Mylan-Verapamil SR (Mylan Pharmaceuticals, 120 mg, 180 mg, 240 mg) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE...................................................2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................2

1 INDICATIONS ..............................................................................................................4

1.1 Enfants ..............................................................................................................4

1.2 Personnes âgées................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...............................................................................5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................5

4.2 Dose recommandée et modification posologique............................................6

4.4 Administration ..................................................................................................7

4.5 Dose oubliée .....................................................................................................7

5 SURDOSAGE................................................................................................................7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE............9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS...........................................................................10

7.1 Populations particulières ................................................................................15

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................15

7.1.2 Allaitement......................................................................................................15

7.1.3 Enfants.............................................................................................................16

7.1.4 Personnes âgées..............................................................................................16

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...............................................................................................16

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................16

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques...................................16

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques .....17

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres

06/2022

06/2022 données quantitatives.....................................................................................................18

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché..................................19

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .........................................................................20

9.1 Interactions médicamenteuses graves............................................................20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................20

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................20

9.4 Interactions médicament-médicament...........................................................21

9.5 Interactions médicament-aliment...................................................................31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale..................................................32

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...............................................32

1. 10.

   PHARMACOLOGIE CLINIQUE .....................................................................................32

   10.1 Mode d’action.................................................................................................32

   10.2 Pharmacodynamie ..........................................................................................33

   10.3 Pharmacocinétique .........................................................................................34

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ...............................................................37

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ..............................................................................38

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE...........................................................................38

14 ESSAIS CLINIQUES .....................................................................................................39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE....................................................................................39

Toxicité aiguë ..................................................................................................................39

Études de toxicité subaiguë.............................................................................................40

Toxicité chronique...........................................................................................................41

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN...............................................................43

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.................................................44

^PrMYLAN-VERAPAMIL SR .................................................................................................44 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée) est indiqué pour :

• le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. Le chlorhydrate de vérapamil doit normalement être utilisé par les patients chez qui les diurétiques ou les bêtabloquants causent des effets indésirables inacceptables.

MYLAN-VERAPAMIL SR peut toutefois être utilisé comme traitement initial par les patients chez qui les diurétiques et (ou) les bêtabloquants sont contre-indiqués ou par les patients atteints d’affections en présence desquelles les diurétiques et les bêtabloquants entraînent souvent des effets indésirables graves.

L'usage concomitant d’MYLAN-VERAPAMIL SR avec un diurétique ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine s'est révélé compatible, et les effets hypotenseurs de ces médicaments s'additionnent.

MYLAN-VERAPAMIL SR ne doit pas être administré en concomitance avec un bêtabloquant dans le traitement de l'hypertension (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5).

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de MYLAN-VERAPAMIL SR n'ont pas été établies chez l'enfant et, par conséquent, son emploi dans cette population n’est pas recommandé.

1.2 Personnes âgées

Il faut être prudent quand on administre MYLAN-VERAPAMIL SR à des patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-VERAPAMIL SR est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa composition ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter 6 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Infarctus compliqué du myocarde (patients qui présentent une insuffisance ventriculaire se manifestant par une congestion pulmonaire)

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Cardiovasculaire, Insuffisance cardiaque).

• Choc cardiogène
• Hypotension grave
• Bloc auriculo-ventriculaire (AV) de deuxième ou de troisième degré
• Maladie du sinus (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire)
• Bradycardie importante
• Patients souffrant de flutter ou de fibrillation auriculaire en présence d’une voie accessoire (par ex., syndromes de Wolff-Parkinson-White et de Lown-Ganong-Levine). Ces patients sont susceptibles de présenter des arythmies ventriculaires, y compris une fibrillation ventriculaire et une torsade de pointes, si on leur administre du chlorhydrate de vérapamil (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Voie accessoire).
• MYLAN-VERAPAMIL SR est contre-indiqué avec l’administration concomitante d’ivabradine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations d’ivabradine en raison de l’inhibition du CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• MYLAN-VERAPAMIL SR est contre-indiqué avec l’administration concomitante de flibansérine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations de flibansérine, pouvant entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les effets antihypertenseurs d’MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée) se font sentir au cours de la première semaine de traitement. La dose optimale est généralement plus faible chez les patients prenant déjà des diurétiques étant donné que les effets antihypertenseurs de chacun de ces médicaments peuvent s'additionner.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale : On doit administrer MYLAN-VERAPAMIL SR avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. La dose doit être ajustée prudemment et progressivement en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse. On doit surveiller étroitement ces patients pour détecter tout allongement anormal de l'intervalle PR ou tout autre signe de surdosage. On ne doit pas utiliser MYLAN-VERAPAMIL SR en présence d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique). L'hémodialyse n’élimine pas le chlorhydrate de vérapamil de l’organisme.

Utilisation chez les patients présentant un ralentissement de la transmission neuromusculaire : On a signalé que le chlorhydrate de vérapamil ralentit la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de maladie de Duchenne; il retarde également la récupération après un blocage neuromusculaire par le vécuronium. Par conséquent, il peut être nécessaire de diminuer la dose de chlorhydrate de vérapamil quand on l'administre à des patients présentant un ralentissement de la transmission neuromusculaire.

Passage des comprimés MYLAN-VERAPAMIL aux comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR : Quand on passe des comprimés à libération immédiate MYLAN-VERAPAMIL (chlorhydrate de vérapamil) aux comprimés à libération prolongée MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil), la dose quotidienne totale peut demeurer la même.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Hypertension essentielle légère à modérée

Il faut adapter la posologie aux besoins du patient, en tenant compte de sa tolérance et de sa réponse à MYLAN-VERAPAMIL SR. La modification de la posologie devrait s'appuyer sur les résultats de l'efficacité du médicament et de son innocuité, évaluées hebdomadairement et environ 24 heures après la prise de la dernière dose.

Chez l'adulte, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg par jour. En cas de besoin, on peut administrer jusqu'à 240 mg, 2 fois par jour. La dose quotidienne ne doit cependant pas dépasser 480 mg.

Le tableau 1 ci-dessous présente le schéma posologique recommandé pour chaque dose quotidienne. Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour chaque dose quotidienne

Dose quotidienne totale de MYLAN-

VERAPAMIL SR

Schéma posologique recommandé

180 mg Un comprimé le matin avec de la nourriture 240 mg Un comprimé le matin avec de la nourriture 360 mg 180 mg, le matin et

180 mg, le soir, avec de la nourriture;

ou

240 mg, le matin et 120 mg, le soir, avec de la nourriture 480 mg 240 mg, le matin et

240 mg, le soir, avec de la nourriture

Personnes âgées

Chez des personnes âgées (c'est-à-dire de 65 ans et plus), il peut être justifié d'utiliser une dose plus faible d’MYLAN-VERAPAMIL SR, comme 120 mg par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées). On doit modifier la posologie prudemment et graduellement en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au médicament.

4.4 Administration

Il n'est pas recommandé d’écraser ou de croquer les comprimés à libération prolongée MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil), étant donné que l’endommagement de leur structure altérera leurs propriétés de libération prolongée. Le comprimé MYLAN-VERAPAMIL SR de 240 mg peut être coupé en deux.

Les comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR doivent être pris avec de la nourriture (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Effet de la nourriture).

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous y pensez, sauf si c'est presque le moment de la dose suivante. Si c’est le cas, ne prenez pas le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Ne prenez pas deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Symptômes

D'après les résultats d'expérience de surdosage volontaire du chlorhydrate de vérapamil, les symptômes suivants ont été observés : hypotension (transitoire à grave), bradycardie à un bloc AV de degré élevé et un arrêt sinusal, hyperglycémie, stupeur, acidose métabolique et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les troubles de la conduction observés comprenaient : allongement du temps de conduction AV, dissociation AV, rythme nodal et fibrillation et asystole ventriculaires. Des décès sont survenus à la suite de surdosages.

Traitement

Le traitement du surdosage consiste à apporter des mesures de soutien. En l'absence de toute motilité gastro-intestinale, on effectuera un lavage gastrique, même si l'ingestion a eu lieu plus de 12 heures auparavant. La stimulation par bêta-adrénergiques ou l'administration parentérale de solutions de calcium peut accélérer le courant entrant lent des ions calcium.

Ces interventions pharmacologiques ont été utilisées avec succès dans le traitement d’une surdose du chlorhydrate de vérapamil. Si la réaction consiste en une hypotension d'importance clinique, il faut recourir à des vasopresseurs. Dans des cas de blocs AV, on utilise l'atropine ou une méthode de stimulation cardiaque. Dans le cas d'une asystole, on doit appliquer les mesures habituelles de soins cardiaques spécialisés, ce qui comprend l'emploi de bêtabloquants (par ex., de chlorhydrate d’isoprotérénol) ou d’autres vasopresseurs, ou la réanimation cardio-respiratoire. L'hémodialyse n’élimine pas le chlorhydrate de vérapamil de l’organisme.

Un SDRA peut être secondaire à un œdème pulmonaire non-cardiogénique et des cas ont été signalés jusqu’à 24 heures après l’atteinte d’une stabilisation hémodynamique initiale

Dans le cas d'une importante surdose d’MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée), il faut savoir que la libération du principe actif et l'absorption intestinale du médicament peuvent prendre plus de 48 heures. Selon le temps écoulé depuis l'ingestion, il peut y avoir tout le long du tractus gastro-intestinal présence de comprimés non complètement dissous qui pourraient tenir lieu de dépôts médicamenteux. Il est donc indiqué de prendre des mesures d'élimination importantes, par exemple en provoquant des vomissements, en évacuant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle sous surveillance endoscopique, en effectuant un lavage intestinal et en administrant des lavements.

La posologie et le traitement doivent dépendre de la gravité du tableau clinique, ainsi que du jugement et de l'expérience du médecin traitant. Les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique traités par le chlorhydrate de vérapamil ne doivent pas recevoir un agent inotrope positif (un astérisque identifie ces agents dans le Tableau 2).

Tableau 2. Effets indésirables en cas de surdosage et traitements recommandés

Effet indésirable

Mesures de soutien

Choc, insuffisance cardiaque, hypotension grave

Solutés par voie i.v.;

position de Trendelenburg

Bradycardie, bloc AV, asystole

Solutés par voie i.v. (perfusion lente)

Rythme ventriculaire rapide (dû à une

conduction antérograde dans les cas de flutter ou de fibrillation

présents dans les

syndromes WPW ou LGL)

Solutés par voie i.v. (perfusion lente)

* agent inotrope positif

Définition : i.v. = intraveineux/intraveineuse

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR sont conçus pour l'administration orale, renferment du chlorhydrate de vérapamil sous une forme à libération prolongée et sont offerts en trois concentrations : 120 mg, 180 mg et 240 mg.

Les comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR à 120 mg sont de couleur blanche, biconvexes et enrobés avec la mention « 120 SR » gravée sur une face et « KNOLL », sur l'autre. Ils sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR à 180 mg sont de couleur vieux rose, ovales et enrobés avec la mention « KNOLL » gravée sur une face et une rainure séparant les inscriptions « SR » et « 180 » sur l’autre face. Ces comprimés sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR à 240 mg sont de couleur vert pâle, oblongs et enrobés avec deux logos de KNOLL (un triangle avec les côtés courbés) séparés par une rainure sur une face; l’autre face ne comporte qu’une rainure. Ces comprimés sont offerts en flacons de 100 et de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients souffrant d'angine de poitrine ou d'arythmie et prenant des antihypertenseurs, il faut tenir compte de l’effet hypotenseur additionnel d'MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée).

Le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas le taux de calcium total dans le sang. Dans un rapport, cependant, on laisse entendre que des taux de calcium supérieurs à la normale pourraient diminuer l'effet thérapeutique du chlorhydrate de vérapamil.

Cancérogenèse et mutagenèse

On n'a observé aucun signe d'effet carcinogène quand on a administré le chlorhydrate de vérapamil par voie orale (dans la nourriture) à des rats mâles et femelles à des doses s'élevant jusqu'à 112,2 et à 102,5 mg/kg/jour, respectivement, pendant 24 mois. Ces doses sont environ 2,3 et 2 fois supérieures à la dose chez l'humain, calculée d'après la surface corporelle, respectivement.

Le vérapamil n’a pas de pouvoir mutagène comme en témoignent de nombreux tests : test in vitro de mutagénicité sur cinq souches différentes de Salmonella typhimurium, études d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains, test de la HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase) sur des cellules V-79 de hamster chinois et essai de transformation cellulaire sur des cellules embryonnaires de hamster syrien. De plus, le vérapamil ne possède pas le pouvoir d'induire des échanges de chromatides sœurs in vivo (hamster chinois) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité et Génotoxicité).

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

À cause de son effet inotrope négatif, MYLAN-VERAPAMIL SR ne doit pas être administré à des patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive insuffisamment compensée.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui présentent une fraction d’éjection supérieure à 40 % doivent recevoir des doses adéquates de digoxine et(ou) de diurétiques avant le début du traitement par MYLAN-VERAPAMIL SR.

Si MYLAN-VERAPAMIL SR est administré en concomitance avec la digoxine, réduire la dose de digoxine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5). L'utilisation d’MYLAN-VERAPAMIL SR dans le traitement de l'hypertension n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque dite systolique.

Hypotension

On a fait état de symptômes d'hypotension, soit de léthargie et de faiblesse avec perte de conscience, à la suite de l'administration par voie orale de doses uniques et même après quelques mois de traitement. Chez certains patients, une réduction de la dose d’MYLAN-VERAPAMIL SR peut même se révéler nécessaire.

L’action pharmacologique du vérapamil peut, à l’occasion, provoquer une baisse sous la normale de la tension artérielle, pouvant causer des étourdissements ou une hypotension symptomatique.

L’emploi d’un inhibiteur modéré de la CYP3A4, comme le vérapamil, avec de la flibansérine augmente significativement les concentrations de flibansérine, ce qui peut entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). On doit cesser de prendre MYLAN-VERAPAMIL SR au moins 2 semaines avant d’entamer le traitement par la flibansérine. Ne pas administrer MYLAN-VERAPAMIL SR moins de 2 jours après l’arrêt de la flibansérine.

Troubles de la conduction

MYLAN-VERAPAMIL SR a un effet sur les nœuds AV et sino-auriculaire (SA). Il ralentit la conduction dans le nœud AV. MYLAN-VERAPAMIL SR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc AV de premier degré. Un bloc AV de premier degré peut évoluer vers un bloc AV de deuxième ou de troisième degré; chez ces patients, il faut réduire la dose ou cesser le traitement par MYLAN-VERAPAMIL SR et amorcer un traitement approprié selon l’état clinique du patient.

Le chlorhydrate de vérapamil est responsable d'un ralentissement de la conduction dans le nœud SA, qui varie en fonction de la dose et, en de rares occasions, peut produire un bloc AV de deuxième ou de troisième degré, une bradycardie et, dans des cas extrêmes, une asystole. Chez certains patients, on peut observer une bradycardie sinusale, tout particulièrement chez les patients souffrant de la maladie du sinus (maladie du nœud SA), affection plus fréquente chez les personnes âgées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients ne souffrant pas de la maladie du sinus, l'asystole est généralement de courte durée (au plus quelques secondes), avec rétablissement spontané du rythme nodal AV ou du rythme sinusal normal. Si le rétablissement n'a pas lieu rapidement, il faut alors procéder immédiatement au traitement approprié (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 5 SURDOSAGE).

Bradycardie

Dans des essais comparatifs, l'incidence totale de la bradycardie (moins de 50 battements par minute) était de 1,4 %.

Voie accessoire (syndromes de Wolff-Parkinson-White ou de Lown-Ganong-Levine)

L’administration de chlorhydrate de vérapamil peut entraîner une accélération significative de la réponse ventriculaire pendant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire dans les cas de syndromes de Wolff-Parkinson-White (WPW) ou de Lown-Ganong-Levine (LGL). L'utilisation du chlorhydrate de vérapamil chez ces patients est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Usage concomitant avec des antiarythmiques ou des bêtabloquants

L’utilisation de chlorhydrate de vérapamil en concomitance avec des antiarythmiques ou des bêtabloquants peut causer une potentialisation mutuelle des effets cardiovasculaires (bloc AV de degré plus élevé, diminution de la fréquence cardiaque plus marquée, induction d’une insuffisance cardiaque et hypotension plus importante). On a observé une bradycardie asymptomatique (< 36 battements/min) associée à l'instabilité du stimulateur auriculaire chez un patient recevant de façon concomitante des gouttes ophtalmiques de timolol (bêtabloquant) et le chlorhydrate de vérapamil par voie orale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5).

En général, il ne faut pas administrer de chlorhydrate de vérapamil par voie orale aux patients recevant des bêtabloquants, car les effets dépresseurs de chacun des médicaments sur la contractilité du myocarde, la fréquence cardiaque et la conduction AV pourraient s'additionner. Dans des cas exceptionnels cependant, un médecin peut juger que l'emploi concomitant de ces médicaments est essentiel dans le traitement de l'angine de poitrine ou de l'arythmie. On les administrera alors graduellement et sous étroite surveillance. Dans le cas d'un traitement par association médicamenteuse, on doit surveiller étroitement les signes vitaux et l'état clinique du patient, et évaluer périodiquement la nécessité de continuer un tel traitement.

MYLAN-VERAPAMIL SR n'offre aucune protection contre les dangers d'une interruption brusque d'un traitement par bêtabloquants. Quand un tel traitement doit prendre fin, la réduction de la dose de bêtabloquants doit être graduelle. On peut ensuite commencer le traitement par MYLAN-VERAPAMIL SR en utilisant la dose habituelle.

Usage concomitant avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L’usage concomitant de chlorhydrate de vérapamil et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peut nécessiter un ajustement posologique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5).

Cas de cardiomyopathie hypertrophique

On a noté une variété d'effets indésirables graves chez 120 patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique, qui avaient été traités par le chlorhydrate de vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg/jour. Trois patients sont morts d'œdème pulmonaire; tous avaient une obstruction grave à l'éjection du ventricule gauche et des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche. Huit autres patients avaient un œdème pulmonaire et (ou) une hypotension grave ainsi qu’une pression capillaire pulmonaire anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg); la plupart d’entre eux présentaient une obstruction à l'éjection du ventricule gauche marquée. L'administration concomitante de quinidine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) a précédé la survenue de l’hypotension grave chez trois patients sur les huit (dont deux présentaient un œdème pulmonaire). Une bradycardie sinusale s'est manifestée chez 11 % des patients; un bloc AV de deuxième degré chez 4 % et un arrêt sinusal chez 2 %. On doit cependant être conscient du fait que ce groupe de patients souffrait d'une grave maladie caractérisée par un haut taux de mortalité. La plupart des effets indésirables ont disparu quand on a diminué la dose; dans certains cas, cependant, il a fallu interrompre le traitement par le chlorhydrate de vérapamil.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Augmentation des taux sériques d'enzymes hépatiques

On a rapporté des augmentations des taux sériques de transaminases avec ou sans augmentation concomitante des taux sériques de phosphatase alcaline et de bilirubine. Dans la littérature médicale, on fait état de plusieurs cas d'atteinte hépatocellulaire causée par le chlorhydrate de vérapamil qui ont été confirmés avec la réadministration du médicament. On a signalé des symptômes cliniques de malaise, de fièvre et (ou) de douleur au quadrant supérieur droit, ainsi qu'une augmentation des taux sériques d’aspartate-aminotransférase (AST [SGOT]) et d’alanine-aminotransférase (ALT [SGPT]), et du taux de phosphatase alcaline. Il est donc plus prudent d'évaluer périodiquement la fonction hépatique chez les patients recevant MYLAN-VERAPAMIL SR.

Insuffisance hépatique

Étant donné que le chlorhydrate de vérapamil est fortement métabolisé par le foie, on ne devrait l'administrer qu'avec grande prudence aux personnes atteintes d’insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique a pour effet de quadrupler la demi-vie d'élimination du chlorhydrate de vérapamil, qui passe de 3,7 heures à 14,2 heures. Par conséquent, on doit diminuer la dose chez ces patients et exercer une surveillance étroite dans le but de détecter tout allongement anormal de l'intervalle PR ou tout autre signe d'un effet pharmacologique exagéré (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et essais de laboratoire

On doit surveiller l’état des patients en mesurant leur tension artérielle.

Usage concomitant avec des bêtabloquants : Dans des cas exceptionnels, un médecin peut juger que l'emploi concomitant de ces médicaments est essentiel dans le traitement de l'angine de poitrine ou de l'arythmie. On les administrera alors graduellement et sous étroite surveillance. Dans le cas d'un traitement par association médicamenteuse, on doit surveiller étroitement les signes vitaux et l'état clinique du patient, et évaluer périodiquement la nécessité de continuer un tel traitement.

Augmentation des taux sériques d'enzymes hépatiques : Il est prudent d'évaluer périodiquement la fonction hépatique chez les patients recevant MYLAN-VERAPAMIL SR.

Insuffisance hépatique : On doit exercer une surveillance étroite pour détecter tout allongement anormal de l'intervalle PR ou tout autre signe d'un effet pharmacologique exagéré.

Insuffisance rénale : On doit surveiller étroitement les patients atteints d’insuffisance rénale dans le but de détecter tout allongement anormal de l'intervalle PR ou tout autre signe d'un effet pharmacologique exagéré.

Neurologique

Troubles de la transmission neuromusculaire

En raison des effets de blocage neuromusculaire entraînés par MYLAN-VERAPAMIL SR, ce dernier doit être utilisé avec prudence dans les cas de maladie où la transmission neuromusculaire est réduite (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton ou maladie de Duchenne à un stade avancé). Avant de décider d’administrer MYLAN-VERAPAMIL SR, le médecin doit évaluer les risques et les bienfaits du médicament pour le patient. Il peut être nécessaire de diminuer la dose. On doit pouvoir recourir à la ventilation assistée au besoin (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Utilisation chez les patients présentant un ralentissement de la transmission neuromusculaire).

Ophtalmologique

Au terme d'études menées chez des beagles qui avaient reçu des doses élevées du médicament, on a observé des changements atypiques du cristallin et l'apparition de cataractes. On en a conclu que ces changements étaient spécifiques au beagle. (Dans une seconde étude, ces changements dans l'œil n'ont pu être notés.) Aucun changement de cette nature n'a été signalé dans des études prospectives à long terme menées chez l'humain.

Rénal

Insuffisance rénale

Près de 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans les urines. Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé, la clairance corporelle totale après administration i.v. de chlorhydrate de vérapamil était de 12,08 mL/min/kg, alors que, chez des patients souffrant d'une atteinte rénale avancée, elle n'était plus que de 5,33 mL/min/kg. Ce résultat pharmacocinétique semble indiquer que la clairance rénale du chlorhydrate de vérapamil est diminuée en cas d’insuffisance rénale. Dans deux études utilisant du chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale, aucune différence pharmacocinétique n'a été notée.

Par conséquent, tant que d'autres résultats ne seront pas disponibles, il vaut mieux administrer MYLAN-VERAPAMIL SR avec prudence chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale et exercer un suivi étroit pour détecter tout allongement anormal de l'intervalle PR ou tout autre signe d'un effet pharmacologique exagéré (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'hémodialyse n’élimine pas le chlorhydrate de vérapamil de l’organisme.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe aucune donnée tirée d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Le chlorhydrate de vérapamil traverse la barrière placentaire et sa présence a été décelée dans le sang de la veine ombilicale à l'accouchement. MYLAN-VERAPAMIL SR n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte à moins que les avantages escomptés justifient l'exposition de la mère et du fœtus aux dangers éventuels.

Des études sur le pouvoir tératogène du médicament et ses effets sur la reproduction ont été réalisées sur des lapins et des rats; ces animaux ont reçu respectivement des doses de vérapamil par voie orale de jusqu’à 15 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (dose humaine équivalente de 288 mg/jour et de 576 mg/jour, respectivement, présumant un poids corporel humain de 60 kg) respectivement, et aucun signe de pouvoir tératogène ni d'altération de la fertilité n'a été observé. Chez le rat, toutefois, une dose de 60 mg/kg/jour (dose équivalente chez l’humain de 576 mg/jour, semblable à la dose clinique maximale de 480 mg/jour) a entraîné des effets embryocides ainsi qu'un retard de la croissance intra-utérine et du développement fœtal. Ces effets sont survenus en présence de toxicité maternelle (étayée par la réduction de consommation d’aliments et du gain de poids des rates). Il a aussi été observé que l'administration par voie orale de cette dose provoque l'hypotension chez le rat.

Emploi durant le travail ou l'accouchement – On ignore si l'utilisation du chlorhydrate de vérapamil durant le travail ou l'accouchement cause des effets indésirables immédiats ou à plus long terme chez le fœtus, s'il prolonge la durée du travail, ou encore s'il augmente le besoin de recourir aux forceps ou à tout autre type d'intervention obstétricale.

7.1.2 Allaitement

Le chlorhydrate de vérapamil est excrété dans le lait maternel. À cause du risque d’effets indésirables que peut causer le médicament chez les enfants allaités, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par MYLAN-VERAPAMIL SR.

7.1.3 Enfants

L'innocuité et la posologie d’MYLAN-VERAPAMIL SR chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Par conséquent, l’emploi de ce médicament dans cette population n’est pas recommandé.

7.1.4 Personnes âgées

Il faut être prudent quand on administre MYLAN-VERAPAMIL SR à des patients âgés (> 65 ans), tout particulièrement à ceux qui sont sujets à faire de l'hypotension et à ceux qui ont des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La fréquence des effets indésirables est environ 4 % plus élevée chez les personnes âgées. Les effets indésirables survenus plus fréquemment sont notamment les étourdissements et la constipation. Des effets indésirables graves liés à un bloc cardiaque se sont produits chez des personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Chez 4 826 patients souffrant d’arythmies, d’angine de poitrine ou d’hypertension et recevant MYLAN-VERAPAMIL (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate), la fréquence globale des effets indésirables était de 37,1 % et le taux d’abandons était de 10,2 %. La plupart de ces patients étaient gravement malades et ont été traités selon les règles en vigueur dans les situations d’urgence.

Dans des essais pivots comparatifs menés chez 128 patients souffrant d’hypertension traitée par MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée), la fréquence globale des effets indésirables était de 21,7 % et le taux d’abandons, de 3,9 %.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : constipation (7,3 %), étourdissements (3,2 %) et nausées (2,7 %). Dans des études sur l'hypertension, le taux de constipation était de 18,5 % chez les patients recevant les comprimés à libération immédiate de chlorhydrate de vérapamil et de 4,7 % chez les patients recevant MYLAN-VERAPAMIL SR.

Les effets indésirables les plus graves signalés chez les patients recevant le chlorhydrate de vérapamil étaient les suivants : insuffisance cardiaque (1,8 %), hypotension (2,5 %), bloc AV (1,2 %) et réponse ventriculaire rapide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle. Les effets indésirables suivants, classés selon les systèmes ou appareils touchés, ont été signalés dans des essais cliniques ou dans des rapports postcommercialisation. Les fréquences indiquées sont calculées en fonction de l’échantillon de 4 954 (4 826 + 128) patients.

Tableau 4. Effets indésirables signalés dans des essais cliniques

Chlorhydrate de vérapamil

(n = 4 954)

Troubles vasculaires

Hypotension 2,5 % Troubles cardiaques

Œdème 2,1 % ICC/Œdème pulmonaire 1,9 % Bradycardie 1,4 % Bloc AV

Total (1^er, 2^e et 3^e degrés) 1,2 % 2^e et 3^e degrés 0,8 % Troubles du système nerveux

Étourdissements 3,2 % Céphalées 2,2 % Troubles généraux et atteintes au point d'administration

Fatigue 1,7 % Troubles gastro-intestinaux

Constipation 7,3 % Nausées 2,7 % Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 1,4 %

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez 1,0 % des patients ou moins dans le cadre d’essais cliniques :

Troubles cardiaques : Angine de poitrine, dissociation auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, douleurs thoraciques, claudication, apparition de troubles du rythme, infarctus du myocarde, refroidissement et engourdissement douloureux des extrémités, palpitations, syncope, tachycardie grave, dysrythmies ventriculaires Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

Vertiges

Troubles oculaires : Vision trouble, diplopie

Troubles du système nerveux : Accident cérébrovasculaire, confusion, troubles d'équilibre, excitation, troubles extra-pyramidaux, hyperkinésie, paresthésie, nystagmus rotatoire, faiblesse, somnolence, tremblements

Troubles gastro-intestinaux : Malaise abdominal, diarrhée, sécheresse de la bouche, douleur gastro-intestinale, hyperplasie gingivale, vomissements

Troubles musculosquelettiques

et atteintes du tissu conjonctif :

Arthralgie, crampes musculaires, fatigue musculaire

Troubles psychiatriques : Dépression, insomnie, symptômes psychotiques

Troubles rénaux et urinaires : Augmentation du nombre de mictions

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux :

Bronchospasme, dyspnée

Troubles de l'appareil

reproducteur et affections

mammaires :

Dysfonction érectile, gynécomastie, oligoménorrhée, saignements intermenstruels

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés :

Alopécie, ecchymoses, érythème polymorphe, exanthème, hyperkératose, macules, prurit, purpura, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, sudation, urticaire

Troubles vasculaires : Bouffées de chaleur

Des cas isolés d'insuffisance rénale et d’angioœdème ont été signalés. L’angioœdème peut être accompagné de difficultés respiratoires.

Dans des essais cliniques portant sur le contrôle de la réponse ventriculaire chez des patients digitalisés qui souffraient de flutter ou de fibrillation auriculaire, on a enregistré des fréquences de contraction ventriculaire inférieures à 50 au repos chez 15 % des patients et une hypotension asymptomatique chez 5 % des patients.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

On a rapporté une hépatotoxicité caractérisée par une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline), un taux élevé de bilirubine, une jaunisse et des symptômes associés à une hépatite avec cholostase (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On a également signalé des taux élevés de prolactine.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients recevant le chlorhydrate de vérapamil dans le cadre de la pharmacovigilance postcommercialisation ou dans des essais cliniques de phase 4.

Troubles cardiaques : Asystole, arrêt sinusal, bradycardie sinusale

Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

Acouphènes

Troubles gastro-intestinaux : Douleurs abdominales, iléus

Troubles généraux et atteintes

au point d'administration :

Œdème périphérique

Troubles du système

immunitaire :

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de

la nutrition :

Hyperkaliémie

Troubles musculosquelettiques

et atteintes du tissu conjonctif :

Faiblesse musculaire, myalgie

Troubles du système nerveux : Paralysie (quadriparésie)¹, convulsions

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés :

Hyperhidrose, démangeaisons, éruption maculopapuleuse

Troubles de l'appareil

reproducteur et affections

mammaires :

Galactorrhée

1 Un seul rapport postcommercialisation a fait état d’un cas de paralysie (quadriparésie) lié à l’utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de colchicine. Cet effet pourrait être attribuable au passage de la colchicine à travers la barrière hématoencéphalique en raison de l’inhibition de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P par le chlorhydrate de vérapamil (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Ivabradine : MYLAN-VERAPAMIL SR est contre-indiqué avec l’administration concomitante d’ivabradine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations d’ivabradine en raison de l’inhibition du CYP3A4.

Flibansérine : MYLAN-VERAPAMIL SR est contre-indiqué avec l’administration concomitante de flibansérine car il peut s’ensuivre une augmentation des concentrations de flibansérine, pouvant entraîner une grave hypotension et une syncope (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme pour tous les médicaments, il faut être prudent lorsqu'on traite des patients avec plusieurs médicaments Le chlorhydrate de vérapamil subit une biotransformation par les isoenzymes 3A4, 1A2, 2C8, 2C9 et 2C18 du cytochrome P450. Il a aussi été démontré que le chlorhydrate de vérapamil inhibe l'isoenzyme CYP3A4 et la glycoprotéine P. L'administration concomitante de chlorhydrate de vérapamil et d'autres agents qui suivent la même voie de biotransformation ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes peut entraîner une altération de la biodisponibilité du chlorhydrate de vérapamil ou des autres agents. L’administration concomitante de vérapamil et d’un médicament métabolisé essentiellement par la CYP3A4 ou d’un substrat de la P-gp peut être associée à des augmentations des concentrations des médicaments ce qui pourrait accroître ou prolonger tant les effets thérapeutiques que les effets indésirables du médicament concomitant. Lorsqu'on entreprend ou qu'on cesse l'administration d’MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée) à des patients qui reçoivent déjà des médicaments qui subissent un métabolisme semblable (particulièrement les médicaments de faible indice thérapeutique, et surtout à des patients souffrant d'insuffisance rénale et [ou] hépatique), il est possible que l'on doive ajuster la posologie de ces médicaments pour maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales

9.3 Interactions médicament-comportement

Le chlorhydrate de vérapamil peut augmenter les concentrations sanguines d'alcool (éthanol) et prolonger ses effets.

Bien que son effet varie d’une personne à une autre, le chlorhydrate de vérapamil peut ralentir le temps de réaction au point de réduire la capacité du patient à conduire un véhicule, à faire fonctionner de la machinerie ou à travailler dans des conditions dangereuses. Cela s’applique surtout en début de traitement, lorsque la dose est augmentée et lorsque le chlorhydrate de vérapamil vient remplacer un autre médicament ou est pris avec de l’alcool.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5. Interactions médicamenteuses possibles avec le chlorhydrate de vérapamil

Classe du

médicament pris

en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Alphabloquants :

Prazosine

Térazosine

L'usage concomitant de chlorhydrate de vérapamil et d'un alphabloquant peut entraîner une chute marquée de la tension artérielle chez certains patients, comme on a pu l'observer lors d'une étude sur l'utilisation concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de prazosine.

Antiarythmiques :

Disopyramide

Tant que les données sur les interactions possibles entre le chlorhydrate de vérapamil et le disopyramide ne seront pas entièrement connues, il vaut mieux s'abstenir d'administrer du disopyramide au cours des 48 heures qui précèdent ou des 24 heures qui suivent

l'administration du chlorhydrate de vérapamil.

Flécaïnide

L'administration concomitante de flécaïnide et de chlorhydrate de vérapamil peut avoir des effets additifs sur la contractilité du myocarde, la conduction AV et la repolarisation. Le traitement concomitant avec la flécaïnide peut également entraîner des effets inotropes négatifs et ralentir la conduction auriculo-ventriculaire. Quinidine

Chez un petit nombre de patients atteints de cardiomyopathie

hypertrophique, l'utilisation

concomitante de chlorhydrate de vérapamil et de quinidine a entraîné une hypotension marquée et peut mener à un œdème pulmonaire. En attendant de disposer de données complémentaires, on doit éviter l’administration

concomitante de chlorhydrate de Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Commentaire clinique

vérapamil et de quinidine aux patients atteints de cardiomyopathie

hypertrophique.

Les effets électrophysiologiques de la quinidine et du chlorhydrate de vérapamil sur la conduction AV ont été étudiés chez huit patients. Le

chlorhydrate de vérapamil a contrecarré de façon significative les effets de la quinidine sur la conduction AV. On a signalé une augmentation des concentrations de quinidine pendant le traitement par le chlorhydrate de vérapamil.

Classe du

médicament pris

en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Antiasthmatiques :

Théophylline É ↓ de la clairance orale et générale

de la théophylline de ~ 20 %. La réduction de la clairance était moindre chez les fumeurs (~ 11 %).

Il faut faire preuve de prudence lorsque la théophylline est administrée en concomitance avec le chlorhydrate de vérapamil.

Anticoagulants :

Dabigatran

Afin de minimiser le risque possible d’interactions, le dabigatran devrait être administré au moins deux heures avant le vérapamil.

Autres

anticoagulants oraux directs; (ACOD; p. ex. rivaroxaban, apixaban, et édoxaban)

Certaines données suggèrent une augmentation possible du risque de saignement, surtout chez les patients présentant d’autres facteurs de risque. La dose de l’anticoagulant oral direct pourrait devoir être réduite lorsque celui-ci est administré avec le vérapamil (consulter l’étiquette de l’anticoagulant oral direct pour les renseignements posologiques).

Anticonvulsivants / Antiépileptiques :

Carbamazépine

L'administration concomitante par voie orale de chlorhydrate de vérapamil et de carbamazépine peut potentialiser les effets neurotoxiques de la

carbamazépine. Les symptômes incluent nausées, diplopie, céphalées, ataxie ou étourdissements.

Phénytoïne

Il se peut que les concentrations plasmatiques de vérapamil n’atteignent pas le seuil thérapeutique en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne.

Antidépresseurs :

Imipramine T ↑ de la SSC de l'imipramine

(~ 15 %). Aucun effet sur la concentration du métabolite actif, la désipramine.

Comme avec tous les agents

antihypertenseurs, on a observé un risque élevé d'hypotension

orthostatique quand on associe le chlorhydrate de vérapamil avec des tranquillisants majeurs ou des antidépresseurs tricycliques, comme l'imipramine.

Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Antidiabétiques :

Glibenclamide (glyburide)

Metformine

L’administration concomitante de vérapamil et de metformine peut réduire l’efficacité de la metformine. Médicaments contre la goutte

Colchicine EC ↑ de la SSC (facteur de ~2) et de la

C_max (facteur de ~1,3) de la colchicine

La colchicine est un substrat de l’isoenzyme CYP3A et du transporteur d'efflux, la glycoprotéine P. Le

chlorhydrate de vérapamil est connu pour inhiber l’isoenzyme CYP3A et la glycoprotéine P. Lorsque le chlorhydrate de vérapamil et la colchicine sont administrés en concomitance,

l'inhibition de la glycoprotéine P et (ou) de l’isoenzyme CYP3A par le

chlorhydrate de vérapamil peut entraîner une exposition accrue à la colchicine. Il n’est donc pas recommandé d’administrer ces deux agents en concomitance.

Classe du

médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du

médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Antihypertenseurs :

É Si l'on administre du chlorhydrate de vérapamil en même temps qu'un autre antihypertenseur comme les

vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les diurétiques, il peut y avoir addition des effets hypotenseurs. Il faut prendre en considération cet effet hypotenseur additionnel chez les patients qui souffrent d'angine de poitrine ou d'arythmie et qui prennent des antihypertenseurs.

Anti-infectieux :

Clarithromycine

Des cas graves d’hypotension et de bradycardie ont été observés chez des patients recevant de la clarithromycine en concomitance.

Érythromycine

Rifampicine

Le traitement avec la rifampicine peut réduire l'effet antihypertenseur du chlorhydrate de vérapamil.

Télithromycine

Antimaniaques :

Lithium T On a observé une plus grande sensibilité aux effets du lithium (effets

neurotoxiques) pendant un traitement concomitant de chlorhydrate de vérapamil et de lithium.

On doit administrer les médicaments à base de lithium avec prudence et on recommande un suivi fréquent des concentrations plasmatiques du lithium. L'utilisation concomitante d'un diurétique peut augmenter encore plus le risque d'intoxication au lithium. Classe du

médicament pris

en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Agents antinéoplasiques :

Doxorubicine T ↑ de la SSC (~ 104 %) et de la C_max

(~ 61 %) de la doxorubicine avec l'administration par voie orale du vérapamil chez des patients atteints du cancer du poumon à petites cellules

Chez les patients atteints de néoplasie à un stade avancé, le vérapamil par voie intraveineuse n'a pas entraîné de changement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine.

Le chlorhydrate de vérapamil inhibe la glycoprotéine P, qui assure le transport des agents antinéoplasiques hors des cellules tumorales, ce qui entraîne une baisse de leur clairance métabolique. On doit envisager d'ajuster la posologie des agents antinéoplasiques quand on administre le chlorhydrate de vérapamil en concomitance.

Barbituriques :

Phénobarbital T ↑ de la clairance du vérapamil

administré par voie orale (facteur de ~ 5)

Benzodiazépines et autres anxiolytiques :

Buspirone

Midazolam

Bêtabloquants :

Aténolol

Métoprolol

Propranolol

Le traitement concomitant peut entraîner des effets négatifs additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire et (ou) la contractilité cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On ne doit pas associer le chlorhydrate de vérapamil à des bêtabloquants dans le traitement de l'hypertension.

Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Commentaire clinique

Timolol

On a observé une bradycardie

asymptomatique (< 36 battements/min) associée à l'instabilité du stimulateur auriculaire chez un patient recevant de façon concomitante des gouttes ophtalmiques de timolol (bêtabloquant) et le chlorhydrate de vérapamil par voie orale.

Glycosides cardiaques :

Digitoxine

Digoxine

L’augmentation des concentrations de digoxine peut provoquer des effets toxiques liés à la digoxine. On doit réduire la dose d'entretien de digoxine quand on administre également du chlorhydrate de vérapamil et surveiller étroitement le patient pour éviter une digitalisation insuffisante ou au contraire excessive. Chaque fois que l'on craint une digitalisation excessive, on doit réduire la dose quotidienne de digoxine ou arrêter temporairement le traitement. Quand on arrête le traitement par le chlorhydrate de vérapamil, on doit réévaluer l’état du patient pour éviter une digitalisation insuffisante (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteur du courant I_f :

Ivabradine EC Étant donné son effet d’inhibition

modérée du CYP3A4, lorsqu’il est administré en concomitance avec l’ivabradine, le vérapamil (120 mg, 2 f.p.j.) peut doubler, voire tripler, la SSC plasmatique de l’ivabradine. Puisque le vérapamil et

l’ivabradine ralentissent tous les deux le rythme cardiaque, leur administration concomitante pourrait entraîner une réduction exacerbée du rythme cardiaque du patient.

Étant donné l’exposition accrue d’ivabradine et l’effet additif de ralentissement du rythme cardiaque, l’emploi concomitant d’MYLAN-VERAPAMIL SR avec de l’ivabradine est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Diurétiques :

Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Commentaire clinique

L'emploi concomitant avec des diurétiques peut entraîner une potentialisation de l'effet hypotenseur.

Médicaments gynécologiques

Flibansérine T L’emploi d’un inhibiteur modéré

du CYP3A4 comme le vérapamil avec la flibansérine augmente significativement les

concentrations de flibansérine, ce qui peut entraîner une grave hypotension et une syncope (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension).

L’emploi concomitant d’MYLAN-VERAPAMIL SR et de flibansérine est contre-indiqué. Cesser le traitement par MYLAN-VERAPAMIL SR au moins 2 semaines avant de commencer à prendre la flibansérine. On ne doit pas administrer MYLAN-VERAPAMIL SR dans les 2 jours suivant l’abandon du traitement par la flibansérine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire, Hypotension). Classe du

médicament pris

en concomitance :

Nom du

médicament

Réf. Effet sur la concentration du

chlorhydrate de vérapamil ou du

médicament pris en concomitance

Commentaire clinique

Antagonistes des récepteurs H₂ :

Cimétidine T Chez des sujets en bonne santé, ↑

de la SSC du vérapamil-R (~ 25 %)

et du vérapamil-S (~ 40 %) avec ↓

correspondante de la clairance du

vérapamil-R et du vérapamil-S

Antirétroviraux :

T En raison du potentiel d'inhibition métabolique de certains antirétroviraux, comme le ritonavir, les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de vérapamil peuvent augmenter. Il faut faire preuve de prudence ou la dose de chlorhydrate de vérapamil peut devoir être réduite.

Agents immunosuppresseurs :

Cyclosporine

Évérolimus

Sirolimus

Tacrolimus

L’administration concomitante de vérapamil et d’immunosuppresseurs, tous connus comme des substrats et des inhibiteurs du CYP3A4, peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Si ces médicaments sont administrés en concomitance, il faut envisager d’ajuster la dose, en fonction des concentrations sanguines des médicaments, de la surveillance de la tension artérielle et de la surveillance clinique d’autres symptômes chez le patient.

Anesthésiques par inhalation :

Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Commentaire clinique

Des études menées chez l’animal ont montré que les anesthésiques

administrés par inhalation diminuent l'activité cardiovasculaire en réduisant le mouvement vers l'intérieur des ions calciques. Il faut doser avec prudence les anesthésiques par inhalation et les inhibiteurs calciques, comme le chlorhydrate de vérapamil, lorsqu’on les utilise en concomitance pour éviter tout effet hémodynamique excessif. Régulateurs du métabolisme des lipides (inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase) :

Atorvastatine

Lovastatine

Simvastatine

Un traitement par des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (p. ex.,

atorvastatine, simvastatine ou lovastatine) chez des patients prenant du chlorhydrate de vérapamil doit être instauré à la plus petite dose possible; la dose peut ensuite être augmentée. Si le chlorhydrate de vérapamil doit être administré à des patients qui prennent déjà un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (p. ex., atorvastatine, simvastatine ou lovastatine), il faut envisager de réduire la dose de statine et l'ajuster d'après les taux sériques de cholestérol. La dose quotidienne maximale de simvastatine et de lovastatine ne doit pas dépasser 10 mg et 20 mg, respectivement, lorsque ces médicaments sont administrés avec du chlorhydrate de vérapamil.

La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4 et sont moins susceptibles d'interagir avec le chlorhydrate de vérapamil.

Agents de blocage neuromusculaire :

Classe du médicament pris en concomitance :

Nom du

médicament

Commentaire clinique

Des données cliniques et des résultats d’études menées chez l’animal laissent croire que le chlorhydrate de vérapamil peut potentialiser les effets des agents de blocage neuromusculaire

(curariformes et dépolarisants). Il peut donc être nécessaire de réduire la dose de chlorhydrate de vérapamil et (ou) la dose de l'agent de blocage

neuromusculaire quand on les utilise en concomitance.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Acide

acétylsalicylique

T On doit penser aux effets indésirables possibles de type saignements, dus aux effets antiplaquettaires synergiques du chlorhydrate de vérapamil et de l’acide acétylsalicylique chez les patients qui reçoivent ces deux agents en

concomitance.

Agonistes des récepteurs de la sérotonine :

Almotriptan T ↑ de la SSC (~ 20 %) et de la C_max

(~ 24 %) de l'almotriptan

Uricosuriques :

Sulfinpyrazone T ↑ de la clairance du vérapamil

(facteur de ~ 3) administré par

voie orale

↓ biodisponibilité (~ 60 %)

L'effet antihypertenseur du chlorhydrate de vérapamil peut être réduit.

Vasodilatateurs :

T L'emploi concomitant avec des

vasodilatateurs peut entraîner une potentialisation de l'effet hypotenseur.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Chez des volontaires en bonne santé, l’administration de nombreuses doses élevées de jus de pamplemousse a augmenté la SSC du vérapamil-R et du vérapamil-S dans une proportion allant jusqu’à 49 % et 37 %, respectivement. L'augmentation des C_max du vérapamil-R et du vérapamil-S pouvait atteindre 75 % et 51 %, respectivement. La demi-vie d'élimination et la clairance rénale du vérapamil-S et du vérapamil-R n'ont pas changé. Il ne faut donc pas consommer de jus de pamplemousse avec le vérapamil.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Chez des volontaires en bonne santé, l'administration de doses multiples de millepertuis (herbe de Saint-Jean) a réduit la SSC du vérapamil-R et du vérapamil-S de 78 % et de 80 %, respectivement, et a entraîné des réductions semblables des C_max.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats d'épreuves de laboratoire n'ont fait l'objet d'aucune évaluation.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil) est un inhibiteur du flux des ions calcium (un bloqueur ou un antagoniste de l’entrée du calcium) qui exerce ses effets pharmacologiques par modulation du passage transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse des artères ainsi que dans les cellules contractiles et de conduction du myocarde.

Le chlorhydrate de vérapamil exerce son effet antihypertenseur en provoquant une vasodilatation et en diminuant la résistance vasculaire périphérique, sans causer généralement de tachycardie réflexe. Le chlorhydrate de vérapamil n'atténue pas la réponse hémodynamique à des exercices isométriques ou dynamiques.

Le chlorhydrate de vérapamil ralentit la vitesse de conduction dans le nœud AV et prolonge la durée des périodes réfractaires effectives. Le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas le potentiel d'action auriculaire normal ou le temps de conduction intraventriculaire, mais il diminue l'amplitude de même que la vitesse de dépolarisation et de conduction dans les fibres auriculaires inhibées.

Le chlorhydrate de vérapamil peut raccourcir la période réfractaire efficace des voies accessoires de conduction antérograde. Chez des patients souffrant de flutter ou de fibrillation auriculaire et présentant une voie accessoire de conduction AV, on a rapporté, après administration de chlorhydrate de vérapamil, une accélération du rythme ventriculaire et (ou) une fibrillation ventriculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Troubles de la conduction). À raison d'une base équimolaire, le chlorhydrate de vérapamil exerce un effet anesthésique local qui équivaut à 1,6 fois celui de la procaïne.

Le chlorhydrate de vérapamil est non seulement un puissant relaxant du muscle lisse doué de propriétés vasodilatatrices, mais aussi un dépresseur de la contractilité du myocarde, deux effets qui sont en grande partie indépendants du système nerveux autonome.

Comparativement aux valeurs de départ, le chlorhydrate de vérapamil ne modifie pas les taux sériques des électrolytes, du glucose et de la créatinine. L'effet hypotenseur du chlorhydrate de vérapamil n'est pas atténué par un apport accru de sodium.

Le chlorhydrate de vérapamil n'a aucun effet sur les fractions lipoprotéiques plasmatiques chez les hypertendus normolipidémiques.

10.2 Pharmacodynamie

Dans une étude réalisée chez cinq hommes en bonne santé, on a constaté que l'énantiomère S possède une activité pouvant ralentir la conduction auriculo-ventriculaire de 8 à 20 fois supérieure à celle de l'énantiomère R. Dans une autre étude portant sur des lambeaux de septum isolés du ventricule gauche de cinq patients atteints d'une affection de la valvule mitrale, l'énantiomère S s'est révélé 8 fois plus puissant que l'énantiomère R dans la réduction de la contractilité myocardique.

Pharmacologie chez l’animal

Le chlorhydrate de vérapamil a d'abord été utilisé chez des animaux de laboratoire comme relaxant du muscle lisse, doué de propriétés vasodilatatrices. Des études ultérieures ont montré que le chlorhydrate de vérapamil, testé dans diverses arythmies expérimentales, a exercé des effets antiarythmiques importants. Le mode d'action du chlorhydrate de vérapamil semble être le blocage du courant entrant lent transmembranaire du calcium, sans pour autant modifier de façon importante le courant entrant rapide transmembranaire de sodium. Il n'agit pas directement sur la captation du calcium, sa liaison ou son échange par les microsomes du muscle cardiaque. Son principal site d'action semble être les sites de réserve du calcium à la surface de la membrane.

Dans le muscle cardiaque isolé, à des concentrations faibles ou modérées, le vérapamil exerce peu d'effet, voire n’en exerce aucun, sur l'amplitude du potentiel d'action, mais il inhibe l'activité dans les nœuds sino-auriculaire (SA) et auriculo-ventriculaire (AV). Toute activité dans les nœuds SA et AV semble être particulièrement sensible à l'effet suppresseur du vérapamil, car la production d'influx normaux dans le nœud sinusal et leur conduction dans le nœud AV semblent dépendre du fonctionnement des canaux lents. Les effets dépresseurs du vérapamil sur la conduction AV peuvent expliquer en partie son efficacité dans le traitement des tachycardies supraventriculaires.

Le vérapamil exerce un effet inotrope négatif marqué sur le muscle cardiaque isolé. Chez des animaux intacts, l'effet dépresseur sur le débit cardiaque et le volume systolique varie en fonction de la dose.

Bien qu'il ait un certain effet anesthésique local, le vérapamil n'influence pas, aux doses utilisées en clinique, la vitesse des phases de dépolarisation ou de repolarisation du potentiel d'action cardiaque. Le vérapamil n'est pas un bêtabloquant, mais fonctionnellement, dans le cœur, il agit comme un antagoniste bêta-adrénergique à cause de ses propriétés pharmacodynamiques de base sur le système de conduction et le myocarde.

Dans le cadre d’études sur des animaux, l’énantiomère S a présenté une activité de 15 à 50 fois plus prononcée que celle de l’énantiomère R dans la réduction de la contractilité myocardique dans des échantillons isolés de muscle papillaire canin irrigué de sang et dans des échantillons isolés de muscle papillaire de lapins, respectivement. L’énantiomère S a aussi démontré un effet réducteur de la résistance périphérique deux fois plus marqué.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé à parts égales d'énantiomères R et d'énantiomères S. Plus de 90 % d'une dose de chlorhydrate de vérapamil administrée par voie orale est absorbée dans l’intestin grêle. L’état d’équilibre à la suite de l’administration multiple de doses uniquotidiennes est atteint dans un délai de trois à quatre jours. Suivant l'administration par voie orale, il se produit une biotransformation stéréosélective rapide lors du premier passage du chlorhydrate de vérapamil dans la circulation porte. Les concentrations des énantiomères R et S dans la grande circulation dépendent de la voie et de la vitesse d'administration ainsi que du taux et de la vitesse de libération du médicament à partir de sa forme posologique.

Les données qui suivent sur la biodisponibilité du médicament ont été obtenues auprès de volontaires en bonne santé, et non auprès des populations davantage susceptibles de recevoir un traitement par le chlorhydrate de vérapamil.

Dans une étude menée chez cinq volontaires en bonne santé recevant du chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate par voie orale, la biodisponibilité dans la circulation générale variait de 33 à 65 % pour l'énantiomère R et de 13 à 34 % pour l'énantiomère S. L'énantiomère S est pharmacologiquement plus actif que l'énantiomère R.

Il existe une corrélation non linéaire entre la dose de chlorhydrate de vérapamil administrée et la concentration plasmatique de chlorhydrate de vérapamil. Au cours de la période initiale de l'adaptation de la posologie, on a noté une relation entre la concentration plasmatique de chlorhydrate de vérapamil total (énantiomères R et S ensemble) et l'allongement de l'intervalle PR. La demi-vie d'élimination moyenne variait de 2,8 à 7,4 heures dans des études portant sur des doses uniques de chlorhydrate de vérapamil à libération immédiate. Dans ces mêmes études, une fois que l'état d'équilibre était atteint, la demi-vie augmentait et se situait entre 4,5 et 12,0 heures (après l’administration consécutive de moins de 10 doses aux six heures). La demi-vie du chlorhydrate de vérapamil peut augmenter durant la période d'adaptation de la posologie. Avec l'âge, la clairance et l'élimination du chlorhydrate de vérapamil diminuent.

Dans une étude à répartition aléatoire et à doses multiples menée chez 44 jeunes sujets en bonne santé, l’administration de 240 mg de chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée avec de la nourriture a donné lieu, au bout d'environ huit heures, à des concentrations plasmatiques maximales de 188 et 76 ng/mL, tandis que les valeurs de la SSC (0-24 heures) étaient de 2 553 et 1 046 ng.h/mL pour les énantiomères R et S respectivement. Des résultats semblables ont été obtenus pour les concentrations plasmatiques de norvérapamil.

Dans une étude croisée à répartition aléatoire (période de repos thérapeutique de sept jours), on a administré à 12 jeunes hommes en bonne santé (âgés de 19 à 37 ans) des doses orales uniques de 240 mg d’MYLAN-VERAPAMIL (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération immédiate) à jeun et de 240 mg d’MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée) après un repas. Afin de déterminer les concentrations sanguines du médicament, on a prélevé des échantillons de sang en série sur une période de 48 heures. Le tableau qui suit résume les données pharmacocinétiques obtenues dans cette étude.

Tableau 6. Données pharmacocinétiques comparant une dose unique de MYLAN-VERAPAMIL

(comprimé à libération immédiate) et une dose unique de MYLAN-VERAPAMIL SR (comprimé à libération prolongée)

Paramètre

MYLAN-VERAPAMIL SR comprimé à libération prolongée

(240 mg)

Vérapamil-S

C_max (ng/mL)

11,3

T_max (h)

11,8

SSC_0-48 (ng/mL/h)

150

Le tableau suivant résume les données pharmacocinétiques à l'état d'équilibre obtenues dans une étude menée chez 11 volontaires traités, pendant cinq jours, par la préparation à libération prolongée, deux fois par jour, toutes les 12 heures, ou par la préparation à libération immédiate, trois fois par jour, toutes les huit heures.

Tableau 7. Données pharmacocinétiques à l’état d’équilibre comparant MYLAN-VERAPAMIL

(comprimés à libération immédiate) et MYLAN-VERAPAMIL SR (comprimés à libération prolongée)

Paramètre

Comprimés MYLAN-VERAPAMIL SR à libération prolongée de

240 mg*

(480 mg/jour) C_max (ng/mL)

298,4 C_min (ng/mL)

152,0 T_max (h)

4,4 T_½ (h)

8,7 SSC_0-∞ (ng/mL/h)

4 484 SSC_0-36 (ng/mL/h)

4 116 * dernière dose = 240 mg

** dernière dose = 120 mg

Les résultats proviennent des données recueillies sur plusieurs échantillons prélevés à différents intervalles, pendant les 36 heures qui ont suivi la prise de la dernière dose.

Effet de la nourriture : La prise d’MYLAN-VERAPAMIL SR avec de la nourriture cause un allongement marqué du T_max (45-75 %) et une légère diminution de la C_max (environ 15 %) et de la SSC (1-8 %). La prise de nourriture diminue donc légèrement la biodisponibilité du médicament (SSC), mais les écarts entre les valeurs maximales et minimales sont moins importants.

Distribution :

Le vérapamil est largement distribué dans les tissus de l’organisme, le volume de distribution variant entre 1,8 et 6,8 L/kg chez des sujets en bonne santé. Le vérapamil-R se fixe à l'albumine plasmatique dans une proportion de 94 % et le vérapamil-S, dans une proportion de 88 %. Aussi, 92 % du vérapamil-R et 86 % du vérapamil-S se fixent à l’alpha-1 glycoprotéine acide.

Le chlorhydrate de vérapamil traverse la barrière placentaire et on a décelé sa présence dans le sang de la veine ombilicale à l'accouchement. Le chlorhydrate de vérapamil passe dans le lait maternel.

Métabolisme :

Chez des hommes en bonne santé, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie. Les isoenzymes particulières concernées relèvent de la famille des CYP3A4, des CYP1A2 et des CYP2C. On a identifié 13 métabolites dans les urines, la plupart en quantité minime seulement. Les principaux métabolites ont été identifiés comme divers produits N- et O-désalkylés du vérapamil. Le norvérapamil peut atteindre une concentration plasmatique à l'état d’équilibre qui approche celle du vérapamil lui-même. L'effet du norvérapamil sur l'appareil cardiovasculaire équivaut à environ 20 % de celui du vérapamil, d’après les observations réalisées dans une étude sur des chiens. Le degré de biotransformation du chlorhydrate de vérapamil lors de son métabolisme de premier passage peut varier selon l'état du foie chez des patients de différentes populations. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé plus lentement et sa demi-vie d'élimination est prolongée jusqu'à 14-16 heures.

Élimination :

Environ 50 % de la dose de vérapamil administrée est éliminée par les reins dans les 24 heures et 70 % de la dose est éliminée après cinq jours. Jusqu’à 16 % de la dose est excrétée dans les selles. Environ de 3 à 4 % de la dose administrée est excrétée par les reins sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, soit environ 1 L/h/kg (plage de 0,7 à 1,3 L/h/kg/).

Populations particulières et états pathologiques

• Gériatrie

  Les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil sont nettement différents chez les personnes âgées (65 ans et plus), par comparaison avec les sujets plus jeunes. La SSC du chlorhydrate de vérapamil est environ 80 % plus élevée. Chez les personnes âgées, la clairance du chlorhydrate de vérapamil est réduite, ce qui prolonge la demi-vie d'élimination du médicament.

• Sexe

  L’effet du sexe des patients sur le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée (MYLAN-VERAPAMIL SR) n’a pas été étudié.

• Race

  L’effet de l’appartenance raciale des patients sur le chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée (MYLAN-VERAPAMIL SR) n’a pas été étudié.

• Insuffisance hépatique

  Le degré de biotransformation du chlorhydrate de vérapamil lors de son métabolisme de premier passage peut varier selon l'état du foie chez des patients de différentes populations. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance du chlorhydrate de vérapamil est réduite de 30 % et la demi-vie d'élimination du chlorhydrate de vérapamil est prolongée jusqu'à 14-16 heures (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique; et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale

  Près de 70 % de la dose de chlorhydrate de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans les urines. Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé, la clairance corporelle totale après administration i.v. de chlorhydrate de vérapamil était de 12,08 mL/min/kg, alors que, chez des patients souffrant d'une atteinte rénale avancée, elle n'était plus que de 5,33 mL/min/kg. Ce résultat pharmacocinétique semble indiquer que la clairance rénale du chlorhydrate de vérapamil est diminuée en cas d’insuffisance rénale. Dans deux études utilisant du chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale, aucune différence pharmacocinétique n'a été notée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénale). L'hémodialyse n’élimine pas le chlorhydrate de vérapamil ni le norvérapamil de l’organisme.

• Polymorphisme génétique

  Aucune étude n’a évalué l’effet du polymorphisme génétique sur les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de vérapamil.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver MYLAN-VERAPAMIL SR (chlorhydrate de vérapamil en comprimés à libération prolongée) entre 15 et 25 °C. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de vérapamil

Nom chimique : Chlorhydrate de α-isopropyl-α-[(N-méthyl-N-homovératryl)-γ-aminopropyl]-diméthoxy 3,4-phénylacétonitrile

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C₂₇H₃₈N₂O₄HCl 491,07

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le vérapamil, sous forme de chlorhydrate, est une poudre cristalline presque blanche, au goût amer et presque inodore. Le vérapamil est très soluble dans le chloroforme et l'eau (1 partie dans 20), mais peu soluble dans l'éthanol et presque insoluble dans l'éther. Il fond à 140 °C et doit être conservé à l'abri de la lumière.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données cliniques sur lesquelles était fondée l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Tableau 8. Dose létale médiane (DL₅₀) (mg/kg) du vérapamil

Voie orale

Rat

114 Souris

163 Cobaye

140

93 (M) Jeune rat

113 (F)

114,2 (M) Jeune lapin

129,8 (F) Définitions : M = mâles; F = femelles

Les symptômes précédant la mort étaient semblables chez les animaux des deux sexes : sédation marquée, excitabilité réduite, respiration forcée, spasmes et convulsions cloniques. Études de toxicité subaiguë

Administration par voie orale

Pendant 14 semaines, on a administré à des rats (29 rats/groupe) des doses orales de vérapamil de 12,5, de 25 et de 50 mg/kg/jour mélangées à leur nourriture; pendant 15-16 semaines, à raison de 6 jours par semaine, on a administré à des chiens (4 chiens par groupe) les mêmes doses sous forme de capsules. De plus, des babouins (2 babouins/groupe) ont reçu par voie orale des doses de 2, de 4, de 8, de 16, de 32 et de 64 mg/kg/jour pendant 4 semaines.

Chez le rat, on a constaté une augmentation du poids du cœur et des poumons, qui variait selon la dose. Chez les chiens qui avaient reçu des doses de 25 et de 50 mg/kg, on a noté une légère perte de poids et une diminution marquée de la fréquence cardiaque jusqu'à la onzième semaine suivies d'un retour graduel à la normale. Chez un chien qui avait reçu des doses de 12,5 mg/kg, chez un autre qui avait reçu des doses de 25 mg/kg et chez tous les chiens qui avaient reçu des doses de 50 mg/kg, on a rapporté des vomissements pendant les deux premières semaines de l'étude. On a constaté une augmentation des taux d’ALT à la 9^e semaine chez un chien ayant reçu des doses de 25 mg/kg et, à la fin de l'expérience, chez deux chiens ayant reçu des doses de 50 mg/kg. À l'autopsie, l'examen macroscopique n'a rien révélé et l'examen microscopique n'a révélé aucun changement histologique attribuable au médicament. Chez les babouins, aucun changement attribuable au médicament n'a été observé.

Administration par voie intramusculaire

Des beagles (4 chiens/groupe) ont reçu des doses de 0, de 2 et de 10 mg/kg, 5 jours par semaine, pendant 30 jours. Chez tous les animaux, on a noté de l'œdème aux sites d'injection et une diminution de la fréquence cardiaque qui variait en fonction de la dose. La dose de 10 mg/kg a provoqué une diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et une augmentation du taux d’ALT chez un des chiens. À l'autopsie, on a noté de l'œdème aux sites d'injection et une augmentation du poids de la rate chez les chiens ayant reçu 10 mg/kg. Chez un des chiens ayant reçu cette dose, on a observé une plus importante infiltration de cellules inflammatoires dans le foie et quelques changements dégénératifs des cellules hépatiques.

Administration par voie intraveineuse

Pendant 4 semaines, des rats Sprague-Dawley (30 rats/groupe) ont reçu, à raison d'une fois par jour, 0,2, 1 et 5,0 mg/kg de vérapamil; des beagles (6 chiens/groupe) ont reçu, dans les mêmes conditions, des doses de 0,1, de 0,4 et de 1,6 mg/kg.

Chez tous les chiens qui ont reçu la dose la plus élevée, on a observé de l'agitation, de la salivation et une respiration difficile; de plus, on a noté un retard dans la conduction AV chez la moitié de ces animaux. Chez 4 chiens sur les 6 qui ont reçu la dose la plus élevée (1,6 mg/kg), l'examen histopathologique a révélé la présence de petits amas sporadiques de cellules de Kupffer et des cellules hépatiques individuelles mortes (nécrobiose et [ou] nécrose des hépatocytes). Toxicité chronique

Administration par voie orale

On a administré à des rats (50 rats/groupe) des doses de vérapamil de 10, de 15, de 25, de 30, de 60 et de 62,5 mg/kg/jour et à des beagles (6 chiens/groupe) des doses de 10, de 15, de 25, de 30, de 40, de 60, de 62,5, de 70, de 81 et de 85 mg/kg pendant des périodes respectives de 12 et de 18 mois. On a observé des signes cliniques et on a noté des changements dans l'appétit, la consistance des selles, les hémogrammes ainsi que les résultats des tests biochimiques et des analyses d'urines. Chez les chiens, on a procédé à des mesures de la tension artérielle, à des électrocardiographies (ÉCG) et à des examens ophtalmoscopiques.

Dans une étude de 18 mois effectuée chez le rat, on a noté une augmentation du poids de la glande thyroïde chez les rates qui avaient reçu des doses de 62,5 mg. Dans une étude ultérieure de 12 mois, on a aussi noté une légère diminution de gain pondéral.

Chez les chiens qui avaient reçu des doses de 60 mg ou plus, on a observé certains signes de toxicité, tels que vomissements, salivation, hyperplasie gingivale réversible, diminution de l’appétit, légère perte de poids et élévation transitoire légère ou modérée du taux d’ALT; on a aussi enregistré la mort de trois chiens. Chez les animaux qui avaient reçu des doses de 40 mg, on a noté une chute des poils ainsi qu’un changement de la coloration du pelage et un retard dans la conduction AV.

Dans une autre étude, on a aussi observé des changements atypiques du cristallin (cataractes) chez huit beagles qui avaient reçu des doses toxiques (62,5 et 70 mg/kg). Dans une étude ultérieure, on a donné à quatre beagles des doses de 81 mg/kg pendant 18 mois, et aucun cas de cataracte n'a été observé. On en a conclu que tout changement de transparence du cristallin causé par le vérapamil est spécifique au beagle. Cette conclusion est étayée par l'absence de lésions semblables chez d’autres espèces animales utilisées pour ces études et par le manque apparent de toute détérioration du métabolisme énergétique ou du métabolisme des glucides dans le cristallin imputable au vérapamil. Il est bien connu que les protéines hydrosolubles du cristallin du chien diffèrent de celles des autres espèces. Carcinogénicité

Dans une étude d’une durée de 24 mois sur le pouvoir cancérigène du chlorhydrate de vérapamil, on a administré le médicament par voie orale (mélangé à des aliments), à 50 rats et à 50 rates, à des doses moyennes de 9,3/9,5, de 32,6/33,2 et de 112,2/102,5 mg/kg/jour, respectivement. Le groupe témoin était composé de deux cents animaux.

Chez les mâles et les femelles du groupe recevant la forte dose, on a observé une diminution significative du poids corporel et du taux de mortalité, liée à la prise du médicament.

Dans le même groupe, on a noté des lésions cardiaques liées à la dose : dilatation, thrombus au niveau des oreillettes, métaplasie du myocarde, associées à un hydrothorax. On considère que ces lésions cardiaques s'expliquent par l'effet pharmacologique exagéré et chronique qu'entraîne cette forte dose.

À la fin de l'étude, on a procédé à l'examen histopathologique de tous les rats dans le but de déceler toute trace de carcinogenèse. On a considéré que toutes les lésions, qu'elles soient néoplasiques ou non, représentaient la gamme complète des lésions spontanées couramment observées chez les rats de cet âge et de cette souche. Le type et la fréquence de ces lésions n'étaient pas plus importants dans le groupe en traitement que dans le groupe témoin.

Génotoxicité

Le vérapamil n’a pas de pouvoir mutagène comme en témoignent de nombreux tests : test in vitro de mutagénicité sur cinq souches différentes de Salmonella typhimurium, études d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains, test de la HGPRT sur des cellules V-79 de hamster chinois et essai de transformation cellulaire sur des cellules embryonnaires de hamster syrien. De plus, le vérapamil ne possède pas le pouvoir d'induire des échanges de chromatides sœurs in vivo (hamster chinois).

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

On a mené des études chez des rats et des lapins à qui l’on a administré du vérapamil par voie orale (mélangé à leur nourriture) et (ou) par sonde. Ces études ont porté sur l'indice de fertilité et la performance reproductrice générale chez les rats, de même que sur le pouvoir tératogène du médicament chez les rats et les lapins. De plus, on a effectué des études en périodes périnatale et postnatale chez les rats. Certains rats ont reçu des doses de 2,5, de 12,5, de 25 et de 100 mg/kg de poids corporel par sonde, et d'autres ont reçu des doses de 1,3, de 1,6, de 5,2, de 7,5, de 13,3, de 16 et de 55 mg/kg de poids corporel par voie orale (médicament mélangé à la nourriture). Dans une autre étude sur le pouvoir tératogène du vérapamil, des rats ont reçu par sonde, trois fois par jour à intervalles d’environ 4,5 heures, des doses de 5, de 10 et de 20 mg/kg de poids corporel. Les lapins ont reçu par sonde des doses de 5 et de 15 mg/kg de poids corporel.

Les résultats de ces études n'ont pas permis de mettre en évidence que le vérapamil avait un pouvoir tératogène chez ces espèces; aucun effet embryotoxique n'a été noté chez les rats qui ont reçu le médicament par voie orale (mélangé à leur nourriture) ou qui ont reçu des doses de 12,5 mg/kg de poids corporel ou moins par sonde, ou des doses allant jusqu'à 10 mg/kg trois fois par jour. À la dose quotidienne unique de 25 mg/kg de poids corporel ou plus, on a observé un taux de résorption fœtale plus élevé chez le rat. La dose de 20 mg/kg 3 f.p.j. a entraîné des effets embryocides et causé un retard de croissance et de développement du fœtus, probablement en raison d'effets indésirables maternels qui se sont traduits par une réduction de gain pondéral chez les mères. Cette dose administrée par voie orale a causé l'hypotension chez le rat. On n'a observé aucune différence dans le taux de résorption chez le lapin et aucun effet sur le développement en périodes périnatale et postnatale et sur la fertilité chez le rat.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrISOPTIN^®SR comprimés à libération prolongée 120 mg, 180 mg et 240 mg, numéro de contrôle de la présentation : 253349, Monographie de produit, BGP Pharma UL. (2021 12 07)