Mylan-Divalproex : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

......................................... 2

Table des matières ......................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ............................................ 5

1. 1

   Indications

   ........................................................................................................................ 5

   1. 1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 5
   2. 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 5
2. 2

   Contre-indications

   ........................................................................................................... 6

3. 3

   Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

   .......................................... 6

4. 4

   Posologie et administration

   ............................................................................................ 8

   1. 4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 8
   2. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................................. 9
   3. 4.4 Administration ........................................................................................................................ 11
   4. 4.5 Dose oubliée .......................................................................................................................... 11
5. 5

   Surdose

   .......................................................................................................................... 11

6. 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 12
7. 7

   Mises en garde et précautions

   ...................................................................................... 13

Généralités .......................................................................................................................................... 16

Appareil cutané ................................................................................................................................... 17

Appareil musculosquelettique ............................................................................................................. 18

Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................................................... 18

Conduite et utilisation de machines .................................................................................................... 18

Fonction rénale ................................................................................................................................... 18

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ..................................................................................... 19

Fonction psychiatrique ........................................................................................................................ 21

Santé reproductive .............................................................................................................................. 22

Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................................. 23

Système endocrinien et métabolisme ................................................................................................. 24

Système nerveux ................................................................................................................................. 27

Système sanguin et lymphatique ......................................................................................................... 27

1. 7.1

   Populations particulières ........................................................................................................ 29

   1. 7.1.1 Grossesse ............................................................................................................... 29
   2. 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 35
   3. 7.1.3 Enfants et adolescents........................................................................................... 35
   4. 7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 35
2. 8

   Effets indésirables

   .......................................................................................................... 36

3. 8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 36
4. 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 37
5. 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............................ 42

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 43

1. 9

   Interactions médicamenteuses

   ..................................................................................... 44

   1. 9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................................... 44
   2. 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 44
   3. 9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................................. 44
   4. 9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................................. 45
   5. 9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................................... 59
   6. 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................................... 60
   7. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 60
2. 10

   Pharmacologie clinique

   ................................................................................................. 60

   1. 10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 60
   2. 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 60
   3. 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 60

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

1. ....................................................................... 62

Partie 2 : Renseignements scientifiques ...................................................................................... 63

1. 13

   Renseignements pharmaceutiques

   ..................................................................................... 63

14 Études cliniques

1. ................................................................................................................... 63
2. 14.1 Études cliniques par indication .................................................................................................... 63

16 Toxicologie non clinique

....................................................................................................... 64

Renseignements destinés aux patient·e·s ................................................................................... 68

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Mylan-Divalproex (divalproex de sodium) en comprimés à libération retardée est indiqué pour :

Épilepsie

• seul ou comme adjuvant dans le traitement de l’absence simple ou complexe, y compris l’absence petit mal; il est également utile dans le cas d’épilepsie généralisée primaire se manifestant par des crises tonicocloniques.
• en association médicamenteuse, chez le patient atteint de plusieurs variétés d’épilepsie, incluant l’absence ou l’épilepsie tonicoclonique.

Le Comité terminologique de la Ligue internationale contre l’épilepsie définit l’absence simple comme une obnubilation du cerveau ou une perte de conscience de très brève durée (généralement entre deux et quinze secondes), s’accompagnant de décharges épileptiques généralisées, sans autre signe clinique décelable. L’absence complexe est celle qui est associée également à d’autres signes.

Manie aiguë

• le traitement des épisodes de manie associés au trouble bipolaire (DSM-III-R).

L’efficacité et l’innocuité de Mylan-Divalproex à long terme dans le traitement de la manie, soit pendant plus de trois semaines, n’ont pas été évaluées dans le cadre d’études cliniques comparatives.

Voir 2 Contre-indications et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle pour des renseignements concernant le dysfonctionnement hépatique grave ou mortel.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (enfants < 18 ans) :

Épilepsie

Si l’on doit administrer Mylan-Divalproex à des enfants de moins de deux ans, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. L’expérience dans le traitement de l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge (voir 2 Contre-indications; 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle; 7.1.3 Enfants et adolescents).

Manie aiguë

L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Divalproex dans le traitement de la manie aiguë n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour le traitement de la manie aiguë chez les patients pédiatriques (voir 2 Contre-indications; 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle; 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (personnes ≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Divalproex n’ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus souffrant d’épilepsie ou de manie. Compte tenu du peu d’expérience dont on dispose en ce qui concerne l’utilisation de Mylan-Divalproex chez les patients gériatriques, on doit faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit

• Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes (tératogénicité) : Mylan-Divalproex est contre-indiqué comme traitement du trouble bipolaire pendant la grossesse. Mylan-Divalproex est contre-indiqué comme traitement de l’épilepsie pendant la grossesse, à moins qu’il n’existe aucune autre option thérapeutique convenable. (Voir 2 Contre-indications). Mylan-Divalproex peut être nocif pour le fœtus. En raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles du développement chez les nourrissons exposés in utero, Mylan-Divalproex ne doit pas être utilisé chez les fillettes ou les femmes aptes à procréer, sauf si les autres traitements sont inefficaces ou

dans cette population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux (voir 7.1.4 Personnes âgées, 4.1 Considérations posologiques, Posologie chez les patients âgés et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

2 Contre-indications

L’emploi de Mylan-Divalproex est contre-indiqué :

• patients ayant une hypersensibilité connue au médicament (voir 7 Appareil cutané, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation), à l’un des ingrédients du produit ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• patientes enceintes pour le traitement du trouble bipolaire (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes (tératogénicité) et 7 Programme de prévention des grossesses, et 7.1.1 Grossesse).

• patientes enceintes, pour le traitement de l’épilepsie sauf si aucun autre traitement approprié n’est possible (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes (tératogénicité) et 7 Programme de prévention des grossesses, et

  1. 7.1.1 Grossesse).
• femmes en âge de procréer, sauf si les conditions du Programme de prévention des grossesses sont respectées (voir 7 Programme de prévention des grossesses, et 7.1.1 Grossesse).
• en présence d’une affection hépatique ou d’un dysfonctionnement hépatique important (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle).
• en présence de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à une mutation du gène POLG (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Maladies mitochondriales et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• en présence d’anomalies connues du cycle de l’urée (voir 7 Système endocrinien et métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie).
• chez les patients présentant une carence systémique primaire en carnitine avec hypocarnitinémie non corrigée (voir 7 Système endocrinien et métabolisme, Patients à risque d’hypocarnitinémie).
• dans les cas de porphyrie avérée.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

ne sont pas tolérés et qu’on rencontre les conditions du Programme de prévention des grossesses. Chez les femmes qui planifient une grossesse, il convient de prendre toutes les mesures qui s’imposent pour passer à un autre traitement approprié avant la conception (voir 7 Programme de prévention des grossesses, et 7.1.1 Grossesse : Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes; et Risques chez le nouveau-né).

• Patients de sexe masculin présentant un potentiel reproductif : Une étude observationnelle rétrospective a indiqué un risque accru de troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants nés d’hommes ayant été traités par valproate dans les 3 mois précédant la conception, comparativement à ceux traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Les patients de sexe masculin devraient être informés des précautions à prendre afin d’atténuer le risque potentiel de préjudice fœtal lié à une exposition paternelle au valproate avant la conception (voir 7 Santé reproductive, Risque tératogène).
• Hépatotoxicité : Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des patients recevant Mylan-Divalproex. La plupart du temps, ces cas se sont produits dans les six premiers mois du traitement par Mylan-Divalproex. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre Mylan-Divalproex à des patients ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants, ainsi que les personnes qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux, y compris les troubles mitochondriaux comme la carence en carnitine, les troubles du cycle d’urée, et une mutation du gène polymérase γ (POLG) (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle), d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que les autres. L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle et 8.1 Aperçu des effets indésirables, Population pédiatrique).
• Maladies mitochondriales : Il existe un risque accru d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et entraînant la mort chez les patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Mylan-Divalproex est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène POLG et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’une maladie mitochondriale (voir 2 Contre-indications). Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Divalproex ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par Mylan-Divalproex, ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Maladies mitochondriales).
• Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en danger, autant chez des enfants que chez des adultes recevant Mylan-Divalproex. Il faut prévenir les patients et leurs tuteurs que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de Mylan-Divalproex. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

On doit surveiller de près l’état des patients recevant une polythérapie antiépileptique si l’on ajoute un médicament à leur traitement, ou si l’on cesse l’administration ou que l’on modifie la dose d’un médicament (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Plus la dose de Mylan-Divalproex augmente, plus les concentrations plasmatiques de phénobarbital, de carbamazépine et (ou) de phénytoïne, donné en association, sont susceptibles de changer (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Il ne faut pas interrompre subitement le traitement antiépileptique des patients souffrant de crises graves, à cause du risque élevé de déclencher un état de mal épileptique compliqué d’hypoxie et de mettre en danger la vie du patient.

Tout changement de posologie ou tout ajout ou retrait de médicaments concomitants doit habituellement être accompagné d’une étroite surveillance de l’état clinique du patient et des concentrations plasmatiques de valproate (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques).

Lorsqu’on modifie un traitement comportant des médicaments qui entraînent une induction des enzymes microsomaux du foie (par ex., carbamazépine) ou d’autres médicaments qui interagissent avec le valproate (voir 9 Interactions médicamenteuses), il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques du valproate.

Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes souffrant d’épilepsie

Le traitement par l’acide valproïque doit être instauré et supervisé par un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie ou de la manie. Le valproate ne doit pas être utilisé chez les fillettes et les femmes aptes à procréer, sauf si les autres traitements sont inefficaces et non tolérés (voir 2 Contre-indications, 7 Programme de prévention des grossesses et 7.1.1 Grossesse).

Mylan-Divalproex est contre-indiqué comme traitement de la manie pendant la grossesse (Voir 2 Contre-indications).

Le valproate est prescrit et délivré dans le cadre du Programme de prévention des grossesses du valproate (voir 7 Programme de prévention des grossesses).

Si, exceptionnellement, la seule option possible pour le traitement de l’épilepsie chez une femme enceinte est le valproate, l’acide valproïque doit, de préférence, être prescrit comme monothérapie à la plus faible dose efficace possible et, si cela est possible, dans une formulation à libération prolongée.

Pendant la grossesse, la dose quotidienne des formulations à libération immédiate doit être divisée en au moins deux doses uniques.

Les données disponibles démontrent un risque accru d’importantes malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants de mères traitées par le valproate pendant la grossesse soit en monothérapie qu’en polythérapie, par rapport à la population qui n’est pas exposée au valproate.

traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Pancréatite).

Patients de sexe masculin présentant un potentiel reproductif

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Patients de sexe masculin présentant un potentiel reproductif et 7 Santé reproductive, Risque tératogène.

Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité de l’évaluation régulière du traitement (au moins une fois par année) par un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire. Le spécialiste devra faire une évaluation au moins annuellement pour savoir si le valproate est le traitement le plus approprié pour le patient. Au cours de cette évaluation, le spécialiste devra s’assurer que le patient accepte le risque et qu’il comprend les précautions à prendre quant à l’utilisation du valproate (Formulaire annuel d’acceptation des risques).

Posologie chez les patients âgés

Étant donné la diminution de la clairance du valproate libre et l’augmentation du risque de somnolence chez ces patients, il convient de réduire la dose initiale. On doit également, chez le patient âgé, augmenter la dose plus graduellement, suivre régulièrement la consommation de liquides et d’aliments, ainsi que surveiller les signes d’apparition de déshydratation, de somnolence, d’infections urinaires et d’autres effets indésirables. Il faut songer à réduire la dose, voire même à interrompre l’administration de Mylan-Divalproex, chez les patients qui présentent une réduction de l’apport alimentaire ou liquidien ou encore une somnolence excessive. La dose thérapeutique optimale doit être établie en fonction de la réponse clinique du patient (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Effets indésirables liés à la dose

La fréquence des effets indésirables (particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques et la thrombocytopénie) peut augmenter avec la dose. La probabilité de thrombocytopénie semble s’accroître significativement à des concentrations de valproate total ≥ 110 mcg/mL chez la femme ou ≥ 135 mcg/mL chez l’homme (voir 7 Système sanguin et lymphatique, Effets indésirables liées à la posologie : thrombocytopénie). Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence des effets indésirables.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Épilepsie

Mylan-Divalproex en comprimés à libération retardée est destiné à la voie orale. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour que l’on augmente, à intervalles d’une semaine, de 5 à 10 mg/kg/jour jusqu’à la suppression des crises, à moins que des effets indésirables ne l’interdisent.

La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. Si la dose quotidienne totale est de 250 mg et plus, on l’administrera en prises fractionnées (Tableau 1).

Tableau 1 Dose initiale (15 mg/kg/jour) selon le poids

• Concentrations plasmatiques thérapeutiques

Aucune corrélation nette n’a encore été établie entre la dose quotidienne, la concentration plasmatique de valproate total et l’effet thérapeutique. Cependant, la concentration plasmatique thérapeutique chez la plupart des patients épileptiques se situe entre 50 et 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromole/L), mais des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures à cet intervalle se sont montrées efficaces chez certains patients (voir 7 Programme de prévention des grossesses, Contraception, 7 Généralités, Interaction avec les antibiotiques de la famille des carbapénems, 7 Surveillance et examens de laboratoire, et 7 Santé reproductive, Produits contenant des œstrogènes).

• Passage de DEPAKENE à Mylan-Divalproex

Mylan-Divalproex (divalproex de sodium) en comprimés à libération retardée se dissocie en ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. L’absorption des comprimés de divalproex de sodium est uniforme et constante; les comprimés étant entérosolubles, elle est cependant retardée d’une heure par rapport à celle des capsules de DEPAKENE (acide valproïque).

La biodisponibilité des comprimés de divalproex de sodium (divalproex de sodium et divalproex de sodium ER) est équivalente à celle des capsules de DEPAKENE.

Chez les patients qui recevaient DEPAKENE, le traitement par Mylan-Divalproex doit être entrepris à la même dose quotidienne et à la même fréquence d’administration. Une fois que le patient est stabilisé avec la prise de Mylan-Divalproex, on peut choisir une administration 2 f.p.j. ou 3 f.p.j. chez certains patients. Lorsque l’on ajuste la posologie de Mylan-Divalproex ou de médicaments concomitants, il faut surveiller de plus près les concentrations plasmatiques du valproate et des autres médicaments de même que l’état clinique du patient.

Manie aiguë :

Mylan-Divalproex n’est pas indiqué dans le traitement des symptômes de manie chez les patients de moins de 18 ans.

La posologie initiale recommandée est de 250 mg trois fois par jour. La dose doit être augmentée aussi rapidement que possible de façon à atteindre la dose thérapeutique la plus faible permettant d’obtenir l’effet clinique désiré ou les concentrations plasmatiques souhaitées. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de Mylan-Divalproex pour l’emploi à long terme pour traiter la manie, c’est-à-dire pendant plus de 3 semaines, n’ont pas fait l’objet d’essais contrôlés (voir 1 Indications).

Dans le cadre des études comparatives avec placebo, 84 % des patients ont reçu et toléré des doses maximales s’échelonnant de 1 000 à 2 500 mg/jour. La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour.

Le lien entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n’a pas été établi dans le cas de divalproex de sodium. Au cours des études cliniques comparatives sur la manie aiguë, 79 % des patients ont obtenu et toléré des concentrations plasmatiques de valproate se situant entre 50 et 125 mcg/mL.

4.4 Administration

Mylan-Divalproex peut être pris avec ou sans nourriture.

En cas d’irritation gastro-intestinale, l’ingestion du médicament avec des aliments ou l’augmentation progressive de la posologie après l’administration d’une dose initiale faible se révèlent souvent des mesures utiles. Il ne faut pas croquer les comprimés. Le fait de prendre Mylan-Divalproex en même temps que des aliments ne devrait pas causer de problème clinique dans le traitement de patients épileptiques.

4.5 Dose oubliée

Le patient ne doit pas cesser de prendre son médicament subitement, à cause du risque d’aggravation des crises.

Si le patient oublie de prendre une dose, il ne doit pas doubler la dose suivante. Il doit prendre la dose suivante tel que prescrit et éviter que cela ne se reproduise.

5 Surdose

La prise d’une dose excessive de Mylan-Divalproex peut causer de la somnolence, une hypotonie musculaire, une hyporéflexie, un myosis, une insuffisance respiratoire, une hypotension, une acidose métabolique, un blocage cardiaque, un coma profond et un collapsus cardiovasculaire (état de choc). Des cas d’hypertension intracrânienne associée à un œdème cérébral ont été signalés. Bien que le surdosage ait entraîné des décès, des patients chez qui les concentrations atteignaient jusqu’à 2120 mcg/mL se sont rétablis.

En cas de surdosage, la teneur en sodium des préparations de valproate peut entraîner une hypernatrémie.

Dans un cas, l’ingestion de 36 g de divalproex de sodium en association avec du phénobarbital et de la phénytoïne a entraîné un coma profond. L’électroencéphalogramme (ÉEG) montrait un ralentissement diffus, compatible avec l’état de conscience du sujet. Le rétablissement s’est fait sans incident.

En cas de surdosage, la fraction de médicament non liée aux protéines est élevée; l’hémodialyse seule ou l’hémodialyse accompagnée d’hémoperfusion peut permettre d’éliminer des quantités importantes du médicament. Les bienfaits du lavage gastrique ou des émétiques dépendent du délai écoulé depuis l’ingestion. En cas de surdosage, il faut instaurer un traitement symptomatique général en veillant surtout à prévenir l’hypovolémie et à maintenir un débit urinaire adéquat.

En cas de surdose de valproate entraînant une hyperammoniémie, on pourrait administrer de la carnitine par voie IV pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac dans le sang.

Selon certains rapports, la naloxone annulerait l’effet dépresseur d’un surdosage de divalproex de sodium sur le SNC. Cependant, comme la naloxone peut aussi, en théorie, neutraliser les propriétés anticonvulsivantes de divalproex de sodium, on ne doit l’utiliser qu’avec précaution chez les sujets souffrant d’épilepsie.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Les comprimés à libération retardée Mylan-Divalproex sont conçus pour l’administration orale. Ils se présentent en trois concentrations contenant 135 mg, 269 mg ou 538 mg de divalproex de sodium, soit l’équivalent de 125 mg, 250 mg et 500 mg d’acide valproïque (respectivement).

Les comprimés à libération retardée Mylan-Divalproex à 125 mg sont des comprimés pelliculés de forme ovale et de couleur rose saumon, avec le logo « M » de Mylan imprimé d’un côté, offerts en flacons de 100.

Les comprimés à libération retardée Mylan-Divalproex à 250 mg sont des comprimés pelliculés de forme ovale et de couleur pêche, avec le logo « M » de Mylan imprimé d’un côté, offerts en flacons de 100 et de 500.

Les comprimés à libération retardée Mylan-Divalproex à 500 mg sont des comprimés pelliculés de forme ovale et de couleur rose, avec le logo « M » de Mylan imprimé d’un côté, offerts en flacons de 100 et de 500.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

7 Mises en garde et précautions

Programme de prévention des grossesses :

Le valproate a un fort potentiel tératogène et les enfants exposés in utero au valproate sont fortement à risque de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux majeurs (voir 7.1.1 Grossesse).

L’emploi de Mylan-Divalproex est contre-indiqué pour le traitement de l’épilepsie pendant la grossesse sauf si aucun autre traitement ne convient, et pour le traitement du trouble bipolaire pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du programme de prévention des grossesses ne soient respectées (voir 2 Contre-indications).

Les renseignements sur le programme de prévention des grossesses, y compris les ressources éducatives, ainsi que les informations pour signaler une exposition embryo-fœtale présumée au valproate, se trouvent sur le site Web suivant : https://www.viatris.ca/fr-ca/produits/branded-specialty.

• Conditions du programme de prévention des grossesses

Le prescripteur doit s’assurer que :

• les circonstances individuelles sont évaluées dans chaque cas et sont discutées avec la patiente. Cette condition vise à garantir l’engagement de la patiente et sa compréhension des différentes options de traitement, ainsi que des risques associés et des mesures à prendre pour limiter les risques.
• le risque de grossesse est évalué chez toutes les patientes.
• la patiente comprend et accepte les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux majeurs, ainsi que l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate.
• la patiente comprend et accepte les risques de poids nettement plus faible à la naissance pour l’âge gestationnel (< 10e percentile) chez les enfants exposés in utero au valproate (voir 7.1.1 Grossesse, PAG (petit poids pour l’âge gestationnel) lié à une exposition in utero).
• la patiente comprend la nécessité de se soumettre à des tests de grossesse avant et pendant le traitement par le valproate tel que jugé nécessaire par la patiente ou le médecin traitant, au besoin. Il est recommandé de se soumettre à un test de grossesse en l’absence de menstruations, après l’échec du mode de contraception choisi ou au besoin.
• la patiente reçoit des conseils sur la contraception et que la patiente est capable de se conformer à la nécessité de l’utilisation d’une contraception efficace et fiable (voir 7 Programme de prévention des grossesses, Contraception), sans interruption pour toute la durée du traitement par le valproate.
• la patiente comprend la nécessité de l’évaluation régulière du traitement (au moins une fois par année) par un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire.
• la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle prévoit tomber enceinte pour en discuter avec celui-ci en temps opportun et passer à un autre traitement avant la conception et avant l’arrêt de la contraception.
• la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin si elle tombe enceinte.
• la patiente a reçu le guide du patient.
• la patiente a affirmé comprendre les risques associés à l’utilisation du valproate et les précautions nécessaires à prendre en cours de traitement (Formulaire annuel d’acceptation des risques).

Ces conditions s’appliquent aussi aux femmes qui ne sont présentement pas actives sexuellement, sauf si le prescripteur juge que des raisons probantes et convaincantes indiquent sans laisser place au doute qu’il n’existe pas de risque de grossesse.

• Un pharmacien ou un autre professionnel de la santé doit s’assurer que

  • la carte du patient est présentée chaque fois que le valproate est dispensé et que la patiente en comprend le contenu.
  • les patientes reçoivent la consigne de ne pas cesser le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse planifiée ou présumée.

• Fillettes

  • Le prescripteur doit s’assurer que les parents ou les aidants d’une fillette recevant un traitement par le valproate comprennent la nécessité de contacter le spécialiste dès qu’elle présente ses premières règles.
  • Le prescripteur doit s’assurer que les parents ou les aidants d’une fillette ayant eu ses premières règles reçoivent de l’information complète à propos des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux majeurs, ainsi que de l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate. Le prescripteur doit également les informer du risque de PAG (petit poids pour l’âge gestationnel) lié à une exposition in utero (voir 7.1.1 Grossesse).
  • Le spécialiste prescrivant le médicament doit réévaluer tous les ans la nécessité de poursuivre le traitement par le valproate chez les patientes ayant eu leurs premières règles et envisager les autres options de traitement. Si le traitement par le valproate est le seul traitement approprié, la patiente doit utiliser au moins une forme de contraception efficace et fiable (de préférence une méthode ne dépendant pas de l’utilisateur) ou deux méthodes complémentaires de contraception. La patiente doit également rencontrer toutes les autres conditions du Programme de prévention des grossesses. Le spécialiste doit faire tout ce qui est en son pouvoir pour faire passer la fillette à un autre traitement avant qu’elle n’atteigne l’âge adulte.
• Test de grossesse

Il faut exclure toute grossesse avant de commencer le traitement par le valproate. Le traitement ne doit pas être instauré chez les femmes aptes à procréer en l’absence d’un résultat négatif à un test de grossesse plasmatique, confirmé par un professionnel de la santé, afin d’exclure toute utilisation non souhaitée pendant une grossesse.

• Contraception

Les femmes aptes à procréer auxquelles on prescrit du valproate doivent utiliser une forme efficace et fiable de contraception (de préférence une méthode ne dépendant pas de l’utilisateur) ou deux méthodes complémentaires de contraception, sans interruption, pendant la durée complète du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir de l’information complète sur la prévention des grossesses et doivent être orientées vers un professionnel pour recevoir des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas une méthode de contraception efficace. Les circonstances individuelles doivent être évaluées pour chaque cas lors du choix de la méthode de contraception et la patiente doit participer à ce processus pour garantir son engagement et son observance à l’égard des mesures choisies. Même une patiente aménorrhéique doit suivre toutes les consignes sur la contraception efficace et fiable. Au moins une (1) de ces formes de contraception doit être une méthode primaire, c’est-à-dire, soit une ligature de trompes, un partenaire vasectomisé, un dispositif intra-utérin (stérilet), des contraceptifs oraux, ou des produits anticonceptionnels hormonaux topiques/injectables/insérables. Les formes de contraception secondaires ou de barrière comprennent les diaphragmes, les condoms en latex, et les capes cervicales. Les diaphragmes et les capes cervicales doivent tous deux être utilisés avec un spermicide.

Les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peuvent entraîner une baisse des taux sériques de valproate et possiblement réduire l’efficacité du valproate. On doit aviser les patientes qui prennent Mylan-Divalproex de ne pas commencer ou abandonner un traitement par de tels produits sans d’abord consulter leur médecin. Les prescripteurs devraient surveiller les taux sériques de valproate et la réponse clinique des patientes lors de l’initiation ou de l’abandon de produits contenant des œstrogènes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques; 7 Santé reproductive, Produits contenant des œstrogènes; 7.1.1 Grossesse et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

• Évaluation annuelle du traitement par un spécialiste

Le spécialiste doit évaluer au moins tous les ans si le valproate est l’option thérapeutique la plus appropriée pour la patiente. Le spécialiste doit discuter du Formulaire annuel d’acceptation des risques au début du traitement et à chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente en comprend le contenu.

• Planification d’une grossesse

Pour l’indication dans le traitement de l’épilepsie, si une femme prévoit tomber enceinte, un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager d’autres options de traitement. Le maximum doit être fait pour que la patiente passe à un autre traitement plus approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir 7.1.1 Grossesse). Si aucun autre traitement n’est possible, la patiente doit recevoir des conseils supplémentaires sur les risques que présente le valproate pour l’enfant à naître afin d’éclairer son choix par rapport à la planification familiale.

Pour l’indication dans le traitement du trouble bipolaire, si une femme prévoit tomber enceinte, un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge du trouble bipolaire doit être consulté. Il faut considérer d’autres options de traitement si nécessaire. Il faut cesser le traitement par le valproate avant la grossesse et avant l’arrêt de la contraception.

• En cas de grossesse

Si une femme recevant un traitement par le valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement être adressée à un spécialiste qui réévaluera le traitement par le valproate et envisagera d’autres options de traitement. Les patientes enceintes exposées au valproate et leur partenaire doivent être orientés vers un spécialiste ayant de l’expérience dans la médecine prénatale pour obtenir une évaluation et des conseils par rapport à la grossesse exposée (voir 7.1.1 Grossesse).

Lorsque disponible, on devrait offrir aux femmes enceintes recevant un traitement par Mylan-Divalproex un dépistage diagnostique prénatal pour détecter les anomalies du tube neural ou autres.

• Matériel éducatif

Dans le but d’aider les professionnels de la santé et les patientes à éviter l’exposition au valproate pendant la grossesse, le détenteur de l’autorisation de mise sur le marché a préparé du matériel éducatif pour insister sur les mises en garde connexes et pour guider les femmes aptes à procréer dans l’utilisation du valproate et les informer des détails du Programme de prévention des grossesses. Toutes les femmes aptes à procréer recevant un traitement par le valproate doivent recevoir un guide du patient et une carte du patient. Des supports pédagogiques sont également disponibles pour les professionnels de la santé et pour les patients de sexe masculin concernant l’utilisation chez les patients de sexe masculin présentant un potentiel reproductif.

Le spécialiste doit faire remplir un Formulaire d’acceptation des risques au début du traitement et à chaque évaluation annuelle du traitement par le valproate ainsi que lorsqu’une femme prévoit tomber enceinte ou est tombée enceinte. Le spécialiste devrait réévaluer les risques et les bienfaits du traitement par le valproate et déterminer si la patiente devrait ou non poursuivre le traitement.

Généralités

Les traitements par les agents antiépileptiques, y compris Mylan-Divalproex, doivent être arrêtés progressivement afin de réduire au minimum les risques de convulsions ou d’augmentation de la fréquence des convulsions (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Interaction avec les antibiotiques de la famille des carbapénems

Les antibiotiques de la famille des carbapénems (ertapénem, imipénem, méropénem, doripénem) peuvent réduire les concentrations sériques d’acide valproïque et les amener sous le seuil thérapeutique. Cela peut se traduire par la perte de la maîtrise des convulsions chez les patients épileptiques ou une perte d’efficacité chez les patients non épileptiques. Certains cas d’administration en concomitance à des patients épileptiques ont conduit à des crises convulsives perthérapeutiques. L’augmentation de la dose d’acide valproïque peut ne pas suffire pour contrer cette interaction. Si l’administration en concomitance est essentielle, il faut exercer une surveillance quotidienne des concentrations sériques d’acide valproïque après le début du traitement par un carbapénem. Un traitement de rechange antibactérien ou anticonvulsivant doit être envisagé si les concentrations sériques d’acide valproïque chutent significativement ou si la maîtrise des convulsions diminue (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques; 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

• Effets du valproate sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Des études in vitro laissent croire que le valproate stimule la réplication du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et du cytomégalovirus (CMV) dans certaines conditions expérimentales. On ne connaît pas encore la portée de ces données sur le plan clinique. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertaine chez les patients recevant un traitement antirétroviral procurant une suppression maximale. Néanmoins, il faut tenir compte de ces données lorsqu’on interprète les résultats des mesures régulières de la charge virale chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent du valproate ou lorsqu’on fait le suivi clinique des patients infectés par le CMV.

Appareil cutané

• Réactions cutanées indésirables graves

Des réactions cutanées indésirables graves, parfois graves ou fatales, ont été rapportées avec le traitement par valproate, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la épidermolyse nécrosante toxique, l’éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et l’érythème polymorphe (EP) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes indiquant des manifestations cutanées graves et faire l’objet d’une surveillance étroite. Valproate doit être interrompu dès l’apparition d’une éruption cutanée, à moins qu’il soit clairement établi que celle-ci n’est pas liée au médicament. En cas d’éruption, le patient doit être évalué pour détecter les signes et symptômes de DRESS (voir 7 Appareil cutané, Éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Si des signes ou symptômes évocateurs de réactions cutanées indésirables graves sont observés, une évaluation rapide s’impose et le traitement doit être interrompu si le diagnostic de réactions cutanées indésirables graves est confirmé.

• Éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

L’éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également appelée réaction d’hypersensibilité pluriorganique, a rarement été déclarée peu de temps après le début du traitement par Mylan-Divalproex chez des patients adultes et pédiatriques (temps médian de détection de la réaction de 21 jours; plage de 1 à 40 jours). Bien que le nombre de cas signalés soit limité, un grand nombre d’entre eux ont nécessité l’hospitalisation, et quelques cas de décès ont été déclarés. Les signes et les symptômes de la réaction d’hypersensibilité pluriorganique se sont manifesté de différentes façons; d’une manière générale, les patients ont souffert entre autres de fièvre et d’éruptions cutanées associées à l’atteinte d’autres systèmes organiques. D’autres manifestations pouvant être associées à une telle réaction comprennent : lymphadénopathie, hépatite, anomalies des résultats des tests de la fonction hépatique, anomalies hématologiques (p. ex., éosinophilie, thrombocytopénie, neutropénie), prurit, néphrite, oligurie, syndrome hépatorénal, arthralgie et asthénie. Comme les manifestations de la réaction d’hypersensibilité pluriorganique sont variables, d’autres signes et symptômes, non mentionnés ici, en regard d’autres systèmes organiques peuvent se manifester. Si une telle réaction est soupçonnée, il faut arrêter le traitement par Mylan-Divalproex et amorcer un traitement par un autre médicament. Bien que l’existence d’une sensibilité croisée avec d’autres médicaments qui provoquent ce syndrome n’ait pas été établie, l’expérience avec certains médicaments dont l’emploi a été associé à une réaction d’hypersensibilité pluriorganique laisse croire à cette possibilité.

• Réactions cutanées graves lors de l’administration concomitante avec lamotrigine

Des réactions cutanées graves (telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ont été signalées lors de l’administration concomitante de lamotrigine et de Mylan-Divalproex. Le valproate réduit la clairance plasmatique et prolonge la demi-vie d’élimination de la lamotrigine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4, Lamotrigine), ce qui peut augmenter le risque de réactions cutanées graves. La dose de lamotrigine doit être réduite lorsqu’elle est administrée en concomitance avec Mylan-Divalproex. Consultez la monographie de produit de la lamotrigine pour obtenir les détails concernant les ajustements posologiques requis lors d’une coadministration avec Mylan-Divalproex.

• Angio-œdème

Des cas d’angio-œdème ont été signalés chez des patients traités par valproate après la mise en marché. Le valproate doit être interrompu immédiatement si des symptômes d’angio-œdème surviennent, tels qu’un gonflement du visage, de la région péribuccale ou des voies respiratoires supérieures. Le traitement doit être arrêté de façon permanente si aucune étiologie alternative claire à la réaction ne peut être établie (voir 2 Contre-indications; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Appareil musculosquelettique

• Rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse, sans lien avec un syndrome malin des neuroleptiques, ont été signalés chez des patients traités par divalproex de sodium (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques), y compris des cas d’insuffisance rénale et des décès.

Les patients doivent être surveillés de près afin de détecter toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement en présence de malaise, de fièvre ou d’urine ayant la couleur du thé. Le taux sanguin de créatine phosphokinase (CPK) doit être évalué chez les patients présentant ces symptômes et le traitement par divalproex de sodium doit être interrompu si une élévation marquée du taux de CPK est notée ou en cas de signes et de symptômes évocateurs de rhabdomyolyse.

Des précautions s’imposent lorsque l’on prescrit Mylan-Divalproex à des patients ayant des facteurs prédisposants/de risque, notamment les suivants : antécédents de troubles musculaires, tels qu’un déficit en carnitine palmitoyltransférase II (voir 7 Système endocrinien et métabolisme, Patients à risque d’hypocarnitinémie), hypothyroïdie non maîtrisée, insuffisance hépatique ou rénale, et prise de médicaments concomitants connus pour être associés à la rhabdomyolyse (p. ex., statines, antipsychotiques, diurétiques, certains antidépresseurs).

Cancérogenèse et génotoxicité

Des études de toxicité à long terme réalisées chez l’animal indiquent que l’acide valproïque a un faible effet carcinogène ou « activateur » chez le rat et la souris (voir 16 Cancérogénicité; et Génotoxicité). La signification de ces résultats chez l’humain demeure inconnue.

Conduite et utilisation de machines

Mylan-Divalproex peut provoquer une dépression du système nerveux central (SNC), en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment, mais sans s’y limiter, l’alcool, d’autres antiépileptiques ou des antipsychotiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

Les patients doivent être avisés d’éviter toute activité dangereuse, comme la conduite automobile, l’utilisation de machinerie lourde ou toute tâche requérant une vigilance ou une coordination physique, jusqu’à ce qu’il soit établi que le médicament ne cause pas de somnolence chez eux.

Fonction rénale

• Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est associée à une augmentation de la fraction libre du valproate. Selon plusieurs études, la fraction plasmatique libre du valproate de patients souffrant d’une insuffisance rénale était environ le double de celle des sujets dont la fonction rénale était normale. Par conséquent, le dosage des concentrations de valproate total chez les insuffisants rénaux peut porter à confusion, les concentrations de la fraction libre pouvant être très élevées, alors que les concentrations de valproate total semblent normales. L’hémodialyse chez les patients souffrant d’insuffisance rénale peut retirer un maximum de 20 % du valproate circulant.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

• Hépatotoxicité grave ou mortelle

Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des patients recevant divalproex de sodium et ses dérivés. La plupart du temps, ces événements se sont produits dans les six premiers mois du traitement par divalproex de sodium. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre Mylan-Divalproex à des patients ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants, ainsi que les personnes qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux y compris des troubles mitochondriaux comme une déficience en carnitine, des troubles du cycle d’urée, une mutation du gène POLG (voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes; 7 Système endocrinien et métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie, Patients à risque d’hypocarnitinémie et, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique : Maladies mitochondriales), d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que les autres.

L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants ou qui souffraient de troubles métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique. Les risques, dans cette population, étaient considérablement plus faibles lorsque divalproex de sodium était le seul médicament administré. Chez les enfants de trois à dix ans, les risques étaient légèrement plus élevés s’ils recevaient aussi d’autres anticonvulsivants. L’expérience dans le traitement de l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge.

On n’a signalé aucun décès chez les enfants de plus de dix ans ayant reçu divalproex de sodium en monothérapie.

Si l’on doit administrer Mylan-Divalproex à des enfants de deux ans ou moins dans le traitement de l’épilepsie, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. Chez cette population de patients, l’emploi concomitant des salicylates avec Mylan-Divalproex doit être évité en raison du risque de toxicité hépatique. Il importe d’évaluer les bienfaits du traitement par rapport aux risques qu’il peut entraîner (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

Il arrive qu’une hépatotoxicité grave ou même mortelle soit précédée de symptômes aspécifiques tels que malaises, faiblesse, léthargie, œdème facial, anorexie et vomissements. Chez les patients épileptiques, il peut aussi y avoir perte de la maîtrise des crises. Il faut surveiller de près la survenue de ces symptômes chez tous les patients. Par conséquent, on doit demander au patient ou aux parents de signaler ces symptômes dès qu’ils se présentent. En raison de l’absence de spécificité de certains des premiers signes de l’atteinte hépatique, on doit soupçonner une hépatotoxicité chez les patients qui, pendant le traitement par Mylan-Divalproex, éprouvent des malaises qu’on ne peut attribuer à aucune autre cause évidente.

Des épreuves de la fonction hépatique s’imposent avant le traitement et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les six premiers mois de traitement, surtout chez les patients à risque, tel que décrit plus haut (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire; 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4). Cependant, le médecin ne doit pas se fonder uniquement sur les résultats des épreuves biochimiques puisqu’ils ne sont pas toujours anormaux, mais doit porter une attention particulière aux antécédents médicaux obtenus et à l’examen physique réalisé dans l’intervalle.

Chez les patients présentant des risques élevés, il peut être utile de surveiller les taux plasmatiques de fibrinogène, d’albumine et d’ammoniaque. Dès qu’un changement se produit - diminution dans les deux premiers cas, augmentation dans le troisième - on doit interrompre l’administration de Mylan-Divalproex. Il importe d’ajuster constamment la posologie de façon que le patient reçoive toujours la plus faible dose permettant de prévenir les crises.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement hépatique important, qu’il soit manifeste ou soupçonné, il faut cesser immédiatement l’administration du médicament. Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution du dysfonctionnement hépatique. La fréquence des effets indésirables, particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques, peut augmenter avec la dose. Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir 2 Contre-indications).

• Maladies mitochondriales

Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès de cause hépatique induite par le valproate ont été signalés plus fréquemment chez des patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à la mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondrial (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) que chez ceux qui ne sont pas atteints de tels syndromes (voir 2 Contre-indications).

On doit soupçonner la présence d’un trouble lié au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant la présence d’un trouble lié au gène POLG, y compris, entre autres, les maladies inexpliquées suivantes : encéphalopathie, épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), état de mal épileptique au départ, retard de développement, régression psychomotrice, neuropathie motrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura dans la région occipitale. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle, dans le cadre de l’évaluation diagnostique de telles maladies. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ les deux tiers des patients présentant un trouble associé à la transmission autosomique récessive du gène POLG.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Divalproex ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par Mylan-Divalproex, ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement important de la fonction hépatique, manifeste ou soupçonné, il faut cesser le traitement par Mylan-Divalproex et prescrire un autre traitement. Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution de l’insuffisance hépatique (voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes; et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

• Pancréatite

On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en danger, autant chez des enfants que chez des adultes recevant Mylan-Divalproex. Certains de ces cas ont été décrits comme des cas de pancréatite hémorragique dont l’évolution était rapide, des premiers symptômes à la mort. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation. Le taux établi à partir des cas signalés est supérieur à celui auquel on s’attend dans la population en général; il y a également eu des cas de récurrence de la pancréatite après la réintroduction de divalproex de sodium. Les études cliniques font mention de deux cas de pancréatite sans autre étiologie chez 2 416 patients, ce qui représente une expérience de traitement de

1 044 patients-années. Il faut prévenir les patients, et leurs tuteurs le cas échéant, que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de Mylan-Divalproex. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques.

Fonction psychiatrique

• Idéation et comportement suicidaires

Des cas d’idéation et de comportement suicidaires ont été observés chez des patients traités par des antiépileptiques dans différentes indications.

Il faut surveiller tous les patients traités par des antiépileptiques, quelle que soit l’indication, pour détecter tout signe d’idéation et de comportement suicidaires et envisager un traitement approprié. Il faut conseiller à ces patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas de survenue d’idéation ou de comportement suicidaires.

Une méta-analyse d’études comparatives avec placebo, à répartition aléatoire, dans laquelle des antiépileptiques étaient utilisés dans diverses indications, effectuée par la FDA, a montré une légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires chez les patients qui prenaient ces médicaments. Le mécanisme de ce risque demeure inconnu.

Les études comparatives avec placebo comprises dans la méta-analyse comptaient 43 892 patients traités. Environ 75 % des patients de ces études cliniques étaient traités pour d’autres motifs que l’épilepsie et, dans la majorité des patients non épileptiques, le traitement (antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. Les patients épileptiques représentaient approximativement 25 % du nombre total des patients traités dans le cadre des études comparatives avec placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement (antiépileptique ou placebo) était administré en traitement d’appoint à d’autres antiépileptiques (c.-à-d. que les patients dans les deux groupes de l’étude prenaient au moins un antiépileptique). Par conséquent, la légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires ressortant de la méta-analyse (0,43 % pour les patients sous antiépileptiques comparativement à 0,24 % pour les patients sous placebo) repose largement sur des patients qui ont reçu une monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour une indication autre que l’épilepsie. La méthodologie de l’étude ne permettait pas une estimation du risque d’idéation et de comportement suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des antiépileptiques, cette population étant la minorité dans l’étude et la comparaison entre le médicament et le placebo dans cette population étant obscurcie par la présence d’un traitement antiépileptique d’appoint dans les deux groupes.

• Troubles du comportement

Après la commercialisation, on a signalé des cas de troubles de comportement, dont les suivants : agression, agitation, comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles de l’attention et troubles d’apprentissage. Des patients de tous âges ont été touchés, y compris des personnes âgées, mais un grand nombre de cas ont été signalés chez les enfants (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Population pédiatrique). On n’a pas observé de tendance claire quant à la dose de valproate. Dans certains cas, l’abandon du traitement par le valproate a entraîné une amélioration de l’état du patient ou le rétablissement. Des troubles de déficit d’attention avec hyperactivité (TDAH), des troubles du spectre autistique et des retards du développement ont été signalés à la suite d’une exposition in utero (voir 7.1.1 Grossesse).

Santé reproductive

• Fertilité

  Des cas d’aménorrhée, de syndrome des ovaires polykystiques et d’élévation du taux de testostérone ont été signalés chez des femmes traitées par le valproate.

  On ignore l’effet de Mylan-Divalproex sur le développement testiculaire chez l’humain (pour les résultats des études sur l’animal voir 16 Toxicité pour la reproduction et le développement, Fertilité).

  L’administration de valproate a été associée à une qualité réduite du sperme chez les humains et peut ainsi altérer la fertilité chez l’homme (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). L’abandon du traitement ou une réduction de la dose de valproate pourrait être associé à une amélioration des marqueurs de fertilité altérée chez l’homme et pourrait être lié à une conception réussie, tel qu’observée dans certains rapports de cas.

• Risque tératogène

  • Exposition in utero au valproate

Voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes (tératogénicité); 7 Programme de prévention des grossesses; 7 Santé reproductive, Fertilité; 7.1.1 Grossesse; 16 Toxicité pour la reproduction et le développement.

• Risque pour les enfants de pères traités par valproate

Une étude observationnelle rétrospective fondée sur des dossiers médicaux électroniques provenant de trois pays nordiques européens indique un risque accru de troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés d’hommes traités par valproate dans les 3 mois précédant la conception, comparativement à ceux traités par lamotrigine ou lévétiracétam.

Le risque cumulatif ajusté de TND variait entre 4,0 % et 5,6 % dans le groupe valproate, contre 2,3 % à 3,2 % dans le groupe combiné lamotrigine/lévétiracétam en monothérapie. Le rapport des risques (HR) ajusté regroupé obtenu par méta-analyse était de 1,50 (IC à 95 % : 1,09 à 2,07) pour l’ensemble des TND. En raison des limites de l’étude, il est impossible de déterminer quels sous-types de TND (p. ex., trouble du spectre de l’autisme, déficience intellectuelle, trouble de la communication, trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité, troubles du mouvement) contribuent au risque global observé.

Malgré les limites de l’étude, par mesure de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel. Le prescripteur doit également discuter avec le patient de la nécessité d’une méthode contraceptive efficace, incluant celle de la partenaire, pendant l’utilisation du valproate et durant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement. Le risque pour les enfants nés d’hommes ayant cessé le valproate au moins 3 mois avant la conception (période correspondant à un nouveau cycle de spermatogenèse sans exposition au valproate) est inconnu.

Le patient de sexe masculin devrait être informé :

• de ne pas donner de sperme pendant le traitement et durant 3 mois après l’arrêt;
• de la nécessité de consulter son médecin pour discuter d’options thérapeutiques alternatives dès qu’il planifie une paternité, et avant de cesser la contraception;
• que lui et sa partenaire devraient communiquer avec leur médecin pour obtenir des conseils en cas de grossesse si le patient a utilisé du valproate dans les 3 mois précédant la conception.

Le patient de sexe masculin doit également être informé de la nécessité d’un suivi régulier (au moins annuel) de son traitement par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire. Le spécialiste doit examiner au moins une fois par année si le valproate demeure le traitement le plus approprié pour le patient. Lors de cet examen, le spécialiste doit s’assurer que le patient de sexe masculin a reconnu le risque et compris les précautions à prendre lors de l’utilisation du valproate (Formulaire annuel de reconnaissance des risques).

Des documents éducatifs sont disponibles pour les professionnels de la santé et pour les patients de sexe masculin. Un guide du patient et une carte de patient doivent être remis à tous les hommes en âge de procréer qui utilisent le valproate.

• Produits contenant des œstrogènes

Le valproate n’atténue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Toutefois, les produits contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent faire augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et, potentiellement, une diminution de l’efficacité du valproate. Les patients prenant Mylan-Divalproex doivent être avertis de ne pas commencer ou arrêter de traitement par des produits contenant des œstrogènes (y compris les contraceptifs oraux) sans d’abord consulter leur médecin. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (maîtrise de l’épilepsie ou maîtrise de l’humeur) à l’instauration ou à l’arrêt d’un traitement par des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager de surveiller le taux sérique de valproate (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques; 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

Surveillance et examens de laboratoire

• Test de grossesse

  Le traitement ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans un résultat négatif à un test de grossesse plasmatique, confirmé par un professionnel de la santé, afin d’exclure toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes (tératogénicité); 7 Programme de prévention des grossesses; 7.1.1 Grossesse).

• Fonction hépatique

  Évaluer la fonction hépatique avant le début du traitement et à intervalles rapprochés durant les 6 premiers mois de traitement, particulièrement chez les patients à risque (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité ; 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

• Analyses sanguines (p. ex., numération globulaire complète incluant la numération plaquettaire, paramètres de coagulation)

  Le traitement par valproate est associé à des effets indésirables hématologiques (voir 7 Système sanguin et lymphatique; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Il faut évaluer les paramètres hématologiques avant le début du traitement, à intervalles périodiques pendant le traitement, avant une chirurgie, en cas d’ecchymoses ou de saignements spontanés et pendant la grossesse (voir 7 Système sanguin et lymphatique; 7.1.1 Grossesse, Anomalies de la coagulation).

• Dépistage des mutations POLG

  Il faut envisager un dépistage des mutations POLG avant l’instauration du traitement par le valproate, conformément à la pratique clinique actuelle, chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d’un trouble lié à POLG (voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Maladies mitochondriales; et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Maladies mitochondriales).

• Surveillance des concentrations de valproate

  Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques.

  Étant donné que Mylan-Divalproex risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent provoquer une induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés en concomitance, il est recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces médicaments au début du traitement et chaque fois que l’on ajoute ou retire un médicament inducteur d’enzymes (voir 9 Interactions médicamenteuses).

  La liaison du valproate aux protéines est réduite chez les personnes âgées, chez les patients atteints de troubles rénaux et en présence de certains médicaments (par ex., l’acide acétylsalicylique). Les mesures de la concentration plasmatique de valproate peuvent donc être trompeuses chez ces patients, puisque l’exposition au médicament peut en fait être plus importante que ne l’indiquent les dosages (voir 7.1.4 Personnes âgées, 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique; Système endocrinien et métabolisme, Hyperammoniémie; Système sanguin et lymphatique, Thrombocytopénie; et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

• Résidus de médicament

  On a fait état de rares cas the résidus de médicament dans les selles, dont certains sont survenus dans un contexte de diarrhée passagère ou chez des patients présentant des troubles gastro-intestinaux anatomiques ou fonctionnels écourtant le temps de transit intestinal (p. ex., iléostomie, colostomie, etc.). Chez les patients dont le temps de transit intestinal est écourté, on recommande d’administrer uniquement la préparation à libération immédiate de valproate. Si des crises convulsives non maîtrisées et/ou inattendues surviennent chez un patient, il convient de vérifier les concentrations plasmatiques de valproate. Lorsque cliniquement indiqué, on doit cesser graduellement le traitement par le valproate et envisager un autre traitement.

Système endocrinien et métabolisme

• Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie

L’emploi du comprimé à libération retardée Mylan-Divalproex est contre-indiqué en présence d’anomalies connues du cycle de l’urée. On a signalé des cas d’encéphalopathie hyperammoniémique, parfois mortelle, après le début du traitement par Mylan-Divalproex en présence d’anomalies du cycle de l’urée, groupe d’anomalies génétiques rares, notamment chez des patients souffrant de carence en ornithine transcarbamylase. Avant d’entreprendre un traitement par Mylan-Divalproex, il convient de s’assurer que les patients suivants ne présentent pas d’anomalies du cycle de l’urée :

• patients présentant des antécédents d’encéphalopathie ou de coma inexpliqués, d’encéphalopathie associée à la charge protéique ou d’encéphalopathie liée à la grossesse ou au postpartum, un retard mental inexpliqué ou des antécédents d’élévation des taux plasmatiques d’ammoniaque ou de glutamine;
• patients présentant des signes et symptômes d’anomalies du cycle de l’urée, par exemple, vomissements et léthargie cycliques, irritabilité extrême épisodique, ataxie, faible taux d’azote uréique du sang et refus de manger des protéines;
• patients présentant des antécédents familiaux d’anomalies du cycle de l’urée ou de décès inexpliqué chez les nourrissons (surtout les garçons);
• patients qui présentent d’autres signes ou symptômes de ces anomalies. Les patients qui, au cours d’un traitement par Mylan-Divalproex, présentent des symptômes d’encéphalopathie hyperammoniémique inexpliquée doivent être traités sans délai (ce qui comprend l’arrêt du traitement par Mylan-Divalproex) et subir des épreuves visant à déterminer la présence d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir 2 Contre-indications et 7 Système endocrinien et métabolisme : Hyperammoniémie; Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne; Patients à risque d’hypocarnitinémie; et Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique : Hépatotoxicité grave ou mortelle).
• Hyperammoniémie

On a signalé l’apparition d’une hyperammoniémie en association avec le traitement par Mylan-Divalproex; cette hyperammoniémie peut être présente même si les résultats des épreuves de la fonction hépatique sont normaux. Lorsque des patients présentent des vomissements et une léthargie inexpliqués ou que leur état mental change, il faut vérifier si une encéphalopathie hyperammoniémique pourrait être en cause et doser l’ammoniaque plasmatique. L’hyperammoniémie doit également être envisagée chez les patients qui présentent de l’hypothermie (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Hypothermie). Si l’ammoniaque plasmatique a augmenté, le traitement par Mylan-Divalproex doit être interrompu. Il faut ensuite prendre les mesures qui s’imposent pour traiter l’hyperammoniémie, et faire subir au patient des épreuves visant à déterminer la présence d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir 2 Contre-indications et 7 Système endocrinien et métabolisme : Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie; et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne) ou d’autres troubles métaboliques (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Patients à risque d’hypocarnitinémie; et Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique : Hépatotoxicité grave ou mortelle).

L’élévation asymptomatique des concentrations plasmatiques d’ammoniaque est plus fréquente et, le cas échéant, ces concentrations doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Si l’élévation persiste, il faut songer à interrompre le traitement par Mylan-Divalproex.

• Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne

L’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne et de divalproex de sodium a été associé à de l’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients qui toléraient bien l’un ou l’autre médicament pris seul. Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations subites du niveau de conscience et (ou) de la fonction cognitive accompagnées de léthargie ou de vomissements.

L’hypothermie peut aussi être une manifestation d’hyperammoniémie (voir 7 Système endocrinien et métabolisme, Hypothermie). Dans la plupart des cas, les signes et les symptômes ont diminué à l’arrêt de l’administration de l’un ou l’autre médicament.

On ignore si la monothérapie par le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la phénytoïne est associée à l’hyperammoniémie.

Les patients atteints d’une maladie métabolique congénitale ou d’une insuffisance mitochondriale hépatique peuvent présenter un risque accru d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu’aucune étude sur le sujet n’ait été menée, une interaction entre le topiramate, l’acétazolamide, le phénobarbital ou la phénytoïne et Mylan-Divalproex pourrait exacerber les anomalies existantes ou révéler des insuffisances chez des personnes susceptibles (voir 2 Contre-indications et 7 Système endocrinien et métabolisme : Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie; et Hyperammoniémie).

• Hypothermie

L’hypothermie, définie comme étant un abaissement non intentionnel de la température de base de l’organisme à < 35 °C (95 °F), a été signalée en association avec le traitement par divalproex de sodium, aussi bien en présence qu’en absence d’hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut aussi survenir chez les patients qui prennent du topiramate en concomitance avec divalproex de sodium après le début du traitement par le topiramate ou l’augmentation de la dose quotidienne de ce dernier (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Hyperammoniémie; et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne; et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4). L’hypothermie peut se manifester par une variété d’anomalies cliniques incluant léthargie, confusion, coma et modifications significatives d’autres systèmes vitaux comme les appareils cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et l’évaluation cliniques doivent comprendre l’examen du taux d’ammoniaque dans le sang. Il faut envisager la possibilité de cesser d’administrer Mylan-Divalproex aux patients qui commencent à souffrir d’hypothermie (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Hyperammoniémie; et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate, d’acétazolamide, de phénobarbital ou de phénytoïne).

• Patients à risque d’hypocarnitinémie

L’administration de valproate peut déclencher une manifestation ou une aggravation de l’hypocarnitinémie pouvant entraîner une hyperammoniémie (qui peut provoquer une encéphalopathie hyperammoniémique). D’autres symptômes comme une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie y compris une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse, et un syndrome de Fanconi ont été observés avec l’emploi de valproate, surtout chez des patients présentant des facteurs de risque pour l’hypocarnitinémie ou un hypocarnitinémie préexistante. Le valproate peut réduire les taux de carnitine dans le sang et dans les tissus et ainsi nuire au métabolisme mitochondrial, incluant le cycle de l’urée mitochondrial. Il peut y avoir un risque accru d’hypocarnitinémie symptomatique lors du traitement par le valproate pour les enfants, les patients présentant des troubles métaboliques, dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir 7 Système endocrinien et métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie; et Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique : Maladies mitochondriales), un apport nutritionnel déficient en carnitine, ou l’emploi concomitant de médicaments conjugués par le pivalate ou d’autre antiépileptiques (voir 9 Interactions médicamenteuses).

On doit prévenir les patients de signaler sans tarder tout signe d’hyperammoniémie comme l’ataxie, l’altération de la conscience, ou les vomissements, en vue d’un examen plus approfondi (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Hyperammoniémie). En présence de symptômes d’hypocarnitinémie, la supplémentation de carnitine pourrait être envisagée.

Le valproate est contre-indiqué chez les patients avec déficience systémique primaire de carnitine connue accompagnée d’hypocarnitinémie non corrigée. Les patients avec une déficience systémique primaire de carnitine connue et corrigée pour l’hypocarnitinémie, ne doivent être traités par le valproate que s’il n’existe aucun autre alternatif convenable. Chez ces patients, on doit implanter une surveillance étroite pour déceler toute récurrence d’hypocarnitinémie.

Les patients avec une déficience sous-jacente de carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être prévenus qu’ils courent un plus grand risque de rhabdomyolyse lorsqu’ils prennent du valproate. Une supplémentation de carnitine pourrait être envisagée chez ces patients (voir 5 Surdose, 7 Appareil musculosquelettique, et 8 Effets indésirables).

• Gain de poids

Les patients doivent être informés du risque de gain de poids au début du traitement (voir 8 Effets indésirables) et des stratégies appropriées devraient être mises en place afin d’en réduire le risque.

Système nerveux

• Atrophie du cerveau

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible accompagnée de symptômes neurologiques, chez des enfants, des adultes et des personnes âgées recevant un traitement par le valproate. On a également constaté qu’il y avait une relation temporelle entre le traitement par le valproate et l’apparition de l’atrophie cérébrale et des signes et symptômes qui y sont associés. Dans certains cas, les symptômes ont disparu après l’abandon du traitement par le valproate, mais les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Il faut surveiller régulièrement les fonctions cognitives et motrices des patients sous valproate et cesser l’administration du médicament aux premiers signes apparents ou manifestes d’atrophie du cerveau.

• Problèmes neurologiques chez les enfants après une exposition in utero au valproate

On a signalé des cas d’atrophie cérébelleuse accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement cognitif, des troubles psychomoteurs et une baisse des scores de QI chez des enfants ayant été exposés in utero à des produits à base de valproate (voir 7.1.1 Grossesse : Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes; et Risques chez le nouveau-né).

• Aggravation des convulsions

Comme avec d’autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence et de la gravité des convulsions ou la survenue de nouveaux types de convulsions peuvent être observées chez certains patients traités par le valproate. Des cas d’intensification grave des convulsions, y compris un état de mal épileptique et le décès, ont été signalés après la commercialisation chez des patients traités par l’acide valproïque. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin en cas d’aggravation des convulsions.

Système sanguin et lymphatique

Le valproate peut avoir des effets indésirables sur plusieurs paramètres hématologiques, et une surveillance est recommandée (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Thrombocytopénie

Après la commercialisation, on a signalé des cas d’anomalies de la coagulation chez des patients de tous âges traités par le valproate, notamment une thrombocytopénie, de l’hypofibrinogénémie et (ou) une baisse des autres facteurs de coagulation, ce qui peut entraîner des saignements et d’autres complications, particulièrement s’il s’agit d’une baisse des facteurs VII, VIII et XIII. Ces anomalies ne sont pas nécessairement proportionnelles à la dose. Certaines hémorragies peuvent comprendre des saignements des muqueuses (p. ex., ménorragie, épistaxis, hématurie, méléna), une tendance aux ecchymoses, des hématomes des tissus mous, de l’hémarthrose et une hémorragie intracrânienne. Il faut faire preuve de prudence chez les patients prenant du valproate et des anticoagulants et en cas de blessure ou d’intervention chirurgicale, afin d’éviter les saignements menaçants pour la vie ou d’issue fatale. Les anomalies de la coagulation qui surviennent chez les femmes enceintes peuvent entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né (voir 7.1.1 Grossesse, Anomalies de la coagulation et Risques chez le nouveau-né).

Comme des cas de thrombocytopénie, d’inhibition de la seconde phase de l’agrégation plaquettaire et d’anomalies des paramètres de la coagulation (p. ex., faible taux de fibrinogène) ont été signalés, on recommande de procéder à la numération des plaquettes et à la détermination des paramètres de la coagulation avant d’entreprendre le traitement, puis à intervalles réguliers. Avant une intervention chirurgicale planifiée, on recommande aussi de procéder à la numération des plaquettes et à la détermination des paramètres de la coagulation chez les patients qui reçoivent Mylan-Divalproex (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire). Devant toute manifestation clinique d’hémorragie, de contusion ou de trouble de l’hémostase ou de la coagulation, il est indiqué de réduire la dose du médicament ou d’interrompre le traitement (voir 7 Système sanguin et lymphatique, Effets indésirables liées à la posologie : thrombocytopénie).

• Effets indésirables liées à la posologie : thrombocytopénie

La fréquence des effets indésirables (particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques et la thrombocytopénie) peut augmenter avec la dose. Dans le cadre d’une étude clinique portant sur divalproex de sodium en monothérapie chez des patients épileptiques, 34 patients sur 126 (27 %), qui recevaient en moyenne environ 50 mg/kg/jour, ont présenté une numération plaquettaire ≤ 75 x 10⁹/L au moins une fois. On a interrompu le traitement chez environ la moitié de ces patients, après quoi la numération plaquettaire est revenue à la normale. Chez les autres patients, la numération plaquettaire s’est normalisée en cours de traitement. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semblait s’accroître significativement à des concentrations de valproate total ≥ 110 mcg/mL (femmes) ou

≥ 135 mcg/mL (hommes).

De plus, les résultats d’une étude croisée avec comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée menée chez 44 patients épileptiques ont révélé que la fréquence de thrombocytopénie légère (numération plaquettaire entre 100 et 150 x 10⁹/L) causée par le traitement était significativement plus élevée après 12 semaines de traitement par les comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée qu’après une même période de traitement par le divalproex de sodium (7 cas de numération plaquettaire faible versus 3 cas, respectivement).

Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence des effets indésirables.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes :

Mylan-Divalproex peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

L’emploi de Mylan-Divalproex pendant la grossesse, comme traitement d’appoint ou en monothérapie, est associé à un risque accru de graves anomalies congénitales, comme les anomalies du tube neural (p. ex. spina-bifida), les malformations craniofaciales, la fente palatine, les malformations cardiovasculaires (p. ex., communication interauriculaire), l’hypospadias et des troubles du neurodéveloppement, comparativement à la population non exposée au valproate. Dans certains cas, des issues fatales ont été rapportées (voir 7.1.1 Grossesse, Malformations congénitales dues à l’exposition in utero; Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero). Des tests visant à détecter les anomalies du tube neural et autres malformations, selon les procédures actuellement reconnues, devraient être envisagés dans le cadre des soins prénataux de routine chez les femmes enceintes recevant Mylan-Divalproex (voir 7.1.1 Grossesse, Femmes enceintes).

Traitement de l'épilepsie

• Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf s'il n'existe pas de traitement alternatif approprié.
• Le valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que les traitements alternatifs ne soient inefficaces ou non tolérés et que les conditions du programme de prévention des grossesses ne soient remplies. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace et fiable (de préférence une méthode ne dépendant pas de l’utilisatrice) ou deux méthodes de contraception complémentaires durant le traitement par Mylan-Divalproex (voir 2 Contre-indications; 7 Programme de prévention des grossesses).

Traitement du trouble bipolaire

• Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse.
• Le valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si les traitements alternatifs sont inefficaces ou non tolérés et si les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace et fiable (de préférence une méthode ne dépendant pas de l’utilisatrice) ou deux méthodes de contraception complémentaires durant le traitement par Mylan-Divalproex (voir 2 Contre-indications; 7 Programme de prévention des grossesses). (voir 2 Contre-indications; 7 Programme de prévention des grossesses).

Les risques et les bienfaits devraient être minutieusement réévalués, au moins annuellement, à la puberté, et en urgence lorsqu’une femme apte à procréer planifie une grossesse ou tombe enceinte. Puisque certaines des malformations congénitales surviennent au cours du premier trimestre de la grossesse, avant que plusieurs femmes sachent qu’elles sont enceintes, toutes les femmes aptes à procréer devraient être informées des risques possibles pour le fœtus s’il est exposé à Mylan-Divalproex.

• Registre des grossesses

Il faut encourager les patientes enceintes prenant Mylan-Divalproex à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. Cela peut se faire en composant le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patientes elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur le site Web suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

• Programme de prévention des grossesses

Voir 7 Programme de prévention des grossesses.

Vous pouvez trouver de plus amples renseignements sur le Plan de prévention des grossesses, comprenant des ressources éducatives, ainsi que les moyens de signaler l’exposition embryofoetale soupçonnée au valproate, sur le site web suivant : https://www.viatris.ca/fr-ca/produits/branded-specialty

Si une femme prévoit tomber enceinte :

• Pour l’indication dans le traitement de l’épilepsie, un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager d’autres options de traitement. Le maximum doit être fait pour que la patiente passe à un autre traitement plus approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir 7 Programme de prévention des grossesses; 7.1.1 Grossesse : Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes; et Risques chez le nouveau-né). Si aucun autre traitement n’est possible, la patiente doit recevoir des conseils supplémentaires sur les risques que présente le valproate pour l’enfant à naître afin d’éclairer son choix par rapport à la planification familiale.
• Pour l’indication dans le traitement du trouble bipolaire, un spécialiste ayant de l’expérience dans la prise en charge du trouble bipolaire doit être consulté. Il faut cesser le traitement par le valproate avant la conception et avant l’arrêt de la contraception. Il faut envisager d’autres options de traitement si nécessaire (voir 2 Contre-indications; 7.1.1 Grossesse : Fillettes, femmes aptes à procréer et femmes enceintes; et Risques chez le nouveau-né).
• Femmes enceintes

L’utilisation du valproate pour traiter le trouble bipolaire est contre-indiquée chez les femmes enceintes. L’utilisation du valproate pour traiter l’épilepsie est contre-indiquée chez les femmes enceintes, sauf si aucun autre traitement approprié n’est possible (voir 2 Contre-indications et 7 Programme de prévention des grossesses).

Si une femme prenant du valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement être référée à un spécialiste qui envisagera d’autres options de traitement.

Pendant la grossesse, l’épilepsie tonicoclonique et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent être particulièrement mortels pour la mère et l’enfant à naître. Si, exceptionnellement, malgré les risques connus que présente le valproate pour la grossesse et après avoir examiné minutieusement les autres options de traitement, une femme enceinte doit prendre du valproate pour le traitement de son épilepsie, les recommandations suivantes s’appliquent :

• Utiliser la plus faible dose efficace possible de valproate et diviser la dose quotidienne en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée (voir 4.1 Considérations posologiques; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique);
• Envisager l’utilisation d’une formulation à libération retardée de Mylan-Divalproex, qui peut être préférable aux formulations à libération immédiate afin d’éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées.

Toutes les patientes enceintes exposées au valproate et leur partenaire doivent être orientés vers un spécialiste ayant de l’expérience dans la médecine prénatale pour obtenir une évaluation et des conseils.

Il faut procéder à une surveillance prénatale spécialisée afin de détecter l’apparition éventuelle d’anomalies du tube neural ou d’autres malformations. La prise de suppléments de folate (5 mg par jour) avant la grossesse peut réduire le risque d’anomalies du tube neural présent dans toutes les grossesses. Toutefois, les données disponibles ne donnent pas à penser que le folate puisse prévenir les anomalies ou les malformations congénitales causées par l’exposition au valproate.

• Risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome est lié à une thrombocytopénie, à une hypofibrinogénémie et (ou) à une diminution des taux d’autres facteurs de coagulation (voir 7.1.1 Grossesse, Anomalies de la coagulation).

Des cas d’afibrinogénémie, dont l’issue peut être fatale, ont aussi été signalés. Ce syndrome doit toutefois être distingué de la diminution des taux de facteurs dépendants de la vitamine K causée par le phénobarbital et d’autres enzymes. Par conséquent, chez le nouveau-né, la numération des plaquettes, le dosage plasmatique du fibrinogène, des épreuves de coagulation et le dosage des facteurs de coagulation doivent être effectués.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (dont les symptômes comprennent : agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, énervement, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut se produire dans les jours suivant la naissance chez les nourrissons dont la mère a reçu du valproate au cours du dernier trimestre de la grossesse.

• Malformations congénitales dues à l’exposition in utero

Résumé

• Des études menées chez des femmes ont démontré le passage transplacentaire du valproate.
• Le valproate peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte;
• L’utilisation de valproate par la mère peut causer des anomalies du tube neural (p. ex., spina-bifida) et d’autres anomalies structurelles (p. ex., anomalies craniofaciales, malformations cardiovasculaires, comme communication interauriculaire, hypospadias, malformations des membres, comme le pied bot et la polydactylie);
• Le taux de malformations congénitales parmi les bébés nés de mères sous monothérapie par le valproate est environ quatre fois plus élevé que le taux parmi les bébés de mères épileptiques sous d’autres types de monothérapies antiépileptiques.
• Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants à la suite d’une exposition in utero à une polythérapie par des antiépileptique, incluant le valproate, est plus élevé que ceux qui aurait été exposés à une polythérapie antiépileptique qui ne comprenait pas de valproate.
• Ce risque est dépendant de la dose dans la monothérapie par le valproate, et les données disponibles suggèrent qu’il dépend de la dose de valproate dans le cadre d’une polythérapie. Le risque est dépendant de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le risque serait nul.

Données

Les données décrites ci-dessous proviennent presque exclusivement de femmes qui ont reçu du valproate pour traiter leur épilepsie. Les données du registre des grossesses indiquent que, par rapport aux autres antiépileptiques, il existe un risque accru de malformations congénitales chez les nourrissons des mères qui prennent divalproex de sodium en monothérapie durant le premier trimestre de la grossesse. Selon les données du registre des grossesses et la United States Centers for Disease Control (CDC), on estime que le risque pour les femmes exposées au valproate de mettre au monde des enfants présentant un spina-bifida, un bec-de-lièvre, des malformations du tube neural et un hypospadias est de 1 à 2 % environ, alors que le risque de spina-bifida dans la population en général est de 0,06 à 0,07 % environ.

Dans le cadre d’une étude réalisée à l’aide des données du registre des grossesses de la NAAED, on a observé 16 cas de malformations importantes après exposition prénatale au valproate chez les nouveau-nés de 149 femmes inscrites au registre qui avaient pris du valproate durant leur grossesse. Trois des 16 cas présentaient des malformations du tube neural; les autres cas comprenaient des anomalies craniofaciales, des malformations cardiovasculaires et des malformations de gravité variable touchant différents appareils et systèmes de l’organisme. Le registre des grossesses de la NAAED indique un taux de malformations importantes de 10,7 % chez les nouveau-nés des mères ayant suivi une monothérapie par le valproate durant la grossesse (dose quotidienne moyenne : 1 000 mg; gamme posologique : de 500 à 2 000 mg/jour) et de 2,9 % chez 1 048 femmes épileptiques ayant reçu d’autres antiépileptiques. Ces données révèlent que le risque de malformations importantes après une exposition in utero au valproate est 4 fois plus élevé que celui de tout autre antiépileptique.

Les données tirées d’une méta-analyse (comprenant des données de registres et d’études de cohortes) ont démontré que 10,93 % des enfants de femmes épileptiques exposés au valproate administré en monothérapie pendant la grossesse souffraient des malformations congénitales majeures (IC à 95 % 8,91-13,13). Ce résultat est supérieur au risque de malformations majeures dans la population générale (environ 2 à 3 %).

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations majeures et mineures. Les types de malformations les plus courants comprennent les anomalies du tube neural, la dysmorphie faciale, la fente labio-palatine, la craniosténose, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius) et de multiples anomalies touchant différents systèmes et appareils de l’organisme.

L’exposition au valproate in utero peut entraîner des malformations des yeux (y compris colobomes et microphtalmies) qui ont été observées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la vision. Dans la plupart des cas, le valproate a été pris en monothérapie tout au long de la grossesse et non pendant un trimestre en particulier.

L’exposition au valproate in utero à différentes doses thérapeutiques de valproate, peu importe le trimestre de la grossesse peut également provoquer une altération ou une perte d’audition en raison de malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou de toxicité directe sur la fonction auditive. Tous les cas, jusqu’à présent, décrivent une surdité ou une altération de l’ouïe unilatérale et bilatérale. Les issues n’ont pas été rapportées dans tous les cas. Dans la plupart des cas où l’issue a été rapportée, le trouble ne s’était pas résolu. Dans 58 % des cas, l’âge du diagnostic d’altération ou une perte d’audition était dans les 4 semaines suivant la naissance. La surveillance est recommandée pour déceler tout signe et symptôme d’ototoxicité.

• Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero

  • Atrophie cérébrale

L’exposition in utero à des produits à base de valproate a été associée à une atrophie cérébrale accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement et des troubles psychomoteurs (voir 7 Système nerveux, Atrophie du cerveau et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Troubles neurodéveloppementaux dus à l’exposition in utero

Les données disponibles montrent que l’exposition au valproate in utero peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Que l’enfant ait été exposé in utero au valproate en tant que monothérapie, ou dans le cadre d’une polythérapie avec d’autres médicaments antiépileptiques, les risques de troubles neurodéveloppementaux sont significativement plus élevés que pour les enfants dans la population générale ou ceux qui sont nés de mères non traitées pour leur épilepsie. Le risque semble dépendre de la dose, mais on ne peut établir de dose seuil en dessous de laquelle le risque serait nul. La période exacte de la grossesse associée à ces risques n’est pas connue avec certitude, et il est possible que ces risques soient présents pendant toute la durée de la grossesse.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire ayant été exposés in utero à la monothérapie par le valproate montrent que jusqu’à 30 à 40 % d’entre eux ont connu des retards de développement de la petite enfance, par exemple un retard dans l’acquisition du langage ou de la marche, des capacités intellectuelles plus faibles, de faibles aptitudes langagières (parole et compréhension) et des troubles de la mémoire.

• Baisse des scores de QI

Le valproate peut causer une baisse des scores de quotient intellectuel (QI) chez les enfants ayant été exposés in utero. Bien qu’on ne sache pas exactement à quel moment pendant la grossesse les effets cognitifs surviennent chez l’enfant exposé au valproate, il y a un risque que cela se produise en début de grossesse.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Des données montrent que le risque de déficience intellectuelle chez les enfants exposés au valproate peut être indépendant du QI de la mère.

Il existe des données limitées sur les effets à long terme.

• Autisme et (ou) troubles de nature autistique

Une étude a été menée dans la population à l’aide des registres nationaux des patientes du Danemark, dont le Danish Medical Birth Register. Cette étude montre que les enfants exposés in utero au valproate courent un risque accru de trouble du spectre de l’autisme (risque environ trois fois plus élevé) et d’autisme infantile (risque environ cinq fois plus élevé), comparativement aux enfants des femmes épileptiques de la même étude qui n’avaient pas été exposées.

• Trouble du déficit d’attention avec hyperactivité (TDAH)

Une autre étude a été menée dans la population au Danemark, également fondée sur les registres nationaux des patientes, y compris le Danis Medical Birth Register. Les données disponibles tirées ce cette étude, montrent que les enfants exposés in utero au valproate courent un risque accru de présenter des symptômes de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) (risque environ 1,5 fois plus élevé) comparativement aux enfants des femmes épileptiques de la même étude qui n’avait pas été exposées. Les données démontrent que 8,4 % des enfants exposés au valproate in utero ont reçu un diagnostic de TDAH comparativement à 3,2 % des enfants dans la même étude qui n’ont pas été exposés.

Bien que les études disponibles aient certaines limites, le poids des données probantes étayent l’association causale entre l’exposition au valproate in utero et les effets indésirables subséquentes sur le neurodéveloppement, y compris des augmentations de troubles liés au spectre de l’autisme.

• PAG (petit poids pour l’âge gestationnel) lié à une exposition in utero

Une exposition in utero au valproate peut entraîner un poids de naissance plus faible, les nourrissons pouvant naître avec un PAG (petit poids pour l’âge gestationnel, défini comme un poids à la naissance inférieur au 10^e percentile corrigé pour l’âge gestationnel, stratifié selon le sexe).

Des études épidémiologiques ont rapporté une diminution du poids moyen à la naissance et un risque accru de naître avec un faible poids (< 2 500 grammes) ou de naître petit pour son âge gestationnel (PAG) chez les enfants exposés in utero au valproate comparativement aux enfants non exposés ou exposés à la lamotrigine. Ces données concordent avec les données précliniques montrant une diminution du poids fœtal liée à la dose chez des animaux exposés au valproate in utero par rapport aux animaux non exposés (voir 16 Toxicité pour la reproduction et le développement, Développement). Les données existantes pour les humains ne permettent pas de conclure un effet potentiel lié à la dose.

• Anomalies de la coagulation

Les femmes enceintes qui prennent Mylan-Divalproex peuvent présenter des anomalies de la coagulation, ce qui peut entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris le décès (voir 7 Système sanguin et lymphatique, Thrombocytopénie; 7.1.1 Grossesse, Risques chez le nouveau-né). Si Mylan-Divalproex est prescrit pendant la grossesse, on doit surveiller attentivement les paramètres de la coagulation (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire).

• Insuffisance hépatique

L’administration de valproate durant la grossesse a entraîné deux cas d’insuffisance hépatique mortelle, l’un chez un nouveau-né et l’autre chez un nourrisson.

• Hypoglycémie

On a signalé dans des rapports post-commercialisation des cas graves d’hypoglycémie chez les nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement par divalproex de sodium durant la grossesse. Dans la plupart des cas, divalproex de sodium était le seul antiépileptique signalé. La plupart de ces nouveau-nés présentaient aussi d’autres anomalies congénitales, telles que l’hypospadias, une dysmorphie faciale complexe, des anomalies des membres, des anomalies cardiaques graves, etc. Par conséquent, lorsqu’on décide de prescrire Mylan-Divalproex pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant un traitement avec ce médicament, il faut aviser cette dernière des risques potentiels pour le fœtus.

• Anomalies de la glande thyroïde

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate durant la grossesse. On a également observé des élévations des concentrations sériques de la thyrotrophine ou une diminution du taux sérique de thyroxine chez les enfants recevant un traitement par le valproate. De plus, des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été signalés chez des adultes et des enfants recevant une monothérapie par le valproate.

7.1.2 Allaitement

Divalproex de sodium passe dans le lait maternel. On a noté que sa concentration dans le lait maternel pouvait atteindre de 1 à 10 % de la concentration sérique chez la mère. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Mylan-Divalproex ni pendant un mois après la fin du traitement. Selon la littérature et l’expérience clinique, des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés et des nourrissons allaités par des femmes traitées.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui prennent plusieurs anticonvulsivants, ceux qi présentent des troubles métaboliques congénitaux, ceux qui souffrent de graves troubles de crises convulsives accompagnés de retards mentaux, et ceux qui sont atteints d’une maladie organique du cerveau. Si l’on doit administrer Mylan-Divalproex chez des patients de 2 ans ou moins, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul, et l’emploi concomitant de salicylates doit être évité en raison du risque de toxicité hépatique. Il importe d’évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques. Voir 2 Contre-indications; et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle.

L’expérience dans le traitement de l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Divalproex ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué (voir 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Maladies mitochondriales).

Chez les jeunes enfants, particulièrement chez ceux qui reçoivent des médicaments inducteurs d’enzymes, on doit administrer des doses d’entretien plus fortes pour atteindre les concentrations visées de valproate libre et total. La variabilité de la fraction libre restreint l’utilité clinique du dosage des concentrations plasmatiques totales de valproate. En interprétant les concentrations de valproate chez l’enfant, il faut tenir compte des facteurs influant sur le métabolisme hépatique et la liaison aux protéines.

L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Divalproex dans le traitement de la manie aiguë n’ont pas été établies chez les personnes de moins de 18 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour le traitement de la manie aiguë chez les patients pédiatriques (voir 2 Contre-indications; 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes; 7.1.3 Enfants et adolescents).

7.1.4 Personnes âgées

Les modifications dans la cinétique du valproate libre chez les personnes âgées indiquent que la dose initiale doit être réduite dans cette population (voir 4.1 Considérations posologiques et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

L’innocuité et l’efficacité de Mylan-Divalproex chez les patients âgés souffrant d’épilepsie et de manie n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. Compte tenu du peu d’expérience dont on dispose en ce qui concerne l’utilisation de Mylan-Divalproex chez les patients âgés, on doit faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit dans cette population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux.

Une étude réalisée chez des patients âgés fait état de somnolence liée au valproate et d’abandons du traitement par Mylan-Divalproex en raison de cet effet (voir 7.1.4 Personnes âgées, Somnolence chez les patients âgés). Dans cette population, il faut donc réduire la dose initiale ainsi que réduire la dose, voire interrompre le traitement, en présence de somnolence excessive (voir 4.1 Considérations posologiques et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Somnolence chez les patients âgés

Chez un groupe de patients âgés (âge moyen = 83 ans; n = 172), on a augmenté la dose de divalproex sodium de 125 mg/jour pour atteindre la dose cible de 20 mg/kg/jour. Comparativement aux patients du groupe témoin (placebo), un nombre significativement plus élevé de patients traités par le valproate ont présenté de la somnolence et, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif, plus de patients de ce groupe ont souffert de déshydratation. Les abandons de traitement en raison de la somnolence étaient également significativement plus nombreux chez les patients qui ont pris du valproate que chez ceux qui ont pris le placebo. Chez environ la moitié des patients qui présentaient de la somnolence, on a également noté une réduction de l’apport alimentaire et une perte de poids. On doit donc, chez le patient âgé, augmenter la dose plus graduellement et suivre régulièrement la consommation de liquides ainsi que les signes d’apparition de déshydratation, de somnolence, d’infections urinaires et d’autres effets indésirables. Il faut songer à réduire la dose, voire même à interrompre l’administration de Mylan-Divalproex chez les patients qui présentent une réduction de l’apport alimentaire ou liquidien ou encore une somnolence excessive (voir 4.1 Considérations posologiques).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Épilepsie

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients épileptiques sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Comme les comprimés à libération prolongée divalproex de sodium sont habituellement administrés avec d’autres antiépileptiques, il est difficile, dans la plupart des cas, de déterminer si les effets mentionnés à la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques sont dus au divalproex de sodium seul ou à l’association médicamenteuse.

Les comprimes de divalproex de sodium comparé à les comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée

On a comparé, au cours d’une étude croisée de 24 semaines, l’innocuité et l’efficacité de comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée administré 1 f.p.j. à celles de doses égales de divalproex de sodium (administré 2 f.p.j. ou 3 f.p.j.) chez des patients épileptiques adolescents et adultes souffrant de crises généralisées (n = 44). On a remarqué deux effets indésirables chez un nombre significativement plus élevé de patients ayant pris les comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée que chez ceux qui ont pris les comprimes de divalproex de sodium: l’asthénie (15,9 % versus 6,8 % respectivement) et la thrombocytopénie légère causée par le traitement (16,2 % versus 6,8 % respectivement).

Trouble bipolaire

L’incidence des effets indésirables a été mesurée d’après les données tirées de deux études comparatives avec placebo de courte durée (21 jours) portant sur divalproex de sodium dans le traitement de la manie aiguë (8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Tableau 3) ainsi que de deux études ouvertes rétrospectives de longue durée (jusqu’à 3 ans).

Effets le plus fréquemment observés

Au cours des études comparatives avec placebo de courte durée, les six effets le plus fréquemment observés chez les 89 patients qui ont reçu divalproex de sodium étaient les suivants : nausées (22 %), céphalées (21 %), somnolence (19 %), douleur (15 %), vomissements (12 %) et étourdissements (12 %).

Dans le cadre des études rétrospectives de longue durée, les six effets le plus fréquemment observés chez les 634 patients qui ont reçu divalproex de sodium étaient les suivants : somnolence (31 %), tremblements (29 %), céphalées (24 %), asthénie (23 %), diarrhée (22 %) et nausées (20 %).

Effets associés à un arrêt du traitement

Au cours des études comparatives avec placebo, les effets indésirables qui ont entraîné l’arrêt du traitement par divalproex de sodium chez au moins 1 % des patients étaient les suivants : nausées (4 %), douleurs abdominales (3 %), somnolence (2 %) et éruptions cutanées (2 %).

Dans le cadre des études rétrospectives de longue durée, les effets indésirables qui ont entraîné l’arrêt du traitement par divalproex de sodium chez au moins 1 % des patients étaient les suivants : alopécie (2,4 %), somnolence (1,9 %), nausées (1,7 %) et tremblements (1,4 %). Ces effets apparaissaient habituellement au cours des deux premiers mois de traitement par divalproex de sodium, à l’exception de l’alopécie qui est d’abord survenue après trois à six mois de traitement chez huit patients sur 15 qui ont abandonné le traitement par divalproex de sodium en raison de cet effet.

Population pédiatrique

Le profil d’innocuité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certaines réactions indésirables sont plus graves ou principalement observées chez les enfants. Par exemple, chez les bambins et les jeunes enfants de moins de 3 ans, il y a un risque particulier de graves lésions hépatiques. Ces risques semblent s’atténuer avec l’âge; les jeunes enfants sont également plus à risque de pancréatite sévère, pouvant se solder par un décès (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité, et 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle; et Pancréatite). Des troubles psychiatriques comme l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, un comportement anormal, une hyperactivité psychomotrice et un trouble de l’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique (voir 7 Fonction psychiatrique, Troubles du comportement).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Épilepsie

La liste qui suit fait état des effets indésirables (classés par système, appareil ou organe) de divalproex de sodium ayant été signalés dans le cadre d’études portant sur l’épilepsie ou dans des rapports spontanés ou provenant d’autres sources.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La thrombocytopénie et l’inhibition de la seconde phase de l’agrégation plaquettaire peuvent se manifester par une modification du temps de saignement, des pétéchies, des contusions, la formation d’hématomes, des épistaxis et des hémorragies (voir 7 Système sanguin et lymphatique, Thrombocytopénie). On a observé également des cas de lymphocytose relative, de macrocytose, d’hypofibrinogénémie, de leucopénie, d’éosinophilie, d’anémie (y compris d’anémie macrocytaire avec ou sans carence en folates), d’anémie aplasique, de pancytopénie, d’hypoplasie médullaire, d’agranulocytose et de porphyrie intermittente aiguë (voir 7 Surveillance et examens de laboratoire; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)).

Troubles cardiaques Bradycardie.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

On a observé des cas, réversibles et irréversibles, de perte de l’ouïe. Cependant, aucun lien de cause à effet n’a encore été établi. On a également signalé des douleurs aux oreilles.

Troubles oculaires Diplopie.

Troubles gastro-intestinaux

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés au début du traitement sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Ils sont d’ordinaire passagers et requièrent rarement l’arrêt du traitement. La diarrhée, des crampes abdominales, la constipation, des troubles gingivaux (principalement l’hyperplasie gingivale) et un œdème des parotides ont également été observés. L’administration de divalproex de sodium à libération prolongée pourrait réduire l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux chez certains patients. Des rapports après la commercialisation ont fait état de la présence de comprimés de divalproex de sodium à libération prolongée dans les fèces de certains patients, dont un grand nombre présentait des troubles gastro-intestinaux fonctionnels ou anatomiques (notamment iléostomie ou colostomie) caractérisés par un temps de transit gastro-intestinal court.

On a signalé des cas de pancréatite aiguë, notamment de rares cas de décès, associés au traitement par divalproex de sodium (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Pancréatite; 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Pancréatite).

Œdème des extrémités, fièvre et hypothermie.

Troubles hépatobiliaires Atteinte hépatique

Troubles du système immunitaire

Une légère augmentation du taux des transaminases [aspartate aminotransférase (AST) et sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT)] et de lacticodéshydrogénase (LDH) est observée fréquemment et semble dépendre de la dose administrée. Les examens de laboratoire révèlent parfois une élévation de la concentration plasmatique de bilirubine de même que d’autres anomalies de la fonction hépatique. Ces résultats peuvent traduire une hépatotoxicité potentiellement grave (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité; 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

Réaction allergique et anaphylaxie.

Infections et infestations Pneumonie, otite moyenne et infection urinaire.

Investigations Résultats anormaux aux épreuves de la fonction thyroïdienne (y compris l’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie) (voir 7.1.1 Grossesse, Anomalies de la glande thyroïde et 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Troubles

On a fait état de cas d’hyperammoniémie (voir 7 Système endocrinien et métabolisme : Hyperammoniémie; Anomalies du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie; et Patients à risque d’hypocarnitinémie), d’hypocarnitinémie (voir 2 Contre-indications et 7 Système endocrinien et métabolisme, Patients à risque d’hypocarnitinémie), d’hyponatrémie, de carence en biotine/biotinidase et de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. On a également signalé de rares cas du syndrome de Fanconi (dysfonctionnement du tubule rénal proximal), surtout chez des enfants. Enfin, on a fait état d’hyperglycinémie (augmentation des concentrations plasmatiques de glycine) dont l’issue a été fatale chez un patient déjà atteint d’une hyperglycinémie sans cétose.

Une anorexie avec une certaine perte de poids et une augmentation de l’appétit avec un certain gain pondéral ont également été observées.

Des cas d’obésité ont été signalés après la commercialisation du produit.

On a signalé de la faiblesse, une rhabdomyolyse et des douleurs osseuses (voir musculosquelettiques et 7 Appareil musculosquelettique). atteintes du tissu

conjonctif

Néoplasmes bénins,

Des cas de diminution de la masse osseuse, conduisant potentiellement à l’ostéoporose et à l’ostéopénie, ont été signalés pendant le traitement à long terme par certains anticonvulsivants, incluant divalproex de sodium. D’après certaines études, des suppléments de calcium et de vitamine D peuvent être bénéfiques aux patients qui prennent divalproex de sodium en traitement à long terme.

On a noté de rares cas d’un syndrome s’apparentant au lupus érythémateux. Syndrome myélodysplasique chez les adultes et les enfants (tous les enfants malins et non précisés (y recevaient une monothérapie par le valproate). Chez certains adultes et (ou)

compris les kystes et les polypes)

Troubles du système nerveux

enfants, on a noté que le syndrome myélodysplasique était réversible après l’arrêt du traitement par le valproate (voir 7 Système sanguin et lymphatique). La sédation peut survenir chez le patient qui prend divalproex de sodium seul, mais elle est plus fréquente chez le patient qui prend divalproex de sodium en association avec d’autres antiépileptiques. La réduction de la posologie des autres antiépileptiques corrige en général cet effet.

Les symptômes suivants ont aussi été signalés en lien avec l’emploi de valproate : hallucinations, ataxie, céphalées, nystagmus, astérixis, mouches volantes, tremblements (peut-être liés à la dose), confusion, dysarthrie, étourdissements, hypoesthésie, vertiges, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, troubles cognitifs et troubles extrapyramidaux dont le parkinsonisme. Il est également fait mention de rares cas de coma chez les patients prenant divalproex de sodium seul ou en association avec du phénobarbital.

On a signalé des cas d’encéphalopathie, avec ou sans fièvre ou hyperammoniémie, en l’absence de dysfonctionnement hépatique ou de concentrations plasmatiques inappropriées de valproate. La plupart des patients se sont rétablis et leurs symptômes ont nettement diminué à l’arrêt du traitement.

Une aggravation des convulsions (augmentation du nombre de crises convulsives, apparition de nouveaux types de convulsions ou intensification des convulsions) a été signalée chez des patients épileptiques traités par le valproate en monothérapie (voir 7 Système nerveux).

Troubles psychiatriques Troubles émotifs, dépression, psychose, agressivité, hyperactivité psychomotrice, hostilité, agitation, troubles de l’attention, comportement anormal, troubles d’apprentissage et troubles du comportement (voir 7 Fonction psychiatrique).

Troubles rénaux et urinaires

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Troubles de la peau et

des tissus sous-cutanés

Énurésie; incontinence urinaire; insuffisance rénale aiguë; néphrite tubulo-interstitielle.

On a noté une irrégularité des menstruations, une aménorrhée secondaire, une augmentation du volume des seins et une galactorrhée chez des patientes recevant divalproex de sodium.

Hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et (ou) augmentation de la production d’androgène).

De rares cas de maladie polykystique ovarienne ont été rapportés de façon spontanée. Une relation de cause à effet n’a cependant pas été établie.

Augmentation de la toux accrue et épanchement pleural.

Des cas d’alopécie (perte de cheveux) et de troubles capillaires (p. ex., texture anormale des cheveux, altération de la couleur des cheveux, croissance pileuse anormale) transitoires et (ou) associés à la dose ont été observés.

On a également noté, quoique rarement, les symptômes suivants : éruptions cutanées, DRESS, photosensibilité, prurit généralisé, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, et pétéchies (voir 7 Appareil cutané).

On a signalé de rares cas d’épidermolyse nécrosante toxique (voir 7 Appareil cutané), y compris le décès d’un nourrisson de six mois qui prenait divalproex de sodium et divers autres médicaments en association. Un autre rapport d’épidermolyse nécrosante toxique signale le décès d’un patient de 35 ans souffrant de sida qui prenait divers médicaments de façon concomitante et présentait des antécédents de multiples effets cutanés indésirables à la prise de médicaments.

On a fait état de réactions cutanées graves lors de l’administration concomitante de lamotrigine et de divalproex de sodium (voir 7 Appareil cutané; 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

On a également signalé des cas de vasculite cutanée.

Troubles bipolaires

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Le tableau 3 présente un résumé des effets indésirables qui sont apparus en cours de traitement et qui ont été signalés par les patients atteints de trouble bipolaire au cours de deux études comparatives avec placebo d’une durée de 21 jours lorsque l’incidence de la réaction était d’au moins 5 % dans le groupe recevant divalproex de sodium. (La durée maximale du traitement était de 21 jours; la dose maximale chez 83 % des sujets se situait entre 1 000 et 2 500 mg par jour).

Tableau 3 – Effets indésirables apparus pendant le traitement au cours des études comparatives avec placebo de courte durée dont l’incidence est ≥ 5 % (administration orale)

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants ont été notés par au moins 1 %, mais moins de 5 %, des 89 patients atteints de trouble bipolaire qui ont reçu des comprimés de divalproex de sodium au cours des deux études cliniques comparatives avec placebo.

Cardiovasculaire : Palpitations, tachycardie.

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques :

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

Anomalie vasculaire.

Surdité, troubles des oreilles, douleurs aux oreilles, bourdonnement d’oreilles, vertiges.

Troubles oculaires : Vision anormale, amblyopie, conjonctivite, diplopie, sécheresse des yeux, douleurs aux yeux.

Troubles gastro-intestinaux : Incontinence anale, flatulences, gastroentérite, glossite.

Troubles généraux et atteintes au point d’administration :

Démarche anormale, douleurs thoraciques, frissons, frissons et fièvre, kyste, œdème, fièvre, furonculose, abcès périodontique, œdème périphérique.

Infections et infestations : Infection, rhinite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Troubles musculosquelettiques et atteintes du tissu conjonctif :

Troubles du système nerveux :

Anorexie.

Arthralgie, arthrose, crampes aux jambes, douleurs au cou, rigidité du cou, contractions musculaires.

Ataxie, dysarthrie, hypertonie, hypokinésie, paresthésie, augmentation des réflexes, dyskinésie tardive.

Troubles psychiatriques : Rêves inhabituels, agitation, réaction catatonique, confusion, dépression, hallucinations, insomnie, troubles de la pensée.

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, incontinence urinaire.

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires :

Dysménorrhée.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Dyspnée.

Alopécie, lupus érythémateux discoïde, sécheresse de la peau, éruption maculopapuleuse, séborrhée.

Troubles vasculaires : Ecchymoses, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, vasodilatation.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Effets indésirables chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé des cas plus fréquents de blessure accidentelle, d’infection, de douleur et, à un degré moindre, de somnolence et de tremblements, par comparaison aux patients âgés de 18 à 65 ans. La survenue de la somnolence et des tremblements semblait associée à l’arrêt du traitement par divalproex de sodium.

Résultats sur la reproduction

Chez les patients traités par des produits de valproate, on a signalé de rares cas d’atrophie testiculaire, de diminution du volume de sperme, d’hypogonadisme, de taux réduit de testostérone dans le sang et/ou d’augmentation du taux de prolactine dans le sang. Les données sont insuffisantes pour déterminer l’effet précis du traitement par le valproate sur le développement testiculaire chez les humains (voir 7 Santé reproductive, Fertilité; 16 Toxicité pour la reproduction et le développement, Fertilité).

Il y a eu, après la commercialisation, des signalements d’aspermie, d’azoospermie, de diminution du nombre de spermatozoïdes, de diminution de leur motilité, d’anomalies morphologiques des spermatozoïdes et, ultimement, d’infertilité chez des patients de sexe masculin ayant reçu des produits à base de valproate de sodium (ces effets peuvent s’améliorer à la suite d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement) (voir 7 Santé reproductive, Fertilité; 16 Toxicologie non clinique, Fertilité).

Système sanguin et lymphatique

Des cas d’anomalie de Pelger-Huët acquise ont été signalés chez des adultes et des enfants, principalement dans un contexte de syndrome myélodysplasique, mais aussi chez des patients n’ayant pas développé de syndrome myélodysplasique. Dans certains cas, l’anomalie de Pelger-Huët acquise était réversible après une réduction de la dose ou l’arrêt du valproate (voir 7 Système sanguin et lymphatique; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)).

Système nerveux

Des signalements post-commercialisation de cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse, réversibles ou irréversibles, ont été associés à l’utilisation de produits à base de valproate. Dans certains cas, les patients ont récupéré tout en conservant des séquelles permanentes (voir 7 Système nerveux, Atrophie cérébrale). L’atrophie cérébrale observée chez des enfants exposés in utero au valproate a entraîné diverses manifestations neurologiques, notamment des retards du développement et des troubles psychomoteurs. Des malformations congénitales et des troubles du développement ont également été signalés. Voir 7.1.1 Grossesse, Malformations congénitales dues à l’exposition in utero; et Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero.

Appareil cutané

• De rares cas de coma ont été signalés chez des patients prenant Mylan-Divalproex seul ou en association avec du phénobarbital (voir 9.4 Interactions médicament-médicament,

  Tableau 4).

• On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse nécrosante toxique) lors de l’administration concomitante de lamotrigine et de divalproex sodium (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

Voir 7 Appareil cutané et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques. Autres réactions cutanées indésirables signalées avec le valproate après la commercialisation :

• angio-œdème
• hyperpigmentation, notamment de la peau, des muqueuses, des ongles et du lit unguéal
• affections des ongles et du lit unguéal

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les patients recevant une polythérapie antiépileptique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’un autre agent est instauré, arrêté ou lorsque la dose est modifiée.

Divalproex de sodium est un faible inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450, de l’époxyde hydrase et des glucuronyltransférases.

Les médicaments influant sur le taux d’expression des enzymes hépatiques, surtout ceux qui font augmenter les taux des glucuronyltransférases (tel que le ritonavir; voir le Tableau 4 ci-dessous), peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital (ou la primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, chez les patients recevant divalproex de sodium en monothérapie, la demi-vie du valproate est généralement plus longue et les concentrations sont plus élevées que chez les patients recevant plusieurs antiépileptiques.

Par contraste, on s’attend que les médicaments inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450, notamment les antidépresseurs, influent peu sur la clairance de divalproex sodium puisque l’oxydation microsomale du cytochrome P450 est une voie métabolique secondaire relativement mineure par comparaison à la glucuronidation et à la β-oxydation.

L’administration concomitante de Mylan-Divalproex et de médicaments qui se lient fortement aux protéines (par ex., acide acétylsalicylique, carbamazépine, dicoumarol, warfarine, tolbutamide, phénytoïne, et clozapine) peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques des médicaments.

Étant donné que Mylan-Divalproex risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent provoquer une induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés en concomitance, il est recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces médicaments au début du traitement et chaque fois que l’on ajoute ou retire un médicament inducteur d’enzymes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Concentrations plasmatiques thérapeutiques).

9.3 Interactions médicament-comportement

L’utilisation du valproate avec de l’alcool ou d’autres médicaments agissant sur le SNC et présentant des effets indésirables qui se chevauchent, tels que la sédation ou la somnolence, doit être évitée (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4; section 7 Conduite et utilisation de machines).

9.4 Interactions médicament-médicament

Le Tableau 4 fournit des renseignements sur l’effet possible de plusieurs médicaments d’usage courant sur le comportement pharmacocinétique du valproate, de même que sur l’effet possible du valproate sur le comportement pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de plusieurs médicaments d’usage courant. La liste n’est pas exhaustive et ne pourrait d’ailleurs pas l’être, puisque l’on signale continuellement l’apparition de nouvelles interactions. Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués). Veuillez noter que les médicaments peuvent être classés par nom, famille ou classe pharmacologique. Il est recommandé de lire la section en entier.

• Risque de lésion hépatique

  L’emploi concomitant de salicylates doit être évité chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité, 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle, et

  1. 8.1 Aperçu des effets indésirables, Population pédiatrique).

L’emploi concomitant de valproate et d’un traitement par de multiples anticonvulsivants augmente le risque de lésion hépatique, surtout chez les jeunes enfants (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Hépatotoxicité, 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle, et 8.1 Aperçu des effets indésirables, Population pédiatrique).

L’administration concomitante de valproate et de cannabidiol a été associée à un risque accru d’élévation de l’ALT et/ou de l’AST (voir Tableau 4, Cannabidiol (CBD); section 7 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité grave ou mortelle; section 7 Surveillance et examens de laboratoire).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; ↔ = aucun effet/aucun changement significatif

* 2 f.p.j. = deux fois par jour; 3 f.p.j. = trois fois par jour

9.5 Interactions médicament-aliment

Le fait de prendre Mylan-Divalproex en même temps que des aliments ne devrait pas causer de problème clinique dans le traitement de patients épileptiques (voir 4.4 Administration).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont fait l’objet d’aucune évaluation.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Divalproex de sodium est partiellement éliminé dans l’urine sous forme de métabolite cétonique, et par conséquent son administration peut fausser le dosage des cétones urinaires.

On a signalé que l’administration de divalproex de sodium pouvait modifier le résultat des épreuves de la fonction thyroïdienne, mais on ne connaît pas l’importance clinique de ce phénomène (voir 7.1.1 Grossesse, Anomalies de la glande thyroïde).

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Divalproex de sodium a des propriétés anticonvulsivantes et est apparenté chimiquement à l’acide valproïque. Divalproex de sodium se dissocie en ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. Son mécanisme d’action demeure inconnu, mais on croit que son activité dans l’épilepsie est liée à l’élévation des concentrations encéphaliques d’acide gamma-aminobutyrique (GABA). On ignore l’effet produit sur la membrane neuronale.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune corrélation nette n’a encore été établie entre la dose quotidienne, la concentration plasmatique et l’effet thérapeutique. Dans l’épilepsie, la concentration plasmatique thérapeutique se situe probablement entre 50 et 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromole/L) de valproate total, mais des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures à cet intervalle se sont montrées efficaces chez certains patients (voir 4 Posologie et administration). Au cours des études cliniques comparatives avec placebo portant sur la manie aiguë, 79 % des patients ont reçu le produit jusqu’à l’obtention de concentrations plasmatiques s’échelonnant entre 50 et 125 mcg/mL. La liaison du valproate aux protéines plasmatiques est un phénomène saturable et atteint un taux de 90 % à une concentration plasmatique de 50 mcg/mL et de 82 % à une concentration plasmatique de 125 mcg/mL.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de divalproex de sodium chez des sujets en bonne santé et à jeun

Absorption

Les pics plasmatiques d’acide valproïque surviennent en trois à quatre heures. L’absorption est légèrement retardée lorsque le médicament est administré aux repas, mais l’absorption totale n’est pas touchée.

Distribution

L’acide valproïque se distribue rapidement dans tout l’organisme et se lie fortement (à 90 %) aux protéines plasmatiques chez l’homme. L’accroissement de la dose peut entraîner une diminution du pourcentage de liaison aux protéines et diverses modifications de la clairance et de l’élimination de l’acide valproïque.

• Liaison aux protéines

La liaison du valproate aux protéines plasmatiques varie selon la concentration, et la fraction libre augmente d’environ 10 % à 40 mcg/mL à 18,5 % à 130 mcg/mL. La liaison du valproate aux protéines est réduite chez les personnes âgées, les patients atteints d’affections hépatiques chroniques, d’insuffisance rénale ou d’hyperlipidémie et en présence de certains médicaments (par ex., l’acide acétylsalicylique). Par ailleurs, il se peut que le valproate déplace certains médicaments liés aux protéines (par ex., phénytoïne, carbamazépine, warfarine et tolbutamide) (voir 9 Interactions médicamenteuses pour plus de renseignements sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d’autres médicaments).

• Distribution dans le SNC

La concentration de valproate dans le liquide céphalorachidien est à peu près égale à la concentration du valproate libre dans le plasma (entre 7 et 25 % de la concentration totale).

Métabolisme

Le valproate est métabolisé presque entièrement par le foie. Chez le patient adulte recevant le valproate en monothérapie, de 30 à 50 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine sous forme de composé glucuroconjugué. L’autre principale voie métabolique est la bêta-oxydation mitochondriale; typiquement plus de 40 % de la dose est métabolisée par cette voie. Habituellement, moins de 15 à 20

% de la dose est éliminé par d’autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

À cause du caractère saturable de la liaison aux protéines plasmatiques, la relation entre la dose et la concentration de valproate total est non linéaire; la concentration totale de valproate n’augmente pas de façon proportionnelle à la dose, mais dans une moindre mesure. La cinétique du médicament libre est linéaire.

Élimination

La clairance plasmatique et le volume de distribution moyens du valproate total sont de 0,56 L/h/1,73 m² et de 11 L/1,73 m², respectivement. La clairance plasmatique et le volume de distribution moyens du valproate libre sont de 4,6 L/h/1,73 m² et de 92 L/1,73 m², respectivement. Ces estimations s’appliquent surtout aux patients qui ne prennent pas de médicaments ayant un effet sur les enzymes hépatiques.

Par exemple, le valproate sera éliminé plus rapidement chez les patients qui prennent des médicaments antiépileptiques inducteurs d’enzymes (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital). En raison de ces modifications de la clairance de l’acide valproïque, la surveillance des concentrations du valproate et des médicaments pris en concomitance doit être plus étroite au moment de l’ajout ou du retrait de médicaments inducteurs d’enzymes.

L’acide valproïque et ses métabolites sont éliminés principalement dans l’urine, de faibles quantités étant également excrétées dans les fèces et l’air expiré. Une très faible quantité de la substance initiale non métabolisée passe dans l’urine.

La demi-vie (t½) plasmatique de l’acide valproïque se situe entre 6 et 16 heures. Les demi-vies qui se situent dans la partie inférieure de cet intervalle s’observent habituellement chez des patients qui prennent des médicaments capables de provoquer une induction enzymatique.

Populations et états pathologiques particuliers

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les comprimés à libération retardée Mylan-Divalproex (divalproex de sodium) entre 15 et 25°C. Protéger de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : divalproex de sodium Noms de l’USAN : INN : valproate semisodium

BAN : semisodium valproate

Nom chimique : Propyle-2 pentanoate de sodium • acide propyle-2 pentanoïque Formule moléculaire et masse moléculaire : (C₁₆H₃₁NaO₄)_n (310.14)_n Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le divalproex de sodium est un complexe stable de coordination entre des quantités équimolaires (1:1) de valproate sodique et d’acide valproïque formé au cours de la neutralisation partielle de l’acide valproïque à l’aide d’un demi-équivalent d’hydroxyde de sodium. Il s’agit d’une poudre blanche d’odeur caractéristique, très soluble dans de nombreux solvants organiques et dans les solutions aqueuses basiques. Dans les voies gastrointestinales, le divalproex de sodium se dissocie de l’ion de valproate.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Épilepsie

Au cours d’une étude croisée de 24 semaines, on a comparé l’innocuité et l’efficacité d’une préparation à libération prolongée de divalproex de sodium administrée une fois par jour à des doses égales d’une préparation à libération prolongée de divalproex de sodium administrée deux ou trois fois par jour dans le traitement de patients épileptiques adolescents et adultes souffrant de crises généralisées. Le taux de maîtrise des crises ne différait pas significativement d’un traitement à l’autre. Le divalproex de sodium a maîtrisé les crises chez 41 des 43 patients (95,3 %), et le divalproex de sodium ER chez 40 des 43 patients (93 %). Ces résultats ne semblent pas très différents du point de vue clinique par rapport au taux de maîtrise général des crises estimé au cours de l’année ayant précédé le début de l’étude, lorsque 40 des 44 patients (90,9 %) prenant du divalproex de sodium ont indiqué que les crises avaient été maîtrisées.

16 Toxicologie non clinique

Pharmacologie d’innocuité

Des études ont montré que l’acide valproïque agit chez diverses espèces animales contre plusieurs variétés de convulsions déclenchées par des procédés chimiques ou électriques. Parmi ces procédés, on compte l’électrochoc maximal, l’électrochoc à basse fréquence, la privation de CO₂ et l’administration de pentylènetétrazole, de cobalt, de bémégride, de bicuculline et de L-glutamate. L’acide valproïque maîtrise également de nombreuses formes de crises audiogènes et photogéniques.

Des études réalisées chez des animaux révèlent que l’acide valproïque à des doses de 175 mg/kg ou moins n’a aucun effet sur la locomotion ni sur la réponse conditionnée avec renforcement positif.

Les doses supérieures à 175 mg/kg inhibent le comportement spontané et conditionné chez la souris et le rat et perturbent la coordination des membres postérieurs chez le rat. Elles suppriment également l’activité cérébrale spontanée et évoquée.

À des doses de 175 mg/kg ou moins, l’acide valproïque n’a que peu ou pas d’effet sur le système nerveux autonome, l’appareil cardiovasculaire, la respiration, la température corporelle, les réactions inflammatoires, la contraction des muscles lisses et la fonction rénale. L’administration intraveineuse de 22, 43 et 86 mg/kg chez les animaux occasionne une baisse très passagère de la tension artérielle, suivie d’une hausse compensatrice.

Chez des rats et des souris, l’administration à court terme de valproate sodique injectable à des doses supérieures à 200 mg/kg a entraîné une baisse d’activité, l’ataxie, la dyspnée, la prostration et la mort.

Le divalproex de sodium et l’acide valproïque, administrés oralement et à doses équimolaires à des souris, à des rats et à un beagle, ont donné des concentrations plasmatiques comparables d’acide valproïque.

Toxicologie générale

Les premiers essais chez l’animal ont été réalisés avec le valproate de sodium, tandis que, pour la plupart des études récentes, on s’est servi de l’acide valproïque. La conversion s’effectue de la façon suivante : 100 mg du sel sodique équivalent à 87 mg de l’acide. Dans le présent texte, la posologie est exprimée en activité d’acide valproïque.

• Toxicité aiguë

On a déterminé la toxicité aiguë du médicament chez plusieurs espèces animales après administration par les voies orale, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La dose létale médiane orale chez le rat et le chien adultes est d’environ 1 à 2 g/kg. La toxicité, similaire pour les deux sexes, est cependant supérieure chez le rat à trois stades particuliers de la croissance : à la naissance, à 14 jours et au début de l’âge adulte. Elle se manifeste par la dépression du système nerveux central; les lésions organiques spécifiques se limitent à l’apparition de débris cellulaires dans le tissu réticulo-endothélial et à une légère dégénérescence graisseuse du foie.

Les doses orales élevées (plus de 500 mg/kg) produisent une irritation gastro-intestinale chez le rat.

Chez la souris adulte mâle, la dose létale médiane orale de divalproex de sodium est de 1,66 g/kg (ce qui correspond à environ 1,54 g/kg d’acide valproïque).

On a administré oralement, à des souris et à des rats des deux sexes (10/sexe/espèce/groupe), des comprimés à libération prolongée de divalproex de sodium pulvérisés (équivalant à 250 mg d’acide valproïque) et mis en suspension dans de la méthylcellulose à 0,2 %, à des doses variant entre 1,74 et

4,07 g/kg. La dose létale médiane orale (DL₅₀) se situait entre 2,06 et 2,71 g/kg. On n’a observé aucune différence liée au sexe ou à l’espèce.

On a noté des signes de dépression du système nerveux central tels que baisse d’activité, ataxie et sommeil. À l’autopsie, seulement 2 rats femelles ont montré une coloration anormale et (ou) un épaississement de la muqueuse glandulaire; ces rates avaient reçu des doses de 2,71 g/kg et succombé à des troubles aigus.

Aucun effet toxicologique significatif n’a été signalé suivant l’administration de doses pouvant atteindre 240 mg/kg/jour et 120 mg/kg/jour à des rats et à des chiens adultes, respectivement pendant au moins 4 semaines consécutives. Toutefois, des réductions significatives du poids testiculaire et de la numération des globules blancs chez les rats ayant reçu 240 mg/kg/jour portent à croire que le valproate sodique injectable est cause d’une très faible toxicité. Ainsi, les doses de 90 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez le chien ont été retenues comme les doses non toxiques maximales.

La toxicité aiguë secondaire à l’administration intraveineuse de valproate sodique injectable renfermant l’équivalent de 100 mg d’acide valproïque/mL a été évaluée chez des souris et des rats des deux sexes. Des groupes de souris et de rats (5/sexe/espèce/groupe) ont reçu des doses de 0,5 à 9,0 mL/kg (50 à 900 mg de valproate/kg). Aucun signe apparent de toxicité n’a été observé chez les rats et les souris qui ont reçu la dose de 0,5 mL/kg (50 mg de valproate/kg). La DL₅₀ de la solution épreuve administrée aux souris et aux rats (données des deux sexes combinées) étaient de 7,3 et de 7,0 mL/kg (730 et 700 mg de valproate/kg), respectivement.

• Toxicité subaiguë et chronique

Des études de toxicité subaiguë et chronique de l’acide valproïque d’une durée de 1, de 3, de 6 et de 18 mois chez le rat, et de 3, de 6 et de 12 mois chez le chien ont été menées. Les modifications pathologiques observées comprennent la suppression de la fonction hématopoïétique, la diminution du nombre de lymphocytes des tissus lymphoïdes et la perte de cellules épithéliales germinales des canalicules séminifères. La réduction de la spermatogenèse et l’atrophie testiculaire surviennent chez le chien à des doses supérieures à 90 mg/kg/jour et chez le rat à des doses supérieures à 350 mg/kg/jour. Chez le rat, la baisse de la consommation de nourriture et le ralentissement de la croissance constituent les premiers symptômes de toxicité à des doses de 350 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Le valproate ne s’est pas révélé mutagène dans l’épreuve sur les bactéries (test d’Ames), ou sur les cellules L5178Y du lymphome de la souris, le locus de la thymidine kinase (TK) (essai sur lymphome de souris), et il n’a pas induit la réparation de l’ADN dans des cultures d’hépatocytes primaires de rats. Après l’administration orale, le valproate n’a pas non plus induit d’effets mortels majeurs chez la souris, ni d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse chez le rat.

Selon la littérature, après une exposition intrapéritonéale au valproate, on a signalé une incidence accrue de dommage de l’ADN et des chromosomes (rupture des brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou apparition de micronoyaux) chez les rongeurs. Toutefois, l’importance sur le plan clinique des résultats obtenus par la voie intrapéritonéale est inconnue.

On a observé une augmentation importante sur le plan statistique de la fréquence des échanges de chromatides sœurs chez des patients exposés au valproate comparativement aux enfants sains ou aux enfants épileptiques n’ayant pas été exposés au valproate. Cependant, on a signalé des résultats contradictoires dans une autre étude menée auprès d’une population mixte composée d’adultes et d’enfants ayant démontré des fréquences semblables des échanges de chromatides sœurs chez des patients épileptiques traitée et non traités par le valproate. On ne connaît pas la signification clinique de cette augmentation.

Cancérogénicité

Dans une expérience d’une durée de 107 semaines, on a ajouté de l’acide valproïque à l’alimentation de 200 rats. Les doses moyennes administrées étaient de 81 mg/kg/jour pour les mâles et de 85 mg/kg/jour pour les femelles du premier groupe (faibles doses), de 161 mg/kg/jour pour les mâles et de 172 mg/kg/jour pour les femelles du second groupe (doses élevées) (de 10 à 50 % environ de la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²). Quant aux animaux du groupe témoin, on a ajouté de l’huile de maïs à leur alimentation. On a observé comme principal résultat une augmentation de la fréquence des dermatofibrosarcomes chez les mâles recevant des doses élevées : deux de ces néoplasmes se sont formés dans le groupe recevant de faibles doses, cinq, dans le groupe recevant des doses élevées et aucun, dans le groupe témoin. Le fibrosarcome est relativement rare chez le rat, sa fréquence étant habituellement inférieure à 3 %.

On a aussi ajouté de l’acide valproïque à l’alimentation de souris femelles pour une durée approximative de 19 mois, à raison de 81 et de 163 mg/kg/jour, ainsi qu’à l’alimentation de souris mâles pendant près de 23 mois, à raison de 80 et de 159 mg/kg/jour. On a observé une élévation significative et liée à la dose de l’incidence des adénomes bronchoalvéolaires chez les souris mâles. Lorsque les données ont été ajustées en fonction du moment de la mort, l’incidence était significativement plus marquée dans le groupe ayant reçu les doses élevées.

Selon la méthode d’analyse statistique employée, la fréquence des carcinomes et (ou) des adénomes hépatocellulaires a aussi augmenté à un degré significatif ou quasi significatif. Ces deux études montrent que l’acide valproïque a un faible effet carcinogène ou « activateur » chez le rat et la souris. La signification de ces résultats chez l’humain est inconnue pour le moment.

Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires ainsi que des adénomes broncho-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement plus élevées que chez les témoins d’une étude concomitante mais comparables à celles des registres de témoins historiques.

Toxicité pour la reproduction et le développement

• Développement

Des effets tératogènes, incluant une augmentation de la fréquence de malformations touchant de multiples systèmes organiques, un retard de croissance intra-utérin et la mort, ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe à la suite d’une exposition prénatale au valproate. Des doses supérieures à 65 mg/kg/jour administrées aux rats, souris et lapins ont entraîné une incidence accrue d’anomalies squelettiques des côtes, des vertèbres et du palais. Les études animales montrent qu’une exposition in utero au valproate entraîne des altérations morphologiques et fonctionnelles du système auditif chez le rat et la souris.

Des défauts de fermeture du tube neural ont été observés chez des souris exposées à des concentrations plasmatiques maternelles de valproate dépassant 230 mcg/mL (soit 2,3 fois la limite supérieure de la plage thérapeutique humaine pour l’épilepsie) durant des périodes sensibles du développement embryonnaire.

Des études chez le rat ont démontré un transfert placentaire du médicament. L’administration d’une dose orale de 200 mg/kg/jour ou plus (soit 50 % ou plus de la dose humaine quotidienne maximale sur une base mg/m²) à des rates gravides durant l’organogenèse a entraîné des malformations

(squelettiques, cardiaques et urogénitales) ainsi qu’un retard de croissance chez la progéniture. Ces doses ont entraîné des concentrations plasmatiques maternelles maximales d’environ 340 mcg/mL ou plus (soit 3,4 fois la limite supérieure de la plage thérapeutique humaine pour l’épilepsie). Une embryolétalité a été observée à des doses de 350 mg/kg/jour. Un retard lié à la dose dans le début de la mise bas a été constaté. La croissance postnatale et la survie des petits étaient compromises, particulièrement lorsque l’administration du médicament couvrait l’ensemble de la gestation et le début de la lactation. La survie des petits nés de femelles exposées aux doses élevées était très faible, mais s’améliorait lorsque les nouveau-nés étaient confiés à des mères témoins peu après la naissance.

Des déficits comportementaux ont été rapportés chez la progéniture de rates ayant reçu une dose de 200 mg/kg/jour durant la majeure partie de la grossesse.

Chez les lapins gravides, des doses supérieures à 150 mg/kg/jour ont entraîné des résorptions fœtales et, principalement, des anomalies des tissus mous chez la progéniture. À une dose orale de 350 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose humaine quotidienne maximale sur une base mg/m²), une embryolétalité ainsi que des malformations squelettiques et viscérales ont été observées chez les lapins exposés durant l’organogenèse.

Chez les singes rhésus, des malformations squelettiques, un retard de croissance et la mort ont été observés après l’administration d’une dose orale de 200 mg/kg/jour (équivalant à la dose humaine quotidienne maximale sur une base mg/m²) durant l’organogenèse. Cette dose a entraîné des concentrations plasmatiques maternelles maximales d’environ 280 mcg/mL (soit 2,8 fois la limite supérieure de la plage thérapeutique humaine pour l’épilepsie).

Chez les souris, les rats et les lapins, une exposition in utero au valproate a induit une diminution liée à la dose du poids fœtal, un retard de croissance intra-utérin et une réduction de la longueur crâniocaudale comparativement aux animaux non exposés.

Dans la documentation publiée, on a signalé des anomalies comportementales des petits de la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions cliniquement pertinentes de valproate. Chez la souris, des changements comportementaux avaient également été observés dans les 2e et 3e générations, quoique ceux-ci étaient moins prononcés dans la 3e génération, après une exposition aiguë in utero de la première génération aux mères ayant reçu le valproate à raison de 300 mg/kg (i.p.) ou 500 mg/kg (s.c.) au jour 10 ou 10,5 de la gestation, respectivement. La pertinence de ces observations pour les humains est inconnue.

• Fertilité

Des études sur la toxicité chronique, menées chez des rats et des chiens adultes, montrent une réduction de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire à des doses orales d’acide valproïque de 400 mg/kg/jour ou plus chez le rat (plus ou moins équivalentes ou supérieures à la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²) et de 150 mg/kg/jour ou plus chez le chien (environ 1,4 fois ou plus la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²). Le premier volet des études de fertilité chez le rat a révélé que l’administration de doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour (plus ou moins égale à la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²) pendant 60 jours n’avait aucun effet sur la fertilité.

Chez les jeunes rats, on n’a observé une réduction du poids des testicules uniquement aux doses dépassant la dose maximale tolérée (de 240 mg/kg/jour par la voie intrapéritonéale ou intraveineuse) sans aucun changement histopathologique associé. On n’a remarqué aucun effet sur les organes reproducteurs mâles aux doses tolérées (jusqu’à 90 mg/kg/jour). Les données sont insuffisantes pour déterminer l’effet du valproate sur le développement testiculaire chez l’humain (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Résultats sur la reproduction).