Mint-Sertraline : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE……………………………...................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques.................................................................................. 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 6

4.4 Administration........................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 9

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 16

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 16

7.1.2 Femmes qui allaitent ...................................................................................... 17

7.1.3 Enfants............................................................................................................ 17

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES................................................................................................ 17

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques.................................. 17

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ............ 24

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................... 24 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation...................................... 25

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES......................................................................... 26

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................ 26 9.3 Interactions médicament-comportement........................................................ 26

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 26

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 34

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 34

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ......................................... 34

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 34

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 34

10.3 Pharmacocinétique......................................................................................... 35

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 36

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 36

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 37

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 37

14.1 Essais cliniques selon l’indication ................................................................... 37

14.3 Études de biodisponibilité comparative ......................................................... 38

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 39

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................... 50

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 51

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MINT-SERTRALINE (capsules de chlorhydrate de sertraline) est indiqué dans les cas suivants :

Adultes

• Dépression

  MINT-SERTRALINE est indiqué pour soulager les symptômes de la dépression. Cependant, l’effet antidépresseur du chlorhydrate de sertraline chez les malades déprimés hospitalisés n’a pas encore fait l’objet d’études suffisantes.

  Selon une étude comparative avec placebo d’une durée de plus de 44 semaines, menée en Europe chez des sujets ayant répondu favorablement au chlorhydrate de sertraline, ce médicament pourrait être utile pour un traitement d’entretien permettant de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs.

  Cependant, à cause de certaines restrictions méthodologiques, on doit se garder de tirer des conclusions sur la prolongation du traitement à partir des résultats de cette étude.

• Trouble panique

  MINT-SERTRALINE est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble panique avec ou sans agoraphobie. On a démontré l’efficacité du chlorhydrate de sertraline par des essais comparatifs d’une durée de 10 à 12 semaines chez des patients souffrant du trouble panique selon les critères diagnostiques du DSM-III-R.

  On n’a pas mené d’essais comparatifs avec placebo pour évaluer systématiquement l’efficacité à long terme du chlorhydrate de sertraline (c’est-à-dire pendant plus de 12 semaines) pour le soulagement symptomatique du trouble panique. Par conséquent, les professionnels de la santé qui décident de prescrire MINT-SERTRALINE pour une période prolongée devraient réévaluer l’efficacité du traitement à intervalles réguliers.

• Trouble obsessionnel-compulsif

  MINT-SERTRALINE est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Les obsessions ou les compulsions doivent causer une détresse marquée, être perçues comme étant irrépressibles, occasionner une perte de temps considérable ou entraver de façon notable les activités sociales ou professionnelles du sujet.

  On n’a pas mené d’essais comparatifs avec placebo pour évaluer systématiquement l’efficacité à long terme du chlorhydrate de sertraline (c’est-à-dire pendant plus de 12 semaines) pour le soulagement symptomatique du TOC. Par conséquent, les professionnels de la santé qui décident de prescrire MINT-SERTRALINE pour une période prolongée devraient réévaluer l’efficacité du traitement à intervalles réguliers.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction; 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7.1.4 Personnes âgées).

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CONTRE-INDICATIONS

• MINT-SERTRALINE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase

  On a rapporté des réactions graves, dont certaines ont été fatales, chez des patients ayant reçu du chlorhydrate de sertraline en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), y compris avec la sélégiline, un IMAO sélectif, le moclobémide, un IMAO réversible ou IRMAO (inhibiteur réversible de la monoamine oxydase), le linézolide, un antibiotique et un IRMAO non sélectif, et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), un IMAO. Certains cas ont présenté des caractéristiques rappelant le syndrome sérotoninergique. On a rapporté des cas semblables avec d’autres antidépresseurs administrés en concomitance avec un IMAO, ainsi que chez des patients ayant amorcé un traitement par un IMAO peu de temps après l’arrêt d’un autre antidépresseur. Parmi les symptômes d’interaction médicamenteuse entre un ISRS et un IMAO, on compte l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité du système nerveux autonome pouvant s’accompagner de fluctuations rapides des signes vitaux, une altération de l’état mental pouvant se manifester par de la confusion, de l’irritabilité et une très grande agitation évoluant vers le délire et le coma. Par conséquent, il est déconseillé d’administrer MINT-SERTRALINE en concomitance avec un IMAO. On doit attendre 14 jours au moins après l’arrêt du traitement par un IMAO avant d’amorcer un traitement par MINT-SERTRALINE et vice versa.

• Avec le pimozide

  L’emploi concomitant de MINT-SERTRALINE et du pimozide est contre-indiqué parce qu’on a constaté que le chlorhydrate de sertraline augmentait la concentration plasmatique de pimozide. Or, une élévation de la concentration de pimozide dans le sang peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et des arythmies sévères, y compris des torsades de pointes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

L’emploi d’antidépresseurs est associé à l’augmentation du risque de s’infliger du mal ou d’en infliger à autrui ainsi que d’avoir des idées ou des comportements suicidaires. Suivre de près tous les patients sous antidépresseur pour détecter toute aggravation clinique et l’émergence de comportements de type agitation et/ou d’idées ou de comportements suicidaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions mentale et psychique, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Pour substituer MINT-SERTRALINE à un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou vice versa

On doit attendre au moins 14 jours après l’arrêt d’un traitement par un IMAO avant d’amorcer un traitement par MINT-SERTRALINE. De même, on doit attendre au moins 14 jours après l’arrêt d’un traitement par MINT-SERTRALINE avant d’amorcer un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Dépression et trouble obsessionnel-compulsif

Étant donné que l’on n’a pas mis en évidence de relation directe entre les doses de 50 à 200 mg/j et l’effet, on recommande d’amorcer le traitement avec une dose de 50 mg par jour. Trouble panique

On recommande d’amorcer le traitement par MINT-SERTRALINE par une dose de 25 mg, une fois par jour. Au bout d’une semaine, et compte tenu des effets indésirables et de la réponse au traitement, on devrait faire passer la dose à 50 mg une fois par jour. La corrélation entre les effets et la dose administrée (entre 50 et 200 mg/j) n’a pas été clairement établie.

Augmentation de la dose

Lorsque prescrit pour le traitement de la dépression, du TOC ou du trouble panique, on peut songer à augmenter graduellement la dose si on n’observe aucune amélioration. D’après les paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique du médicament atteint l’état d’équilibre après 1 semaine environ de traitement à une dose par jour; pour cette raison, quand il faut augmenter la dose, on recommande de le faire à intervalles d’au moins une semaine. On recommande également de ne pas dépasser la dose quotidienne maximale de 200 mg.

MINT-SERTRALINE peut prendre jusqu’à 4 semaines, ou même plus, avant d’exercer son plein effet. En principe, une augmentation rapide de la dose ne permet pas de raccourcir ce délai, mais peut par contre augmenter les effets indésirables.

Dose d’entretien

Pour un traitement à long terme, quelle que soit l’indication, on devrait administrer la dose minimale efficace et réévaluer l’état des patients à intervalles réguliers afin de décider s’il convient de poursuivre le traitement.

Populations particulières

• Dysfonctionnement hépatique : À l’instar de nombreux autres médicaments, MINT-SERTRALINE doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les effets du chlorhydrate de sertraline n’ont pas été étudiés dans les cas de dysfonction hépatique modérée ou sévère.

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

• Traitement de la femme enceinte pendant le troisième trimestre de la grossesse : Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté quelques cas de nouveau-nés qui, exposés au chlorhydrate de sertraline, à des ISRS ou à d’autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre de la grossesse, ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Lorsque le MINT-SERTRALINE est prescrit à une femme pendant le troisième trimestre de la grossesse, le professionnel de la santé doit évaluer soigneusement les risques potentiels et les bienfaits du traitement; il pourrait également envisager de réduire graduellement la dose du MINT-SERTRALINE durant le troisième trimestre.

Arrêt du traitement par MINT-SERTRALINE

Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ou à une réduction de la dose du chlorhydrate de sertraline ont été signalés. Il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler ces symptômes ou tout autre symptôme, lors de l’arrêt du traitement ou de la réduction de la dose.

On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes de sevrage; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

4.4 Administration

On recommande de prendre MINT-SERTRALINE avec des aliments, une fois par jour, de préférence au souper. Si le patient le désire, il peut prendre le médicament le matin, au déjeuner.

5 SURDOSAGE

Sur 2 288 cas de surdose rapportés dans le monde, dans lesquels le chlorhydrate de sertraline avait été absorbé seul ou avec d’autres médicaments, 244 se sont soldés par la mort du patient (données compilées en 2012).

Parmi les cas de surdose fatale, certains comportaient la prise de sertraline seule et d’autres, la prise de sertraline avec d’autres médicaments et/ou de l’alcool. Pour cette raison, on doit traiter énergiquement toute surdose comportant la prise de sertraline.

Selon les rapports de surdosage par la sertraline seule, la plus forte dose ingérée, mais non fatale aurait été de 13,5 g et la plus faible dose fatale aurait été de 750 mg.

Symptômes

Les symptômes d’une surdose de sertraline comprennent des effets secondaires sérotoninergiques tels que somnolence, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), tachycardie, tremblements, agitation et étourdissements, anxiété, mydriase et modifications de l’ECG, y compris un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes. On a également rapporté, quoique moins fréquemment, des cas de coma.

D’autres manifestations indésirables importantes ont été associées à une surdose de chlorhydrate de sertraline (administré seul ou en association) : alopécie, baisse de la libido, troubles de l’éjaculation, fatigue, insomnie, bradycardie, bloc de branche, coma, convulsions, confusion mentale, hallucinations, hypertension et hypotension, accès maniaques, pancréatite, syndrome sérotoninergique, stupeur et syncope.

Traitement

Rétablir la perméabilité des voies aériennes supérieures et assurer le maintien d’une ventilation et d’une oxygénation efficaces si nécessaire. Étant donné que l’administration de charbon activé, auquel on peut ajouter du sorbitol, peut être aussi efficace, sinon plus, que le lavage d’estomac, on devrait songer à ce mode de traitement des surdoses. Il n’est pas recommandé de faire vomir.

Le traitement des cas signalés comprenait principalement des mesures d’appoint, soit la surveillance, le lavage gastrique ou encore l’administration de charbon activé ou de purgatifs et l’hydratation. Le lavage gastrique au moyen d’une sonde gastrique de haut calibre, avec maintien de la perméabilité des voies aériennes, peut être indiqué s’il est pratiqué peu après l’ingestion ou si le patient est symptomatique.

On recommande de surveiller les fonctions vitales, particulièrement le rythme cardiaque, de soulager les symptômes et d’appliquer le traitement d’appoint habituel. Il n’y a aucun antidote spécifique au MINT-SERTRALINE.

À cause du fort volume de distribution du MINT-SERTRALINE dans l’organisme, les mesures telles que la diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et la transfusion d’échange ne seront probablement d’aucune utilité.

En cas de surdosage, le médecin doit envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause et communiquer avec un centre antipoison pour se renseigner sur le traitement approprié.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les capsules sont présentées comme suit :

L'enveloppe des capsules contient de la gélatine, du dioxyde de titane et du colorant D & C jaune n^o

1. 10. Les gélules de 25 et 50 mg contiennent également le colorant FD & C jaune n^o 6, et les gélules de 100 mg contiennent également le FD & C rouge n^o 40.

Le médicament est présenté dans des flacons blancs en polyéthylène à haute densité qui renferment 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Symptômes de sevrage

Les patients qui suivent un traitement par MINT-SERTRALINE NE doivent PAS l’interrompre brusquement, en raison du risque de symptômes de sevrage. On recommande donc, lorsque le médecin décide de cesser le traitement par un ISRS ou un autre antidépresseur récent, de réduire graduellement la dose, au lieu d’arrêter le traitement brusquement.

Lorsque le traitement est arrêté, il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler tout symptôme qui pourrait être associé à l’arrêt du traitement (p. ex., étourdissements, rêves anormaux, troubles sensoriels – incluant les paresthésies et une sensation de chocs électriques – agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes qui pourraient être d’importance clinique) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Administration aux patients souffrant d’une affection concomitante : Les données cliniques sur l’administration de chlorhydrate de sertraline en présence de certaines affections générales sont limitées. Par conséquent, il vaut mieux faire preuve de prudence quand on administre MINT-SERTRALINE à des patients souffrant d’une maladie qui peut altérer le métabolisme ou la mécanique circulatoire.

Cancérogenèse

À l’issue des études de cancérogenèse effectuées chez la souris de souche CD-1, l’administration de doses de sertraline allant jusqu’à 40 mg/kg a entraîné une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence des adénomes hépatiques chez les souris mâles. Or, le taux d’apparition spontanée de l’adénome hépatique chez la souris CD-1 est très variable. On ne connaît pas l’importance clinique de cette observation (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

Le chlorhydrate de sertraline n’a pas été administré à grande échelle ni évalué systématiquement chez les patients venant de faire un infarctus du myocarde ou souffrant d’une cardiopathie instable. Cependant, on a évalué les électrocardiogrammes de 1 006 patients à qui on avait administré du chlorhydrate de sertraline au cours d’essais à double insu; selon ces données, le chlorhydrate de sertraline n’entraînerait pas d’altérations d’importance clinique de l’ECG.

À l’issue des études comparatives avec placebo, la fréquence des variations d’importance clinique (± 15-20 mmHg) de la tension artérielle était similaire entre les patients traités par le chlorhydrate de sertraline et les témoins.

Allongement de l’intervalle QTc et torsade de pointes : La sertraline a entraîné un allongement proportionnel à sa concentration de l’intervalle QTc (voir 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives). Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ont été signalés après la commercialisation de la sertraline, y compris aux doses thérapeutiques.

Les torsades de pointes sont une forme de tachyarythmie ventriculaire polymorphe. En général, le risque de torsade de pointes augmente avec l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QTc qu’entraîne le médicament. Une torsade de pointes peut être asymptomatique ou encore, le sujet peut avoir des étourdissements ou des palpitations, faire une syncope ou des convulsions. Des torsades de pointes soutenues peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire pour aboutir à la mort subite par arrêt cardiaque.

Pour la plupart, ces événements se sont produits en présence d’autres facteurs de risque, comme des affections concomitantes, la prise de médicaments réputés perturber l’équilibre électrolytique ou allonger l’intervalle QT, et le surdosage.

Il convient de prescrire avec prudence la sertraline aux patients exposés à un plus grand risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris, mais sans s’y limiter, aux patients chez qui l’on soupçonne que le risque de torsades de pointes est plus élevé que la normale sous l’effet de médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc, aux patients atteints d’une affection cardiovasculaire ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou encore à ceux qui prennent des agents réputés allonger l’intervalle QT, surtout s’ils sont exposés à un tel risque (voir 5 SURDOSAGE; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dans la population générale, les facteurs de risque de torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter : le fait d’être une femme, l’âge avancé (≥ 65 ans); un intervalle QT/QTc déjà plus long que la normale; la présence de variantes génétiques ayant un effet sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, particulièrement le phénotype du syndrome du QT long congénital; les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge de 50 ans; les cardiopathies (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, trouble de la conduction); les antécédents d’arythmie (surtout les arythmies ventriculaires, la fibrillation auriculaire ou le rétablissement récent du rythme normal à la suite d’un épisode de fibrillation auriculaire); les déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou des troubles qui risquent de causer des déséquilibres électrolytiques (p. ex., troubles alimentaires); la bradycardie (moins de 50 battements par minute); les accidents neurologiques aigus (p. ex., hémorragie cérébrale ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); le diabète; et les atteintes du système nerveux autonome.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments allongeant l’intervalle QTc doivent informer les patients de la nature des variations électrocardiographiques que ces médicaments peuvent causer et de leurs conséquences, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses établies ou prévisibles, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des mesures de prise en charge du risque et de toute autre considération pertinente concernant l’utilisation du médicament.

Dépendance et tolérance

Dépendance physique ou psychique : Lors d’une étude comparative avec placebo, en double insu et avec répartition aléatoire visant à comparer le risque d’usage abusif du chlorhydrate de sertraline à celui de l’alprazolam et de la d-amphétamine chez l’humain, le chlorhydrate de sertraline n’a pas entraîné les signes subjectifs d’abus potentiel déjà observés dans le cas des deux autres médicaments (p. ex., euphorie, attrait pour la substance). L’expérience clinique acquise avant la commercialisation du chlorhydrate de sertraline n’a pas occasionné de comportements témoignant d’une quête du médicament. Chez les animaux de laboratoire, le chlorhydrate de sertraline n’a pas de potentiel d’abus lié à des effets stimulants ou à des effets dépresseurs (analogues à ceux des barbituriques) du SNC. Cependant, comme avec tout médicament agissant sur le SNC, les professionnels de la santé doivent évaluer les patients avec soin pour connaître tout antécédent d’abus de drogues et, le cas échéant, les observer de près, afin de déceler tout signe d’emploi abusif de MINT-SERTRALINE (p. ex. : apparition d’une tolérance, augmentation de la dose ou quête du médicament).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Tout psychotrope peut altérer le jugement, la pensée et les capacités motrices; par conséquent, on doit recommander au patient d’éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines qui peuvent être dangereuses jusqu’à ce qu’il soit en mesure de juger si le médicament altère ou non ses facultés.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète ou déséquilibre glycémique : Des nouveaux cas de diabète ont été signalés chez des patients prenant un ISRS, y compris le chlorhydrate de sertraline. Un déséquilibre glycémique, dont l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, a également été rapporté chez des patients atteints ou non de diabète. On doit donc surveiller les patients pour détecter la survenue d’éventuels signes et symptômes de fluctuation de la glycémie. Les patients diabétiques doivent faire l’objet d’un suivi particulier quant à leur glycémie; une modification de la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral pris en concomitance pourrait s’avérer nécessaire.

Hyponatrémie : L’hyponatrémie peut résulter de l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris la sertraline. De nombreux cas d’hyponatrémie semblent être attribuables à un syndrome de Schwartz-Bartter (sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique). Des cas de patients dont le taux sérique de sodium était inférieur à 110 mmol/L ont été signalés. Les personnes âgées sont plus exposées au risque d’hyponatrémie associé à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN. Les personnes qui prennent des diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient également être exposées à un risque plus élevé (voir 7.1.4 Personnes âgées). On a rapporté plusieurs cas d’hyponatrémie, qui ont semblé se résorber à l’arrêt du traitement par la sertraline. Il faut envisager l’arrêt du traitement par la sertraline chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d’hyponatrémie et instaurer le traitement médical approprié.

Parmi les signes et les symptômes d’hyponatrémie, on compte : les céphalées, les difficultés de concentration, les troubles de la mémoire, la confusion, des faiblesses et un manque d’équilibre pouvant occasionner des chutes. Dans les cas les plus sévères ou aigus, on note : les hallucinations, la syncope, les crises convulsives, le coma, l’arrêt respiratoire et la mort.

Induction des enzymes microsomiques : On a démontré que le chlorhydrate de sertraline entraîne une induction des enzymes hépatiques d’après la baisse de la demi-vie de la phénazone. Le degré d’induction reflète cependant une modification du métabolisme hépatique dénuée d’importance clinique.

Système sanguin et lymphatique

Saignements anormaux : La prise d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris MINT-SERTRALINE, peut augmenter le risque d’hémorragie en entravant l’agrégation plaquettaire. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger. Les ISRS et les IRSN, y compris MINT-SERTRALINE, peuvent accroître le risque d’hémorragie post-partum (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex., thrombopénie). Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante de MINT-SERTRALINE et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Avec les médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire).

Fonction plaquettaire : On a rapporté de rares cas d’altération de la fonction plaquettaire et/ou d’anomalies des résultats de laboratoire chez des patients qui prenaient du chlorhydrate de sertraline. Bien qu’on ait rapporté des cas de saignements anormaux ou de purpura chez plusieurs patients traités par chlorhydrate de sertraline, on n’a pu établir avec certitude s’il existait un lien de cause à effet entre ces anomalies et la prise de chlorhydrate de sertraline (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Saignements anormaux).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Atteinte hépatique : Le chlorhydrate de sertraline est largement métabolisé par le foie. On a effectué une étude pharmacocinétique portant sur l’administration d’une dose unique chez des patients atteints d’une cirrhose bénigne et stable. L’étude a mis en évidence une prolongation de la demi-vie d’élimination du chlorhydrate de sertraline et une augmentation de l’ASC comparativement aux sujets sains. Les effets du chlorhydrate de sertraline n’ont pas été étudiés dans les cas de dysfonctionnement hépatique modéré ou sévère.

Par conséquent, on doit faire preuve de prudence quand on administre MINT-SERTRALINE à des patients atteints d’une hépatopathie. Le cas échéant, on devrait songer à administrer une dose plus faible ou à espacer les doses (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et état pathologiques, Insuffisance hépatique et insuffisance rénale).

Appareil locomoteur

Risque de fracture : Il faut informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture – notamment ceux qui sont atteints d’ostéoporose – que des effets indésirables augmentant l’éventualité d’une chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament.

Selon les études épidémiologiques, le risque de fracture augmenterait après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS/les IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement; on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par MINT-SERTRALINE. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y aurait une corrélation entre l’administration d’ISRS/d’IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS/un IRSN, y compris MINT-SERTRALINE, ait un effet sur la densité osseuse.

Système nerveux

Intoxication à la sérotonine/syndrome malin des neuroleptiques : Des cas d’intoxication à la sérotonine (syndrome sérotoninergique), affection potentiellement mortelle, ont été signalés pendant la prise d’ISRS/d’IRSN, y compris le chlorhydrate de sertraline.

L’intoxication à la sérotonine se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie et bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation et hypomanie). D’après les critères de Hunter, un diagnostic d’intoxication à la sérotonine est probable lorsque l’on observe, pendant la prise d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes suivants :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire accompagné d’agitation et de diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C, accompagnées d’un clonus oculaire ou d’un clonus inductible.

De rares cas du syndrome malin des neuroleptiques ont également été signalés avec le chlorhydrate de sertraline, surtout lors de l’emploi concomitant de neuroleptiques/d’antipsychotiques. Ce syndrome se manifeste souvent par des symptômes identiques à ceux d’une intoxication à la sérotonine – dont hyperthermie, hypertonie, altération de l’état mental et instabilité du système nerveux autonome – mais aussi par une rigidité musculaire dite « en tuyau de plomb » et une hyporéflexie.

L’emploi concomitant de MINT-SERTRALINE et d’un inhibiteur de la monoamine oxydase, y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), ou de précurseurs de la sérotonine (L-tryptophane et oxitriptan) est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). MINT-SERTRALINE doit être administré avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques, y compris amphétamines, triptans, opioïdes (p. ex., fentanyl, tramadol), fenfluramine, lithium, millepertuis, la plupart des antidépresseurs tricycliques, certains autres antidépresseurs et des antipsychotiques/neuroleptiques. Si l’emploi de MINT-SERTRALINE avec d’autres médicaments sérotoninergiques et/ou des antipsychotiques/des neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’assurer une surveillance étroite du patient, surtout au début du traitement et lors de tout ajustement de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). L’intoxication à la sérotonine et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent menacer le pronostic vital. Si l’on soupçonne la présence de l’une ou l’autre de ces affections, il faut songer à cesser le traitement par MINT-SERTRALINE.

Crises épileptiques : On n’a pas étudié l’effet du chlorhydrate de sertraline chez les sujets souffrant de crises épileptiques. En effet, on a exclu ces patients des essais cliniques effectués avant la mise sur le marché du produit. Par ailleurs, on n’a signalé aucune crise épileptique parmi les quelque 3 000 patients traités par le chlorhydrate de sertraline durant les essais cliniques sur le traitement de la dépression. Cependant, durant les essais cliniques sur le traitement du trouble obsessionnel-compulsif, 4 patients, sur les quelque 1 800 qui ont pris de la sertraline (parmi lesquels 220 étaient âgés de moins de 18 ans), ont eu des crises épileptiques, ce qui équivaut, grosso modo, à une fréquence de 0,2 %. Trois de ces patients étaient des adolescents; deux d’entre eux souffraient déjà de crises épileptiques et le troisième avait des antécédents familiaux de crises épileptiques, mais aucun ne prenait d’anticonvulsivant. Par conséquent, chez les patients souffrant d’épilepsie, un traitement par MINT-SERTRALINE doit être amorcé avec prudence. On doit l’éviter chez les patients épileptiques dont l’état est instable; les patients dont l’épilepsie est maîtrisée et qui prennent du MINT-SERTRALINE doivent être suivis de près. Par ailleurs, l’administration du MINT-SERTRALINE devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions.

Fonction visuelle

Glaucome à angle fermé : Comme les autres antidépresseurs, MINT-SERTRALINE peut causer une mydriase pouvant entraîner l’apparition d’un glaucome à angle fermé chez les patients dont les angles oculaires sont étroits sur le plan anatomique. Les professionnels de la santé doivent recommander aux patients d’obtenir une aide médicale d’urgence en présence de douleur oculaire, de modifications de la vision d’enflure ou de rougeur touchant l’intérieur ou le contour de l’œil.

Fonctions mentale et psychique

Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction :

• Enfants : Données obtenues lors d’essais cliniques comparatifs avec placebo

  Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité provenant d’essais cliniques comparatifs avec placebo sur les ISRS et d’autres antidépresseurs récents laissent croire que l’emploi de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans peut être associé à des changements comportementaux et émotionnels, notamment une augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.

• Le faible nombre de sujets par groupe dans la base de données provenant d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux obtenus dans les groupes placebo, ne permettent pas de tirer de conclusions définitives sur les marges d’innocuité relatives de ces médicaments.

• Adultes et enfants : données additionnelles

  On a signalé, relativement aux ISRS et à d’autres antidépresseurs récents, au cours des essais cliniques et depuis leur mise sur le marché, des cas de réactions indésirables sévères de type agitation au cours desquels les sujets, enfants ou adultes, se sont infligé du mal ou en ont infligé à d’autres. Les effets indésirables de type agitation comprennent l’acathisie, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Une surveillance clinique rigoureuse doit être exercée afin de déceler les signes d’idées ou de comportements suicidaires chez tous les patients, peu importe leur âge. Il faut surveiller, entre autres, l’apparition de changements émotionnels ou comportementaux de type agitation.

Dans une méta-analyse d’essais cliniques comparatifs avec placebo dirigée par la FDA et portant sur des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques, le risque de comportement suicidaire s’est révélé plus élevé chez les sujets sous antidépresseur que chez les sujets sous placebo.

Les familles et les aidants des patients sous MINT-SERTRALINE doivent être avisés de la nécessité de surveiller l’apparition d’agitation, d’anxiété, d’attaques de panique, d’hostilité, d’irritabilité, d’hypomanie, de manie, de changements inhabituels du comportement ou d’autres symptômes, de même que la survenue de tendances suicidaires surtout dans les premières semaines suivant le début du traitement ou un changement de dose. On devrait signaler ces symptômes sans délai à l’équipe soignante. La surveillance doit comprendre une observation quotidienne par les familles et les aidants.

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Suicide : Le risque de suicide qui est inhérent à la dépression peut persister jusqu’à la venue d’une phase notable de rémission. Par conséquent, les patients très vulnérables doivent faire l’objet d’une surveillance attentive tout au long du traitement. Il est même recommandé de songer à la possibilité d’hospitaliser le malade au besoin. Il faut souligner qu’aucun lien de causalité n’a été établi entre l’administration d’ISRS et d’autres antidépresseurs de la nouvelle génération et les comportements d’autodestruction ou de destruction envers les autres. Afin de réduire les risques de surdose, il est recommandé de prescrire la plus petite quantité possible du MINT-SERTRALINE qui soit compatible avec une démarche thérapeutique adéquate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

Ces mêmes précautions s’imposent également dans le cas du trouble obsessionnel-compulsif et du trouble panique puisqu’il a été démontré que ces deux affections s’accompagnent souvent de dépression.

Accès maniaques et hypomaniaques : Au cours des essais cliniques menés auprès de patients déprimés, on a observé des accès maniaques ou hypomaniaques chez environ 0,6 % des patients traités par le chlorhydrate de sertraline. On a également rapporté de tels accès chez une petite fraction des patients souffrant d’un trouble affectif majeur, qui prenaient un des antidépresseurs déjà sur le marché.

Acathisie : L’utilisation de sertraline a été associée à l’apparition d’une acathisie (agitation psychomotrice), un trouble caractérisé par un besoin subjectivement déplaisant ou angoissant de bouger, souvent accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Électroconvulsivothérapie : On n’a pas effectué d’études cliniques sur l’association des électrochocs avec le chlorhydrate de sertraline.

Fonction rénale

Atteinte rénale : Étant donné que le chlorhydrate de sertraline est largement métabolisé, l’excrétion du médicament dans l’urine sous forme inchangée constitue une voie d’élimination de peu d’importance. Chez des patients souffrant d’un dysfonctionnement rénal léger à modéré (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL/min) ou modéré à sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 mL/min) ayant reçu des doses multiples de sertraline, les paramètres pharmacocinétiques (ASC0-24 ou Cmax) n’ont pas varié de façon significative par rapport à ceux des témoins. Les demi-vies se sont révélées comparables et on n’a noté aucune différence en ce qui a trait au taux de fixation aux protéines plasmatiques entre les groupes étudiés. Cette étude confirme qu’étant donné le faible taux d’excrétion rénale de la sertraline, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en fonction du degré de l’atteinte rénale.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Fertilité chez l’homme : Les données concernant les animaux indiquent que certains ISRS peuvent altérer la qualité du sperme. Des rapports font état de modifications réversibles de la qualité du sperme chez l’humain avec certains ISRS. Les conséquences de ces observations sur la fertilité humaine n’ont pas été élucidées. (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement)

• Fonction sexuelle

Troubles sexuels : Les ISRS peuvent occasionner des symptômes de troubles sexuels. Des symptômes de troubles sexuels prolongés ayant persisté malgré l’arrêt des ISRS ont été signalés. (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques)

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On n’a pas encore établi l’innocuité du chlorhydrate de sertraline durant la grossesse et l’allaitement. Par conséquent, on déconseille de l’administrer aux femmes en âge de procréer et aux mères qui allaitent sauf si, de l’avis du professionnel de la santé, les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques auxquels le fœtus pourrait être exposé.

Des études observationnelles ont montré de façon probante que le risque d’hémorragie post-partum était plus élevé (moins de 2 fois plus) après l’exposition à un ISRS, y compris la sertraline, en particulier durant le mois précédant l’accouchement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Saignements anormaux).

L’exposition à un ISRS durant le dernier trimestre de grossesse pourrait s’accompagner d’un risque accru d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante chez le nouveau-né. Dans la population générale, l’HTAP persistante touche de 1 à 2 naissances vivantes sur 1000 et elle s’associe à une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales importantes. Selon une étude cas-témoin rétrospective menée auprès de 377 femmes dont les nourrissons étaient nés avec une HTAP persistante et de 836 femmes dont les nourrissons étaient nés en bonne santé, le risque d’HTAP persistante était environ six fois plus élevé chez les nourrissons ayant été exposés à un ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez les nourrissons qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse. Une étude menée chez 831 324 nourrissons nés en Suède entre 1997 et 2005 a révélé un rapport des risques instantanés d’HTAP persistante de 2,4 (IC à 95 % : 1,2-4,3) chez les nourrissons dont la mère disait avoir pris un ISRS « au début de la grossesse » et de 3,6 (IC à 95 % : 1,2-8,3) chez ceux dont la mère disait avoir pris un ISRS n’importe quand durant la grossesse, c’est-à-dire soit « au début de la grossesse », soit « à la fin de la grossesse ».

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté quelques cas de nouveau-nés qui, exposés au chlorhydrate de sertraline, à des ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre de la grossesse, ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde. De telles complications peuvent survenir dès la naissance. Les signes observés sont : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficulté à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflectivité, tremblements, anxiété, irritabilité et pleurs constants. Ils correspondent soit à ceux d’un effet toxique direct des ISRS ou des autres antidépresseurs récents soit, peut-être, à ceux d’un syndrome de sevrage. Il est important de noter que, dans certains cas, le tableau clinique concorde avec un syndrome sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Inhibiteurs de la monoamine oxydase). Lorsque MINT-SERTRALINE est prescrit à une femme pendant le troisième trimestre de la grossesse, le professionnel de la santé doit évaluer soigneusement les risques potentiels et les bienfaits du traitement (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Effet sur le travail et l’accouchement

On ne connaît pas l’effet du chlorhydrate de sertraline sur le travail et l’accouchement chez la femme.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si le chlorhydrate de sertraline est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Comme beaucoup de médicaments le sont, des précautions s’imposent.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : On n’a pas encore établi l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de sertraline chez les moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

On ne dispose que de données limitées sur l’innocuité à long terme chez les enfants et les adolescents, notamment en ce qui a trait à la croissance, à la maturation sexuelle et au développement cognitivo-comportemental (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité à long terme et cancérogenèse – Étude chez le jeune rat).

7.1.4 Personnes âgées

On a fait l’essai thérapeutique du chlorhydrate de sertraline, administré de façon répétée à 462 personnes âgées (≥ 65 ans) souffrant d’un trouble dépressif. L’expression des effets indésirables chez ces dernières s’est révélée comparable à celle observée chez des personnes plus jeunes.

Les ISRS et les IRSN, y compris le chlorhydrate de sertraline, ont été associés à des cas d’hyponatrémie d’importance clinique chez des patients âgés, qui risquent peut-être davantage de présenter cet effet indésirable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyponatrémie).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Dépression

Au cours des essais cliniques menés durant la phase de mise au point, on a évalué l’effet du chlorhydrate de sertraline chez 1 902 personnes souffrant de dépression. Les effets indésirables le plus souvent associés à l’administration de chlorhydrate de sertraline ont été les suivants : malaises digestifs, y compris des nausées, de la diarrhée ou des selles molles et de la dyspepsie; troubles sexuels chez l’homme (un retard de l’éjaculation surtout) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); insomnie ou somnolence; tremblements; diaphorèse et sécheresse de la bouche et enfin, étourdissements. Au cours d’une étude comparative avec placebo, à dose fixe, on a observé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence globale des effets indésirables lesquels, pour une large part, se sont manifestés chez les patients ayant reçu une dose de 200 mg.

Le taux d’abandon dû aux effets indésirables s’est chiffré à 15 % chez 2 710 sujets traités par le chlorhydrate de sertraline au cours des essais cliniques à doses multiples menés avant la mise en marché du produit. Les effets le plus souvent associés aux cas d’abandon (rapportés par au moins 1 % des sujets) sont les suivants : agitation, insomnie, troubles sexuels chez l’homme (principalement un retard de l’éjaculation), somnolence, étourdissements, céphalée, tremblements, anorexie, diarrhée ou selles molles, nausées et fatigue. Le tableau 2 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence > 1 % chez les patients adultes atteints de dépression, traités par le chlorhydrate de sertraline au cours des essais comparatifs, avec placebo et réglage posologique.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables associés au traitement dans les essais cliniques comparatifs avec placebo chez l’adulte atteint de dépression*

* Effets signalés par au moins 1% des patients traités par le chlorhydrate de sertraline.

(1) Taux calculé chez les hommes seulement : 271 sujets ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 271 autres, un placebo. On peut diviser les troubles sexuels chez l’homme en 3 catégories : baisse de la libido, impuissance et retard de l’éjaculation. À partir des données accumulées, le taux des troubles de cet ordre chez les hommes traités par le chlorhydrate de sertraline s’est chiffré respectivement à 4,8%, 4,8% et 8,9%. Soulignons que certains patients traités par le chlorhydrate de sertraline ont présenté plus d’un type de troubles sexuels; la somme des fréquences de chaque catégorie est donc supérieure à la fréquence globale des troubles sexuels qui représente le total des sujets affectés.

(2) Taux calculé chez les femmes seulement : 590 sujets ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 582, un placebo.

Trouble panique

Au cours d’essais cliniques comparatifs avec placebo, 430 patients souffrant du trouble panique ont été traités par le chlorhydrate de sertraline, à raison de doses de 25 à 200 mg par jour. Durant le traitement, la plupart des patients ont reçu des doses de 50 à 200 mg par jour. Parmi les effets indésirables dont la fréquence a été d’au moins 5 %, tout en étant au moins deux fois plus élevée que chez les patients du groupe témoin, on compte la diarrhée, des troubles de l’éjaculation (surtout un retard de l’éjaculation), de l’anorexie, de la constipation, une baisse de la libido, de l’agitation et des tremblements.

Dans l’ensemble des patients dont les résultats font partie de la base de données sur l’innocuité pour le traitement du trouble panique, 14 % ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable. Voici les effets qui ont le plus souvent conduit à un arrêt du traitement : les nausées (2,6 %), l’insomnie (2,3 %), la somnolence (2,3 %) et l’agitation (2,1 %).

Trouble obsessionnel-compulsif (TOC)

Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence d’au moins 5 % chez les patients traités par le chlorhydrate de sertraline et ils ont été au moins deux fois plus fréquents que chez les patients du groupe placebo : nausées, insomnie, diarrhée, baisse de la libido, anorexie, dyspepsie, troubles de l’éjaculation (retard de l’éjaculation surtout), tremblements et diaphorèse.

Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, 10 % des patients traités par le chlorhydrate de sertraline ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable; les nausées (2,8 %), l’insomnie (2,6 %) et la diarrhée (2,1 %) étaient les effets indésirables le plus souvent en cause.

Fréquence des effets indésirables au cours des essais comparatifs chez les adultes atteints de trouble panique ou de TOC

Le tableau 3 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence d’au moins 2 % chez les patients traités par le chlorhydrate de sertraline, au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du trouble panique et du trouble obsessionnel-compulsif. Seuls sont inclus ceux qui sont survenus à une fréquence plus élevée durant la prise de chlorhydrate de sertraline que durant la prise du placebo.

Tableau 3. Fréquence des réactions indésirables durant le traitement du trouble panique et du toc au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo chez l’adulte*

EFFETS INDÉSIRABLES

* Sont inclus dans ce tableau les effets signalés par au moins 2 % des patients traités par le chlorhydrate de sertraline, sauf ceux dont la fréquence était égale ou plus élevée chez les témoins, soit : [trouble panique] céphalées, étourdissements, malaise, douleurs abdominales, troubles de l’appareil respiratoire, pharyngite, flatulence, troubles de la vision, douleur, infection des voies respiratoires supérieures et rêves morbides; [TOC] douleurs abdominales, troubles respiratoires, dépression et amnésie.

1. 1. Retard de l’éjaculation, surtout; taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 134, un placebo; TOC : 296 ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 219, un placebo.
2. 2. Taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 134, un placebo; TOC : 296 ont reçu du chlorhydrate de sertraline et 219, un placebo.

Autres faits relevés à l’issue de l’évaluation du chlorhydrate de sertraline avant la mise en marché

Au cours de l’évaluation faite avant la mise en marché, on a administré du chlorhydrate de sertraline de façon répétée à 2 710 sujets. L’évaluation a englobé des conditions et des durées d’administration très diverses, car elle incluait divers modes d’étude (avec chevauchement des groupes) : pharmacologie clinique, études en mode libre ou à double insu, études comparatives avec placebo ou non comparatives, études menées chez des patients hospitalisés ou ambulatoires, études à doses fixes ou avec réglage posologique et enfin, études portant sur d’autres indications que la dépression. Les effets indésirables associés au médicament ont été consignés par les expérimentateurs selon leur terminologie propre. Par conséquent, il est impossible d’estimer rationnellement le taux des sujets ayant subi des effets indésirables sans regrouper d’abord les effets indésirables similaires dans des catégories normalisées.

Tous les faits rapportés sont mentionnés, à l’exception de ceux qui figurent dans le tableau 2 ou à la rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ainsi que ceux décrits en des termes trop généraux ne permettant pas de les classer.

Il faut souligner que même si ces faits ont été rapportés au cours d’un traitement par le chlorhydrate de sertraline, ce dernier n’en est pas nécessairement la cause.

Troubles du système nerveux autonome – peu fréquents : bouffées vasomotrices, mydriase, ptyalisme, moiteur de la peau; rares : pâleur.

Troubles cardiovasculaires – peu fréquents : étourdissements orthostatiques, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, œdème, œdème déclive, œdème périorbitaire, œdème périphérique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie; rares : douleur précordiale, douleur sous-sternale, aggravation de l’hypertension, infarctus du myocarde et varices.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique – fréquents : confusion; peu fréquents : ataxie, troubles de la coordination, démarche anormale, hyperesthésie, hypercinésie, hypocinésie, migraine, nystagmus et vertige; rares : anesthésie locale, coma, convulsions, dyskinésie, dysphonie, hyporéflexie, hypotonie et ptosis.

Atteintes de la peau et des phanères – peu fréquentes : acné, alopécie, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, sécheresse de la peau; rares : éruption vésiculeuse, dermatite, érythème polymorphe, texture anormale des cheveux, hypertrichose, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, décoloration de la peau, odeur anormale de la peau et urticaire.

Troubles de l’appareil endocrinien – rares : exophtalmie et gynécomastie.

Troubles de l’appareil digestif – peu fréquents : dysphagie et éructations; rares : diverticulite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, glossite, hyperplasie des gencives, hémorroïdes, hoquet, hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcère gastro-duodénal hémorragique, proctite, stomatite, stomatite ulcéreuse, ténesme, œdème de la langue et ulcération de la langue.

Troubles d’ordre général – fréquents : réaction allergique, allergie, asthénie; peu fréquents : malaise, œdème généralisé, frissons, amaigrissement, gain de poids; rares : augmentation du volume de l’abdomen, haleine fétide, otite moyenne et aphte buccal.

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques – peu fréquents : lymphadénopathie et purpura; rares : anémie, hémorragie de la chambre antérieure de l’œil.

Troubles métaboliques et nutritionnels – rares : déshydratation, hypercholestérolémie et hypoglycémie.

Troubles de l’appareil locomoteur – peu fréquents : arthralgie, arthrose, dystonie, crampes et faiblesses musculaires; rares : hernie.

Troubles psychiatriques – peu fréquents : rêves inhabituels, agressivité, amnésie, apathie, délire, dépersonnalisation, dépression, aggravation de la dépression, instabilité émotive, euphorie, hallucinations, névrose, réaction paranoïde, tentative de suicide (y compris les pensées suicidaires), bruxisme, idéation anormale; rares : hystérie, somnambulisme et réactions de sevrage.

Troubles de l’appareil reproducteur – peu fréquents : dysménorrhée², saignements intermenstruels²; rares : aménorrhée², balanoposthite¹, hypertrophie des seins², douleurs mammaires², leucorrhée², ménorragie² et vaginite atrophiante².

1. 1. Taux relevé chez 1 005 hommes
2. 2. Taux relevés chez 1 705 femmes

Troubles de l’appareil respiratoire – peu fréquents : bronchospasmes, toux, dyspnée et épistaxis; rares : bradypnée, hyperventilation, sinusite et stridor.

Troubles des organes sensoriels – peu fréquents : troubles de l’accommodation, conjonctivite, diplopie, otalgie, douleur oculaire et xérophtalmie; rares : troubles de la sécrétion lacrymale, photophobie et déficit du champ visuel.

Troubles de l’appareil urinaire – peu fréquents : dysurie, œdème de la face, nycturie, polyurie et incontinence urinaire; rares : oligurie, douleur rénale et rétention urinaire.

Analyses de laboratoire – Chez l’humain, l’administration de chlorhydrate de sertraline a été associée occasionnellement à une élévation asymptomatique de la concentration sérique des transaminases hépatiques (ASAT [SGOT] et ALAT [SGPT]) à ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (respectivement 0,6 % et 1,1 % environ). Le taux de patients présentant une telle élévation a été supérieur dans le groupe ayant reçu le chlorhydrate de sertraline par rapport au groupe ayant reçu un placebo. Ces hausses de concentration des enzymes hépatiques se sont produites généralement entre la première et la neuvième semaine de traitement; elles ont rapidement diminué après l’arrêt du traitement.

Chez des patients prenant de la sertraline, la recherche de benzodiazépines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la sertraline. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la sertraline des benzodiazépines.

L’administration de chlorhydrate de sertraline a été associée à une faible augmentation moyenne de la cholestérolémie totale (environ 3 %) et de la triglycéridémie (environ 5 %).

Effet uricosurique – Le chlorhydrate de sertraline s’associe à une légère diminution moyenne (environ 7 %) de la concentration plasmatique d’acide urique, qui semble dénuée d’importance clinique.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Effets indésirables de nature suicidaire signalés durant les essais cliniques portant sur la dépression majeure chez les enfants

D’après une analyse d’innocuité des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents de 6 à 17 ans atteints de troubles dépressifs majeurs, le nombre et le pourcentage de patients chez qui on a signalé des tentatives de suicide ont été les mêmes dans le groupe sertraline (2/189; 1,1 %) et dans le groupe placebo (2/184; 1,1 %), alors que les taux de tentative de suicide correspondants ont été de 1,1 % (2 tentatives chez 2/189 patients) dans le groupe sertraline, et de 1,6 % (3 tentatives chez 2/184 patients) dans le groupe placebo. En ce qui a trait à la catégorie « autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction », qui comprend les idées suicidaires et les comportements d’automutilation comme le fait de s’infliger des coupures, ils sont survenus à une fréquence de 2,1 % (4 cas chez 189 patients) dans le groupe sertraline, et de 0 % dans le groupe placebo.

Dans l’ensemble, le total des tentatives de suicide et autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction s’établit comme suit : 3,2 % ou 6/189 dans le groupe sertraline par rapport à 1,6 % ou 3/184 dans le groupe placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lien potentiel avec des changements comportementaux et émotionnels, comprenant des comportements d’autodestruction).

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Électrophysiologie cardiaque : Dans une étude comparative avec placebo et agent actif, menée avec répartition aléatoire, permutation en trois périodes et double insu dans le but d’évaluer les effets sur les paramètres de l’ECG, des sujets en bonne santé (N = 50) ont reçu des doses croissantes de sertraline durant 6 jours jusqu’à la dose cible de 200 mg 2 f.p.j., qui a été administrée aux jours 7 à 13, et une dose unique de 200 mg au jour 14. Les données d’ECG en série recueillies sur une période de 24 heures au jour 14 ont montré un allongement moyen de l’intervalle QTcF (QTcF = QT/RR0,33) d’environ 6 à 10 ms. La différence maximale par rapport au placebo dans la variation moyenne de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude a été de 9,7 ms (IC à 90 % : 7,6-11,7) à l’évaluation ponctuelle effectuée après 4 heures. L’analyse de la réponse en fonction de l’exposition a révélé une relation positive statistiquement significative entre la variation de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude et la concentration plasmatique de sertraline. La Cmax moyenne (234 ng/mL) observée à la dose suprathérapeutique de 200 mg 2 f.p.j. dans cette étude est légèrement supérieure à la Cmax moyenne de 190 ng/mL relevée à la dose thérapeutique maximale recommandée de 200 mg administrée 1 f.p.j.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants qui n’ont pas été énumérés ci-dessus, et dont la survenue dans le temps a été associée à la prise de chlorhydrate de sertraline, ont été rapportés après sa mise sur le marché :

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques : agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, thrombopénie

Troubles cardiovasculaires : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire (AV), arythmies auriculaires, tachycardie ventriculaire (y compris l’arythmie de type torsade de pointes)

Troubles endocriniens : hypothyroïdie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, hyperprolactinémie

Troubles oculaires : cécité, cataractes, crise oculogyre

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite

Troubles hépatobiliaires : épisodes hépatiques

Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactoïdes, maladie du sérum

Examens : prolongation du temps de coagulation, allongement de l’intervalle QT

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète, hyperglycémie, hypoglycémie

Troubles de l’appareil locomoteur : contractions musculaires involontaires, syndrome pseudolupique, trismus, fractures osseuses, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : spasme cérébrovasculaire (notamment le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible, ou syndrome de Call et Fleming), névrite optique, syndrome malin des neuroleptiques, symptômes extrapyramidaux, syndrome sérotoninergique

Troubles psychiatriques : psychose

Troubles de l’appareil reproducteur : priapisme, galactorrhée

Troubles respiratoires : éosinophilie pulmonaire, hypertension pulmonaire

Troubles de la peau : angiœdème, réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, photosensibilité et autres affections cutanées sévères

Troubles de l’appareil urinaire : insuffisance rénale aiguë, hématurie

Troubles vasculaires : vasculite

On n’a pas établi de lien de causalité entre ces effets et la prise de chlorhydrate de sertraline. Les troubles de la fonction hépatique (lesquels, dans la plupart des cas, auraient disparu avec l’interruption du traitement par le chlorhydrate de sertraline) se sont manifestés par les signes suivants, chez au moins un patient : hausse de la concentration des enzymes hépatiques ou de la bilirubinémie, hépatomégalie, hépatite, ictère, douleurs abdominales, vomissements, insuffisance hépatique et mort. Divers symptômes – étourdissements, paresthésies, nausées, céphalées, anxiété, fatigue et agitation – ont été signalés après l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de sertraline.

Effets indésirables survenus à l’arrêt du traitement (ou après une réduction de la dose)

Certains symptômes ont été signalés après l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de sertraline (particulièrement lors d’un arrêt brusque), notamment des étourdissements, des rêves anormaux, des troubles sensoriels – incluant paresthésies et sensation de chocs électriques – agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes qui pourraient être d’importance clinique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes de sevrage).

Il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler les symptômes susmentionnés ou tout autre symptôme. On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. Ces effets sont généralement transitoires. Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ont également été signalés avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Symptômes de sevrage).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir 2

  CONTRE-INDICATIONS

• Pimozide : voir 2

CONTRE-INDICATIONS

9.3 Interactions médicament-comportement

Avec l’alcool

Le chlorhydrate de sertraline n’a pas potentialisé les effets de l’alcool sur la capacité cognitive et sur la psychomotricité lors des essais chez des sujets sains. Cependant, on n’a pas encore étudié l’effet de l’administration concomitante de chlorhydrate de sertraline et d’alcool chez des sujets déprimés ou atteints du trouble panique ou du TOC; cette association n’est donc pas recommandée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 4. Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

¹ Non commercialisé au Canada pour usage humain à l’heure actuelle

Légende – DC : description de cas; EC : étude clinique; T : en théorie

9.5 Interactions médicament-aliment

Il semble que les aliments entraînent une hausse de la biodisponibilité d’environ 40 %; on recommande donc d’administrer MINT-SERTRALINE aux repas (voir 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Avec le millepertuis

Comme pour d’autres ISRS, l’administration en concomitance de MINT-SERTRALINE et de millepertuis (plante médicinale) peut provoquer des interactions sur le plan pharmacodynamique pouvant résulter en une augmentation des effets indésirables.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action du sertraline serait lié à sa capacité d’inhiber le recaptage de la sérotonine par les neurones. Il n’agit que faiblement sur le recaptage neuronal de la noradrénaline et de la dopamine. Chez l’humain, les doses thérapeutiques sertraline inhibent le recaptage de la sérotonine dans les plaquettes.

Comme la plupart des antidépresseurs efficaces, le sertraline régularise à la baisse les récepteurs cérébraux de la noradrénaline et de la sérotonine chez l’animal. À l’issue des études portant sur la fixation aux récepteurs, le sertraline n’a pas révélé d’affinité notable pour les points de fixation adrénergiques (alpha1, alpha2 et bêta), cholinergiques, dopaminergiques, histaminergiques, sérotoninergiques (5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT2) et enfin, pour ceux du GABA et de la benzodiazépine.

Au cours des études comparatives avec placebo menées chez des volontaires sains, le chlorhydrate de sertraline n’a pas entraîné de somnolence et il n’a pas altéré les capacités psychomotrices.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

On a observé qu’après l’administration répétée d’une seule dose quotidienne de 200 mg, par voie orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la sertraline est atteinte en l’espace de 6 à 8 heures, qu’elle se chiffre à 0,19 mcg/mL et que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) est de 2,8 mg•h/L. Il semble que les aliments entraînent une hausse de la biodisponibilité d’environ 40 %; on recommande donc d’administrer MINT-SERTRALINE aux repas. Pour la déméthylsertraline, la Cmax est de 0,14 mcg/mL, la demi-vie de 65 heures et l’ASC de 2,3 mg•h/L. Après l’administration orale simple ou répétée d’une dose quotidienne variant entre 50 et 400 mg/jour, la demi-vie d’élimination terminale est de 26 heures en moyenne. Dans la gamme posologique thérapeutique de la sertraline, soit de 50 à 200 mg/jour on a mis en évidence une pharmacocinétique linéaire en fonction de la dose.

Distribution

La sertraline se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 98 % environ. On n’a pas encore entièrement évalué les interactions entre la sertraline et les autres médicaments comportant un taux élevé de fixation aux protéines (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Métabolisme

La sertraline est largement métabolisée en N-déméthylsertraline, laquelle n’exerce qu’un effet thérapeutique négligeable. La sertraline et la N-déméthylsertraline subissent toutes deux une désamination oxydative suivie d’une réduction, d’une hydroxylation et d’une glucuronoconjugaison.

Élimination

L’excrétion biliaire des métabolites est importante.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées

  La pharmacocinétique de la sertraline ne semble pas varier, quel que soit l’âge du patient. Après l’administration de doses multiples chez des personnes âgées, on a constaté que la concentration plasmatique de la N-déméthylsertraline avait triplé; cependant, on ignore la portée clinique de cette observation.

• Sexe

  Les analyses effectuées pour vérifier si la réponse au traitement pouvait varier en fonction du sexe ont été négatives.

• Insuffisance hépatique

  La pharmacocinétique de la sertraline chez des patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique important n’a pas été établie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique de la sertraline chez des patients atteints d’un dysfonctionnement rénal important n’a pas été établie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les capsules MINT-SERTRALINE sont conditionnées dans des flacons blancs en polyéthylène à haute densité. On doit les conserver à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de sertraline

Nom chimique : chlorhydrate de (IS, cis)-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-N-méthyl-1- naphtalènamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C17H17NCl2HCl, 342,7 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de sertraline est une poudre cristalline, blanche ou blanchâtre, qui est légèrement soluble dans l’eau et l’alcool isopropylique, très légèrement soluble dans l’acide chlorhydrique aqueux 0,1 N, presque insoluble dans l’hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N, modérément soluble dans l’éthanol et soluble dans le chloroforme.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques selon l’indication

Trouble panique

Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le trouble panique : On a mené quatre essais cliniques comparatifs avec placebo – deux à doses fixes et deux à doses variables – pour évaluer l’efficacité du chlorhydrate de sertraline pour le traitement du trouble panique.

Résultats des études sur le trouble panique : On a noté dans la dernière semaine du traitement, lors des deux essais à doses variables et de l’un des essais à doses fixes (soit, la 10^e ou la 12^e semaine, selon l’étude), une différence statistiquement significative en faveur du chlorhydrate de sertraline entre les groupes-sertraline et les groupes témoins sur le plan de la diminution moyenne du nombre d’attaques de panique avérées depuis le début du traitement (analyse avec report en aval de la dernière observation). Étant donné que les deux essais à doses variables avaient été menés à partir du même protocole, il a été possible d’en regrouper les données. Au début de l’essai, le nombre hebdomadaire moyen d’attaques de panique avérées était de 6,2 (n = 167) chez le groupe traité par le chlorhydrate de sertraline et de 5,4 (n = 175) chez le groupe témoin. La 10^e semaine (analyse avec report en aval de la dernière observation), le nombre hebdomadaire d’attaques de panique avait diminué de 4,9 par rapport au début de l’essai chez le groupe chlorhydrate de sertraline et de 2,5 chez le groupe témoin. Lors de l’évaluation finale, 69 % des patients du groupe chlorhydrate de sertraline contre 57 % des patients du groupe témoin n’avaient plus d’attaques de panique. La dose quotidienne moyenne administrée durant la dernière semaine des essais à doses variables était de 120 mg (min.-max. : 25-200 mg). En ce qui concerne les études à doses fixes, la corrélation entre les effets du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n’a pas été clairement établie.

Trouble obsessionnel-compulsif

Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le trouble obsessionnel-compulsif

On a mené cinq essais cliniques comparatifs avec placebo chez des adultes – quatre à doses variables (50 à 200 mg/j) et un à doses fixes (50, 100 ou 200 mg/j) – d’une durée de 8 à 16 semaines, afin d’évaluer l’efficacité du chlorhydrate de sertraline pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif.

Résultats des études sur le trouble obsessionnel-compulsif

Dans trois des études à doses variables et chez deux groupes (50 et 200 mg) de l’étude à doses fixes, le chlorhydrate de sertraline s’est révélé supérieur au placebo quant à la variation moyenne des scores, entre le début et la fin des essais, aux échelles d’évaluation des obsessions et des compulsions de Yale-Brown ou du National Institute of Mental Health (analyse avec report en aval de la dernière observation). Lors des études à doses fixes, la corrélation entre l’effet du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n’a pas été clairement établie. Durant la dernière semaine des essais à doses variables, la dose quotidienne moyenne administrée a varié, selon l’essai, entre 124 et 180 mg.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de type croisé avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, a été menée en double insu auprès de 28 volontaires adultes, de sexe masculin, en santé et à jeun pour comparer la biodisponibilité des capsules MINT-SERTRALINE à 100 mg (Mint Pharmaceuticals Inc.) à ceux des capsules ZOLOFT^MD à 100 mg (Pfizer Canada Inc.). Un résumé des données de biodisponibilité comparative provenant des 27 volontaires participant à l’analyse statistique est présenté dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉSUMANT DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ MINT-SERTRALINE (chlorhydrate de sertraline), capsules à 100 mg (Mint Pharmaceuticals Inc.) ² Zoloft^MD (chlorhydrate de sertraline), capsules à 100 mg (Pfizer Canada Inc.) ³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Remarque : En raison de la longue demi-vie d’élimination de la sertraline, la constante de vitesse d'élimination, K_el,, le T_1/2 et l’ASC_i n’ont pu être estimés avec précision dans cette étude.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité à court terme : chez la souris et le rat

Tableau 5 - Études toxicologiques chez la souris et le rat après administration orale et intrapéritonéale à court terme

Les signes de toxicité observés chez la souris et le rat après administration orale et intrapéritonéale sont les suivants : hyperactivité, convulsions, dépression, faiblesse, diminution de la consommation alimentaire et inhibition du gain de poids. L’administration orale chez la souris et le rat a entraîné de l’exophtalmie, des selles molles et de la dyspnée. Chez le rat, elle a entraîné aussi du ptyalisme. À court terme, l’administration orale n’a pas produit d’altération pathologique macroscopique; quant à l’administration intrapéritonéale, elle a entraîné la formation d’adhérences entre les anses intestinales ou le pancréas et le foie chez 2 souris mâles sur 10 et entre les lobes hépatiques chez le rat; dans ce dernier cas, l’importance des adhérences s’est révélée proportionnelle à la dose.

On a également administré des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 mg/kg de sertraline-base, en capsules, par la voie orale à 8 chiennes beagles (2 par dose). À la dose inférieure, les chiens n’ont présenté qu’une mydriase et de l’anorexie. Aux doses supérieures, on a observé du ptyalisme, des tremblements, des fasciculations, une mydriase et de l’anorexie. Aucun des chiens, à quelque dose que ce soit, n’a présenté de stimulation de la motricité se traduisant par le fait de tourner en rond et autre stéréotypie du même genre. L’anorexie a duré de 12 à 15 heures, mais les chiens ont recommencé à s’alimenter dès le lendemain à la fin de la journée et ils se sont rétablis sans incidents.

Toxicité à long terme et cancérogenèse : chez la souris, le rat et le chien

Tableau 6. Toxicité à long terme et cancérogenèse

Génotoxicité : Les études sur la génotoxicité se sont toutes révélées négatives. Elles incluaient l’épreuve d’Ames sur Salmonella et l’essai sur le lymphome TK+/TK- pour évaluer la mutagénicité ponctuelle, les épreuves de dépistage des aberrations cytogénétiques in vivo sur la moelle osseuse de souris et sur les lymphocytes humains in vitro avec ou sans activation métabolique.

Le sertraline n’a pas entraîné de mutations génétiques à l’issue de l’épreuve d’Ames avec ou sans activation métabolique sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium, ni sur les chromosomes dans la moelle osseuse de souris traitées par 80 mg/kg par voie orale (essai cytogénétique in vivo), ni sur les lymphocytes humains en culture (essai cytogénétique in vitro) à des doses de 0,5 à 25 mg/mL. Le sertraline n’a pas entraîné de hausse significative de la fréquence des mutations dans les cellules du lymphome de souris L5178Y (TK +/-), que ce soit en présence ou en l’absence d’activation métabolique par des microsomes S9 de foie de rat normal. Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tableau 7 - Fécondité et performance reproductive

Tableau 8 - Tératologie

Tableau 9 - Études en périnatalité

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 ^PrZOLOFT^MD (chlorhydrate de sertraline), capsules à 25, 50 et 100 mg, Numéro de contrôle de la présentation : 270222, Monographie de produit : Upjohn Canada ULC. (Date de révision : 05 MAI 2023).