Naltrexone Hydrochloride Tablets USP : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Action pharmacodynamique

Comprimés de chlorhydrate de naltrexone, USP (chlorhydrate de naltrexone) est un antagoniste pur des opioïdes. Il atténue nettement ou bloque complètement, de façon réversible, les effets subjectifs des opioïdes administrés par voie intraveineuse. [Dans ce contexte, le terme « opioïde » est utilisé pour décrire 1) des agonistes classiques de type morphine et 2) des analgésiques possédant une activité agoniste et antagoniste (p. ex., butorphanol, nalbuphine et pentazocine)].

Lorsqu’il est administré en concomitance avec de la morphine, sur une base régulière, le chlorhydrate de naltrexone bloque la dépendance physique à la morphine et probablement aux autres opioïdes. Le chlorhydrate de naltrexone a peu (s’il en a) d’effets intrinsèques mis à part ses propriétés de blocage des opioïdes. Cependant, par un mécanisme inconnu, il produit une certaine constriction pupillaire.

Bien que son mode d’action ne soit pas totalement élucidé, la prépondérance des preuves semble indiquer que le chlorhydrate de naltrexone bloque les effets des opioïdes en se liant de façon concurrentielle (c.-à-d., semblable à l’inhibition concurrentielle des enzymes) aux récepteurs opioïdes. Cela rend le blocage potentiellement surmontable, mais l’annulation du blocage complet produit par la naltrexone en administrant des doses très élevées d’opiacés a entraîné des symptômes excessifs de libération d’histamine chez des sujets expérimentaux.

Le mode d’action du chlorhydrate de naltrexone dans le traitement de l’alcoolisme n’est pas élucidé; cependant, les données précliniques semblent mettre en cause le système opioïde endogène. Le chlorhydrate de naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes, se lie de façon concurrentielle à de tels récepteurs et peut ainsi bloquer les effets des opioïdes endogènes. On a démontré que les antagonistes des opioïdes diminuent la consommation d’alcool par les animaux, et on a constaté dans des études cliniques que le chlorhydrate de naltrexone réduit la consommation d’alcool.

Le chlorhydrate de naltrexone n’est pas un traitement aversif et ne cause pas d’effet disulfirame, que ce soit à la suite de la prise d’un opiacé ou de l’ingestion d’éthanol.

L’administration de chlorhydrate de naltrexone n’est pas associée à l’apparition d’une tolérance ou d’une dépendance.

Chez les sujets physiquement dépendants aux opioïdes, le chlorhydrate de naltrexone précipitera les symptômes de sevrage.

Des études cliniques indiquent que le Chlorhydrate de Naltrexone Comprimés à 50 mg bloquera les effets pharmacologiques de 25 mg d’héroïne administrée par voie intraveineuse pendant des périodes pouvant aller jusqu’à 24 heures. D’autres données semblent indiquer que le doublement de la dose de chlorhydrate de naltrexone procure un blocage pendant 48 heures, et que le triplement de la dose de chlorhydrate de naltrexone procure un blocage pendant environ 72 heures.Pharmacocinétique/biodisponibilité

Après l’administration par voie orale, le chlorhydrate de naltrexone est absorbé rapidement et presque complètement, et environ 96 % de la dose est absorbée par le tractus gastro-intestinal. Même s’il est bien absorbé par voie orale, la naltrexone est sujette à un important métabolisme hépatique « de premier passage » avec une biodisponibilité orale variant de 5 à 40 %. On croit que l’activité de la naltrexone est liée à la substance mère et au métabolite 6-β-naltrexol.

Après l’administration de chlorhydrate de naltrexone en comprimés à 50 mg chez 24 hommes volontaires en bonne santé, la Cmax pour le chlorhydrate de naltrexone et son principal métabolite, le 6-β-naltrexol, était de 8,6 ng/mL et 99,3 ng/mL, respectivement. La concentration maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC), pour la naltrexone et le 6-β-naltrexol, sont proportionnelles à la dose pour des doses allant de 50 à 200 mg. Le temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (Tmax) est d’une heure pour la naltrexone et le 6-β-naltrexol. Les valeurs de la demi-vie d’élimination moyenne (T1/2) pour la naltrexone et le 6-β-naltrexol sont de 4 heures et de 12,9 heures, respectivement. La demi-vie d’élimination moyenne (T1/2) et le temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (Tmax) pour le chlorhydrate de naltrexone et le 6-β- naltrexol sont indépendants de la dose.

Le volume de distribution pour le chlorhydrate de naltrexone après une administration par voie intraveineuse est estimé à 1 350 litres. Des épreuves in vitro réalisées avec du plasma humain montrent que la naltrexone se lie à 21 % aux protéines plasmatiques pour l’éventail de doses thérapeutiques.

La clairance systémique (après une administration par voie intraveineuse) du chlorhydrate de naltrexone est d’environ 3,5 L/min, dépassant l’apport sanguin hépatique (-1,35 L/min). Ce résultat indique que le chlorhydrate de naltrexone est un médicament ayant un taux élevé d’extraction (métabolisé à >98 %) et qu’il existe des sites extrahépatiques de métabolisme du médicament. Le principal métabolite de la naltrexone est le 6-β-naltrexol. Les deux autres métabolites mineurs sont le 2-hydroxy-3-méthoxy-6-β-naltrexol et le 2- hydroxy-3-méthyl-naltrexone.

La naltrexone et ses métabolites sont aussi conjugués pour former des produits métaboliques additionnels. Un taux de clairance rénale variant de 30 à 127 mL/min pour la naltrexone indique qu’elle est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Un taux de clairance rénale de 230 à

369 mL/min pour le 6-β-naltrexol semblent indiquer un mécanisme additionnel de sécrétion par les tubules rénaux. Le chlorhydrate de naltrexone et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (56 à 79 % de la dose), et l’excrétion fécale est une voie d’élimination mineure. L’excrétion urinaire du chlorhydrate de naltrexone inchangé représente moins de 2 % d’une dose orale; l’excrétion urinaire du 6-β-naltrexol inchangé ou conjugué représente environ 43 % d’une dose orale. Le profil pharmacocinétique du chlorhydrate de naltrexone indique que le chlorhydrate de naltrexone et ses métabolites subissent un recyclage entérohépatique.

Des études adéquates portant sur la naltrexone n’ont pas été menées chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave; cependant, une récente communication préliminaire a précisé que la biodisponibilité de la naltrexone est accrue chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique comparativement aux sujets en santé (voir PRÉCAUTIONS : Patients présentant un risque particulier).

ESSAIS CLINIQUES

Une dose unique, 2 voies étude de biodisponibilité comparative chassé-croisée a été réalisée dans 21 mâles adultes en bonne santé et des femmes volontaires à jeun. Le taux et le degré d'absorption de la naltrexone ont été mesurés et comparés après une dose orale unique (1 x 50 mg ) de Chlorhydrate de Naltrexone Comprimés USP ou des comprimés de REVIA® . Les résultats à partir des données mesurées sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Tableau récapitulatif de la biodisponibilité des données comparatives

^* Chlorhydrate de Naltrexone Comprimés USP, 50 mg

^† REVIA^® comprimés sont fabriqués par Duramed Pharmaceuticals Inc. et ont été achetés au Canada

^§ Exprimé la médiane ( intervalle) seulement

Exprimée comme la moyenne arithmétique ( CV % ) onl .

Traitement de la dépendance aux opioïdes

On a démontré que le chlorhydrate de naltrexone entraîne un blocage complet des effets euphoriques des opioïdes chez les volontaires et les patients dépendants. Lorsqu’il est administré par des moyens qui favorisent l’observance thérapeutique, il produit un blocage opioïde efficace, mais il n’a montré aucun effet sur l’usage de la cocaïne et d’autres drogues non opioïdes utilisées par les toxicomanes.

Le médicament s’est révélé plus utile chez les patients ayant une dépendance aux opioïdes et présentant un bon pronostic, qui prennent le médicament dans le cadre d’un programme global de réadaptation professionnelle, d’un contrat comportemental ou de tout autre protocole visant à favoriser l’observance thérapeutique.

Alcoolisme

L’efficacité du chlorhydrate de naltrexone pour aider au traitement de l’alcoolisme a été évaluée au cours d’études contrôlées par placebo et menées à double insu chez des patients externes. Ces études ont utilisé une dose de 50 mg de chlorhydrate de naltrexone administrée une fois par jour pendant 12 semaines en traitement d’appoint à des méthodes sociales et psychothérapeutiques. Les patients atteints de psychose, de démence et ayant reçu un diagnostic psychiatrique secondaire ont été exclus de ces études.

Au cours d’une de ces études, 104 patients alcooliques ont été randomisés pour recevoir du chlorhydrate de naltrexone à 50 mg une fois par jour ou un placebo. Dans cette étude, le chlorhydrate de naltrexone s’est révélé supérieur au placebo dans les mesures liées à la consommation d’alcool, incluant les taux de sobriété (51 % p/r à 23 %), le nombre de jours de consommation d’alcool et le taux de rechute (31 % p/r à 60 %). Au cours d’une deuxième étude menée chez 82 patients alcooliques, les patients du groupe recevant du chlorhydrate de naltrexone ont été associés à un taux de rechute inférieur (21 % p/r à 41 %), à un moindre besoin impérieux d’alcool et à moins de jours de consommation d’alcool comparativement aux patients sous placebo.

L’utilisation clinique du chlorhydrate de naltrexone en tant que pharmacothérapie d’appoint pour le traitement de l’alcoolisme a aussi été évaluée au cours d’une étude d’innocuité multicentrique. Cette étude menée auprès de 865 personnes alcooliques comprenait des patients atteints d’affections psychiatriques co-morbides, prenant des médicaments concomitants, souffrant de polytoxicomanie et atteints d’une infection par le VIH. Les résultats de cette étude ont démontré que le profil d’effets secondaires du chlorhydrate de naltrexone semble être similaire chez les populations de patients ayant une dépendance à l’alcool et aux opioïdes.

Le chlorhydrate de naltrexone n’a pas été associé à une utilité uniforme chez tous les patients, et l’effet escompté du médicament représente une amélioration modeste quant au résultat du traitement classique.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP (chlorhydrate de naltrexone) sont indiqué pour permettre le blocage des effets pharmacologiques d’opioïdes administrés de manière exogène. Il est utilisé comme traitement d’appoint au maintien de l’abstention des opioïdes chez des personnes désintoxiquées ayant eu auparavant une dépendance aux opioïdes. Aucune donnée ne démontre un effet bénéfique sans équivoque des Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP sur le taux de rechute chez les personnes désintoxiquées qui avaient auparavant une dépendance aux opioïdes et qui s’administrent elles-mêmes le médicament. On s’attend à ce que les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone, USP ait un effet thérapeutique seulement lorsqu’il est administré dans des conditions qui favorisent l’utilisation continue du médicament.

Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP est indiqué pour le traitement de la dépendance à l’alcool en tant que composante d’un programme psychothérapeutique ou psychologique global visant à offrir des conseils en matière d’alcoolisme pour favoriser la sobriété et pour réduire le risque de rechute. L’efficacité du chlorhydrate de naltrexone au-delà de douze semaines de traitement n’a pas été établie.

CONTRE-INDICATIONS

Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP (chlorhydrate de naltrexone) sont contre-indiqué dans les cas suivants :

1. 1. Patients recevant des analgésiques opioïdes.
2. 2. Patients actuellement dépendants aux opioïdes, incluant ceux qui sont actuellement traités par des agonistes des opiacés (p. ex., méthadone ou LAAM [lévo-alpha acétylméthadol]).
3. 3. Patients en sevrage aigu des opioïdes (voir MISES EN GARDE).
4. 4. Toute personne ayant échoué au test de provocation NARCAN* (Injection de chlorhydrate de naloxone) (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
5. 5. Toute personne obtenant un résultat positif au test de dépistage urinaire pour les opioïdes.
6. 6. Toute personne ayant des antécédents de sensibilité aux Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ou à l’une ou l’autre des composantes de ce produit (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES : Composition). On ignore s’il y a une sensibilité croisée avec la naloxone ou d’autres opioïdes contenant du phénanthrène.
7. 7. Toute personne atteinte d’une hépatite aiguë ou d’une insuffisance hépatique.

MISES EN GARDE

Précipitation non voulue du sevrage

Afin de prévenir l’apparition d’un syndrome de sevrage aigu ou l’exacerbation d’un syndrome de sevrage sous-clinique préexistant, les patients ne doivent pas avoir pris d’opioïdes pendant au moins 7-10 jours avant de commencer à prendre Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP. Comme l’absence de traces d’opioïdes dans l’urine ne suffit habituellement pas à prouver que le patient n’a consommé aucun opioïde, un test de provocation NARCAN* (Injection de chlorhydrate de naloxone ) peut être nécessaire pour réduire au minimum le risque de précipiter une réaction de sevrage après l’administration des Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP. Le test de provocation NARCAN* (Injection de chlorhydrate de naloxone ) est décrit dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Hépatotoxicité

Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ont la capacité de causer une lésion hépatocellulaire liée à la dose. Avant de décider d’amorcer un traitement par des Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP, le médecin doit déterminer si le patient présente une lésion ou une maladie hépatique sous-clinique (voir PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire). Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP est contre-indiqué dans les cas d’hépatite aiguë ou d’insuffisance hépatique, et son utilisation même chez des patients présentant des signes de maladie hépatique moins grave ou des antécédents de maladie hépatique récente doit être évaluée attentivement à la lumière de son potentiel hépatotoxique.

Les données probantes ayant établi le chlorhydrate de naltrexone comme étant une hépatotoxine n’ont pas été obtenues au cours d’études portant sur son utilisation aux doses recommandées pour le blocage des opiacés ou pour le traitement de la dépendance à l’alcool (50 mg/jour). Cependant, la dose hépatotoxique semble être seulement ≤ 5 fois plus élevée que la dose apparemment sûre.

Les patients doivent être avisés du risque de lésion hépatique, et ils doivent être avisés d’arrêter la prise des Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP et de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes d’hépatite aiguë.

Les données probantes indiquant le potentiel hépatotoxique du chlorhydrate de naltrexone proviennent principalement d’une étude contrôlée par placebo, au cours de laquelle le chlorhydrate de naltrexone a été administré chez des sujets obèses à une dose d’environ cinq fois celle recommandée pour le blocage des récepteurs opioïdes (300 mg/jour). Au cours de cette étude, 5 des 26 patients ayant reçu le chlorhydrate de naltrexone ont présenté une augmentation du taux sérique de transaminases (c.-à-d., valeurs ALT maximales allant de 121 à 532, ou de 3 à 19 fois leurs valeurs initiales) après 3 à 8 semaines de traitement. Bien que les patients aient été généralement asymptomatiques sur le plan clinique et que les taux de transaminases de tous les patients ayant fait l’objet d’un suivi soient retournés aux valeurs initiales (ou s’en étaient rapprochés) en quelques semaines, l’absence de toute élévation du taux de transaminases d’une importance similaire chez l’un ou l’autre des 24 patients sous placebo au cours de la même étude représente un élément convaincant qui indique que la naltrexone est une hépatotoxine directe (c.-à-d., pas idiosyncrasique). Cette conclusion est aussi appuyée par des données probantes provenant d’autres études contrôlées par placebo, au cours desquelles l’exposition au chlorhydrate de naltrexone – à des doses jusqu’à deux fois supérieures à la dose recommandée pour le traitement de l’alcoolisme ou pour le blocage des opiacés.

(50 mg/jour) – a entraîné de façon constante des élévations du taux de transaminases sérique plus nombreuses et plus importantes comparativement au placebo. De plus, on a signalé des élévations du taux de transaminases chez 3 des 9 patients atteints de la maladie d’Alzheimer ayant reçu le chlorhydrate de naltrexone (jusqu’à 300 mg/jour) pendant 5 à 8 semaines au cours d’un essai clinique ouvert.

Même si aucun cas d’insuffisance hépatique causée par l’administration de chlorhydrate de naltrexone n’a jamais été signalé, les médecins sont avisés de considérer cela comme un possible risque du traitement, et de prescrire Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP avec la même prudence que celle dont ils font preuve lorsqu’ils prescrivent d’autres médicaments pouvant causer des lésions hépatiques.

Tentative de surmonter le blocage

Bien que le chlorhydrate de naltrexone soit un puissant antagoniste ayant un effet pharmacologique prolongé (24 à 72 heures), le blocage produit par la naltrexone peut être surmonté. Cette caractéristique est utile chez les patients qui peuvent avoir besoin d’une analgésie, mais cela représente un risque potentiel pour les personnes qui essaient elles-mêmes de surmonter le blocage en s’administrant des quantités élevées d’opioïdes exogènes. En effet, toute tentative par un patient de surmonter l’antagonisme en prenant des opioïdes est jugée très dangereuse et peut entraîner une surdose mortelle. Des lésions peuvent survenir parce que la concentration plasmatique des opioïdes exogènes atteinte immédiatement après leur administration aiguë peut

être suffisante pour surmonter le blocage concurrentiel des récepteurs. Par conséquent, le patient s’expose à un risque immédiat d’intoxication aux opioïdes pouvant menacer sa vie

(p. ex., arrêt respiratoire, collapsus circulatoire).

Les patients doivent être informés des conséquences graves associées au fait de surmonter le blocage des opioïdes (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Il est aussi possible qu’un patient ayant été traité par de la naltrexone réponde à de plus faibles doses d’opioïdes que celles utilisées auparavant, particulièrement si elles sont prises de manière à ce que des concentrations plasmatiques élevées demeurent dans son organisme au-delà du temps pendant lequel la naltrexone exerce ses effets thérapeutiques. Une telle situation pourrait entraîner une intoxication pouvant menacer la vie du patient (insuffisance ou arrêt respiratoire, collapsus circulatoire, etc.).

Les patients doivent être avisés du risque qu’ils soient davantage sensibles à de plus faibles doses d’opioïdes après l’arrêt du traitement par la naltrexone.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Prise en charge urgente de la douleur chez des patients recevant des doses de Chlorhydrate de Naltrexone produisant un blocage complet

En cas de situations d’urgence chez des patients recevant des doses de chlorhydrate de naltrexone produisant un blocage complet, un plan suggéré de prise en charge comprend une analgésie régionale, une sédation consciente avec une benzodiazépine, l’utilisation d’analgésiques non opioïdes ou une anesthésie générale. Dans une situation nécessitant une analgésie pouvant seulement être procurée par des opioïdes, la quantité d’opioïdes requise peut être supérieure à celle habituellement requise, et la dépression respiratoire peut alors être plus profonde et prolongée. Dans de telles circonstances, on privilégie un analgésique opioïde à action rapide pour réduire au minimum la durée de la dépression respiratoire. La quantité d’analgésique administrée doit être ajustée pour répondre aux besoins du patient. Aucune méthode permettant de neutraliser les effets d’une surdose d’opioïdes chez un patient recevant de la naltrexone n’a été établie dans le cadre d’essais cliniques. Cependant, l’utilisation de la naloxone en tant qu’antagoniste des opioïdes doit être envisagée au moment de tenter la neutralisation.

De plus, des actions non médiées par le récepteur peuvent survenir (p. ex., œdème du visage, démangeaisons, érythème généralisé, résultant possiblement de la libération d’histamine). Peu importe la drogue choisie pour renverser le blocage produit par chlorhydrate de naltrexone, le patient doit être surveillé de près par du personnel adéquatement formé dans un établissement hospitalier ayant l’équipement et le personnel nécessaires pour procéder à une réanimation cardiorespiratoire.

Interférence avec l’action de produits médicamenteux contenant des opioïdes

Les patients qui prennent Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ne peuvent pas tirer profit des médicaments contenant des opioïdes, comme les préparations contre la toux et le rhume, les préparations antidiarrhéiques et les analgésiques opioïdes. Quand une autre option ne contenant pas d’opioïdes est offerte, elle doit être utilisée.

Sevrage précipité accidentel

Des syndromes graves de sevrage d’opioïdes précipités par l’ingestion accidentelle du chlorhydrate de naltrexone ont été signalés chez des personnes dépendantes aux opioïdes. Des symptômes de sevrage sont habituellement apparus dans les cinq minutes suivant l’ingestion du chlorhydrate de naltrexone et ont persisté pendant une période maximale de 48 heures. Les modifications de l’état mental signalées comprenaient de la confusion, de la somnolence et des hallucinations visuelles. Des pertes importantes de liquides attribuables aux vomissements et à la diarrhée ont nécessité l’administration de liquides par voie intraveineuse. Dans tous les cas, les patients ont été étroitement surveillés et le traitement a été adapté aux besoins des patients.

L’utilisation de Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ne permet pas d’éliminer ou de diminuer les symptômes de sevrage. Si le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP est amorcé tôt durant le processus d’abstinence, il n’empêchera pas le patient de présenter l’ensemble des signes et symptômes qui auraient été observés si le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP n’avait pas été amorcé. On sait que de nombreux effets indésirables sont associés au sevrage.

Patients présentant un risque particulier

Insuffisance rénale : Naltrexone et son métabolite principal sont principalement excrétés dans l’urine, et la prudence est recommandée lorsqu’on administre le médicament à des patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : La prudence est de mise lorsqu’on administre le chlorhydrate de naltrexone à des patients atteints d’une maladie hépatique. L’ASC de la naltrexone a approximativement quintuplé et décuplé chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique compensée ou décompensée, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Ces données indiquent aussi que les altérations sur le plan de la biodisponibilité de la naltrexone sont liées à la gravité de la maladie hépatique.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude n’a été réalisée en vue d’évaluer les possibles interactions entre Comprimés de chlorhydrate de naltrexone et des médicaments autres que des opiacés. Par conséquent, la prudence est de mise si l’administration concomitante Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP et d’autres médicaments est requis.

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante de chlorhydrate de naltrexone et du disulfiram sont inconnues, et l’utilisation concomitante de deux médicaments potentiellement hépatotoxiques n’est habituellement pas recommandée, à moins que les bienfaits probables l’emportent sur les risques connus.

Des cas de léthargie et de somnolence ont été signalés après l’administration de chlorhydrate de naltrexone et de thioridazine.

Suicide

On sait que le risque de suicide peut augmenter chez les patients qui font un usage abusif de substances, avec ou sans dépression concomitante. Le traitement par les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ne diminue pas le risque (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Épreuves de laboratoire

Des épreuves visant à détecter des lésions hépatiques doivent être réalisées avant d’amorcer un traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP, et de telles épreuves doivent être réalisées régulièrement par la suite (voir la section MISES EN GARDE, Hépatotoxicité).

Si l’on veut détecter le plus rapidement possible toute lésion hépatique induite par le chlorhydrate de naltrexone, il faut donc effectuer des épreuves régulières pour tous les patients après le début du traitement. Durant les six premiers mois de traitement, il est recommandé de réaliser une fois par mois des évaluations à l’aide d’une série d’épreuves appropriées en vue de détecter toute lésion hépatique; par la suite, le professionnel de la santé doit utiliser son jugement clinique pour déterminer la fréquence à laquelle le suivi doit être assuré.

Les épreuves de laboratoire qui peuvent être utilisées pour la séparation et la détection de la morphine, de la méthadone ou de la quinine dans l’urine, et avec lesquelles le chlorhydrate de naltrexone n’interfère pas, comprennent les suivantes : la chromatographie en couche mince, la chromatographie en phase gaz-liquide et la chromatographie en phase liquide à haute pression.

Perturbation de la fertilité

Le chlorhydrate de naltrexone (100 mg/kg, environ 100 fois la dose thérapeutique humaine) a causé une augmentation considérable des cas de grossesse nerveuse chez les rates. Une diminution du taux de grossesse chez les rates accouplées a aussi été observée. La pertinence de ces observations sur la fertilité humaine n’est pas connue.

Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP doivent être administré pendant la grossesse uniquement si les bienfaits potentiels du traitement justifient les risques potentiels pour le fœtus. On a démontré que le chlorhydrate de naltrexone a des effets embryocides et fœtotoxiques chez les rats et les lapins lorsqu’il est administré à des doses 30 et 60 fois supérieures, respectivement, à la dose humaine.

Travail et accouchement

On ignore si le chlorhydrate de naltrexone a un effet sur la durée du travail et de l’accouchement.

Femmes qui allaitent

On ignore si Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP est excrété dans le lait humain. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP doit être administré à une mère qui allaite uniquement si les bienfaits potentiels du traitement justifient les risques potentiels pour le nourrisson.

Utilisation chez l’enfant

L’utilisation sécuritaire de chlorhydrate de naltrexone chez des sujets de moins de 18 ans n’a pas été établie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre des études cliniques approfondies évaluant l’utilisation du chlorhydrate de naltrexone chez des personnes désintoxiquées ayant eu auparavant une dépendance aux opioïdes, on n’a pu relever aucun risque indésirable grave associé à l’utilisation du chlorhydrate de naltrexone. Toutefois, des études contrôlées par placebo portant sur des doses de chlorhydrate de naltrexone jusqu’à cinq fois supérieures (jusqu’à 300 mg/jour) à la dose recommandée pour le blocage des récepteurs opioïdes ont montré que le chlorhydrate de naltrexone a causé des lésions hépatocellulaires chez 5 des 26 patients exposés à cette dose plus élevée (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire).

Cependant, mis à part cette observation, les données probantes disponibles n’incriminent pas le chlorhydrate de naltrexone, utilisé à une dose quelconque, en tant que cause de tout événement indésirable grave chez les patients qui s’abstiennent de la prise d’opioïdes. Il est essentiel de reconnaître que Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP peut précipiter ou exacerber les signes et symptômes de sevrage chez les personnes qui ne s’abstiennent pas complètement de la prise d’opioïdes exogènes (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Symptômes semblables à ceux du sevrage d’opioïdes

Des études menées chez des populations de personnes alcooliques et chez des volontaires au cours d’études de pharmacologie clinique ont indiqué qu’une petite fraction de patients peuvent présenter un ensemble de symptômes ressemblant à ceux du sevrage d’opioïdes et comprenant des pleurs faciles, de légères nausées, des crampes abdominales, de l’agitation, des douleurs aux os et aux articulations, de la myalgie et des symptômes nasaux. Cela peut représenter soit le dévoilement d’une utilisation clandestine d’opioïdes, soit des symptômes attribuables à la naltrexone. Un certain nombre d’autres schémas posologiques ont été recommandés pour essayer de réduire la fréquence de ces plaintes (voir Individualisation posologique).

Dépendance aux opioïdes

Effets autres que les lésions hépatocellulaires signalés durant les essais cliniques : Les effets indésirables suivants ont été signalés au départ et durant les essais cliniques sur le chlorhydrate de naltrexone dans les cas de dépendance aux opioïdes à un taux de fréquence de plus de 10 % : Difficulté à dormir, anxiété, nervosité, douleurs/crampes abdominales, nausées et/ou vomissements, manque d’énergie, douleurs articulaires et musculaires, et maux de tête.

La fréquence était inférieure à 10 % pour ce qui suit : Perte d’appétit, constipation, sensation de soif accrue, augmentation du niveau d’énergie, sentiment de dépression, irritabilité, étourdissements, éruption cutanée, retard d’éjaculation, baisse de la vigueur sexuelle et frissons.

Les effets suivants ont été observés chez moins de 1 % des sujets :

Respiratoire : congestion nasale, démangeaisons, rhinorrhée, éternuements, mal de gorge, excès de sécrétions de mucus ou de mucosités, affection des sinus, respiration bruyante, enrouement, toux, essoufflement.

Cardiovasculaire : saignements du nez, phlébite, œdème, hypertension, changements non particuliers à l’ECG, palpitations, tachycardie.

Gastro-intestinal : excès de gaz, hémorroïdes, diarrhée, ulcère.

Musculosquelettique : douleurs aux épaules, aux jambes ou aux genoux, tremblements, contractions musculaires.

Génito-urinaire : augmentation de la fréquence de la miction ou inconfort durant la miction, augmentation ou diminution de la libido.

Dermatologique : peau huileuse, prurit, acné, pied d’athlète, herpès labial, alopécie.

Psychiatrique : dépression, paranoïa, fatigue, agitation, confusion, désorientation, hallucinations, cauchemars, mauvais rêves.

Sens : yeux – vision embrouillée, sensation de brûlure aux yeux, sensibilité à la lumière, yeux enflés, douleur, fatigue; oreilles – « oreilles bouchées », douleur, acouphènes.

Général : augmentation de l’appétit, perte de poids, gain de poids, bâillements, somnolence, fièvre, sécheresse buccale, sensation de « martèlement » dans la tête, douleur inguinale, enflure des glandes, douleurs au « côté », pieds froids, « chaleurs ».

Expérience depuis la commercialisation

Les données sur l’utilisation du chlorhydrate de naltrexone depuis sa commercialisation montrent que la majorité des effets surviennent habituellement tôt au cours du traitement et qu’ils sont passagers. Il n’est pas toujours possible de distinguer ces occurrences des signes et symptômes pouvant découler d’un syndrome de sevrage.

Les effets qui ont été signalés comprennent les suivants : anorexie, asthénie, douleur thoracique, fatigue, mal de tête, bouffées vasomotrices, malaise, variation de la tension artérielle, agitation, étourdissement, hyperkinésie, nausées, vomissements, tremblements, douleurs abdominales, diarrhée, élévation du taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine, anomalies de la fonction hépatique ou hépatite, palpitations, myalgie, anxiété, confusion, euphorie, hallucinations, insomnie, nervosité, somnolence, pensées anormales, dyspnée, éruption cutanée, augmentation de la transpiration et anomalies sur le plan de la vision.

Des cas de dépression, de suicide, de tentative de suicide et d’idées suicidaires ont été signalés depuis la commercialisation du chlorhydrate de naltrexone quand celui-ci était utilisé pour traiter la dépendance aux opioïdes. Aucune relation de cause à effet n’a été démontrée. Dans la documentation scientifique, on a émis l’hypothèse que les opioïdes endogènes contribuaient à une variété de troubles. Chez certaines personnes, l’utilisation d’antagonistes des opioïdes a été associée à un changement touchant les valeurs initiales de certaines hormones hypothalamiques, hypophysaires ou sexuelles. La portée clinique de telles variations n’est pas totalement élucidée.

Épreuves de laboratoire

À l’exception des anomalies aux tests de la fonction hépatique observées au cours des études (voir MISES EN GARDE, PRÉCAUTIONS), les résultats des épreuves de laboratoire, comme les signalements d’effets indésirables, n’ont pas montré de schémas constants liés aux anomalies qui pouvaient être attribués au traitement par le chlorhydrate de naltrexone.

Au cours des essais évaluant le chlorhydrate de naltrexone pour le blocage des récepteurs opiacés, des anomalies aux tests de la fonction hépatique et une lymphocytose ont été les deux catégories d’anomalies les plus couramment signalées. Ces anomalies sont courantes dans les populations d’utilisateurs d’opioïdes par voie parentérale et chez les alcooliques. Comme c’est le cas avec les effets indésirables décrits ci- dessus, une grande proportion des patients avaient initialement obtenu des résultats anormaux aux épreuves, ce qui appuie la conclusion suivante : les anomalies observées ne sont pas attribuables au chlorhydrate de naltrexone.

On a observé un cas de purpura thrombopénique idiopathique chez un patient qui a peut-être été sensibilisé au chlorhydrate de naltrexone au cours d’un traitement antérieur par le chlorhydrate de naltrexone. La situation s’est rétablie sans qu’il y ait de séquelles après l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de naltrexone et un traitement par des corticostéroïdes.

Alcoolisme

Deux essais randomisés de 12 semaines, à double insu et contrôlés par placebo, ont évalué l’efficacité du chlorhydrate de naltrexone en tant que traitement d’appoint contre la dépendance à l’alcool. Dans le cadre de ces études, un total de 93 patients ont reçu du chlorhydrate de naltrexone à la dose de 50 mg une fois par jour. Les effets indésirables les plus courants (fréquence supérieure à 10 %) associés à l’utilisation du chlorhydrate de naltrexone et signalés au cours de ces essais (fréquence au moins 5 % supérieure à celle observée chez les patients sous placebo) étaient les suivants : somnolence, nervosité, vomissements, perte de poids, sécheresse buccale et baisse de la libido. Au cours de ces essais, la fréquence des effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de naltrexone était comme suit : vomissements (5 %), agitation (2 %), insomnie (2 %), nervosité (1 %), somnolence (1 %) et malaise (1 %). Le taux d’arrêt du traitement en raison de maux de tête était de 1 % chez les patients prenant la naltrexone et de 2 % chez les patients sous placebo. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé durant ces deux essais.

Des cas de dépression, d’idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été signalés dans tous les groupes lorsqu’on a comparé la naltrexone, le placebo ou les témoins traités pour l’alcoolisme.

Taux de nouveaux effets

Même si aucun lien de causalité avec le chlorhydrate de naltrexone n’est soupçonné, les médecins doivent savoir que le traitement par le chlorhydrate de naltrexone ne réduit pas le risque de suicide chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS).

ABUS DE DROGUE ET DÉPENDANCE

Le chlorhydrate de naltrexone est un antagoniste pur des opioïdes. Il n’entraîne aucune dépendance physique ou psychologique. Aucun cas de tolérance à l’effet antagoniste opioïde n’a été signalé.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

Symptômes

L’expérience clinique est très limitée en ce qui a trait au surdosage par le chlorhydrate de naltrexone chez les humains. Au cours d’une étude, des sujets ayant reçu 800 mg/jour de chlorhydrate de naltrexone pendant un maximum d’une semaine n’ont montré aucun signe de toxicité.

Traitement

Il convient de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir l’information la plus à jour. Étant donné le manque d’expérience réelle quant au traitement du surdosage du chlorhydrate de naltrexone, les patients doivent être traités en fonction des symptômes et soumis à une surveillance étroite.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Amorcer un traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP

NE PAS ESSAYER D’AMORCER UN TRAITEMENT PAR COMPRIMES DE CHLORHYDRATE DE NALTREXONE USP SAUF SI, SELON LE JUGEMENT MÉDICAL DU MÉDECIN PRESCRIPTEUR, IL N’Y A EU AUCUNE POSSIBILITÉ RAISONNABLE D’UTILISATION D’OPIOÏDES AU COURS DES 7-10 DERNIERS JOURS. S’IL EST QUESTION DE DÉPENDANCE OCCULTE AUX OPIOÏDES, EFFECTUER UN TEST DE PROVOCATION NARCAN ET NE PAS TENTER D’AMORCER UN TRAITEMENT PAR COMPRIMES DE CHLORHYDRATE DE NALTREXONE USP À MOINS QUE LE RÉSULTAT DU TEST NARCAN* (INJECTION DE CHLORYDRATE DE NALOXONE) SOIT NÉGATIF (voir ci-dessous).

Traitement de la dépendance aux opioïdes

Amorcer le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP en suivant les lignes directrices suivantes :

1. 1. Le traitement doit être amorcé uniquement quand le patient s’est abstenu de prendre des opioïdes depuis 7 à 10 jours. La déclaration volontaire de l’abstinence d’opioïdes par le patient doit être vérifiée par l’analyse de l’urine du patient afin de confirmer l’absence d’opioïdes. Le patient ne doit pas présenter de signes de sevrage ni déclarer des symptômes de sevrage.
2. 2. S’il est question de dépendance occulte aux opioïdes, effectuer un test de provocation NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone) (voir ci- dessous). Si des signes de sevrage d’opioïdes sont toujours observés après le test de provocation NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone), le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP ne doit pas être amorcé. Le test de provocation NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone), peut être répété après 24 heures.
3. 3. Le traitement doit être amorcé avec prudence, en augmentant lentement la dose de Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP administrée. On peut y arriver en administrant initialement 25 mg de Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP. Le patient doit être observé pendant 1 heure. Si aucun signe de sevrage n’est observé, le patient peut recevoir le reste de la dose quotidienne.

Une fois que le patient aura commencé le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP, une dose de 50 mg toutes les 24 heures produira un blocage clinique adéquat de l’action des opioïdes administrés par voie parentérale (c.- à-d., cette dose bloquera les effets d’un test de provocation par 25 mg d’héroïne par voie intraveineuse). Une approche souple sur le plan du schéma posologique peut être utilisée dans le cas d’une administration supervisée. Ainsi, les patients peuvent recevoir 50 mg de Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP chaque jour de la semaine avec une dose de 100 mg le samedi, ou les patients peuvent recevoir 100 mg tous les deux jours ou 150 mg tous les trois jours. Bien que le degré de blocage des opioïdes puisse être légèrement réduit par l’utilisation de doses plus fortes à des intervalles posologiques plus longs, l’observance thérapeutique peut être améliorée en administrant le médicament toutes les 48 à 72 heures.

Plusieurs des études cliniques figurant dans la documentation scientifique ont utilisé le schéma posologique suivant : 100 mg le lundi, 100 mg le mercredi et 150 mg le vendredi. Ce schéma posologique semble être acceptable pour de nombreux patients traités par la naltrexone qui réussissent à demeurer abstinents à l’égard des opioïdes.

Traitement de l’alcoolisme

Une dose de 50 mg une fois par jour est recommandée.

Les études contrôlées par placebo ayant démontré l’efficacité du chlorhydrate de naltrexone en tant que traitement d’appoint contre l’alcoolisme ont utilisé un schéma posologique de 50 mg de chlorhydrate de naltrexone une fois par jour pendant une période maximale de 12 semaines. Aucun autre schéma posologique ni aucune autre durée de traitement n’ont été évalués dans ces études.

Un patient est un candidat au traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP s’il :

• accepte de prendre un médicament pour l’aider à traiter sa dépendance à l’alcool;
• s’est abstenu de prendre des opioïdes depuis 7 à 10 jours;
• ne présente aucun problème rénal ou hépatique grave ou actif (les lignes directrices types indiquent que les résultats aux tests de la fonction hépatique ne doivent pas être plus de trois fois supérieurs aux limites supérieures de la normale, et le taux de bilirubine doit être normal);
• n’est pas allergique à Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP, et aucune autre contre-indication n’est présente.

Veuillez consulter les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS pour obtenir de l’information additionnelle.

Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP doit être utilisé dans le cadre d’un programme thérapeutique complet contre la dépendance à l’alcool. Les facteurs associés à un bon résultat comprennent les suivants : la prise en charge appropriée des troubles comorbides, le recours à des groupes de soutien communautaires et une bonne observance thérapeutique. Afin d’obtenir le meilleur résultat possible avec le traitement, des techniques appropriées d’observance thérapeutique doivent être mises en œuvre pour toutes les composantes du programme de traitement, particulièrement l’observance thérapeutique.

L’efficacité du chlorhydrate de naltrexone au-delà de douze semaines de traitement n’a pas été établie.

TEST DE PROVOCATION NARCAN* (INJECTION DE CHLORYDRATE DE NALOXONE)

Le test de provocation NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) ne doit pas être réalisé chez un patient qui présente des signes et des symptômes cliniques de sevrage d’opioïdes, ni chez un patient dont l’urine contient des opioïdes. Le test de provocation NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Voie intraveineuse : Injecter 0,5 mL (0,2 mg) de NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) (0,4 mg/mL). Surveiller le patient pendant 30 secondes pour déceler des signes et symptômes de sevrage. S’il n’y a aucun signe de sevrage, injecter un autre 1,5 mL (0,6 mg) de NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone). Surveiller le patient pendant 20 minutes supplémentaires.

Voie sous-cutanée : Administrer 2 mL (0,8 mg) de NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) (0,4 mg/mL). Surveiller le patient pendant 20 minutes pour déceler des signes et symptômes de sevrage.

Remarque : Certains patients, en particulier ceux ayant une dépendance aux opioïdes, peuvent répondre à des doses inférieures de NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone). Dans certains cas, 0,2 mL (0,1 mg) de NARCAN* (Injection de Chlorydrate de Naloxone) (0,4 mg/mL) par voie intraveineuse a entraîné une réponse diagnostique.

Interprétation du test de provocation : Surveiller les signes vitaux et observer le patient pour détecter des signes et des symptômes de sevrage d’opioïdes. Ceux-ci peuvent comprendre, sans toutefois s’y limiter : nausées, vomissements, dysphorie, bâillements, transpiration, larmoiement, rhinorrhée, congestion nasale, besoin impérieux d’opioïdes, manque d’appétit, crampes abdominales, sensation de peur, érythème cutané, perturbation des habitudes de sommeil, agitation nerveuse, malaise, difficulté à se concentrer, perturbations mentales, douleurs ou crampes musculaires, dilatation des pupilles, horripilation, fièvre, changement sur le plan de la tension artérielle, du pouls ou de la température, anxiété, dépression, irritabilité, lombalgie, douleurs osseuses ou articulaires, tremblements, sensations de fourmillements ou de fasciculations. Si des signes ou symptômes de sevrage apparaissent, le test est positif et aucune dose additionnelle de NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) ne doit être administrée.

Mise en garde : Si le test est positif, NE PAS amorcer le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP. Répéter le test de provocation après 24 heures (voir Test de provocation de confirmation). Si le test est négatif, le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP peut être amorcé si aucune autre contre-indication n’est présente. En cas de doute à propos du résultat du test, attendre avant d’amorcer le traitement par Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP et répéter le test de provocation 24 heures plus tard (voir Test de provocation de confirmation).

Test de provocation de confirmation (si nécessaire) : Injecter 4 mL (1,6 mg) de NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) (0,4 mg/mL) par voie intraveineuse, et surveiller le patient pour déceler des signes et symptômes de sevrage. S’il n’y a aucun signe ou symptôme, Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP peut être administré. Si des signes ou symptômes de sevrage sont présents, l’administration Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP doit être reportée jusqu’à ce qu’un nouveau test de provocation NARCAN*(Injection de Chlorydrate de Naloxone) indique que le patient n’est plus à risque.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de naltrexone

Noms chimiques :

1. 1) morphinane-6-one, 17-(cyclopropylméthyl)-4,5-époxy-3, 14 dihydroxy,(5α)-
2. 2) chlorhydrate de 17-(cyclopropylméthyl)-4,5ɑ-époxy-3, 14-dihydroxymorphinane-6-one hydrochloride

Formule développée :

Formule moléculaire : C20H23NO4•HCl

Poids moléculaire : 377,86

Description : Le chlorhydrate de naltrexone est une poudre blanche et cristalline, soluble dans l'eau à raison d'environ 100 mg / ml

pKa₁ : 8,13,

pKa_{2 :} 9,89

pH : 5,17 (solution à 1 % dans l’eau);

Point de fusion par DSC : 270 °C, puis décomposition

Coefficient de partage : 1,6 entre n-octanol et 0.1 M tampon phosphate à pH 6. ± 0.02.

Composition

Les Comprimés de Chlorhydrate de Naltrexone USP contiennent 50 mg de chlorhydrate de naltrexone. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : silice colloïdale anhydre, la crospovidone, le lactose monohydraté, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et jaune pâle Opadry® YS- 1-6378 -G (hypromellose , le polyéthylène glycol , le polysorbate 80 , l'oxyde de fer rouge , le dioxyde de titane et oxyde de fer jaune ).