Muse : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune au moment de la plus récente approbation

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 4 4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 5 4.4 Administration ......................................................................................................... 5 5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 11

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 13 7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................. 13 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 13 7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 13

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 13 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .......................................... 13 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ............. 14 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 15 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 15 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 15 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 16 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 17 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 17 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 20

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 21

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 22

14.1 Essais cliniques par indication ............................................................................... 22 14.2 Résultats de l’étude ............................................................................................... 22 15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 22

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 22

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 24

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MUSE (suppositoire d’alprostadil) est indiqué chez les hommes pour :

• le traitement de la dysfonction érectile.

MUSE peut également se révéler utile comme médicament d’appoint dans les tests servant à poser un diagnostic de dysfonction érectile.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans): l’innocuité et l’efficacité de MUSE dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée.

2 CONTRE-INDICATIONS

MUSE est contre-indiqué chez les hommes:

• ayant une hypersensibilité connue à l’alprostadil, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• ayant une malformation anatomique du pénis telles qu’une sténose urétrale, une balanite

  (inflammation/infection du gland du pénis), un hypospadias et une courbure graves, et une urétrite aiguë ou chronique.

• ayant une drépanocytose ou un trait drépanocytaire, une thrombocytémie, une polyglobulie ou ayant un myélome multiple. MUSE est contre-indiqué chez les patients qui sont prédisposés à une thrombose veineuse ou qui sont atteints d’un syndrome d’hyperviscosité et qui sont, par conséquent, exposés à un risque accru de priapisme (érection rigide durant 6 h ou plus) (voir 5 SURDOSAGE et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes, Fonction).

• pour qui l’activité sexuelle est déconseillée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Cardiovasculaire et Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes, Fonction). • pour les rapports sexuels avec une femme enceinte, à moins qu’un condom ne soit utilisé.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La titration de la dose doit être faite sous la surveillance d’une professionnel de la santé. • Chaque patient doit être formé par un professionnel de la santé quant à la méthode d’administration appropriée de MUSE avant son autoadministration.
• Les patients doivent être titrés individuellement jusqu’à la dose la plus faible suffisante pour les rapports sexuels.
• Pas plus de deux suppositoires MUSE ne doivent être utilisés par période de 24 heures.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes masculins

Instauration du traitement: la titration de la dose doit être faite sous la surveillance d’un professionnel de la santé afin:

• d’évaluer la réponse du patient au traitement par MUSE
• de montrer la méthode d’administration appropriée (voir 4.4 Administration)
• de déceler tout signe d’hypotension

Les patients doivent être titrés individuellement jusqu’à la dose la plus faible suffisante pour les rapports sexuels. Pour le dosage initial, la plus faible dose de MUSE (250 mcg) est recommandée. Si nécessaire, la dose peut être augmentée par la suite, de façon graduelle lors de visites subséquentes, jusqu’à ce que le patient obtienne une érection suffisante pour permettre le rapport sexuel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et Hypotension et syncope).

Pas plus de deux suppositoires MUSE ne doivent être utilisés par période de 24 heures.

Traitement à domicile: MUSE doit être pris au besoin pour obtenir une érection. Néanmoins, la fréquence maximale d’utilisation est de 2 suppositoires urétraux par période de 24 heures. Chaque applicateur MUSE est destiné à un usage unique seulement et doit être remis dans le sachet en aluminium et ensuite jeté dans les ordures ménagères suite à son utilisation (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

Enfants

Enfants (< 18 ans): l’innocuité et l’efficacité de MUSE dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

4.4 Administration

Le système d’administration de MUSE est composé d’un applicateur à usage unique avec un capuchon, contenant un suppositoire urétral à l’intérieur de l’applicateur (Fig. 1). MUSE doit être administré selon les besoins du patient afin qu’il puisse obtenir une érection. L’érection surviendra dans les 5 à 10 minutes après l’administration. La durée de l’effet est approximativement de 30 à 60 minutes. Toutefois, la durée réelle varie d’un patient à l’autre. Chaque patient doit être formé par un professionnel de la santé quant à la méthode d’administration appropriée de MUSE avant son autoadministration.

A = Bouton

B = Corps

C = Col

D = Tige

E = Cathéter urétral F = Capuchon

Suivez ces étapes pour l’administration de MUSE :

1. 1. Immédiatement avant l’administration, le patient doit uriner et le pénis doit être secoué quelques fois afin d’enlever l’excédent d’urine. Un urètre humide facilite l’administration de MUSE. Le granule médicamenteux a été spécialement conçu pour se dissoudre dans la faible quantité d'urine restant dans l'urètre après la miction.
2. 2. Le sachet en aluminium peut être ouvert en le déchirant entièrement à partir du bord entaillé (Fig. 2). L'applicateur MUSE doit être retiré du sachet en le laissant glisser hors du sachet. Le sachet doit être conservé afin de jeter l’applicateur MUSE ultérieurement.
3. 3. Pour retirer le capuchon protecteur de la tige de l'applicateur (Fig. 3), le patient peut tenir le

corps de l'applicateur entre le pouce et l'index. Il suffit de tourner le corps et de retirer le capuchon de l'applicateur, en veillant à ne pas appuyer sur le bouton de l'applicateur. Il est conseillé d'éviter de toucher la tige et l'embout de l'applicateur. Le capuchon doit être conservé afin de jeter l'applicateur MUSE ultérieurement.

1. 4.

   L'applicateur MUSE doit être inspecté visuellement. L’applicateur MUSE est transparent et le granule médicamenteux est visible à l'extrémité de la tige. Il convient de conseiller au patient de s'assurer de la présence du granule avant l'insertion.

   G: granule médicamenteux

2. 5. L'applicateur peut être tenu de la manière la plus confortable pour le patient (Fig. 5, positions a ou b).
3. 6.

   Le patient doit se référer à la Fig. 6a illustrant l’anatomie du pénis.

   H = Urètre I = Vessie J = Gland K = Scrotum

4. 7.

   En position assise ou debout, selon la position la plus confortable pour le patient, le pénis doit être étiré doucement et lentement vers le haut jusqu'à sa pleine longueur (cela peut prendre quelques secondes), en exerçant une légère compression sur le gland de haut en bas (Fig. 6b). Cela redresse et ouvre l'urètre. La tige de MUSE peut être insérée lentement dans l'urètre jusqu'au col (Fig. 6c). Si de l’inconfort ou une sensation de tiraillement est ressenti par le patient, l'applicateur peut être légèrement retiré puis réinséré délicatement.

   Au début, un léger inconfort peut être ressenti lors de l'insertion. Uriner avant l'administration réduit le risque d'inconfort ou d'abrasion et est important afin de dissoudre le granule médicamenteux. Le patient doit veiller à redresser complètement son pénis lors de l'insertion de l'applicateur MUSE. L'administration deviendra plus facile suite à une utilisation répétée.

5. 8. Le bouton situé au haut de l'applicateur doit être enfoncé doucement et complètement

(Fig. 7) jusqu’à ce qu’il s’arrête. Ceci est important pour assurer la libération complète du granule médicamenteux. L'applicateur doit être maintenu dans cette position pendant 5 secondes.

1. 9. L'applicateur doit être doucement secoué d’un côté à l‘autre. Cela permettra de séparer le granule médicamenteux de l'embout (Fig. 8). Le patient doit être informé qu'une pression excessive risque d'érafler la paroi de l'urètre et de provoquer un saignement.
2. 10. L'applicateur doit être retiré tout en gardant le pénis droit.
3. 11. L'embout de l'applicateur doit être inspecté visuellement afin de vérifier qu'il ne contient plus de médicament. La tige ne doit pas être touchée. Si des résidus de médicament sont observés à l'extrémité de l'applicateur, celui-ci peut être réinséré délicatement dans l'urètre et les étapes 7, 8 et 9 doivent être répétées.
4. 12. Le pénis étant maintenu droit et étiré sur toute sa longueur, le patient doit le faire rouler

fermement entre ses mains (Fig. 9) pendant au moins 10 secondes. Cela assurera une répartition adéquate du médicament le long des parois de l'urètre. Si une sensation de brûlure est ressentie, il peut être utile de continuer à faire rouler le pénis pendant 30 à 60 secondes supplémentaires, ou jusqu'à ce que la sensation disparaisse.

1. 13.

   Chaque applicateur MUSE est destiné à une administration unique seulement. Par conséquent, après chaque administration, le capuchon doit être replacé sur l'applicateur MUSE, puis l’applicateur doit être remis dans le sachet en aluminium ouvert. Ensuite, le sachet peut être plié et jeté avec les ordures ménagères.

   Le patient doit être informé qu'après l'administration de MUSE, l'activité sexuelle peut débuter. Il est toutefois déconseillé que le patient s'allonge, surtout sur le dos, peu après l'administration. Cela réduirait le flux sanguin vers le pénis et pourrait réduire l'érection. Il est important de s’asseoir, de se tenir debout ou de marcher pendant 10 minutes après l'administration, le temps que l'érection se développe. Après cette période initiale, différentes positions propices aux rapports sexuels peuvent être adoptées. Certains couples ont constaté que l'érection est mieux maintenue dans des positions favorisant le flux sanguin vers le pénis pendant les rapports. Cela augmente le flux sanguin vers le pénis et favorise l'érection.

5 SURDOSAGE

Symptômes du surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec MUSE. Par contre, le surdosage avec MUSE pourrait entraîner une hypotension, des douleurs péniennes persistantes et possiblement un priapisme (une érection rigide d’une durée ≥ 6 h). Le priapisme peut causer une aggravation permanente de la fonction érectile. Les patients soupçonnés de surdosage qui développent ces symptômes doivent être gardés sous surveillance médicale jusqu’à la résolution des symptômes systémiques ou locaux et/ou jusqu’à ce que la détumescence pénienne survienne. Le traitement de tout symptôme systémique serait approprié.

Prise en charge recommandée en cas de surdosage

Les patients doivent être informés de signaler à un professionnel de la santé toute érection qui persiste pendant plus de 4 h. Le traitement du priapisme/de l’érection prolongée doit être conforme à la pratique médicale établie. Les professionnels de la santé peuvent consulter les deux protocoles présentés ci-dessous qui sont suggérés pour la détumescence. Protocole de détumescence

1. 1.

   Aspirer 40 à 60 mL de liquide du corps caverneux droit ou gauche en utilisant un tube

   Vacutainer et un porte-tube comme dans le cas d’un prélèvement sanguin. Dans bien des cas, le patient présentera une détumescence lors de l’aspiration. Appliquer de la glace pendant 20 min après l’aspiration si l’érection persiste.

En cas d’échec pour 1., passer à l’étape suivante.

1. 2.

   Demander au patient de s’installer en position couchée. Diluer 10 mg de phényléphrine dans

   20 mL d’eau pour injection (0,05 %). À l’aide d’une seringue à insuline, injecter de 0,1 mL à 0,2 mL (50 mcg à 100 mcg) dans le corps caverneux, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à ce que la détumescence survienne. Il peut parfois arriver que le patient manifeste une bradycardie et une hypertension très passagères lorsqu’il reçoit des injections de phényléphrine; par conséquent, il faut surveiller la tension artérielle et le pouls du patient toutes les 10 minutes. Les patients à risque incluent ceux qui souffrent d’arythmies cardiaques et les diabétiques. Consulter les renseignements posologiques de la phényléphrine avant son utilisation. NE PAS administrer de la phényléphrine aux patients traités au moyen d’IMAO. Lorsque la phényléphrine est administrée dans les 12 premières heures suivant l’érection, la majorité des patients répondent au traitement.

2. 3.

   Si les mesures ci-dessus ne réussissent pas à provoquer la détumescence, il incombe alors de consulter un urologue aussitôt que possible, particulièrement si l’érection est présente depuis plusieurs heures. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions des tissus péniens et/ou une impuissance permanente pourraient s’ensuivre.

   Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec votre centre antipoison régional.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Table 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

MUSE est fourni dans un sachet en aluminium individuellement scellé contenu dans un emballage de carton. Chaque emballage contient un (1) applicateur transparent à usage unique avec un capuchon contenant un suppositoire urétral.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Affections cardiaques : les rapports sexuels sont considérés comme une activité physique vigoureuse et qui accroissent donc la fréquence cardiaque et le travail du cœur. Les

professionnels de la santé peuvent vouloir examiner l’état de santé cardiaque de leurs patients avant de traiter la dysfonction érectile (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Hypotension et syncope: en raison du risque d’hypotension symptomatique et de syncope qui sont survenues chez des patients ayant reçu un traitement en clinique, les patients doivent être surveillés médicalement pour les symptômes d’hypotension et la plus petite dose efficace de MUSE doit être prescrite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicule et utilisation de machines et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques).

Conduite de véhicule et utilisation de machines

Il existe un risque de syncope ou d’évanouissement survenant au cours de la première heure suivant l’administration de MUSE. Les patients doivent être avertis d’éviter certaines activités, telles que de conduire une voiture ou d’effectuer des tâches dangereuses, en raison du risque de blessure que pourrait entraîner l’hypotension ou une syncope suivant l’administration de MUSE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Hématologique

Les patients qui s’autoadministrent MUSE de façon inappropriée peuvent s’exposer au risque d’abrasions urétrales entraînant des saignements mineurs ou des taches de sang. Les patients recevant un traitement anticoagulant ou présentant des troubles hémorragiques peuvent être exposés à un risque plus élevé de saignements. Des patients recevant un traitement anticoagulant ont utilisé en toute sécurité MUSE; toutefois, il faut tenir compte du rapport risque/bénéfice chez ces patients avant de prescrire MUSE (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fonction

  Priapisme et érection prolongée : lors d’études cliniques portant sur MUSE, le priapisme (érection rigide d’une durée de ≥ 6 h) et une érection prolongée (érection rigide d’une durée variant de 4 h à < 6 h) ont été rapportés peu fréquemment (chez < 0,1 % et 0,3 % des patients respectivement). Néanmoins, ces épisodes représentent un risque potentiel du traitement pharmacologique et peuvent entraîner des lésions péniennes. Les professionnels de la santé doivent abaisser la dose ou envisager l’arrêt du traitement par MUSE chez tout patient qui développe un priapisme ou une érection prolongée.

  Causes réversibles de la dysfonction érectile : un historique médical et un examen physique complets doivent être effectués afin d’exclure les causes réversibles de la dysfonction érectile avant d’amorcer le traitement par MUSE. De plus, il faut rechercher les troubles sous-jacents qui pourraient empêcher l’utilisation de MUSE (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

  Préférence sexuelle: aucune expérience n’a été menée chez des hommes homosexuels ni dans le cadre de types de rapports sexuels autre que la pénétration vaginale. Respiratoire

Il a été observé qu’un taux de 60 % à 90 % de Prostaglandine E₁ (PGE₁) est métabolisé après un passage dans les lits capillaires pulmonaires. Toutefois, la clairance pulmonaire de la PGE₁ peut être influencée par certaines maladies, telles que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), qui peut entraîner une réduction de la vitesse d’extraction pulmonaire. La prudence est de mise pour les patients atteints de SRAS (voir 10.3 Pharmacocinétique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

MUSE n’est pas indiqué pour administration chez les femmes.

7.1.2 Allaitement

MUSE n’est pas indiqué pour administration chez les femmes.

7.1.3 Enfants

MUSE n’est pas indiqué pour administration chez les enfants.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Titration en clinique : lors des deux plus importantes études menées à double insu, contrôlées par placebo et comportant des groupes parallèles, 1 511 patients ont reçu MUSE à au moins une reprise en milieu clinique. Les effets indésirables liés au médicament les plus souvent signalés au cours de la titration en clinique ont été des douleurs péniennes (36 %), des douleurs urétrales (13 %) ou des douleurs testiculaires (5 %). Dans la plupart des cas, la sensation de douleur rapportée était légère et passagère. Toutefois, environ 7 % des patients ont discontinué le traitement en raison d’effets indésirables. Des saignements/taches de sang et d’autres types de lésions mineures de l’urètre ont été signalés chez environ 3 % des patients.

Un abaissement de la tension artérielle symptomatique (hypotension) est survenu chez 3 % des patients. Des étourdissements ont été rapportés chez 4 % des patients. Des syncopes (évanouissement) ont été rapportées chez 0,4 % des patients.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’études cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Traitement à domicile : dans le cadre de deux études de Phase III contrôlées par placebo, 996 patients (66 % de ceux ayant amorcé la titration) ont été évalués au cours de la période du traitement à domicile. Moins de 2 % des patients ont été retirés de ces études principalement en raison d’effets indésirables. Le tableau suivant résume la fréquence des effets indésirables rapportés par les patients utilisant MUSE ou le placebo.

Tableau 2 – Effets indésirables rapportés par ≥ 2 % des patients traités par MUSE à domicile et dont la fréquence était supérieure à celle des effets signalés avec le placebo, dans le cadre d’études cliniques de Phase III contrôlées par placebo, d’une durée allant jusqu’à 3 mois

Effets indésirables chez la partenaire : lors d’études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés au médicament les plus souvent rapportés par les partenaires de sexe féminin ont été des brûlures/démangeaisons vaginales, chez 5,8 % des partenaires de patients recevant le traitement actif par rapport à 0,8 % des partenaires de patients recevant le placebo. Il n’est pas connu si ces effets indésirables observés par les partenaires sont attribuables au médicament ou plutôt à la reprise des rapports sexuels, lesquels ont été beaucoup plus fréquents chez les partenaires de patients recevant le traitement actif.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence de < 2 % suivant l’administration de MUSE lors de la titration en clinique et lors du traitement à domicile.

Cardiovasculaire : pouls rapide, enflure des veines des jambes

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur dans les jambes, douleur périnéale

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions médicament-instrument médical: l’utilisation de MUSE chez les patients portant un implant pénien n’a pas été évaluée.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les comportements suivants pourraient influencer la réponse à MUSE.

9.4 Interactions médicament-médicament

Étant donné qu’après son administration, l’alprostadil est présent dans la circulation veineuse périphérique en une faible quantité ou une quantité indécelable (< 2 pg/mL), les interactions médicamenteuses systémiques liées à MUSE sont peu probables.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende: É = Étude de cas; EC = Étude clinique; T = Théorique; N/D = Non disponible

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’alprostadil est une prostaglandine synthétique, laquelle exerce diverses actions pharmacologiques dont la vasodilatation, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, l’inhibition de la sécrétion gastrique et la stimulation du muscle lisse de l’intestin et de l’utérus.

La PGE₁ est une substance lipidique acide naturelle qui est synthétisée par des précurseurs des acides gras dans la plupart des tissus des mammifères, qui exerce une variété d’effets pharmacologiques. Le liquide séminal de l’homme est une source riche en prostaglandines, incluant la PGE₁ et la Prostaglandine E₂ (PGE₂). La concentration totale de prostaglandines de l’éjaculat a été estimée à environ 100 à 200 mcg/mL.

Les effets vasodilatateurs de l’alprostadil sur les artères caverneuses et le muscle lisse trabéculaire des corps caverneux entraînent un afflux rapide de sang artériel et l’expansion des espaces lacunaires dans les corps caverneux. Au fur et à mesure que les sinusoïdes dilatés des corps se compriment contre l’albuginée, le flux veineux des vaisseaux sous la tunique albuginée est entravé, provoquant une rigidité du pénis. Ce processus est appelé mécanisme veino-occlusif des corps caverneux.

10.2 Pharmacodynamie

Études in vitro

L’alprostadil (PGE₁) a montré qu’il entraînait un relâchement des muscles lisses, lié à la dose, dans des préparations isolées de corps caverneux et de corps spongieux. De plus, la vasodilatation a été démontrée dans des segments isolés d’artères caverneuses qui avaient subi une contraction préalable induite au moyen de norépinéphrine ou de prostaglandine F_2α (PGF_2α).

Études in vivo

Au cours d’études menées chez l’humain en utilisant des échographies Doppler, l’administration transurétrale de 500 mcg de MUSE a entraîné une augmentation du diamètre des artères caverneuses et une augmentation de 5 à 10 fois supérieure de la vitesse de débit systolique maximal. Ces résultats suggèrent que l’alprostadil administré par voie transurétrale est absorbé par l’urètre, qu’il est transporté à travers les corps érectiles par les vaisseaux communicants, situés entre le corps spongieux et les corps caverneux, et qu’il peut induire une vasodilatation des lits vasculaires ciblés.

Les effets systémiques de l’alprostadil les plus notables sont la vasodilatation, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l’intestin et de l’utérus. Des doses intraveineuses d’alprostadil de 1 à 10 mcg/kg de poids corporel abaissent la tension artérielle chez les mammifères en diminuant la résistance périphérique. Des augmentations réflexes du débit cardiaque et de la fréquence cardiaque peuvent accompagner ces effets.

10.3 Pharmacocinétique

L’alprostadil est bien absorbé (supérieur à 80 %) suivant son administration transurétrale. Après son absorption, l’alprostadil entre dans la circulation sanguine veineuse et est transporté vers la circulation pulmonaire. Le métabolisme de premier passage par les poumons est important, résultant en de faibles concentrations plasmatiques de PGE₁ dans la circulation systémique. Même s’il faut administrer une dose plus élevée d’alprostadil par voie transurétrale pour obtenir un effet comparable à celui de l’alprostadil administré par voie intracaverneuse, cela ne semble pas représenter un risque plus élevé sur le plan de l’exposition systémique, en raison du métabolisme présystémique pelvien et pulmonaire efficace de l’alprostadil.

Absorption

MUSE est conçu pour libérer l’alprostadil directement sur les parois de l’urètre, puis le médicament migre, passant du corps spongieux vers le corps caverneux. Lorsque l’administration transurétrale de MUSE est précédée d’une miction, l’urine résiduelle sert à disperser le granule médicamenteux, permettant l’absorption l’alprostadil par les muqueuses de l’urètre. L’absorption transurétrale de l’alprostadil après son administration est biphasique. L’absorption initiale est rapide, avec environ 80 % de la dose administrée absorbée en l’espace de 10 minutes. Le temps moyen nécessaire pour atteindre une concentration plasmatique maximale de PGE₁ après l’administration transurétrale d’une dose de 1 000 mcg de MUSE est d’environ 16 minutes.

Ces pourcentages estimés de la dose résiduelle ont été utilisés pour déterminer la constante de vitesse d’absorption (K_a) de premier ordre de l’alprostadil dans l’urètre. La K_a estimée était de 0,285 min^-1. Cette estimation a été déterminée par des données composées naïves et a principalement servi à indiquer que l’absorption de l’alprostadil par l’urètre est très rapide. Une étude séparée évaluant les contributions moyennes en PGE₁ dans le sperme (123 mcg après 10 minutes et 110 mcg après 30 minutes) a montré qu’un taux de 12,3 % et de 11,0 % de la dose administrée est resté non absorbé après 10 et 30 minutes, respectivement, suivant l’administration. Au moins 87 % de la dose d’alprostadil administrée a été absorbée dans l’urètre 10 minutes après l’administration de MUSE. Toutefois, cela ne reflète pas la biodisponibilité systémique due à l’extraction significative de premier passage de la PGE₁.

Distribution

Suivant l’administration, MUSE est absorbé par les muqueuses de l’urètre vers le corps spongieux. Une partie de la dose administrée est transportée vers les corps caverneux par les vaisseaux collatéraux, tandis que la fraction restante passe dans la circulation veineuse pelvienne par les veines drainant le corps spongieux. La demi-vie de l’alprostadil chez l’homme est de courte durée, variant de 30 secondes à 10 minutes, selon la partie du corps où elle est mesurée et l’état physiologique du sujet. Après l’administration de MUSE, presque toute la quantité d’alprostadil entrant dans la circulation veineuse centrale est éliminée en un seul passage par les poumons; par conséquent, les concentrations plasmatiques de PGE₁ dans les veines périphériques sont faibles, voire indécelables (< 2 pg/mL) après l’administration de MUSE. Lors d’une étude menée chez 14 sujets, le taux plasmatique de PGE₁ était indécelable dans les 60 minutes suivant l’administration de MUSE chez la plupart d’entre eux.

La littérature rapporte que l’efficacité d’une extraction normale se situe entre 70 % et 90 % en un seul passage par les poumons. La clairance pulmonaire de la PGE₁, le débit cardiaque et la vitesse d’apport en PGE₁ constituent les principaux facteurs influençant la concentration plasmatique de la PGE₁.

Dans le cadre d’études pharmacocinétiques de MUSE, suite à une perfusion intraveineuse et une administration par voie transurétrale de 1 000 mcg, les C_max moyennes de PGE₁ étaient de 6,55 et de 11,41 pg/mL, respectivement. Ces concentrations sont conformes aux valeurs signalées dans la littérature concernant l’important métabolisme de premier passage de l’alprostadil, ce qui limite l’exposition systémique.

Métabolisme

L’alprostadil est rapidement métabolisé en 15-céto-PGE₁ localement par oxydation enzymatique du groupement 15 hydroxyle. L’enzyme catalysant ce processus (15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase) a été isolée à partir de nombreux tissus des voies génito-urinaires basses incluant l’urètre, la prostate et les corps caverneux. La 15-céto-PGE₁ ne conserve qu’un faible taux (1 % à 2 %) de l’activité biologique de la PGE₁. Suivant l’oxydation enzymatique, la 15-céto- PGE₁ est rapidement réduite en position C13-C14 pour former le métabolite le plus abondant dans le plasma, soit la 13,14-dihydro,15-céto PGE₁ (DHK PGE₁), mais qui est inactif sur le plan biologique. La plus grande partie de la DHK PGE₁ subit un métabolisme additionnel pour former des résidus de prostaglandine plus petits qui sont éliminés principalement par les reins et le foie. Il a été observé qu’un taux de 60 % à 90 % de PGE₁ est métabolisé après un passage dans les lits capillaires pulmonaires. Toutefois, la clairance pulmonaire de la PGE₁ peut être influencée par certaines maladies, telles que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), qui peut entraîner une réduction de la vitesse d’extraction pulmonaire.

Lors d’études pharmacocinétiques, la biodisponibilité de la PGE₁ suivant l’administration de 1 000 mcg de MUSE, comparativement à la perfusion intraveineuse, a été estimée à 7 % chez un sujet, basé sur les concentrations plasmatiques de PGE₁. La valeur moyenne estimée de la biodisponibilité de la PGE₁, basée sur la présence du métabolite 13,14-dihydro-15-céto-PGE₁, était de 23 %.

Élimination

Après l’administration intraveineuse d’alprostadil marqué au tritium chez l’homme, la substance médicamenteuse marquée disparaît rapidement de la circulation sanguine au cours des 10 premières minutes, et après une heure, la radioactivité dans le sang atteint un taux faible.

Les métabolites de l’alprostadil sont excrétés principalement par les reins, avec environ 90 % de la dose administrée par voie intraveineuse excrétée dans l’urine dans les 24 heures suivant l’administration. La quantité résiduelle est excrétée dans les fèces. Il n’existe aucune donnée montrant que l’alprostadil ou ses métabolites s’accumule dans les tissus suivant l’administration du produit par voie intraveineuse.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance respiratoire: le métabolisme pulmonaire de premier passage presque complet de la PGE₁ constitue le principal facteur influençant la pharmacocinétique systémique de MUSE et c’est une des raisons qui expliquent que les taux plasmatiques de PGE₁ dans les veines périphériques sont faibles ou indécelables (< 2 pg/mL) après l’administration. Par conséquent, chez les patients souffrant d’une maladie pulmonaire, la capacité d’éliminer ce médicament peut être réduite. Chez les patients atteints du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), l’extraction pulmonaire de l’alprostadil administré par voie intravasculaire a été réduite d’environ 15 % comparativement à celle notée chez un groupe témoin de patients ayant une fonction respiratoire normale (66 ± 3,2 % vs 78 ± 2,4 %).
• Enfants: l’innocuité et l’efficacité de MUSE dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées: les effets de l’âge sur les paramètres pharmacocinétiques de l’alprostadil n’ont pas été évalués.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Conserver les sachets d’aluminium non ouverts au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Ne pas exposer MUSE à des températures supérieures à 30°C. MUSE peut être conservé à la température ambiante (inférieure à 30°C), pendant un maximum de 14 jours avant l’utilisation.

Lors de déplacements, MUSE doit être conservé avec un bloc réfrigérant portatif ou dans une glacière. MUSE ne doit pas être conservé à des endroits où il pourrait être exposé à des températures extrêmes (p. ex., coffre d’une voiture, bagages enregistrés).

MUSE est destiné à usage unique seulement. Après son utilisation, le capuchon doit être remis sur l’applicateur et ce dernier doit ensuite être remis dans le sachet en aluminium et jeté dans les ordures ménagères.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : alprostadil

Nom chimique: acide prost-13-én-1-oïque, 11,15-dihydroxy-9-oxo-(11α,13E,15S) -(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E-3S)-3-hydroxy-1-octényl]-5-oxo-cyclopentane heptanoïque

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₂₀H₃₄O₅ et 354,49 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques: l’alprostadil est une poudre cristalline blanche ou blanc cassé, dont le point de fusion se situe entre 115°C et 116°C. Sa solubilité à 35°C est de 8 000 mcg par 100 mL dans de l’eau doublement distillée.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Dysfonction érectile

MUSE a été évalué dans le cadre de 7 études contrôlées par placebo, présentant des plans expérimentaux divers, chez plus de 2 500 patients ayant des antécédents de dysfonction érectile d’étiologies variées. Ces études ont permis d’évaluer la fonction érectile de patients suivis en milieu clinique et lors de rapports sexuels en contexte ambulatoire.

Les études ayant établi un effet bénéfique ont montré des améliorations des taux de rapports sexuels satisfaisants comparativement aux résultats notés avec un placebo administré de façon similaire.

14.2 Résultats de l’étude

Dans le cadre de deux études multicentriques identiques, à double insu, contrôlées par placebo et comportant des groupes parallèles, 1 511 patients hétérosexuels et monogames ont été admis et ont amorcé, en milieu clinique, la titration avec des doses de 125 mcg à 1 000 mcg. Soixante-six pourcent (66 %) des patients (996) ont complété la titration et ont obtenu une érection suffisante pour s’engager dans des rapports sexuels. Les couples ayant reçu le traitement actif ont été plus susceptibles d’avoir au moins un rapport sexuel satisfaisant (65 % vs 19 %) que les couples recevant le placebo.

Chez les patients qui ont rapporté des rapports sexuels satisfaisants au moins une fois avec le traitement actif, environ 7 administrations de MUSE sur 10 ont mené à des rapports sexuels satisfaisants.

Les résultats ont été similaires chez les patients dont l’étiologie de la dysfonction érectile était une chirurgie, un traumatisme, du diabète, une maladie vasculaire ou autre. Dans les cas où l’administration du médicament actif a permis aux patients de s’engager dans des rapports sexuels, la durée moyenne des érections suffisantes pour qu’il y ait pénétration a été de 16 minutes. Le traitement réussi à l’aide de MUSE a été associé à une amélioration des mesures de la qualité de vie, dont le « bien être émotionnel » pour le patient lui-même et la « relation avec la partenaire » pour le patient et sa partenaire.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicologie aiguë: il n’existe dans la littérature aucune étude non clinique de toxicité portant sur l’administration d’une seule dose d’alprostadil ou sur sa toxicité aiguë.

Toxicologie à long terme: la toxicité à long terme de l’alprostadil a été évaluée dans le cadre de plusieurs études de toxicité non cliniques sur des lapins et des chiens. L’alprostadil s’est révélé non toxique et a été bien toléré lorsqu’il a été administré dans l’urètre pénien à des doses allant jusqu’à 3 000 mcg. Les signes cliniques liés à la dose, tels que l’érythème pénien, la tumescence et la rigidité du pénis, ne sont pas considérés comme des effets indésirables et correspondent aux effets pharmacologiques connus de l’alprostadil.

Cancérogénicité : aucune étude n’a été menée à long terme sur le pouvoir cancérogène de l’alprostadil.

Génotoxicité: l’alprostadil ne s’est pas révélé mutagène in vitro lors du test d’Ames de mutations bactériennes inverses, de l’épreuve de synthèse d’ADN non programmée sur les hépatocytes de rats ou de l’épreuve de mutations directes dans les cellules ovariennes de hamsters chinois. De même, aucun pouvoir mutagène de l’alprostadil n’a été observé in vivo lors du test du micronoyau chez la souris. Les concentrations d’alprostadil ont augmenté le nombre d’aberrations chromosomiques dont l’incidence s’est révélée supérieure à la valeur témoin lors du test in vitro d’aberrations chromosomiques des cellules ovariennes de hamsters chinois.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : chez les chiens, la concentration, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes n’ont pas été altérées par l’administration transurétrale quotidienne d’alprostadil à des doses allant jusqu’à 3 000 mcg pendant 13 semaines (200 mcg/kg/jour ou environ 3,5 fois la dose quotidienne maximale recommandée, ajustée en fonction de la surface corporelle). Des concentrations d’alprostadil de 400 mcg/mL n’ont eu aucun effet in vitro sur la motilité ou la viabilité des spermatozoïdes humains.