Mirena : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Table des matières ............................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...................................................... 4

1 Indications .................................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie .......................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie .......................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications ......................................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ............................................................ 5

4 Posologie et administration ........................................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .................................................................... 5

4.3 Reconstitution ................................................................................................................................. 5

4.4 Administration ................................................................................................................................ 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................................. 15

5 Surdose ....................................................................................................................................... 16

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................................... 16

7 Mises en garde et précautions ..................................................................................................... 17

Généralités .......................................................................................................................................... 17

Cancérogenèse et mutagenèse .......................................................................................................... 17

Appareil cardiovasculaire .................................................................................................................... 18

Conduite et utilisation de machines ................................................................................................... 18

Système endocrinien et métabolisme ................................................................................................ 18

Appareil digestif .................................................................................................................................. 19

Appareil génito-urinaire ...................................................................................................................... 19

Système sanguin et lymphatique ........................................................................................................ 19

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................................... 20

Surveillance et examens de laboratoire ............................................................................................. 20

Système nerveux ................................................................................................................................. 20

Fonction visuelle ................................................................................................................................. 21

Considérations périopératoires .......................................................................................................... 21

Fonction psychiatrique ....................................................................................................................... 21

Santé reproductive ............................................................................................................................. 21

Appareil cutané ................................................................................................................................... 25

7.1 Populations particulières .............................................................................................................. 25

7.1.1 Grossesse/grossesse intra-utérine ........................................................................................ 25

7.1.2 Allaitement............................................................................................................................ 26

7.1.3 Enfants et adolescent·e·s ...................................................................................................... 26

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................... 26

8 Effets indésirables ....................................................................................................................... 26

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................................... 26

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ......................................................... 26

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ................................. 28

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................ 28

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ............................................................. 28

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................................... 29

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................................. 29

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................................... 29

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................................ 29

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................................ 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................................ 30

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ...................................................................... 30

10 Pharmacologie clinique .............................................................................................................. 30

10.1 Mode d’action ............................................................................................................................. 30

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................................... 31

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................................... 34

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................................... 36

12 Particularités de manipulation du produit .................................................................................. 36

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................ 37

13 Renseignements pharmaceutiques............................................................................................. 37

14 Études cliniques......................................................................................................................... 37

14.1 Études cliniques par indication ................................................................................................... 37

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................................ 40

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................................... 44

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

MIRENA (système intra-utérin libérant du lévonorgestrel) est indiqué pour :

• la contraception pendant au maximum 8 ans
• le traitement de la ménorragie idiopathique mise en évidence par un examen diagnostique convenable, pendant un maximum de 5 ans, chez les personnes qui acceptent l’effet contraceptif de MIRENA.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescent·e·s (< 18 ans) : Faute de données, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants et les adolescents.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées : MIRENA n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

2 Contre-indications

MIRENA (système intra-utérin libérant du lévonorgestrel) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• grossesse confirmée ou soupçonnée
• syndrome inflammatoire pelvien actuel ou récurrent
• infection des voies génitales basses
• endométrite du postpartum
• hémorragie utérine anormale de cause inconnue
• anomalies utérines, dont fibromes qui déforment la cavité utérine
• tumeur maligne de l’utérus ou du col de l’utérus
• néoplasie progestodépendante, dont cancer du sein, confirmée ou soupçonnée
• cervicite
• dysplasie du col de l’utérus
• maladie ou insuffisance hépatique évolutive
• tumeurs hépatiques bénignes ou malignes
• avortement septique au cours des trois derniers mois
• hypersensibilité au lévonorgestrel ou à l’un des ingrédients de MIRENA ou de ses composants; une liste complète figure à la rubrique 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la présente monographie de produit
• endocardite bactérienne
• déficit immunitaire établi
• hémopathies malignes aiguës ou leucémies
• maladie trophoblastique récente en présence de taux d’hCG élevés
• port d’un dispositif intra-utérin (DIU)
• troubles associés à une augmentation de la susceptibilité aux infections pelviennes.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Les contraceptifs hormonaux NE CONFÈRENT AUCUNE PROTECTION contre les infections transmissibles sexuellement (ITS), y compris le VIH/sida. Pour la protection contre les ITS, on recommande l’utilisation de condoms en latex ou en polyuréthane EN PLUS DE MIRENA.
• La cigarette augmente le risque d’effets indésirables graves sur le cœur et les vaisseaux sanguins. Il faut conseiller aux personnes de ne pas fumer (voir 7 Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire).
• Les dispositifs contraceptifs intra-utérins, dont MIRENA, peuvent causer une perforation utérine (voir 7 Mises en garde et précautions – Perforation utérine).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Sans objet

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Contraception

Une fois inséré dans la cavité utérine, MIRENA offre une protection contraceptive efficace jusqu’à 8 ans. Si l’on souhaite continuer à utiliser MIRENA après 8 ans, il faut insérer un nouveau système MIRENA immédiatement après avoir retiré l’ancien.

Traitement de la ménorragie idiopathique

Une fois inséré dans la cavité utérine, MIRENA est efficace pour le traitement de la ménorragie idiopathique pendant cinq ans au maximum. Si, après 5 ans, la personne souhaite continuer à utiliser MIRENA, un nouveau système MIRENA doit être inséré immédiatement après le retrait de l’ancien. Il existe peu de données sur l’utilisation de MIRENA pour cette indication après plus de 5 ans.

Pour connaître la vitesse de libération in vivo estimée du lévonorgestrel (LNG) par MIRENA à divers moments, voir la section 10 Pharmacologie clinique – 10.3 Pharmacocinétique.

4.3 Reconstitution

Sans objet

4.4 Administration

Examen médical/consultation médicale

Avant d’insérer MIRENA, il faut expliquer son efficacité, ses effets secondaires et les risques qui y sont associés. Avant l’insertion, le professionnel de la santé doit aussi prendre tous les antécédents, faire un examen physique complet comprenant la prise de la tension artérielle et examiner les seins, le foie, les membres et les organes pelviens. Un frottis cervical (test de Papanicolaou) est effectué à la discrétion du professionnel de la santé. Le professionnel de la santé doit confirmer qu’il n’y a ni grossesse, ni infection transmissible sexuellement. Toute infection génitale doit être guérie. Pour savoir quand insérer le dispositif et exclure une grossesse, consulter 4 Posologie et administration – Insertion, retrait et remplacement. Il doit aussi déterminer la position de l’utérus ainsi que la taille de la cavité utérine. Il est particulièrement important de déposer MIRENA au fond de l’utérus pour que l’exposition de l’endomètre au progestatif soit uniforme, pour prévenir l’expulsion du système et pour que l’efficacité soit maximale. Comme les saignements irréguliers sont courants au cours des quelques premiers mois d’utilisation, il faut exclure la possibilité de maladie de l’endomètre avant d’insérer MIRENA (voir 7 Mises en garde et précautions – Appareil génito-urinaire : Irrégularités des saignements; et 8 Effets indésirables). Il est important d’informer la personne utilisant MIRENA que son profil de saignements pourrait changer par suite de l’insertion de MIRENA. Il faut suivre à la lettre les directives d’insertion. Le professionnel de la santé doit faire un nouvel examen de quatre à douze semaines après l’insertion et au moins une fois par année par la suite, voire plus souvent en cas de besoin clinique.

MIRENA ne convient pas à la contraception post-coïtale.

Insertion, retrait et remplacement

Chez les personnes fécondes, MIRENA doit être inséré dans les sept jours suivant le début des règles. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n’est alors nécessaire. MIRENA peut être inséré à tout moment au cours du cycle menstruel si le professionnel de la santé est raisonnablement certain (selon la définition de l’Organisation mondiale de la Santé) qu’il n’y a pas eu conception. Si l’insertion est effectuée plus de 7 jours après le début des règles, il faudra aussi utiliser une méthode de barrière ou s’abstenir d’avoir des relations sexuelles vaginales au cours des 7 jours suivants. Il faut tenir compte de la possibilité d’ovulation et de conception avant d’utiliser le produit. MIRENA peut être remplacé à tout moment pendant le cycle. Le système peut aussi être inséré immédiatement après un avortement survenant au premier trimestre.

Il faut remettre l’insertion après un avortement survenant au deuxième semestre pour un minimum de 6 semaines ou jusqu’à l’involution complète de l’utérus. Si l’involution est retardée, il faut attendre qu’elle soit complète avant d’effectuer l’insertion.

Après un accouchement, le système doit être inséré une fois l’involution utérine terminée et pas moins de six semaines après l’accouchement. En cas de retard important de l’involution, on doit envisager d’attendre douze semaines après l’accouchement pour insérer le système. En cas d’insertion difficile et/ou de douleur ou saignement exceptionnel pendant ou après l’insertion, il faut envisager la possibilité de perforation et prendre les mesures voulues, par exemple faire un examen physique et une échographie.

Si des saignements irréguliers surviennent chez une personne qui utilise MIRENA depuis longtemps, il faut prendre les mesures diagnostiques voulues.

Dans le cas de la contraception, le système doit être retiré ou remplacé après 8 ans d’utilisation.

En ce qui concerne la ménorragie idiopathique, le système doit être retiré ou remplacé après 5 ans d’utilisation. Il existe peu de données sur l’utilisation de MIRENA pour cette indication au-delà de 5 ans.

Pour retirer MIRENA, il faut saisir les fils du système avec une pince et tirer doucement. L’utilisation d’une force excessive pendant le retrait peut endommager le système. Une fois le système MIRENA retiré, il faut s’assurer qu’il est intact.

Si les fils ne sont pas visibles, il faut faire une échographie ou utiliser une autre méthode pour localiser MIRENA. Si MIRENA est dans la cavité utérine, on peut le retirer avec une pince, ce qui peut exiger la dilatation du canal cervical ou une autre intervention chirurgicale, telle qu’une hystéroscopie.

En cas de retrait difficile (soit retrait par un canal cervical étroit ou retrait chirurgical après une perforation), le réservoir cylindrique peut glisser et couvrir les ailes. Le cas échéant, aucune intervention n’est en général nécessaire si le système est intact. Il survient environ sept cas de glissement/séparation du réservoir cylindrique par million de retraits de MIRENA.

Un autre système peut au besoin être inséré au moment du retrait de l’ancien. Pour éviter la conception, il faut retirer le système dans les sept jours du début des règles, à condition que les règles soient régulières.

Si le système est retiré à un autre moment ou en cas de règles irrégulières, s’il y a eu des rapports sexuels moins d’une semaine auparavant, la conception est possible si un autre système n’est pas inséré sur-le-champ. Si MIRENA n’est pas remplacé, il faut envisager de commencer à utiliser une nouvelle méthode de contraception une semaine avant le retrait du système.

L’insertion et le retrait du système peuvent être associés à des douleurs et des saignements et causer un évanouissement ou déclencher une crise d’épilepsie chez une personne épileptique. En cas de malaise général après l’insertion de MIRENA, il faut recommander d’attendre de 24 à 48 heures avant d’avoir des rapports sexuels.

Expulsion

Pour des renseignements sur l’expulsion, voir 7 Mises en garde et précautions – Fonction sexuelle et reproduction; Expulsion.

Disparition des fils du système

Si les fils du système ne sont pas visibles au moment de l’examen de suivi, il se peut qu’ils aient remonté dans l’utérus ou se soient brisés, ou que MIRENA se soit brisé, ait perforé l’utérus ou ait été expulsé. Si les fils ne sont plus de la même longueur qu’au moment de l’insertion, il est possible que le système ait été délogé (voir 7 Mises en garde et précautions – Fonction sexuelle et reproduction; Expulsion). Il faut écarter la possibilité de grossesse et localiser MIRENA par une échographie ou une radiographie (MIRENA est radio-opaque), ou en sondant délicatement la cavité utérine. Si MIRENA est délogé, il faut le retirer. Un autre système MIRENA peut être inséré à ce moment ou pendant les règles suivantes si on est certain qu’il n’y a pas eu conception.

Directives d’insertion

Avant d’insérer MIRENA, il faut parler de son efficacité et des risques et effets secondaires qui y sont associés.

Comme la technique d’insertion de MIRENA est différente de celle des autres dispositifs intra-utérins, il est important que le professionnel de la santé reçoive la formation nécessaire pour apprendre à insérer MIRENA.

Le professionnel de la santé doit bien se familiariser avec toutes les directives avant de tenter d’insérer le système MIRENA.

MIRENA est présenté dans un emballage stérile qui ne doit être ouvert qu’au moment de l’insertion. MIRENA est stérilisé à l’oxyde d’éthylène. Ne pas stériliser à nouveau. MIRENA est à usage unique. Il ne faut pas l’utiliser si l’emballage stérile est endommagé ou ouvert. Une fois le système sorti de l’emballage, il faut le manipuler en respectant les règles de l’asepsie. MIRENA doit être inséré avant la date de péremption qui figure sur l’étiquette.

MIRENA est accompagné des directives d’insertion et d’une fiche de rappel. On doit remplir cette fiche et la remettre à la personne l’utilisant après l’insertion du système.

Chez les personnes en âge de procréer, MIRENA doit être inséré dans la cavité utérine dans les sept jours du début des règles au moyen du dispositif d’insertion fourni et en suivant les directives à la lettre (Figure 1). Aucune méthode contraceptive supplémentaire n’est alors nécessaire. MIRENA peut être inséré à tout moment au cours du cycle menstruel si le professionnel de la santé est raisonnablement certain (selon la définition de l’Organisation mondiale de la Santé) qu’il n’y ait pas eu conception. Si l’insertion est effectuée plus de 7 jours après le début des règles, il faudra aussi utiliser une méthode de barrière ou s’abstenir d’avoir des relations sexuelles vaginales au cours des 7 jours suivants. Il faut tenir compte de la possibilité d’ovulation et de conception avant d’utiliser le produit. MIRENA ne convient pas à la contraception post-coïtale. Il peut être remplacé à tout moment pendant le cycle menstruel. Pour de plus amples renseignements sur le moment de l’insertion, voir la rubrique 4 Posologie et administration – 4.4 Administration; Insertion, retrait et remplacement.

Avant l’insertion, le professionnel de la santé doit effectuer un examen physique comprenant un examen pelvien, un examen des seins et un frottis cervical. Il doit aussi effectuer un examen gynécologique pour déterminer la taille et la position de l’utérus et exclure la possibilité de grossesse ou de toute autre contre-indication du système liée aux voies génitales.

Préparation

Insérer un spéculum pour voir le col de l’utérus et bien nettoyer le col de l’utérus et le vagin avec une solution antiseptique convenable.

Saisir la lèvre antérieure du col de l’utérus au moyen d’un tenaculum ou d’une pince convenable pour stabiliser l’utérus. Si l’utérus est rétroversé, il pourrait être préférable de saisir la lèvre postérieure du col de l’utérus. On peut exercer une légère traction sur la pince pour redresser le canal. Pendant l’insertion, la pince doit demeurer en place et on doit maintenir une légère traction sur le col de l’utérus.

Insérer délicatement une sonde dans le canal cervical jusqu’au fond pour déterminer la profondeur et confirmer la direction de la cavité utérine et exclure la présence d’anomalies intra-utérines (p. ex. cloison utérine, synéchies ou fibromes sous-muqueux) ou d’un autre contraceptif intra-utérin. En cas de difficulté, il faut envisager la dilatation du canal. Si une dilatation cervicale est nécessaire, il faut envisager l’utilisation d’analgésiques et/ou le bloc paracervical.

Insertion

Étape 1 – Ouverture de l’emballage stérile

• Ouvrir complètement l’emballage stérile (Figure 1). Par la suite, procéder de façon aseptique et porter des gants stériles.

  Figure 1 : Emballage stérile contenant MIRENA

Étape 2 – Chargement de MIRENA dans le tube d’insertion

• Pour charger MIRENA dans le tube d’insertion, pousser la glissière vers l’avant (dans le sens de la flèche) jusqu’au fond (Figure 2).

• IMPORTANT! Ne pas ramener la glissière vers l’arrière afin de ne pas libérer MIRENA prématurément. Une fois MIRENA libéré, on ne peut le charger de nouveau.

  Figure 2 : Chargement de MIRENA dans le tube d’insertion

  Mirena

  Tube d’insertion contenant un piston et une échelle graduée

  Bague

  Glissière

  Marque

  Tige contenant les fils

Étape 3 – Positionnement de la bague

• En tenant la glissière enfoncée, placer l’extrémité supérieure de la bague à la position qui correspond à la profondeur de la cavité utérine mesurée par la sonde (Figure 3).

  Figure 3 : La position de la bague correspond à la profondeur de la cavité utérine.

Étape 4 – Insertion de MIRENA

• En tenant la glissière enfoncée, insérer délicatement le dispositif d’insertion dans le canal cervical puis dans la cavité utérine jusqu’à ce que la bague soit à une distance d’environ 1,5 à 2 cm de l’orifice externe du col de l’utérus (Figure 4).
• REMARQUE : La bague ne doit pas atteindre le col de l’utérus. Elle doit être à une distance de 1,5 à 2 cm de l’orifice externe du col de l’utérus pour que les ailes aient assez d’espace pour se déployer dans la cavité utérine.

• IMPORTANT! Ne pas pousser trop fort sur le dispositif d’insertion. Au besoin, dilater le canal cervical.

  Profondeur de la cavité utérine

  Figure 4 : Avancer la bague du dispositif d’insertion jusqu’à une distance de 1,5 à 2 cm de l’orifice externe du col de l’utérus.

Étape 5 – Déploiement des ailes

• En tenant fermement le dispositif d’insertion, ramener la glissière jusqu’à la marque pour déployer les ailes de MIRENA (Figure 5). Attendre environ 10 secondes pour permettre le déploiement total des ailes de MIRENA.

  1,5 à 2,0 cm

  Figure 5 : Déploiement des ailes de MIRENA

Étape 6 – Atteinte de la position fundique

• Pousser délicatement le dispositif d’insertion vers le fond de l’utérus jusqu’à ce que la bague touche le col de l’utérus ou qu’une résistance soit ressentie. MIRENA devrait maintenant être dans la position fundique voulue (Figure 6).

  Figure 6 : MIRENA en position fundique

Étape 7 – Libération de MIRENA et retrait du dispositif d’insertion

• En maintenant le dispositif d’insertion en place, ramener la glissière vers l’arrière jusqu’à ce qu’elle s’arrête pour libérer MIRENA du tube d’insertion (Figure 7). Les fils sortiront automatiquement du dispositif d’insertion.
• Retirer délicatement le dispositif d’insertion.

• Couper les fils perpendiculairement, par exemple avec des ciseaux incurvés stériles, pour qu’ils dépassent le col de l’utérus d’environ 2 ou 3 cm. REMARQUE : Il ne faut pas couper les fils en biseau pour ne pas créer d’extrémités pointues.

  Figure 7 : Libération de MIRENA du tube d’insertion

L’insertion de MIRENA est maintenant terminée.

IMPORTANT!

En cas de doute quant à la position de MIRENA, faire une vérification (par exemple au moyen d’une échographie transvaginale). Retirer le système s’il est mal placé dans la cavité utérine. Il ne faut jamais insérer de nouveau un système qui a été retiré.

En cas d’inquiétude clinique et/ou de douleur ou saignement exceptionnel pendant ou après l’insertion, il faut prendre en temps opportun les mesures voulues, par exemple effectuer une échographie pour exclure la possibilité de perforation.

Le professionnel de la santé doit faire un nouvel examen de quatre à douze semaines après l’insertion et au moins une fois par année par la suite, voire plus souvent en cas de besoin clinique.

Utilisation de serviettes hygiéniques ou de coupes menstruelles

L’utilisation de serviettes hygiéniques est recommandée. Lors de l’utilisation de tampons ou d’une coupe menstruelle, il faut s’assurer de ne pas tirer sur les fils de MIRENA au moment de les remplacer.

Retrait/remplacement de MIRENA

Moment du retrait

• MIRENA ne doit pas demeurer en place dans l’utérus pendant plus de 8 ans. S’il est utilisé pour la contraception, il faut retirer le système MIRENA après 8 ans d’utilisation. S’il est utilisé pour le traitement de la ménorragie idiopathique, il faut retirer le système MIRENA après 5 ans d’utilisation.
• Pour empêcher la conception, il faut retirer MIRENA pendant les règles, si les règles sont toujours régulières. Si le système est retiré à un autre moment du cycle, il faut envisager de commencer à utiliser une nouvelle méthode de contraception une semaine avant le retrait du système. Si MIRENA est retiré à un autre moment du cycle et s’il y a eu des rapports sexuels dans la semaine précédant le retrait, la conception est possible.

Matériel nécessaire pour le retrait

Préparation

• Gants
• Spéculum

Retrait

• Pinces stériles

Marche à suivre

• Pour retirer MIRENA, il faut saisir les fils du système avec une pince et tirer doucement (Figure 8).
• Si les fils ne sont pas visibles, il faut faire une échographie pour localiser MIRENA.
• Si l’échographie révèle que MIRENA est dans la cavité utérine, on peut le retirer avec une pince étroite, par exemple une pince alligator, ce qui peut exiger la dilatation du canal cervical. Une fois MIRENA retiré, il faut s’assurer qu’il est intact.

Le retrait peut entraîner :

• une certaine douleur, des saignements et/ou des réactions vaso-vagales (par exemple syncope ou crise d’épilepsie chez une personne épileptique)
• un bris ou une incrustation du système MIRENA dans le myomètre, ce qui pourrait rendre son retrait difficile. Dans un tel cas, on peut recourir à une analgésie, à un bloc paracervical, à la dilatation du col de l’utérus, à une pince alligator ou un autre type de pince, ou encore à une hystéroscopie pour faciliter le retrait du dispositif.

Remplacement

Après 8 ans d’utilisation pour la contraception, et si l’onsouhaite continuer à utiliser MIRENA, un autre système doit être inséré immédiatement après le retrait de l’ancien.

MIRENA doit être remplacé si les symptômes de ménorragie idiopathique réapparaissent. Si, après 5 ans d’utilisation pour le traitement de la ménorragie idiopathique, l’utilisation continue de MIRENA est souhaitée, un nouveau système MIRENA doit être inséré immédiatement après le retrait de l’ancien.

Le nouveau système MIRENA peut être inséré à tout moment pendant le cycle menstruel.

Figure 8 : Retrait de MIRENA

4.5 Dose oubliée

Le système MIRENA doit être retiré après 8 ans lorsqu’il est utilisé pour la contraception, et après 5 ans lorsqu’il est utilisé pour la ménorragie idiopathique. Si l’utilisation continue de MIRENA est souhaitée, un autre système peut être inséré au moment du retrait de l’ancien. Si le système retiré était utilisé pour la contraception et était en place depuis plus de 8 ans, il faut confirmer qu’il n’y a pas eu conception avant d’en insérer un autre.

5 Surdose

Sans objet. MIRENA est un système intra-utérin.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

MIRENA contient 52 mg de lévonorgestrel dans un réservoir cylindrique composé d’une matrice de lévonorgestrel et de polydiméthylsiloxane. Le réservoir est monté sur la tige verticale d’un dispositif en forme de T fait de polyéthylène et recouvert d’une membrane en polydiméthylsiloxane et en silice qui assure la libération contrôlée du médicament. Le dispositif blanc en forme de T contient des pigments de sulfate de baryum qui le rendent visible à la radiographie et les fils en polyéthylène bruns qui servent au retrait du système contiennent des pigments d’oxyde de fer noir.

MIRENA est contenu dans un dispositif d’insertion EvoInserter présenté dans un emballage stérile (Figure 9). Le dispositif EvoInserter servant à l’insertion de MIRENA dans la cavité utérine est composé d’un manche, dont les deux côtés sont symétriques, et d’une glissière qui sont intégrés avec une bague, un système de blocage, un tube d’insertion et un piston. Le diamètre extérieur du tube d’insertion est de 4,4 mm. La tige verticale de MIRENA est chargée dans un tube d’insertion au bout du dispositif d’insertion. Les ailes sont alignées au préalable en position horizontale. Les fils servant au retrait du système sont à l’intérieur du tube d’insertion et du manche. Une fois MIRENA inséré, on doit jeter le dispositif d’insertion.

Figure 9 : Dispositif d’insertion EvoInserter de MIRENA

Mirena

Tube d’insertion contenant un piston et une échelle graduée

Bague

Glissière

Marque

Tige contenant les fils

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes au début de la Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.

Généralités

MIRENA doit être utilisé avec prudence chez les personnes qui présentent des migraines, des migraines focales avec perte asymétrique de la vision ou d’autres symptômes évoquant un accès ischémique transitoire cérébral, un mal de tête grave, une augmentation marquée de la tension artérielle ou une artériopathie grave évolutive ou antérieure, telle qu’accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde (voir 7 Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire; Système sanguin et lymphatique; Système nerveux). Il faut envisager le retrait de MIRENA si un des troubles ci-dessus survient.

Des cas de cancer du sein ont été signalés chez des personnes utilisant MIRENA (voir 7 Mises en garde et précautions – Cancérogenèse et mutagenèse).

MIRENA est destiné aux personnes en âge de procréer.

MIRENA n’est pas une méthode de contraception post-coïtale.

Précautions d’insertion, de retrait et de remplacement

Voir 4 Posologie et administration – Insertion, retrait et remplacement et Directives d’insertion.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été signalés chez des personnes utilisant MIRENA (voir 8 Effets indésirables).

Le taux d’incidence du cancer du sein associé à l’utilisation de MIRENA a été analysé dans le cadre d’une importante étude épidémiologique finlandaise au moyen des données des registres hospitaliers et des diagnostics de cancer selon le registre finlandais du cancer. Cette étude a révélé qu’il n’y avait pas de différence statistiquement significative pour ce qui est du taux d’incidence du cancer du sein entre 17 360 personnes utilisant MIRENA (total de plus de 58 000 années-personnes d’utilisation de MIRENA et de plus de 150 000 années-personnes de suivi) et 4 863 témoins. De plus, le taux d’incidence du cancer du sein chez ces personnes utilisant MIRENA a été comparé aux taux d’incidence moyens du cancer du sein en Finlande. Rien n’a donné à penser qu’il y avait une différence statistiquement significative entre les personnes utilisant MIRENA et la population finlandaise moyenne de sexe féminin à la naissance dans aucun des groupes d’âges étudiés (de 30 à 54 ans). Ces études ne montrent pas qu’il y a un rapport de causalité entre MIRENA et le cancer du sein, mais la possibilité d’élévation du risque de cancer du sein ne peut être totalement exclue, car ces études ne tiennent pas compte de facteurs confusionnels tels que la prise de contraceptifs hormonaux oraux par les témoins, la génétique et les facteurs liés au mode de vie et au milieu, comme le tabagisme et la consommation d’alcool.

Le vieillissement, les mutations héréditaires et les antécédents familiaux marqués sont les principaux facteurs de risque de cancer du sein. Les autres facteurs de risque établis comprennent la nulliparité, une première grossesse à terme après 30 ans, l’apparition des premières règles avant 12 ans, le fait de n’avoir jamais allaité et la consommation quotidienne d’alcool. Chez certaines personnes, l’utilisation d’un contraceptif hormonal peut accélérer la progression d’un cancer du sein existant mais non diagnostiqué. Des études plus poussées devront être menées pour déterminer s’il y a un lien certain entre les contraceptifs hormonaux et le risque de cancer du sein. Il n’y a actuellement pas de données probantes évoquant un lien entre l’utilisation de MIRENA et la survenue d’un cancer du sein ou la progression d’un cancer du sein infraclinique. Il n’y a pas lieu pour le moment de modifier les habitudes de prescription.

Il faut parler de l’auto-examen des seins aux personnes utilisant des contraceptifs hormonaux et leur dire de prévenir leur professionnel de la santé si elles décèlent une masse.

Appareil cardiovasculaire

En cas de thrombose artérielle, le professionnel de la santé doit évaluer le rapport avantages-risques de la poursuite de l’utilisation de MIRENA. Il doit en particulier envisager le retrait de MIRENA en cas d’artériopathie grave, telle qu’accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde. De plus, MIRENA doit être utilisé avec prudence en présence d’antécédents d’artériopathie grave, tels qu’accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde. Les personnes qui ont des antécédents de troubles thromboemboliques doivent savoir qu’il y a un risque de récurrence de ces troubles (voir 7 Mises en garde et précautions – Système sanguin et lymphatique et 8 Effets indésirables – 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Des cas d’accidents cardiovasculaires, dont infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral, ont été signalés depuis la commercialisation de MIRENA, mais un rapport de causalité avec MIRENA n’a pu être clairement établi dans aucun de ces cas.

Facteurs qui prédisposent à la coronaropathie

La cigarette augmente le risque d’effets secondaires cardiovasculaires graves et la mortalité. Les contraceptifs hormonaux augmentent ce risque, surtout avec l’âge.

Les autres facteurs qui exposent d’une manière indépendante les personnes à un risque élevé de maladie cardiovasculaire sont le diabète, l’hypertension et l’anomalie du bilan lipidique, ainsi que les antécédents familiaux de ces troubles.

Hypertension

Si une élévation marquée de la tension artérielle survient à un moment quelconque pendant l’utilisation de MIRENA chez une personne normotendue ou hypertendue, il faut envisager le retrait de MIRENA.

Cardiopathie congénitale ou valvulaire

MIRENA doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une cardiopathie congénitale ou valvulaire qui sont exposées à l’endocardite infectieuse.

Conduite et utilisation de machines

L’effet de MIRENA sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine n’a pas été étudié. Il faut dire à la personne concernéede ne pas prendre le volant ni utiliser de machines avant de savoir comment elle réagit à MIRENA.

Système endocrinien et métabolisme

Tolérance au glucose

Les œstroprogestatifs et les contraceptifs oraux qui ne contiennent qu’un progestatif, y compris ceux qui contiennent du lévonorgestrel, peuvent modifier la tolérance au glucose chez certaines personnes. On doit suivre de près les personnes diabétiques ou ayant des antécédents familiaux de diabète afin de déceler toute modification du métabolisme glucidique. Les jeunes personnes dont le diabète est récent, bien équilibré et non associé à une hypertension ou à d’autres signes de maladie vasculaire, comme des altérations du fond d’œil, doivent aussi être suivies de près. Selon le compte rendu d’une étude clinique, il n’y a pas eu de changement des besoins quotidiens moyens en insuline chez des personnes atteintes de diabète de type 1 ayant utilisé MIRENA pendant 12 mois.

Appareil digestif

Des troubles digestifs ont été signalés (voir 8 Effets indésirables – 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Appareil génito-urinaire

Irrégularités des saignements

Comme les saignements menstruels irréguliers ou les microrragies sont courants au cours des quelques premiers mois d’utilisation de MIRENA, il faut exclure la possibilité de maladie de l’endomètre avant l’insertion du système. Des saignements irréguliers chez les personnes utilisant MIRENA pourraient masquer les signes et symptômes de cancer du col de l’utérus ou de l’endomètre. Si des saignements irréguliers surviennent chez une personne utilisant MIRENA depuis longtemps, il faut prendre les mesures diagnostiques voulues.

Les règles durent parfois plus longtemps au cours des quelques premiers mois d’utilisation de MIRENA, mais par la suite, on a observé des cas de règles régulières peu abondantes, de saignements peu fréquents ou d’aménorrhée. Les saignements peu fréquents et l’aménorrhée s’installent graduellement chez respectivement environ 57 % et 16 % des personnes ayant recours à MIRENA au cours de la première année d’utilisation. À la fin de la huitième année d’utilisation de MIRENA, ces chiffres passent respectivement à 26 % et 34 %. Quand les règles sont moins abondantes, le taux d’hémoglobine dans le sang augmente. On a constaté une augmentation des taux d’hémoglobine et de ferritine sérique après l’insertion de MIRENA chez des personnes présentant une anémie provoquée par des saignements menstruels abondants.

La possibilité d’une grossesse doit être envisagée s’il n’y a pas de règles après au moins six semaines d’aménorrhée chez une personne dont les règles étaient régulières. Il n’est pas nécessaire de faire un test de grossesse chez les personnes aménorrhéiques, sauf en présence de symptômes qui le justifient.

Système sanguin et lymphatique

En cas de thrombose, le professionnel de la santé doit évaluer le rapport avantages-risques de la poursuite de l’utilisation de MIRENA. Il doit en particulier envisager le retrait de MIRENA en cas de thromboembolie veineuse, telle qu’une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Les personnes qui ont des antécédents de troubles thromboemboliques doivent savoir qu’il y a un risque de récurrence de ces troubles (voir 7 Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire et 8 Effets indésirables – 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Des cas de thromboembolie artérielle (TEA) et veineuse (TEV) ont été signalés depuis la commercialisation de MIRENA, mais un rapport de causalité avec MIRENA n’a pu être clairement établi dans ces cas. Selon des études épidémiologiques, le risque de thromboembolie veineuse pourrait être légèrement plus élevé lors de la prise d’un contraceptif oral ne contenant qu’un progestatif, mais les résultats ne sont pas statistiquement significatifs.

Les mesures diagnostiques et thérapeutiques voulues doivent être prises sur-le-champ en cas de signes ou symptômes de thrombose lors de l’utilisation de MIRENA. Les symptômes de thromboembolie sont les suivants : douleur et/ou œdème dans une jambe, douleur thoracique intense et soudaine irradiant ou non dans le bras gauche, essoufflement soudain, soudaine quinte de toux, tout mal de tête intense et prolongé inhabituel, perte partielle ou totale de la vue, diplopie, dysarthrie ou aphasie, vertiges, collapsus avec ou sans crise d’épilepsie focale, survenue soudaine d’une faiblesse ou d’un engourdissement très marqué d’un côté ou d’une partie du corps, troubles moteurs et abdomen aigu. Les signes et symptômes de thrombose rétinienne sont perte partielle ou totale inexpliquée de la vue, survenue d’une exophtalmie ou d’une diplopie, œdème papillaire et lésions vasculaires rétiniennes.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse

Les autres facteurs de risque généraux de TEV comprennent les suivants, sans toutefois s’y limiter : antécédents personnels ou familiaux (prédisposition génétique à la TEV si un membre de la famille a présenté une TEV relativement tôt dans sa vie), obésité grave (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) et lupus érythémateux aigu disséminé. Le risque de TEV augmente aussi avec l’âge et le tabagisme. Le risque de TEV peut être temporairement accru par une immobilisation prolongée, une chirurgie lourde ou un traumatisme. Les personnes qui présentent des varices ou qui ont une jambe dans le plâtre doivent être surveillées de près.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les personnes dont la fonction hépatique est altérée. En présence de troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique, il peut être nécessaire d’interrompre l’utilisation du contraceptif hormonal jusqu’à la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique (voir 2 Contre-indications).

À ce jour, aucune étude n’a été menée pour déterminer si le fait de contourner l’effet de premier passage hépatique, comme c’est le cas avec les contraceptifs hormonaux non oraux, réduit les inquiétudes chez les personnes qui présentent un trouble hépatique.

Ictère

Chez les personnes qui ont des antécédents d’ictère, les contraceptifs hormonaux doivent être prescrits avec grande prudence et sous surveillance étroite. En cas d’ictère, il faut envisager le retrait du système. Une cholostase liée à l’utilisation de contraceptifs hormonaux a été décrite chez des personnes qui avaient déjà présenté une cholostase de la grossesse. Une telle cholostase peut survenir de nouveau si la personne recommence à utiliser un contraceptif hormonal (voir 2 Contre-indications).

Surveillance et examens de laboratoire

Examen physique et suivi

Voir 4 Posologie et administration – Examen médical/consultation médicale.

Système nerveux

Mal de tête

MIRENA doit être utilisé avec prudence en présence d’antécédents de migraines, y compris de migraines accompagnées de symptômes neurologiques en foyer. Si des migraines apparaissent ou s’aggravent ou si des maux de tête récurrents, persistants ou intenses surviennent, il faut chercher la cause et envisager le retrait de MIRENA (voir 7 Mises en garde et précautions – Généralités; Appareil cardiovasculaire).

Fonction visuelle

Verres de contact

Il faut évaluer tout trouble ou toute gêne oculaire survenant pendant l’utilisation d’un contraceptif hormonal, dont ceux liés au port de verres de contact. Le cas échéant, il faut consulter un ophtalmologue. L’arrêt temporaire ou permanent du port de verres de contact pourrait être souhaitable.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques après une chirurgie

Chez les personnes utilisant MIRENA qui doivent subir une chirurgie exigeant une immobilisation prolongée, un suivi étroit s’impose pour que les signes et symptômes de thromboembolie puissent être décelés.

Fonction psychiatrique

Les personnes qui ont des antécédents de troubles émotionnels, surtout de dépression, peuvent être plus exposées à la récurrence de la dépression pendant l’utilisation de MIRENA. En cas de dépression grave, il faut envisager le retrait de MIRENA, car la dépression peut être liée au médicament.

Santé reproductive

Fonction sexuelle et reproduction

Grossesse ectopique

Le risque de grossesse ectopique est plus grand chez les personnes qui ont des antécédents de grossesse ectopique, qui ont déjà subi une chirurgie des trompes ou qui ont déjà présenté une infection pelvienne. Il faut envisager sérieusement la possibilité de grossesse ectopique si une personne utilisant MIRENA tombe enceinte. La grossesse est rare pendant l’utilisation de MIRENA, mais la possibilité relative de grossesse ectopique est plus grande quand une personne utilisant MIRENA tombe enceinte. Dans de tels cas, jusqu’à la moitié des grossesses sont ectopiques. La possibilité de grossesse ectopique doit être envisagée en cas de douleur abdominale basse, surtout quand la personne a sauté ses règles ou en cas de saignement chez une personne aménorrhéique.

Les personnes qui optent pour MIRENA doivent être informées du risque de grossesse ectopique, y compris de la possibilité d’altération ou de perte de la fertilité. Il faut leur apprendre à reconnaître les signes et symptômes de grossesse ectopique et leur dire de les signaler à leur professionnel de la santé.

Selon les résultats réunis des études cliniques prospectives sur MIRENA, le taux global de grossesse ectopique est de 0,06 pour 100 années-personnes, taux semblable à celui signalé au cours d’une étude de pharmacovigilance fondée sur des données recueillies chez plus de 17 000 personnes ayant utilisé MIRENA. Au cours d’une importante étude de cohorte prospective, comparative et non interventionnelle comportant une période d’observation d’un an, le taux de grossesse ectopique associé à MIRENA a été de 0,02 pour 100 années-personnes.

Expulsion

L’expulsion partielle ou totale de MIRENA entraîne une perte d’efficacité. Les symptômes d’expulsion partielle ou totale de MIRENA peuvent comprendre saignements ou douleur, mais le système peut être expulsé de la cavité utérine sans qu’on ne s’en aperçoive. Comme MIRENA réduit le flux menstruel, une augmentation du flux menstruel peut témoigner de l’expulsion du système.

Au cours d’une étude clinique de cinq ans, le taux cumulatif net d’expulsion du système a été d’entre 3,4 pour 100 personnes au cours de la première année et 4,9 pour 100 personnes au cours de la cinquième année. Les taux d’expulsion de MIRENA sont comparables à ceux des DIU au cuivre.

Au cours d’une grande étude de cohorte rétrospective (durée d’observation moyenne de 2 ans) menée auprès de personnes utilisant un SIU-LNG ou un DIU au cuivre (N = 326 658 ), l’incidence globale de l’expulsion a été de 2,74 pour 100 insertions d’un SIU/DIU. L’incidence de l’expulsion a été de 7,75 pour 100 insertions chez les personnes dont le SIU/DIU avait été inséré immédiatement après l’accouchement (soit de 0 à 3 jours après l’accouchement) et de 2,95 pour 100 insertions chez les personnes chez qui aucun accouchement n’avait été documenté au cours des 52 semaines précédentes. Les taux d’expulsion à d’autres moments après l’accouchement étaient en général semblables à ceux observés chez les personnes qui n’avaient pas accouché au cours des 52 semaines précédentes. Ces données limitées semblent indiquer une augmentation du risque d’expulsion lorsque le dispositif est inséré immédiatement après l’accouchement (voir 8 Effets indésirables – 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation) ou après un avortement survenant au deuxième trimestre.

Une analyse des facteurs de risque d’expulsion chez les personnes qui n’avaient pas accouché dans les 12 mois précédant l’insertion (N = 228 834 ) a montré que le risque d’expulsion était accru :

• en présence d’antécédents de règles abondantes : L’incidence de l’expulsion a été de 7,37 pour 100 insertions chez les personnes qui avaient des antécédents de ménorragie récents (12 mois ou moins avant l’insertion) et de 9,24 pour 100 insertions chez celles qui avaient des antécédents de ménorragie récents ou non (> 12 mois), comparativement à celles chez qui une ménorragie n’avait jamais été diagnostiquée (2,10 expulsions pour 100 insertions).
• en présence d’un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à la normale au moment de l’insertion : Ce risque augmente progressivement avec l’augmentation de l’IMC. Comparativement aux personnes ayant un IMC normal (2,14 expulsions pour 100 insertions), l’incidence de l’expulsion a été de 5,39 pour 100 insertions chez celles présentant une obésité morbide (IMC ≥ 40).

Il faut expliquer comment reconnaître les signes possibles d’expulsion et lui apprendre à vérifier les fils de MIRENA. Il faut lui conseiller de communiquer avec un professionnel de la santé si elle ne peut pas trouver les fils et de ne pas avoir de rapports sexuels ou d’utiliser une méthode de contraception de barrière (telle que le condom) jusqu’à ce que la position de MIRENA puisse être confirmée. Si on soupçonne une expulsion sur la foi de l’échographie, envisager d’effectuer un autre examen d’imagerie diagnostique, par exemple une radiographie.

Si le système MIRENA est délogé, il doit être retiré; un autre système peut être inséré au même moment, à condition qu’on ait écarté la possibilité de grossesse.

Le risque d’expulsion peut être accru quand l’involution utérine n’est pas complètement terminée au moment de l’insertion. Après un accouchement ou un avortement survenant au deuxième trimestre, il faut laisser passer au moins six semaines ou attendre que l’involution utérine soit terminée avant d’insérer MIRENA.

Kystes de l’ovaire (atrésie folliculaire retardée)

Comme l’action contraceptive de MIRENA est surtout due à son effet local sur l’utérus, on observe en général des cycles ovulatoires avec rupture des follicules chez les personnes en âge de procréation. Il arrive parfois que l’atrésie folliculaire soit retardée et que la folliculogenèse se poursuive. Les follicules hypertrophiés ainsi formés ne peuvent cliniquement être différenciés des kystes de l’ovaire.

Des effets indésirables au médicament à type de kystes de l’ovaire ont été signalés chez 6,8 à 8,2 % des personnes utilisant MIRENA pour la contraception (durée d’utilisation de 1 à 5 ans) et chez 5,5 à 10,4 % de celles utilisant MIRENA pour le traitement de la ménorragie (durée d’utilisation de 6 mois à 5 ans). Au cours d’un important essai clinique (n = 2 246), il y a eu 1,2 kyste fonctionnel de l’ovaire pour 100 années-personnes. Les kystes sont en général petits et disparaissent d’eux-mêmes en quelques mois.

La plupart de ces kystes sont asymptomatiques, mais certains s’accompagnent d’une douleur pelvienne ou d’une dyspareunie. Dans la plupart des cas, les kystes de l’ovaire disparaissent d’eux-mêmes en deux ou trois mois. Dans le cas contraire, on recommande la poursuite de la surveillance échographique continue et la prise d’autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Infection pelvienne

Le dispositif d’insertion contribue à prévenir la contamination de MIRENA par des microorganismes pendant l’insertion, ce qui réduit le risque d’infection pelvienne. Le système doit être manié de façon aseptique (voir 4 Posologie et administration – Directives d’insertion). Les facteurs de risque connus de syndrome inflammatoire pelvien sont les suivants : partenaires sexuels multiples, rapports sexuels fréquents et jeune âge. Les causes moins courantes de syndrome inflammatoire pelvien sont actinomycose pelvienne et tuberculose pelvienne, qui sont toutes deux extrêmement rares. Au total, dans l’ensemble des études cliniques, des infections des voies génitales supérieures ont été signalées chez 3,5 % des personnes utilisant MIRENA. Plus précisément, 2,1 % d’entre elles ont signalé une endométrite, 0,6 % ont signalé un syndrome inflammatoire pelvien, et ≤ 0,5 % ont signalé un autre type d’infection des voies génitales supérieures. La fréquence de ces infections était plus élevée au cours de la première année d’utilisation. Il y a un risque accru de syndrome inflammatoire pelvien lié à l’insertion au cours des 20 jours suivant l’insertion des dispositifs intra-utérins. Par la suite, le risque de syndrome inflammatoire pelvien est faible pendant l’utilisation de tels dispositifs ou de MIRENA. Il faut dire à la personne concernée d’avertir sans tarder son professionnel de la santé en cas de symptômes évocateurs de syndrome inflammatoire pelvien.

En cas d’endométrites ou d’infections pelviennes à répétition ou d’infection aiguë qui ne répond pas au traitement après quelques jours, il faut retirer MIRENA.

Actinomycose

L’actinomycose a été associée aux DIU. Chez les personnes symptomatiques, il faut retirer MIRENA et instaurer une antibiothérapie. La signification de la détection d’organismes de type Actinomyces par un test de Papanicolaou chez une personne utilisant un DIU qui ne présente pas de symptômes étant inconnue, cette seule observation ne commande pas toujours le retrait de MIRENA et un traitement. Dans la mesure du possible, le diagnostic par le test de Papanicolaou doit être confirmé par une culture.

Septicémie

De rares cas de septicémie à streptocoques du groupe A (SGA) ayant un lien temporel avec l’insertion de MIRENA ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Parce que la probabilité de décès attribuable aux SGA est plus élevée lorsque le traitement est retardé, il est important de garder à l’esprit ces cas d’infections rares mais graves. Il est essentiel de procéder de façon aseptique lors de l’insertion de MIRENA afin de réduire au minimum le risque d’infections graves comme celles à SGA.

Perforation utérine

Une perforation partielle (incrustation dans l’utérus) ou totale de la paroi ou du col de l’utérus peut survenir pendant l’insertion, bien que la perforation ne puisse être découverte que plus tard. Une perforation partielle ou totale peut entraîner la grossesse. En cas de perforation partielle ou totale, il faut localiser et retirer MIRENA, ce qui peut exiger une chirurgie. En cas de perforation partielle (incrustation dans l’utérus), le retrait de MIRENA peut être difficile. Un retard dans la détection de la perforation peut entraîner une migration du système hors de la cavité utérine, des adhérences, une péritonite, une perforation et une occlusion intestinales, un abcès et une érosion des viscères voisins. Le risque de perforation utérine dépend de l’expérience de la personne qui insère le système. Le retrait d’un système intra-utérin perforant l’utérus a dans quelques cas été associé au glissement/à la séparation du réservoir cylindrique. Au cours des études cliniques sur MIRENA, l’incidence de la perforation a été d’entre 0,1 et 1 pour 1 000 insertions. Les personnes qui allaitaient ne pouvaient participer à ces études cliniques.

Au cours d’une importante étude de cohorte prospective, comparative et non interventionnelle (comportant une période de suivi d’un an) menée auprès de personnes utilisant MIRENA et un DIU au cuivre (N = 61 448), l’incidence de la perforation a été de 1,3 (IC à 95 % de 1,1 à 1,6) pour 1 000 insertions dans l’ensemble de la cohorte de l’étude, de 1,4 (IC à 95 % de 1,1 à 1,8) pour 1 000 insertions dans la cohorte utilisant MIRENA et de 1,1 (IC à 95 % de 0,7 à 1,6) pour 1 000 insertions dans la cohorte utilisant un DIU au cuivre. La période d’observation a été prolongée à cinq ans dans un sous-groupe de cette étude (n = 39 009 pour le SIU-LNG ou le DIU au cuivre), et l’incidence de la perforation décelée à tout moment au cours de la totalité de la période de cinq ans a été respectivement de 2,0 (IC à 95 % de 1,6 à 2,5) pour 1 000 insertions, de 2,1 (IC à 95 % de 1,6 à 2,8) pour 1 000 insertions et de 1,6 (IC à 95 % de 0,9 à 2,5) pour 1 000 insertions.

L’étude a montré que tant l’allaitement au moment de l’insertion que l’insertion jusqu’à 36 semaines après l’accouchement étaient associés à un risque accru de perforation (voir Tableau 2). On a confirmé ces facteurs de risque dans le sous-groupe suivi pendant cinq ans. Ces deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU inséré.

Tableau 2 – Incidence de la perforation pour 1 000 insertions observée pendant un an dans l’ensemble de la cohorte de l’étude stratifiée en fonction de l’allaitement et du délai écoulé depuis l’accouchement au moment de l’insertion (personnes ayant déjà eu au moins un enfant)

Le risque de perforation peut être plus grand quand l’anatomie de l’utérus est anormale ou en présence d’un utérus rétroversé fixe.

Pour réduire le risque de perforation dans le postpartum, il ne faut pas insérer MIRENA moins de six semaines après l’accouchement ou avant que l’involution utérine soit terminée. En cas de retard de l’involution, on doit envisager d’attendre douze semaines après l’accouchement pour insérer le système. L’insertion de MIRENA immédiatement après un avortement survenant au premier trimestre n’accroît pas le risque de perforation, mais en cas d’avortement survenant au deuxième trimestre, il faut attendre que l’involution utérine soit terminée avant d’insérer MIRENA.

Pour réduire le risque de perforation, il faut suivre à la lettre les directives d’insertion (voir 4 Posologie et administration – Directives d’insertion).

Avant l’insertion de MIRENA, il faut informer la personne concernée du risque de perforation utérine, leur apprendre à reconnaître les symptômes qui peuvent survenir en cas de perforation, dont une douleur abdominale basse intense pouvant être associée à des saignements après l’insertion ou à la disparition ou au changement de la longueur des fils. Les personnes présentant des facteurs de risque élevé de perforation utérine doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Pour connaître les résultats concernant les facteurs de risque de perforation utérine obtenus lors d’une autre vaste étude de cohorte rétrospective, voir 8 Effets indésirables – 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Incrustation dans l’utérus

MIRENA peut s’incruster dans le myomètre, ce qui peut en réduire l’efficacité contraceptive et entraîner une grossesse. En cas d’incrustation, il faut retirer MIRENA. Le retrait d’un système incrusté peut être difficile et exiger une chirurgie.

Fertilité : MIRENA n’a pas d’effet sur la fertilité ultérieure, la fertilité se normalisant dès le retrait de MIRENA (voir 10 Pharmacologie clinique – 10.2 Pharmacodynamie).

Appareil cutané

Des troubles de la peau et des tissus sous-cutanés ont été signalés (voir 8 Effets indésirables – 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse/grossesse intra-utérine

MIRENA est contre-indiqué chez les personnes qui sont enceintes ou croient l’être (voir aussi 2 Contre-indications). En cas de grossesse pendant l’utilisation de MIRENA, le système doit être retiré, car la présence d’un système intra-utérin peut accroître le risque d’avortement ou de travail avant terme. Le retrait de MIRENA ou l’exploration de l’utérus peut causer un avortement spontané. En cas de grossesse intra-utérine pendant l’utilisation de MIRENA, il faut envisager les facteurs ci-dessous.

1. a) Risque d’avortement septique
2. b) Poursuite de la grossesse

Si MIRENA ne peut être retiré ou si la décision est prise de ne pas le faire retirer, il faut indiquer que MIRENA accroît le risque de fausse couche, de septicémie et de travail et d’accouchement avant terme. La possibilité de grossesse ectopique doit être exclue. Il faut faire un suivi assidu et indiquer qu’il faut signaler tout symptôme anormal, tel que fièvre, frissons, crampes, douleur abdominale, saignements, pertes vaginales ou fuite de liquides.

1. c) Effets à long terme et anomalies congénitales

On ne connaît pas les effets à long terme chez l’enfant lors de la poursuite de la grossesse malgré l’utilisation de MIRENA. Il y a eu peu de cas d’anomalies congénitales chez les enfants nés vivants. Chez des personnes utilisant un SIU-LNG qui étaient tombées enceintes, il y a eu peu de cas de masculinisation des organes génitaux externes du fœtus femelle attribuables à l’exposition locale au lévonorgestrel.

7.1.2 Allaitement

L’utilisation de contraceptifs hormonaux n’est pas la méthode de contraception de premier choix pendant l’allaitement. Une étude publiée a révélé que pendant l’allaitement, 0,1 % de la dose quotidienne de lévonorgestrel pouvait être ingérée par le nourrisson. Bien que le lévonorgestrel ait été retrouvé dans le lait de personnes utilisant MIRENA, il ne semble pas avoir eu d’effet défavorable sur la croissance et le développement de nourrissons dont la mère avait commencé à utiliser MIRENA six semaines après l’accouchement. Les contraceptifs qui ne contiennent qu’un progestatif ne semblent pas avoir d’effet sur la qualité du lait maternel ni sur la quantité de lait produite. On a toutefois signalé des cas isolés de baisse de production de lait chez les personnes utilisant MIRENA.

7.1.3 Enfants et adolescent·e·s

Enfants et adolescent·e·s (< 18 ans) : Faute de données, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants et les adolescent·e·s.

7.1.4 Personnes âgées

MIRENA n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans la plupart des cas, les saignements menstruels sont modifiés après l’insertion de MIRENA. Avec le temps, la fréquence de l’aménorrhée et des saignements peu fréquents augmente, et la fréquence des saignements prolongés, irréguliers et fréquents baisse (7 Mises en garde et précautions – Appareil génito-urinaire : Irrégularités des saignements; et 10 Pharmacologie clinique – 10.2 Pharmacodynamie).

La rubrique 7 Mises en garde et précautions parle des effets indésirables graves que sont la grossesse ectopique, la grossesse intra-utérine, la septicémie, le syndrome inflammatoire pelvien, la perforation, l’expulsion et les kystes de l’ovaire.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des études cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les études cliniques d'un autre médicament.

Des données sur les effets indésirables du médicament ont été recueillies à l’échelle mondiale chez un total de 3 754 personnes utilisant MIRENA au cours de neuf études cliniques sur la contraception (n = 3 422) et de dix études cliniques sur la ménorragie (n = 332). La durée du traitement a varié d’une étude à l’autre, ayant été de trois mois à cinq ans pour les études sur l’utilisation de MIRENA pour la ménorragie et d’un mois et demi à cinq ans pour les études sur l’utilisation de MIRENA pour la contraception.

Les effets indésirables du médicament ont été plus courants au cours des quelques mois suivant l’insertion de MIRENA, mais se sont graduellement atténués par la suite. Le profil des effets indésirables du médicament a été le même pour les deux indications.

Tableau 3 ‒ Nombre et pourcentage de personnes (≥ 1,0 %) ayant présenté des effets indésirables liés au traitement en fonction du terme privilégié^a – ensemble d’analyse intégral pour toutes les études sur la contraception et le traitement de la ménorragie par MIRENA

a Version 11,0 du dictionnaire MedDRA

N = nombre total de personnes participant aux études

Remarque : Dans les comptes rendus originaux des études, le rapport de causalité entre les effets indésirables et le traitement est qualifié comme suit : « affirmatif », « possible », « probable » ou « certain ».

Une étude distincte portant sur 362 personnes ayant utilisé MIRENA pendant plus de 5 ans a montré un profil d’effets indésirables cohérent au cours des années 6 à 8, comme le montre le Tableau 3. À la fin de la huitième année d’utilisation, une aménorrhée et des saignements peu fréquents ont été observés par 34 % et 26 % des personnes utilisant MIRENA, respectivement; des saignements irréguliers sont survenus chez 10 % des personnes utilisant MIRENA, des saignements fréquents chez 3 % d’entre elles et des saignements prolongés chez 3 % d’entre elles. Dans cette étude, 9 % des personnes ont signalé une prise de poids en tant qu’effet indésirable; on ignore si cette prise de poids a été causée par MIRENA.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Sans objet

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Sans objet

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables de MIRENA qui ont été signalés le plus souvent (c’est-à-dire chez plus de 10 % des cas) dans le cadre de la pharmacovigilance ont été hémorragies utérines/vaginales (dont hémorragies fréquentes, prolongées ou abondantes, microrragies, oligoménorrhée et aménorrhée) et kystes bénins de l’ovaire.

Au cours d’une importante étude de cohorte prospective, comparative et non interventionnelle (comportant une période de suivi d’un an) menée auprès de personnes utilisant MIRENA et un DIU au cuivre (N = 61 448), l’incidence de la perforation a été de 1,3 (IC à 95 % de 1,1 à 1,6) pour 1 000 insertions dans l’ensemble de la cohorte de l’étude, de 1,4 (IC à 95 % de 1,1 à 1,8) pour 1 000 insertions dans la cohorte utilisant MIRENA et de 1,1 (IC à 95 % de 0,7 à 1,6) pour 1 000 insertions dans la cohorte utilisant un DIU au cuivre. Cette étude a démontré que l’allaitement au moment de l’insertion et l’insertion jusqu’à 36 semaines après l’accouchement sont des facteurs de risque indépendants de perforation (voir 7 Mises en garde et précautions – Fonction sexuelle et reproduction : Perforation utérine).

Les effets de l’allaitement et du moment de l’insertion du DIU après un accouchement sur les risques de perforation utérine et d’expulsion du DIU ont été évalués lors d’une grande étude de cohorte rétrospective (durée d’observation moyenne de 2 ans) menée auprès de personnes utilisant le SIU-LNG et un DIU au cuivre (N = 326 658). Les résultats de l’étude ont montré que le risque de perforation utérine était plus élevé lorsque le DIU avait été inséré ≤ 6 semaines après un accouchement. Les résultats de l’insertion immédiate (0 à 3 jours) après un accouchement sont limités en raison du nombre relativement faible d’insertions survenues pendant cette période. Les personnes qui allaitaient au moment de l’insertion présentaient un risque 33 % plus élevé de perforation (rapport des risques instantanés [RRI] corrigé : 1,33; intervalle de confiance [IC] à 95 % de 1,07 à 1,64) que celles qui n’allaitaient pas au moment de l’insertion. Un risque de perforation utérine progressivement plus faible a été observé dans les différentes périodes au-delà de 6 semaines après l’accouchement, et ce, aussi bien chez les personnes qui allaitaient que chez celles qui n’allaitaient pas. Pour ce qui est du risque d’expulsion, l’étude a montré qu’il était plus élevé en présence d’antécédents de règles abondantes de même que lorsque l’IMC était supérieur à la normale au moment de l’insertion; ce risque s’accroît graduellement à mesure que l’IMC augmente. L’étude a également montré que le risque d’expulsion est plus élevé dans les cas d’insertions réalisées immédiatement après l’accouchement (soit entre 0 et 3 jours après l’accouchement) (voir 7 Mises en garde et précautions – Fonction sexuelle et reproduction; Expulsion).

Les effets indésirables sont plus courants au cours des quelques mois suivant l’insertion de MIRENA; leur fréquence diminue avec le temps. Outre les effets indésirables observés au cours des études cliniques, ceux ci-dessous ont été signalés chez des personnes utilisant MIRENA, mais un rapport de causalité avec MIRENA ne pouvait pas toujours être établi.

Tableau 4 ‒ Effets indésirables signalés dans le cadre de la pharmacovigilance

Des cas de bris du dispositif ont été signalés avec MIRENA. Le bris est possible quand on insère ou retire MIRENA. Il faut localiser et retirer les pièces qui se sont détachées, ce qui peut exiger une chirurgie. Quand on retire MIRENA, il faut s’assurer que le dispositif est intact.

Depuis la commercialisation, on a signalé des cas isolés de baisse de production de lait pendant l’utilisation d’un SIU-LNG.

Les fils du système pourraient être ressentis pendant les rapports sexuels.

Les effets indésirables du médicament suivants ont été signalés au cours de l’insertion ou du retrait de MIRENA : douleur, saignements, réaction vaso-vagale liée à l’insertion avec étourdissements ou syncope. L’insertion et le retrait peuvent provoquer une crise d’épilepsie chez les personnes épileptiques.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il faut consulter les renseignements posologiques sur les médicaments concomitants pour cerner les interactions possibles.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’effet de MIRENA sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine n’a pas été étudié. Il faut déconseiller de prendre le volant et d’utiliser des machines avant de connaître la réaction à MIRENA.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude sur les interactions entre MIRENA et d’autres médicaments n’a été menée.

L’effet des contraceptifs hormonaux peut être altéré par les médicaments qui induisent les enzymes hépatiques, en particulier celles du cytochrome P₄₅₀. L’influence de ces médicaments sur l’efficacité de MIRENA n’a pas été étudiée, mais on ne croit pas qu’elle soit importante en raison de l’action locale de MIRENA.

Substances qui accroissent la clairance du lévonorgestrel

Les substances qui accroissent la clairance du lévonorgestrel comprennent la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et, possiblement, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits qui contiennent du millepertuis commun.

Substances ayant des effets variables sur la clairance du lévonorgestrel

Quand ils sont administrés avec des hormones sexuelles, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidique peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du progestatif.

Substances qui réduisent la clairance du lévonorgestrel (inhibiteurs enzymatiques)

Les inhibiteurs puissants et modérés des isoenzymes CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (p. ex. le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex. la clarithromycine et l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse, peuvent accroître les concentrations plasmatiques du progestatif.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

Prélèvements tissulaires

Un pathologiste qui examine un prélèvement chirurgical ou effectue un test de Papanicolaou doit savoir si la personne utilise MIRENA.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

MIRENA est un petit dispositif en polyéthylène en forme de T dont la tige verticale est à l’intérieur d’un réservoir cylindrique qui contient du lévonorgestrel (Figure 10). MIRENA est une méthode de contraception réversible à action prolongée (MCRAP). Une fois inséré dans l’utérus, MIRENA libère le lévonorgestrel de façon continue pendant au maximum 8 ans. Comme le système est dans l’utérus, la dose quotidienne peut être très faible, l’hormone étant libérée directement dans l’organe cible. MIRENA contient au total 52 mg de lévonorgestrel. Le taux de libération in vivo du lévonorgestrel 24 jours après l’insertion est d’environ 21 mcg par jour, diminuant continuellement pour atteindre environ 19 mcg par jour après 1 an, 11 mcg par jour après 5 ans et 7 mcg par jour après 8 ans d’utilisation (voir Tableau 7). MIRENA ne contient aucun œstrogène.

Figure 10 : MIRENA (système intra-utérin libérant du lévonorgestrel)

dispositif en forme de T fait de polyéthylène

réservoir cylindrique contenant le lévonorgestrel

fils en polyéthylène

10.2 Pharmacodynamie

L’action contraceptive de MIRENA est surtout attribuable à l’effet progestatif qu’exerce le lévonorgestrel sur la cavité utérine. Le lévonorgestrel a un puissant effet antiprolifératif sur l’endomètre et produit un épaississement de la glaire cervicale qui empêche le passage des spermatozoïdes dans le canal cervical. Il inhibe l’ovulation dans certains cas. Les études cliniques sur MIRENA ont été menées surtout auprès de personnes de plus de 18 ans ayant déjà eu au moins un enfant. Au cours de ces études, qui ont porté sur plus de 7 600 années-personnes, l’indice de Pearl global a été de 0,11 et les taux de grossesse cumulatifs bruts pendant une période de cinq ans ont été de 0 à 1,2 pour 100 personnes.

Après le retrait de MIRENA, les règles se normalisent rapidement. Au cours des études cliniques, après cinq années d’utilisation, la morphologie de l’endomètre s’est normalisée dans un délai d’un à trois mois après le retrait de MIRENA. MIRENA n’a pas d’effet sur la fertilité ultérieure, la fertilité se normalisant dès le retrait de MIRENA. Des personnes ayant demandé à leur professionnel de la santé de retirer MIRENA parce qu’elles voulaient concevoir ont été suivies pendant 24 mois. Pendant la période de 24 mois, près de 90 % d’entre elles ont pu concevoir.

Au cours des quelques mois suivant l’insertion du système, il y a une réduction graduelle de la durée et du volume des saignements menstruels et des pertes de sang. Par la suite, certaines personnes ont des règles régulières peu abondantes tandis que d’autres présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Il y a des saignements prolongés ou irréguliers chez respectivement 22 % et 67 % des personnes au cours des 90 jours suivant l’insertion post-menstruelle de MIRENA et chez respectivement 3 et 19 % des personnes à la fin de la première année. En outre, il y a une aménorrhée ou des saignements peu fréquents chez respectivement 0 et 11 % des personnes au cours des 90 premiers jours, mais chez respectivement 16 et 57 % des personnes à la fin de la première année (Tableau 5). On a montré qu’une réduction des saignements produit une augmentation des taux d’hémoglobine et de ferritine sériques en présence d’anémie provoquée par des saignements menstruels abondants.

Tableau 5 ‒ Pourcentage des personnes respectant les critères associés aux divers profils de saignements au cours des 90 premiers jours et après 1 année

Les saignements menstruels ont été étudiés au cours des 12 mois suivant l’insertion de MIRENA chez 1 495 personnes inscrites à une étude clinique. Le nombre total moyen de jours où il y a eu des saignements vaginaux ou des microrragies a baissé : il était de 16,1 au cours du premier mois et de 3,8 au cours du 12^e mois (voir Tableau 6).

Tableau 6 ‒ Nombre total de jours où il y a eu des saignements vaginaux/microrragies au cours des 12 mois suivant l’insertion de MIRENA

L’altération des saignements menstruels observée chez les personnes utilisant MIRENA résulte de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et non de la suppression du cycle ovulatoire. Il n’y a pas de différence nette en ce qui a trait au développement folliculaire, à l’ovulation ou à la production d’estradiol et de progestérone entre des personnes chez qui les saignements sont différents. La fonction ovarienne est normale et les concentrations d’estradiol se maintiennent même chez les personnes utilisant MIRENA qui sont aménorrhéiques.

L’effet de MIRENA sur la fonction ovarienne dépend des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel. Bien qu’elles varient beaucoup d’une personne à l’autre, les concentrations plasmatiques demeurent relativement constantes chez une même personne. Dans certains cas, on observe des cycles ovulatoires normaux, tandis que dans d’autres, on observe des cycles anovulatoires avec une certaine inhibition de la production d’estradiol, une anovulation avec une activité folliculaire marquée ou une ovulation avec une phase lutéale inadéquate. Il y a en général une corrélation entre des cycles anovulatoires et une augmentation des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, de tels cycles étant plus courants au cours de la première année d’utilisation de MIRENA. Des kystes fonctionnels de l’ovaire peuvent apparaître par suite de l’arrêt du développement folliculaire préovulatoire et sont associés aux contraceptifs ne contenant qu’un progestatif.

L’histologie de l’endomètre a été examinée au cours d’études cliniques sur la libération de lévonorgestrel à raison de 10 à 40 mcg/jour. Chez des personnes ayant été exposées de façon continue au lévonorgestrel pendant 3 à 84 mois, il y a eu une atrophie des glandes endométriales et une décidualisation du stroma pendant toute la durée de l’exposition. Une inflammation locale et une nécrose focale compatibles avec l’administration intra-utérine ont été observées.

Au cours d’une étude, on a évalué l’histologie du col de l’utérus en examinant les frottis cervicaux chez 1 355 personnes utilisant MIRENA pendant une période de cinq ans. Il y avait une dysplasie du col de l’utérus modérée ou grave selon un total de douze frottis. D’importantes études multicentriques n’ont pas permis de déceler de différences pour ce qui est de la cytologie du col utérin entre les personnes utilisant MIRENA et les celles portant des dispositifs intra-utérins au cuivre.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

En raison de la libération intra-utérine du lévonorgestrel, le médicament est absorbé dans la grande circulation. La disponibilité systémique du lévonorgestrel libéré est de plus de 90 %. Le Tableau 7 présente la vitesse de libération in vivo estimée du lévonorgestrel par MIRENA à divers moments.

Tableau 7 ‒ Vitesses de libération in vivo estimées du LNG par MIRENA

Le lévonorgestrel peut être décelé dans le sérum/plasma une heure après l’insertion de MIRENA. La concentration maximale est atteinte en deux semaines après l’insertion et s’élève à environ 180 pg/ml (CV de 38,3 %). Après l’insertion intra-utérine de MIRENA, le taux de libération in vivo du lévonorgestrel est de 21 mcg par jour 24 jours après l’insertion. Comme il y a un ralentissement de la libération, la concentration sérique/plasmatique géométrique de lévonorgestrel diminue continuellement, comme indiqué dans le Tableau 8.

Tableau 8 ‒ Concentrations plasmatiques estimées totales de LNG

Comme les concentrations plasmatiques du progestatif sont faibles, ses effets généraux sont réduits au minimum.

Distribution

Le lévonorgestrel se lie à l’albumine sérique et à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG). La distribution relative (lévonorgestrel libre, lié à l’albumine et lié à la SHBG) dépend de la concentration sérique de SHBG. Moins de 2 % de la concentration sérique totale est présente sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel a une forte affinité de liaison pour la SHBG. Par conséquent, les changements de la concentration sérique de SHBG entraînent une augmentation (à de plus fortes concentrations de SHBG) ou une réduction (à de plus faibles concentrations de SHBG) de la concentration sérique totale de lévonorgestrel. La concentration de SHBG a baissé d’environ 20 % en moyenne pendant deux mois suivant l’insertion de MIRENA et est demeurée stable par la suite, n’augmentant que légèrement jusqu’à la fin des 8 années d’utilisation.

Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel est d’environ 106 L.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est fortement métabolisé. Les plus importantes voies métaboliques sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et l’hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. La CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel. Les données in vitro disponibles semblent indiquer que les réactions de biotransformation médiée par le CYP pourraient être peu pertinentes pour le lévonorgestrel par rapport à la réduction et à la conjugaison.

La demi-vie sérique terminale du lévonorgestrel est de 14 à 20 heures après l’administration d’une seule dose.

Élimination

Le lévonorgestrel est éliminé sous forme de métabolites à peu près dans la même proportion dans l’urine et les fèces. Les métabolites ont peu ou pas d’effet pharmacologique. Le principal métabolite urinaire est le tétrahydronorgestrel, qui représente environ 25 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine après l’administration de lévonorgestrel radio-marqué. Une étude publiée a montré que pendant l’allaitement, 0,1 % de la dose quotidienne de lévonorgestrel administrée à la personne pourrait être ingérée par le nourrisson.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescent·e·s (< 18 ans) : Les études cliniques contrôlées ont été menées surtout auprès de personnes de plus de 18 ans ayant déjà eu au moins un enfant. MIRENA n’est pas indiqué avant l’apparition des premières règles.
• Personnes âgées : MIRENA n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans.
• Sexe : MIRENA est destiné aux personnes ayant un utérus en âge de procréer.

• Grossesse ou allaitement

  • Grossesse : MIRENA n’est pas indiqué pendant la grossesse (voir aussi 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions – 7.1 Populations particulières : 7.1.1 Grossesse/grossesse intra-utérine).
  • Allaitement : Les contraceptifs qui ne contiennent qu’un progestatif ne semblent pas avoir d’effet sur la qualité du lait maternel ni sur la quantité de lait produite (voir aussi 7 Mises en garde et précautions – 7.1 Populations particulières : 7.1.2 Allaitement).
• Insuffisance hépatique : MIRENA est contre-indiqué en présence d’hépatopathie aiguë ou de tumeur hépatique (voir aussi 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions)
• Insuffisance rénale : MIRENA n’a pas été étudié en présence d’insuffisance rénale.
• Obésité : Le risque d’expulsion est accru lorsque l’IMC est supérieur à la normale au moment de l’insertion; ce risque augmente progressivement avec l’augmentation de l’IMC (voir aussi 7 Mises en garde et précautions – Fonction sexuelle et reproduction : Expulsion).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante (entre 15 et 30 °C). Ne pas exposer à l’humidité ni au soleil.

Garder hors de la portée des enfants et des animaux domestiques.

Une fois retiré de l’utérus, le système MIRENA doit être traité comme un déchet biologique dangereux. Il ne faut pas que la quantité d’hormone qui reste dans le système passe dans le réseau d’alimentation en eau ni dans le réseau d’égouts.

12 Particularités de manipulation du produit

Le maniement de MIRENA doit se faire de façon aseptique. Une fois retiré de l’utérus, le système MIRENA doit être traité comme un déchet biologique dangereux.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse :

lévonorgestrel

Nom chimique :

18,19-dinorprégn-4-èn-20-yn-3-one,13-éthyl-17-hydroxy-,(17 α)(-)

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C21 H28 O2

312,45

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le lévonorgestrel est une poudre cristalline blanche ou blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l’eau et légèrement soluble dans l’éthanol, les huiles végétales, le chloroforme, l’éther et les solutions alcalines. L’intervalle de fusion est de 232 à 239 °C.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Contraception

Les études cliniques ont systématiquement démontré la grande efficacité contraceptive de MIRENA (système intra-utérin libérant du lévonorgestrel). L’efficacité contraceptive de MIRENA a été étudiée au cours de trois études cliniques auxquelles ont participé un total de 2 379 personnes. Au cours d’une étude ayant comparé MIRENA (n = 1 821) à un dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre (n = 937) pendant une période de cinq ans, l’indice de Pearl a été de 0,09 pour MIRENA et de 1,26 pour le DIU au cuivre. Après la fin de cette étude, 168 personnes du groupe ayant utilisé MIRENA ont été inscrites à une deuxième étude clinique et porté un nouveau système MIRENA pendant quatre ans. Après 6 404 mois-personnes d’expérience, l’indice de Pearl était de 0 (zéro). Au cours de la troisième étude sur MIRENA, qui n’était pas comparative, menée pendant cinq ans auprès de 390 personnes, l’indice de Pearl a été de 0,24. Les données réunies des trois études cliniques portent sur 91 133 mois-personnes d’expérience.

Au total, il y a eu huit grossesses, ce qui donne un indice de Pearl de 0,11 et représente une efficacité d’environ 99,9 %.

L’efficacité contraceptive de MIRENA au-delà d’une durée d’utilisation de 5 ans a été étudiée dans le cadre de l’étude MIRENA Extension Trial, une étude multicentrique, ouverte et non contrôlée menée aux États-Unis. L’étude a porté sur des personnes âgées de 18 à 35 ans qui utilisaient MIRENA depuis au moins 4,5 ans et pas plus de 5 ans au moment de leur inscription. La population était composée de 362 personnes utilisant MIRENA. Parmi elles, 47,2 % étaient nullipares. Elles étaient majoritairement blanches (75,4 %), 14,1 % étaient noires ou afro-américaines et 2,5 % étaient asiatiques. Elles pesaient entre 38,5 et 163,5 kg (poids moyen de 75,6 kg) et l’IMC moyen était de 27,9 kg/m² (entre 15,4 et 57,7 kg/m²).

Le taux de grossesse, exprimé sous forme d’indice de Pearl (IP) a été le critère d’évaluation principal utilisé pour mesurer l’efficacité contraceptive. L’IP était basé sur des cycles d’exposition de 28 jours; les cycles évaluables excluaient ceux pour lesquels une méthode de contraception supplémentaire avait été utilisée, sauf si une grossesse était survenue au cours de ce cycle. L’IP pour la 6^e année d’utilisation, basé sur une grossesse survenue au cours de la 6^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de MIRENA et 3 870 cycles évaluables, était de 0,34 avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % égale à 1,88. L’IP pour la 7^e année d’utilisation, basé sur une grossesse survenue au cours de la 7^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de MIRENA et 3 232 cycles évaluables, était de 0,40 avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % égale à 2,25. L’IP pour la 8^e année d’utilisation, basé sur l’absence de grossesse survenant au cours de la 8^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de MIRENA et 2 534 cycles évaluables, était de 0,00 avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % égale à 1,90.

Le taux de grossesse cumulé à 3 ans pour les années 6, 7 et 8 a été estimé par la méthode de Kaplan-Meier. Sur la base de 2 grossesses (1 au cours de l’année 6 et 1 au cours de l’année 7) et de 10 216 cycles d’exposition, le taux de grossesse cumulé à la fin de la période de 3 ans d’utilisation prolongée (années 6, 7 et 8) était de 0,68 % avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % égale à 2,71 %.

Traitement de la ménorragie idiopathique

L’étude de base sur la ménorragie était multicentrique, prospective, contrôlée par substance active et avec répartition aléatoire. Elle a été menée auprès de personnes réparties au hasard pour être traitées par MIRENA ou par l’acétate de médroxyprogestérone (AMP; 10 mg par voie orale une fois par jour pendant dix jours de suite à compter du 16^e jour de chaque cycle menstruel) pendant six cycles. On a inscrit à l’étude des personnes ayant un cycle menstruel normal de 21 à 35 jours et des saignements de retrait, et chez qui le volume des saignements menstruels (VSM) était d’au moins 80 ml au départ. L’efficacité des deux traitements a été démontrée au moyen de la méthode objective de l’hématine alcaline pour la mesure du VSM. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le changement absolu du VSM à la fin de l’étude par rapport au départ et la proportion des personnes chez qui le traitement avait réussi. On considérait que le traitement avait réussi si le VSM à la fin de l’étude était de moins de 80 ml et avait baissé d’au moins 50 % par rapport au départ.

Tableau 9 ‒ Résumé des données démographiques de l’étude de base sur la ménorragie

p.o. = par voie orale

1. a ensemble d’analyse intégral

Résultats des études

MIRENA s’est révélé supérieur à l’AMP pour ce qui est de la réduction du VSM à la fin de l’étude par rapport au départ (p < 0,001) (voir Tableau 10). La proportion des personnes chez qui le traitement a réussi a statistiquement et cliniquement favorisé le groupe traité par MIRENA (voir Tableau 11).

Tableau 10 ‒ MIRENA par rapport à l’AMP : changement absolu du VSM à la fin de l’étude par rapport au départ – étude 309849, EAI

EAI = ensemble d’analyse intégral; AMP = comprimés d’acétate de médroxyprogestérone; N = nombre de personnes; ensemble d’analyse primaire pour l’efficacité

1. a Test statistique : test de Wilcoxon. Le seuil de signification du test statistique est de 0,05 (bilatéral).
2. b

   Chez une personne, il y a eu des saignements abondants auxquels on a attribué l’expulsion de MIRENA.

   Tableau 11 ‒ MIRENA par rapport à l’AMP : proportion des personnes chez qui le traitement a réussi^a – étude 309849, EAI

IC = intervalle de confiance; EAI = ensemble d’analyse intégral, ensemble d’analyse primaire pour l’efficacité; AMP = comprimés d’acétate de médroxyprogestérone; N = nombre de personnes

1. a Réussite du traitement : VSM < 80 ml à la fin de l’étude et baisse du VSM à la fin de l’étude > 50 % par rapport au départ.
2. b Test statistique : test du chi carré de Pearson. Le seuil de signification du test statistique est de 0,05 (bilatéral).

Taux de poursuite du traitement

Au cours d’une étude clinique de cinq ans menée auprès de 390 personnes, le taux de poursuite du traitement par MIRENA a été de 56 %. Le désir d’avoir un enfant était la principale raison de l’arrêt du traitement par MIRENA (environ 20 % de tous les cas d’arrêt du traitement), les autres étant médicales (surtout troubles hormonaux et menstruels et douleur).

Renseignements généraux

Le tableau ci-dessous donne les taux de grossesse typiques associés à diverses méthodes de contraception, ainsi qu’à l’absence de méthode de contraception, c’est-à-dire le nombre de personnes sur 100 qui deviendraient enceintes au cours de la première année d’utilisation.

Tableau 12 ‒ Nombre de grossesses pour 100 personnes au cours de la 1^re année d’utilisation

16 Toxicologie non clinique

Des études de toxicologie ont été effectuées sur toutes les composantes de MIRENA : le polymère non chargé, le réservoir libérant le lévonorgestrel, le tube recouvrant le réservoir, le dispositif en forme de T fait de polyéthylène et les fils en polyéthylène.

Le polymère non chargé est la polydiméthylsiloxane (PDMS) après catalyse par le peroxyde. Le polymère non chargé est mélangé avec une quantité égale de lévonorgestrel afin de former le réservoir libérant du lévonorgestrel. Le polymère non chargé est aussi mélangé avec une silice colloïdale inerte pour former le tube qui recouvre le réservoir de lévonorgestrel et détermine la vitesse de libération du lévonorgestrel de MIRENA.

Toxicologie aiguë

Chez la souris, le test d’injection systémique USP effectué avec le polymère non chargé, le tube recouvrant le réservoir, le dispositif en forme de T et les fils n’a pas mis en évidence de signes de toxicité.

Pouvoir mutagène

Le pouvoir mutagène d’extraits du polymère non chargé, du tube recouvrant le réservoir, du dispositif en forme de T et des fils a été évalué par les tests in vitro et in vivo suivants : mutation génique inverse in vitro dans quatre souches de Salmonella typhimurium et une souche d’Escherichia coli, test de mutation au locus TK sur cellules L5178Y du lymphome murin in vitro, aberrations chromosomiques dans des lymphocytes du sang périphérique humain in vitro et induction de micronoyaux dans la moelle osseuse murine.

Les extraits du polymère non chargé n’ont pas exercé d’activité mutagène ou clastogène in vitro ni produit de modifications chromosomiques ou autres altérations de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques in vivo après l’administration par voie intrapéritonéale chez la souris.

Des extraits salins et aqueux du réservoir libérant le lévonorgestrel ont donné des résultats négatifs, sauf pour le test d’aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Le traitement de cultures de cellules CHO par la plus forte dose d’extraits de diméthylsulfoxyde (DMSO) du réservoir libérant le lévonorgestrel, lesquels étaient aussi précipitants, a produit une légère augmentation du nombre de cellules porteuses d’aberrations (attribuée à la polyploïdie) dans une seule culture au moment de l’échantillonnage des 20^e et 44^e heures au cours de la deuxième de deux expériences indépendantes. Le lévonorgestrel pur n’a pas eu de pouvoir mutagène ni clastogène au cours d’aucun des tests. Aucune activité clastogène n’a été mise en évidence dans des extraits salins ou d’huile d’arachide par le test in vivo du micronoyau de souris. Les résultats de ces études indiquent qu’il est très improbable que les matériaux utilisés dans le réservoir libérant le lévonorgestrel de MIRENA causent des défauts génétiques chez l’humain dans les conditions d’utilisation clinique.

Des extraits salins et non aqueux du dispositif en forme de T contenant du polyéthylène basse densité (et 20 à 24 % de sulfate de baryum) et des fils contenant du polyéthylène haute densité (et 1 % d’oxyde de fer) n’ont pas eu de pouvoir mutagène ni clastogène in vitro et n’ont pas produit de modifications chromosomiques ou autres altérations de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques in vivo après l’administration par voie intrapéritonéale chez la souris.

Études sur la tolérabilité locale

La biocompatibilité d’extraits salins et non aqueux du polymère non chargé, du tube recouvrant le réservoir, du dispositif en forme de T et des fils a été évaluée par les tests in vitro et in vivo suivants : test de cytotoxicité sur fibroblastes murins, test de maximisation chez le cobaye, test intracutané chez le lapin, test d’injection systémique chez la souris, recherche des pyrogènes, test d’implantation musculaire chez le lapin et test d’hémolyse.

Les résultats de ces tests ont indiqué que la biocompatibilité du polymère non chargé et du tube recouvrant le réservoir était acceptable. Aucune cytotoxicité ni hémolyse remarquable n’a été observée. Il n’y a pas eu de signe d’hypersensibilité de contact différée, d’irritation intracutanée au point d’injection ni de signes cliniques de toxicité généralisée liée au produit testé, dont de pyrogénicité, après le traitement par des extraits salins ou d’huile de sésame.

Au cours du test d’implantation musculaire sur le polymère non chargé, une très mince capsule a été observée sur les implants testés et sur un des implants témoins négatifs, ce qui était en corrélation avec des changements microscopiques mineurs (nombre faible ou modéré de cellules inflammatoires) tant dans les implants testés que dans les implants témoins, et indique que le polymère non chargé était bien toléré.

Un résultat semblable a été obtenu au cours du test d’implantation musculaire sur le tube recouvrant le réservoir : la très mince capsule décelée à la nécropsie, le 90^e jour, sur les implants testés et les implants témoins était en corrélation avec des changements microscopiques mineurs (fibrose), ce qui indique que le tube recouvrant le réservoir était bien toléré.

Pour ce qui est du dispositif en forme de T fait de polyéthylène basse densité, aucune cytotoxicité ni hémolyse remarquable n’a été observée in vitro. Il n’y a pas eu de signe d’hypersensibilité de contact différée, d’irritation intracutanée au point d’injection ni de signes cliniques de toxicité généralisée liée au produit testé, dont de pyrogénicité, après le traitement par des extraits salins ou d’huile de sésame. Au cours du test d’implantation musculaire sur le dispositif en forme de T, la très mince capsule décelée à la nécropsie, le 90^e jour, sur un des implants testés était en corrélation avec des changements microscopiques mineurs (fibrose minime ou légère, nécrose minime et hémorragie minime). Avec les fils, le même test a mis en évidence une mince capsule sur les implants testés et les implants témoins négatifs USP en plastique à la nécropsie, le 90^e jour, laquelle était corrélation avec des observations histologiques mineures (fibrose minime ou légère). Ces résultats indiquent que tant le dispositif en forme de T que les fils étaient bien tolérés.

Toxicité chronique

Une étude d’un an sur la toxicité intra-utérine de MIRENA a été menée sur des guenons rhésus au moyen d’une version modifiée (plus petite) du système libérant 12,3 mcg de lévonorgestrel par jour. Les matières premières de ce système étaient les mêmes que celles du système MIRENA, sauf que la polydiméthylsiloxane était catalysée par le 2-éthylhexoate d’étain plutôt que par le peroxyde. Le système a causé une suppression de l’ovulation chez quatre des huit guenons, a réduit le poids de l’utérus et a produit la décidualisation prévue de l’endomètre. La morphologie cervicale était dans les limites de la normale et il y avait une légère réduction du temps de céphaline (aussi observée quand on avait inséré un dispositif inerte chez les guenons). Les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel ont été de 0,1 à 0,4 ng/ml.

Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence significative entre les guenons porteuses d’un système intra-utérin libérant du lévonorgestrel et celles portant un système intra-utérin inerte.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Une version modifiée (plus petite) de MIRENA a été utilisée au cours d’une étude de toxicologie de la reproduction chez des lapines. Il était composé d’un cylindre (de 2,4 mm de diamètre et 7 mm de long) à l’intérieur duquel il y avait un réservoir (5 mm) contenant 12 mg de lévonorgestrel mélangé à de la polydiméthylsiloxane et recouvert d’une membrane en polydiméthylsiloxane assurant la libération contrôlée du médicament. Le lévonorgestrel a été libéré à raison de 3,5 mcg par jour. Un système a été inséré dans chaque corne utérine des lapines gravides.

Le traitement n’a pas eu d’effet indésirable sur les paramètres liés aux portées, comme le poids, la pathologie macroscopique et le développement embryonnaire ou fœtal. Chez une des lapines du groupe de traitement, une hémorragie de l’endomètre a été observée au moment de la césarienne. Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été signalé.

Pharmacologie détaillée

Le lévonorgestrel est un dérivé de la 19-nortestostérone qui exerce de puissants effets progestatifs, mais qui n’a pas d’activité œstrogénique significative.

Chez des lapines, on a observé des signes de modifications de l’endomètre après l’administration par voie sous-cutanée de 0,01 mg de lévonorgestrel, ce qui correspond à 2 mcg/kg/jour. Ces modifications sont aussi mises en évidence par l’examen histologique quand le lévonorgestrel est administré par voie orale à des doses allant de 0,03 à 0,3 mg, ce qui correspond à environ 6 à 60 mcg/kg/jour.

Chez des rates gravides ovariectomisées au cours des quatre jours suivant la conception, l’administration par voie sous-cutanée de 0,002 mg de lévonorgestrel a permis le maintien des blastocystes. L’activité anti-œstrogénique ou progestative du lévonorgestrel a aussi été démontrée dans divers modèles de rats et de souris. Le lévonorgestrel est significativement plus puissant que la progestérone et environ 83 fois plus puissant que l’acétate de chlormadinone.

Le lévonorgestrel n’a pas d’activité œstrogénique significative et des effets androgéniques ne sont décelables qu’avec de fortes doses. Le lévonorgestrel a aussi influé sur la fonction gonadotrope de l’antéhypophyse au cours de toutes les expériences.

Comme d’autres progestatifs, le lévonorgestrel, administré à des doses relativement élevées, accroît l’insulinosécrétion chez le rat et le chien.