après administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients atteints d’hypertension.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’un ou de l’autre de ces deux agents.

Candésartan cilexétil

Absorption : La biodisponibilité absolue du candésartan, estimée d’après les données obtenues après l’administration d’une dose orale sous forme de comprimé, est d’environ 15 %. La concentration plasmatique maximale (C_max) s’observe 3 à 4 heures après l’ingestion des comprimés. Les aliments ne perturbent pas la biodisponibilité du candésartan administré sous forme de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les hématies. La liaison du candésartan aux protéines demeure constante bien après que les concentrations plasmatiques aient dépassé la plage des doses recommandées. Le candésartan, a-t-on montré, traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat ; il traverse également le placenta et se distribue dans l’organisme du fœtus.

Métabolisme : Au cours de son absorption dans le tractus gastro-intestinal, le candésartan cilexétil subit une hydrolyse rapide et complète au niveau de sa fonction ester, réaction à l’issue de laquelle le produit est bioactivé en candésartan libre. Le produit subit également un métabolisme hépatique mineur au cours duquel se produit une O-déséthylation qui aboutit à la formation d’un métabolite inactif. Les études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀ joue un rôle dans la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. D’après les données obtenues in vitro, il ne devrait pas y avoir d’interaction entre ce médicament et les agents dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P₄₅₀.

Excrétion : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg et la clairance rénale, de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est excrété principalement tel quel, dans l’urine et les fèces (par l’intermédiaire de la bile). Après administration du produit par voie orale, environ 26 % de la dose de candésartan cilexétil est excrétée dans l’urine. Après administration d’une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine et environ 67 % provient des fèces. Après administration intraveineuse toutefois, l’urine contient quelque 59 % de la radioactivité, et les fèces, environ 36 %. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du médicament. La demi-vie d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Après administration d’une dose unique ou de doses répétées, la pharmacocinétique du candésartan est linéaire jusqu’à concurrence de 32 mg. L’administration répétée de candésartan cilexétil une fois par jour n’entraîne pas d’accumulation de candésartan ou de son métabolite inactif dans le sérum.

Hydrochlorothiazide

Absorption : L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. L’ingestion concomitante d’aliments augmente l’absorption d’environ 15 %.

Distribution : La biodisponibilité peut être plus faible chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’œdème important. L’hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 60 % et son volume de distribution apparent avoisine le 0,8 L/kg.

Excrétion : Comme il n’est pas métabolisé, l’hydrochlorothiazide est excrété presque entièrement tel quel, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures et environ 70 % de la dose orale est éliminée dans l’urine en moins de 48 heures. La demi-vie de l’hydrochlorothiazide demeure la même (8 heures) lorsque l’administration a lieu sous forme de combinaison avec le candésartan cilexétil. De plus, l’administration de doses répétées du produit combiné, comparativement à l’administration d’hydrochlorothiazide seul, ne donne lieu à aucune accumulation du diurétique.

La demi-vie terminale (t_½) de l’hydrochlorothiazide est plus longue chez les personnes âgées et chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou d’insuffisance cardiaque chronique.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.

Populations et états particuliers

Personnes âgées : Par comparaison avec ce que l’on observe chez des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose, les concentrations plasmatiques de candésartan sont plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (augmentation de la C_max et de l’ASC d’environ 50 % et 80 % respectivement). La pharmacocinétique du candésartan est linéaire chez les personnes âgées, et l’administration répétée d’une dose quotidienne n’entraîne pas d’accumulation de candésartan ou de son métabolite inactif dans le sérum.

Sexe : On n’a pas trouvé de différence entre la pharmacocinétique observée chez la femme et la pharmacocinétique observée chez l’homme.

Insuffisance hépatique :

Insuffisance hépatique légère ou modérée : Une augmentation d’environ 20 % de l’ASC du candésartan a été observée, mais aucune accumulation du médicament n’a été constatée dans le plasma de ces patients.

Insuffisance hépatique modérée ou grave : La C_max et l’ASC ont accusé une hausse allant jusqu’à cinq ordres de grandeur chez un très petit groupe de patients ayant reçu une dose unique de candésartan de 16 mg (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

Insuffisance rénale légère ou modérée (Cl_Cr de 31 à 60 mL/min/1,73 m²) : La C_max et l’ASC du candésartan ont augmenté de respectivement 40 % – 60 % et de 50 % – 90 % durant l’administration répétée, mais la demi-vie (t_½) n’a pas varié par rapport à celle qu’on observe chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Cl_Cr > 60 mL/min/1,73 m²). On n’a pas observé d’accumulation du médicament dans le plasma.

Insuffisance rénale grave (Cl_Cr entre 15 et 30 mL/min/1,73 m²) : L’augmentation de la C_max et l’augmentation de l’ASC étaient de 40 % – 60 % et de 110 % respectivement. La demi-vie terminale du candésartan était à peu près deux fois plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave. Ces modifications ont entraîné une certaine accumulation du médicament dans le plasma de ces patients.

Patients sous hémodialyse : La pharmacocinétique du candésartan est semblable à celle observée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver ce médicament entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide) est offert sous forme de comprimés de 16 mg/12,5 mg et 32 mg/12,5 mg.

Composition

Chaque comprimé contient 16 mg/12,5 mg ou 32 mg/12,5 mg de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié, cellulose microcristalline, carmellose calcique, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (comprimés à 16 mg/12,5 mg), poloxamer 188, povidone et stéarate de magnésium.

Conditionnement

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 16 mg/12,5 mg : Comprimés biconvexes rose pâle en forme de capsule portant une rainure d’un côté et, en relief, l’inscription « C | 16 », ainsi qu’une rainure de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de 30 et 100 comprimés et en doses unitaires de 30 comprimés.

TEVA-CANDESARTAN/HCTZ à 32 mg/12,5 mg : Comprimés biconvexes blancs à blanc cassé en forme de capsule portant une rainure d’un côté et, en relief, l’inscription « C | 32 », ainsi qu’une rainure de l’autre. Offerts en flacons de polyéthylène de 30 comprimés et en doses unitaires de 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de candésartan cilexétil/HCTZ à 32 mg/25 mg — TEVA-CANDESARTAN/HCTZ (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) et Atacand^® Plus (AstraZeneca Canada inc., Canada) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à deux traitements et deux séquences, menée en deux périodes chez 23 hommes et femmes à jeun en bonne santé ayant reçu une dose unique des médicaments à l’étude.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés Teva-Candesartan/HCTZ à 32 mg/25 mg (Teva Canada Limitée). † Comprimés Atacand^® Plus à 32 mg/25 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés Teva-Candesartan/HCTZ à 32 mg/25 mg (Teva Canada Limitée).

† Comprimés Atacand^® Plus à 32 mg/25 mg (AstraZeneca Canada inc.), achetés au Canada. § Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Candésartan cilexétil

Dans l’hypertension, le candésartan cilexétil produit une réduction dose-dépendante de la tension artérielle. Il réduit la résistance périphérique générale, mais n’a que peu d’effet sur la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque. Aucune hypotension consécutive à la première dose n’a été observée avec le candésartan cilexétil lors des essais cliniques contrôlés.

La majeure partie de l’effet antihypertenseur a été observé moins de deux semaines après le début du traitement et le plein effet, au bout de quatre. L’effet antihypertenseur du produit administré une fois par jour s’est maintenu pendant 24 heures, le rapport de la tension minimale à la tension minimale étant généralement supérieur à 80 %. L’ajout de candésartan cilexétil à l’hydrochloro-thiazide produit un effet hypotenseur additif.

L’effet antihypertenseur est semblable chez les hommes et les femmes ainsi que chez les patients de plus ou de moins de 65 ans. Bien que ses effets soient légèrement moins prononcés chez les Noirs (une population possédant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs, le candésartan réduit la tension artérielle de façon efficace, peu importe la race.

Lors d’études à long terme, c’est-à-dire d’une durée allant jusqu’à un an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet de rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil réduit également l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension ou d’oligoalbuminurie. L’administration de doses de candésartan cilexétil de 8 à 16 mg n’a eu aucun effet sur l’HbA1c moyenne lors d’une étude de 12 semaines menée chez 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2.

Comparaison des effets antihypertenseurs

L’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée. En moyenne, le candésartan cilexétil a réduit la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mmHg de plus que le losartan potassique, peu importe que la mesure ait été prise au moment où les concentrations étaient maximales ou minimales. Chacun des agents a été bien toléré.

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs. Chez les hypertendus, l’administration d’une dose unique de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide produit un effet antihypertenseur qui débute généralement dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Dans le cadre d’un traitement continu, la majeure partie de l’effet antihypertenseur s’observe en moins de 4 semaines et persiste avec la poursuite du traitement. L’administration de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide une fois par jour produit une réduction dose-dépendante efficace et en douce de la tension artérielle sur 24 heures, la différence entre l’effet maximal et l’effet minimal étant peu prononcée durant l’intervalle posologique. L’association médicamenteuse ne produit pas d’augmentation réflexe de la fréquence cardiaque et il ne semble pas qu’elle entraîne d’hypotension grave ou exagérée après la première dose, ni que l’interruption du traitement donne lieu à un effet de rebond.

Les études à répartition aléatoire contrôlées par placebo effectuées avec les teneurs de 32 mg/12,5 mg et de 32 mg/25 mg montrent que l’administration quotidienne de candésartan hydrochlorothiazide/hydrochlorothiazide produit une diminution dose-dépendante de la tension artérielle. L’association médicamenteuse a produit une réduction de la tension artérielle supérieure à celle produite par chacun des deux agents administré seul, la différence étant en l’occurrence statistiquement significative. La proportion de patients dont la tension artérielle a été maîtrisée était plus élevée et l’effet de l’association médicamenteuse était en lien avec la dose administrée.

Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide produit des effets semblables, peu importe l’âge ou le sexe des patients.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans une étude in vitro, l’ajout d’hydrochlorothiazide en concentration de 10^-5 M n’a pas eu d’incidence sur l’inhibition de la liaison de l’angiotensine II marquée à l’¹²⁵I à son récepteur par le candésartan.

L’administration de 10 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide à rats spontanément hypertendus conscients n’a eu aucun effet sur leur tension artérielle. Par contre, associé à une dose de 0,1 ou de 1 mg/kg de candésartan cilexétil, l’hydrochlorothiazide a intensifié de manière synergique la réduction de la tension artérielle produite par le candésartan cilexétil.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau IV — Toxicité aiguë.

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été évalué dans une série d’essais sur la toxicité orale de doses répétées administrées pendant une période allant jusqu’à 13 semaines chez le rat et le chien. On a conclu que le niveau posologique « sans effet toxique » (DSET) était de 1 mg/10 mg par kg/jour chez le rat.

Tableau V — Toxicité de doses orales répétées

Études sur la reproduction et le développement

Des études sur la reproduction ont été effectuées chez des rats, des souris et des lapins. Des effets sur le poids corporel de la mère et sur celui du fœtus à ont été observés chez le rat avec la dose de 100 mg/10 mg/kg/jour de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, ainsi qu’un effet mineur sur le squelette des fœtus à la dose de 30 mg/10 mg/kg/jour. Le niveau posologique sans effet indésirable observé chez les rats était de 10 mg/10 mg/kg. Les effets toxiques observés chez la mère étaient semblables après la monothérapie qu’après le traitement d’association. Aucun effet sur la mère ou sur le fœtus n’a été observé chez la souris à des doses allant jusqu’à 1000 mg/10 mg par kg par jour. Chez le lapin, on a observé une toxicité chez la mère, suivie d’une perte du fœtus et de la mort à des doses ≥ 1 mg/10 mg/kg. L’ajout d’hydrochlorothiazide n’a pas modifié de manière significative les résultats des études sur le développement fœtal chez aucune des trois espèces étudiées.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions néonatales et fœtales tardives dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels que le candésartan cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Le candésartan cilexétil et l’hydrochlorothiazide, dans un rapport de 1:2, n’a pas produit d’effet génotoxique dans une série d’études in vitro sur les bactéries et d’études in vivo. Ces études ont montré que le candésartan cilexétil n’a pas d’effet mutagène synergique lorsqu’il est administré avec de l’hydrochlorothiazide. Compte de toutes les études menées sur cette association comme telle ainsi que sur ses constituants, la probabilité que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide soit génotoxique chez l’être humain est, conclue-t-on, extrêmement faible.

Pouvoir carcinogène

Aucune étude sur le pouvoir carcinogène de l’association candésartan

cilexétil /hydrochlorothiazide n’a été menée.

Le pouvoir carcinogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat (50 mâles et 50 femelles par groupe) après administration, par le biais de l’alimentation, de doses de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour pendant 24 mois. Aucune modification du profil tumoral n’a été observée. Aucune modification du profil tumoral n’a été observée non plus dans une étude de 2 ans menée chez la souris, dans le cadre de laquelle les animaux ont reçu des doses quotidiennes de candésartan cilexétil de 3, 10, 30 ou 100 mg/kg/jour administrées par gavage.

Il n’existe aucune preuve que le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide soient carcinogènes.

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