Revia : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Actions pharmacodynamiques

REVIA (chlorhydrate de naltrexone) est un antagoniste des opioïdes pur qui produit une atténuation marquée ou un blocage complet, mais réversible, des effets subjectifs des opioïdes administrés par voie intraveineuse. Dans le présent document, le terme opioïde est employé pour décrire 1) les agonistes classiques de type morphine et 2) les analgésiques exerçant une activité agoniste-antagoniste (p. ex. le butorphanol, la nalbuphine ou la pentazocine).

Lorsqu’il est administré de façon chronique en concomitance avec la morphine, REVIA bloque la dépendance physique à cet opioïde, et probablement aussi aux autres. Exception faite de ses propriétés bloquantes, REVIA possède peu d’effets intrinsèques — voire aucun —, mais il produit tout de même un certain degré de constriction pupillaire, par un mécanisme inconnu.

Bien que son mécanisme d’action ne soit pas entièrement élucidé, il semble, d’après la majorité des données, que REVIA bloque l’effet des opioïdes en se liant de manière compétitive (un peu comme dans le cas de l’inhibition compétitive des enzymes) aux récepteurs des opioïdes. Le blocage ainsi produit est donc certes potentiellement surmontable, mais l’administration de doses très élevées d’opiacés pour abolir le blocage complet produit par la naltrexone a entraîné des symptômes histaminergiques excessifs chez les sujets chez qui cette expérience a été tentée.

On ne sait pas comment REVIA agit au juste dans le traitement de l’alcoolisme, mais, d’après les données précliniques, il se pourrait qu’il ait un effet sur les opioïdes endogènes. En effet, étant un antagoniste des récepteurs des opioïdes, REVIA établit une liaison compétitive avec ces récepteurs, ce qui pourrait bloquer les effets des opioïdes endogènes. Les antagonistes des opioïdes, a-t-on montré, réduisent la consommation d’alcool chez l’animal; REVIA, quant à lui, a réduit la consommation d’alcool dans les études cliniques.

REVIA n’est pas un traitement qui provoque l’aversion et il n’entraîne pas de réaction du type disulfirame en cas d’ingestion d’éthanol ou d’utilisation d’opiacés.

L’administration de REVIA n’est pas associée à la tolérance ou la dépendance.

L’utilisation de REVIA précipite un syndrome de sevrage chez les sujets présentant une dépendance physique aux opioïdes.

D’après les études cliniques, l’administration de 50 mg de REVIA bloque jusqu’à 24 heures durant les effets pharmacologiques d’une dose intraveineuse de 25 mg d’héroïne. D’après d’autres données, la durée du blocage peut aller jusqu’à 48 heures si l’on double la dose, et jusqu’à environ 72 heures si on la triple.

Pharmacocinétique/biodisponibilité

REVIA est absorbé rapidement et presque complètement après son administration orale (environ 96 % de la dose est absorbée dans le tractus gastro-intestinal), mais, comme la naltrexone subit un important métabolisme de premier passage hépatique, la biodisponibilité orale du médicament n’est estimée qu’à 5 % – 40 %. L’activité de la naltrexone serait due, croit-on, et à la molécule comme telle, et au métabolite 6β-naltrexol.

La concentration sanguine maximale (C_max) de REVIA et de son métabolite majeur, le 6β-naltrexol, mesurée après l’administration d’une dose de 50 mg de REVIA en comprimés à 24 volontaires adultes de sexe masculin en bonne santé, s’est élevée respectivement à 8,6 et 99,3 ng/mL. La C_max et l’aire sous la courbe (ASC) de l’une et l’autre entités sont proportionnelles à la dose de REVIA dans l’intervalle 50 – 200 mg. Le délai d’obtention des concentrations maximales (t_max) de la naltrexone et du 6β-naltrexol est d’une heure dans les deux cas. La demi-vie d’élimination (t_½) moyenne de la naltrexone est de 4 heures, et celle du 6β-naltrexol, de 12,9 heures. La t_½ moyenne et le t_max de REVIA et du 6β-naltrexol sont indépendants de la dose.

Le volume de distribution de REVIA, estimé après l’administration intraveineuse, est de 1350 litres. Les tests in vitro, effectués avec du plasma humain, indiquent que la naltrexone se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 21 % aux doses thérapeutiques.

D’environ 3,5 L/min, la clairance systémique (après injection intraveineuse) de REVIA dépasse le débit sanguin hépatique (≈ 1,35 L/min), ce qui suggère que REVIA est un médicament subissant une extraction élevée (métabolisé à > 98 %) et qu’il existe des sites de métabolisme extrahépatiques. Le métabolite majeur de la naltrexone est le 6β-naltrexol, mais il existe aussi deux autres métabolites mineurs, qui sont le 2-hydroxy-3-méthoxy-6β-naltrexol et la 2-hydroxy-3-méthylnaltrexone. De plus, la naltrexone et ses métabolites subissent des réactions de conjugaison, ce qui entraîne la formation de métabolites additionnels. La clairance rénale de la naltrexone étant de 30 à 127 mL/min, il semble que l’excrétion se fasse principalement par filtration glomérulaire. Celle du 6 β-naltrexol étant de 230 à 369 mL/min, on est fondé de croire que s’y ajoute le mécanisme de sécrétion tubulaire. REVIA et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale (56 % à 79 % de la dose), l’élimination dans les fèces ne constituant qu’une voie mineure. Moins de 2 % de la dose orale de REVIA est excrété tel quel dans l’urine. Quant au 6β-naltrexol, la proportion de ce métabolite excrétée telle quelle et sous forme de conjugué dans l’urine s’élève à environ 43 % de la dose orale. Le profil pharmacocinétique de REVIA suggère que ce médicament et ses métabolites subissent un cycle entérohépatique.

La naltrexone n’a pas fait l’objet d’études pertinentes chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale grave, mais une communication préliminaire récente rapporte que la biodisponibilité de cet agent est plus élevée chez les cirrhotiques que chez les sujets en bonne santé (voir PRÉCAUTIONS – Patients exposés à un risque particulier).

ESSAIS CLINIQUES

Traitement de la dépendance aux opioïdes

Comme on l’a montré chez des personnes opiodépendantes et des volontaires, REVIA produit un blocage complet des effets euphorisants des opioïdes. Lorsqu’on l’administre de manière à favoriser sa prise régulière, il produit un blocage efficace des effets des opioïdes, mais il n’a pas d’effet sur la dépendance à la cocaïne ou à d’autres substances non opioïdes.

Ce médicament serait des plus utiles chez les opiodépendants qui ont un bon pronostic et qui souscrivent à un programme complet de réadaptation professionnelle, qui signent un contrat de comportement ou qui suivent un autre type de protocole favorisant la fidélité au traitement.

Alcoolisme

L’efficacité de REVIA dans le traitement de l’alcoolisme a été évaluée dans des essais à double insu contrôlés par placebo menés chez des consultants externes. Au cours de ces études, les patients ont reçu une dose de REVIA de 50 mg une fois par jour pendant 12 semaines, comme traitement d’appoint aux méthodes sociales et psychothérapeutiques. Les patients atteints d’une psychose ou de démence ont été exclus de ces études, de même que ceux qui avaient un diagnostic de trouble psychiatrique secondaire.

Dans l’une de ces études, 104 patients alcoolodépendants ont reçu, après répartition aléatoire, qui un placebo, qui 50 mg de REVIA une fois par jour. Dans cette étude, REVIA s’est avéré être supérieur au placebo eu égard aux paramètres de consommation, notamment en ce qui concerne le taux d’abstinence (51 % c. 23 %), le nombre de jours de consommation et le taux de rechute (31 % c. 60 %). Dans une deuxième étude, menée chez 82 patients alcoolodépendants, le taux de rechute a été plus faible chez les patients sous REVIA que chez les patients sous placebo (21 % c. 41 %), et l’état de manque et le nombre de jours de consommation ont également été plus faibles.

L’usage clinique de REVIA comme pharmacothérapie d’appoint pour le traitement de l’alcoolisme a également été évalué dans une étude multicentrique portant sur l’innocuité du médicament. Parmi les 865 alcooliques ayant participé à cette étude, certains souffraient d’affections psychiatriques comorbides en sus, d’autres prenaient déjà des médicaments, certains abusaient de plusieurs substances à la fois et d’autres étaient infectés par le VIH. Les résultats de cette étude montrent que le profil d’effets secondaires de REVIA semble être identique chez les alcooliques et chez les opiodépendants.

Les bienfaits de REVIA n’ont pas été les mêmes chez tous les patients et les effets que l’on doit attendre de ce traitement sont une amélioration modeste des résultats du traitement classique.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

En tant que traitement d’appoint, REVIA (chlorhydrate de naltrexone) est indiqué pour bloquer les effets pharmacologiques des opioïdes exogènes, afin d’aider les ex-opiodépendants ayant suivi une cure de désintoxication à demeurer abstinents. Aucune donnée ne montre que REVIA possède des bienfaits catégoriques sur le taux de rechute parmi les ex-opiodépendants qui s’administrent eux-mêmes le médicament après leur désintoxication. En effet, on ne doit s’attendre à des bienfaits thérapeutiques que si REVIA est administré dans des circonstances qui favorisent l’utilisation continue du médicament.

Dans le traitement de la dépendance à l’alcool, REVIA est indiqué comme partie d’un programme de counseling psychothérapeutique ou psychologique global destiné à favoriser l’abstinence et à réduire le risque de rechute. On n’a pas déterminé si REVIA est encore efficace après 12 semaines de traitement.

CONTRE-INDICATIONS

REVIA (chlorhydrate de naltrexone) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

1. 1. Traitement courant par des analgésiques opioïdes;
2. 2.

   Dépendance actuelle aux opioïdes ainsi que traitement d’entretien par des agonistes opiacés

   (comme la méthadone ou le LAAM [levo-α-acétylméthadol]);

3. 3. Sevrage aigu d’opioïdes (voir MISES EN GARDE);
4. 4. Échec au test de provocation au NARCAN^® (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
5. 5. Résultat positif du test de dépistage urinaire d’opioïdes.
6. 6.

   Antécédents d’hypersensibilité à REVIA ou à tout autre ingrédient de ce produit (voir

   Composition sous RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES). On ignore s’il existe une sensibilité croisée entre ce produit et la naloxone ou les autres opioïdes renfermant un cycle phénanthrène.

7. 7. Hépatite aiguë ou insuffisance hépatique.

MISES EN GARDE

Déclenchement d’un sevrage non intentionnel

Pour ne pas risquer de subir un syndrome de sevrage aigu ou de connaître une exacerbation d’un syndrome de sevrage subclinique préexistant, les patients devraient s’abstenir de prendre des opioïdes pendant au moins 7 à 10 jours avant le début du traitement par REVIA. Étant donné que l’absence d’opioïdes dans l’urine est rarement une preuve suffisante de l’absence totale d’opioïdes dans l’organisme, il peut être nécessaire d’effectuer un test de provocation au NARCAN^® pour réduire le risque que l’administration de REVIA précipite une réaction de sevrage. Le test au NARCAN^® est décrit dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Hépatotoxicité

REVIA (chlorhydrate de naltrexone) peut provoquer des lésions hépatocellulaires dose-dépendantes. Par conséquent, avant de prendre la décision d’amorcer un traitement par REVIA chez un patient donné, le médecin doit vérifier si celui-ci présente une lésion ou une maladie hépatiques infracliniques (voir PRÉCAUTIONS – Épreuves de laboratoire). REVIA est non seulement contre-indiqué chez les patients souffrant d’hépatite aiguë ou d’insuffisance hépatique, mais en raison de son potentiel hépatotoxique, son emploi doit être envisagé avec prudence même chez les patients qui présentent des signes d’hépatopathie moins grave ou qui ont des antécédents récents de maladie hépatique.

La preuve de l’hépatotoxicité de REVIA ne provient pas des études cliniques dans lesquelles ce médicament a été utilisé aux doses recommandées pour le blocage des effets des opiacés, ou pour le traitement de la dépendance à l’alcool (50 mg/jour). Cependant, la dose apparemment sûre n’est séparée de la dose hépatotoxique que par un multiple de cinq à peine, voire moins encore.

Il faut donc mettre les patients en garde contre le risque de lésion hépatique et leur conseiller d’interrompre l’emploi de REVIA et d’obtenir des soins médicaux s’ils ressentent des symptômes d’hépatite aiguë.

La preuve du potentiel hépatotoxique de REVIA découle essentiellement d’une étude contrôlée par placebo dans laquelle REVIA a été administré à des sujets obèses à des doses environ 5 fois plus élevées (300 mg/jour) que celles qui sont recommandées pour le blocage des récepteurs des opioïdes. Dans cette étude, 5 patients sur 26 à avoir reçu REVIA ont connu une hausse des transaminases sériques (c.-à-d. des concentrations maximales moyennes d’ALT allant d’un faible 121 à un taux élevé de 532, ou 3 à 19 fois la valeur initiale chez un sujet donné) après 3 à 8 semaines de traitement. Or même si les patients en question étaient en général cliniquement asymptomatiques et que les taux de transaminases de tous ceux qui ont été suivis sont retournés ou presque à leurs valeurs initiales après quelques semaines, le fait qu’aucune hausse de cette ampleur n’ait été observée chez aucun des 24 sujets de cette étude ayant reçu le placebo prouve bien que REVIA a un effet hépatotoxique direct (et non pas idiosyncrasique). Cette conclusion est étayée par les preuves d’autres études contrôlées avec témoins placebos dans lesquelles l’administration de doses de REVIA comprises entre 1 et 2 fois la quantité recommandée pour le traitement de l’alcoolisme ou le blocage des récepteurs des opiacés (50 mg/jour) a entraîné coup sur coup des hausses des transaminases sériques plus nombreuses et plus importantes que ne l’a fait le placebo, de même que par des comptes rendus faisant état d’une élévation des transaminases chez 3 patients atteints de la maladie d’Alzheimer sur 9 à avoir reçu jusqu’à 300 mg/jour de REVIA pendant 5 à 8 semaines lors d’un essai clinique ouvert.

Bien qu’aucun cas d’insuffisance hépatique causée par l’administration de REVIA n’ait jamais été signalé, on recommande aux médecins de considérer cette affection comme un risque possible du traitement et d’user avec REVIA de la même prudence que celle qu’ils observeraient avec tout autre médicament susceptible de causer des lésions hépatiques.

Tentative de contrecarrer le blocage

Bien que REVIA soit un antagoniste puissant doté d’un effet pharmacologique prolongé (24 à 72 heures), il ne produit pas un blocage sans appel. La possibilité donc de le surmonter est utile dans le cas des patients chez qui une anesthésie est nécessaire, mais elle comporte un risque potentiel chez les patients qui tentent de leur propre chef d’abolir le blocage produit par REVIA en s’administrant de fortes doses d’opioïdes exogènes. En effet, toute tentative de ce genre est très dangereuse pour le patient qui s’y prête et peut conduire à un surdosage mortel. Des lésions peuvent survenir, car la concentration plasmatique d’opioïdes exogènes atteinte immédiatement après leur administration aiguë peut être assez élevée pour contrecarrer le blocage des récepteurs. En conséquence, le patient peut être en danger immédiat de souffrir d’une intoxication opioïde potentiellement mortelle (p. ex. arrêt respiratoire, collapsus circulatoire). Les patients doivent être avertis des conséquences sérieuses de surmonter le blocage des récepteurs des opioïdes (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Existe aussi la possibilité qu’un patient ayant déjà reçu de la naltrexone réponde à des doses d’opioïdes plus faibles que les doses utilisées antérieurement, en particulier si la prise d’opioïdes a lieu de telle manière que les concentrations plasmatiques seraient encore élevées au moment où la naltrexone aura fini d’exercer ses effets thérapeutiques. Une telle situation pourrait entraîner une intoxication potentiellement mortelle (insuffisance ou arrêt respiratoire, collapsus circulatoire, etc.). Les patients doivent être avertis du fait qu’une fois le traitement par la naltrexone terminé, ils peuvent être plus sensibles qu’avant à de faibles doses d’opioïdes.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Traitement d’urgence de la douleur chez les patients qui reçoivent des doses de REVIA entraînant un blocage complet

Dans le cas où un patient qui reçoit des doses de REVIA entraînant un blocage complet doit recevoir une analgésie d’urgence, l’analgésie régionale, la sédation consciente par une benzodiazépine ou le recours à un analgésique non opioïde ou à l’anesthésie générale peuvent être des options envisageables. Si l’analgésie ne peut être obtenue qu’au moyen d’opioïdes, il est possible que le patient ait besoin d’une dose plus élevée que d’habitude et que la dépression respiratoire qui s’ensuit soit plus profonde et dure plus longtemps. En pareille circonstance, il est préférable d’utiliser un analgésique opioïde à action rapide avec lequel la durée de la dépression respiratoire sera la plus courte possible. La quantité d’analgésique administrée doit être ajustée en fonction des besoins du patient. Bien qu’aucune méthode pour neutraliser les effets d’un surdosage d’opioïdes chez les patients sous naltrexone n’ait été établie dans les études cliniques, l’administration de l’antagoniste des opioïdes qu’est la naloxone devrait être envisagée lors d’une tentative de neutralisation.

De plus, des effets dont la survenue ne dépend pas des récepteurs peuvent se manifester (p. ex. un œdème du visage, des démangeaisons, un érythème généralisé, causés probablement par la libération d’histamine). Quel que soit le médicament employé pour neutraliser l’effet du blocage par REVIA, le patient doit être sous la surveillance rapprochée d’un personnel spécialement formé, dans un milieu hospitalier doté de l’équipement et du personnel nécessaires à la réanimation cardiorespiratoire.

Interférence avec l’action de produits médicinaux contenant des opioïdes

Les patients sous REVIA ne doivent pas utiliser de produits qui contiennent des opioïdes, comme les préparations contre le rhume et la toux, les antidiarrhéiques et les analgésiques opioïdes. Si un produit exempt d’opioïde est disponible, celui-ci doit être utilisé de préférence.

Déclenchement accidentel d’un sevrage

De graves cas de syndrome de sevrage d’opioïdes déclenchés par l’ingestion accidentelle de REVIA ont été signalés chez des personnes opiodépendantes. En général, les symptômes sont apparus dans les 5 minutes suivant la prise de REVIA et ont persisté jusqu’à 48 heures durant. Des cas d’altération de l’état mental ont été signalés, dont la confusion, la somnolence et des hallucinations visuelles. Certains patients ayant perdu beaucoup de liquide en raison de vomissements et de diarrhées ont dû recevoir des liquides intraveineux. Dans tous les cas, les patients ont été suivis de près, et un traitement adapté à leurs besoins personnels leur a été administré.

L’emploi de REVIA n’élimine pas les symptômes de sevrage et ne les diminue pas non plus. Si REVIA est administré peu après le début de l’abstinence, il n’empêchera pas le patient d’éprouver tous les signes et symptômes associés au sevrage qu’il aurait éprouvés si REVIA n’avait pas été administré du tout. De nombreux effets secondaires connus sont associés au sevrage.

Patients exposés à un risque particulier

Insuffisance rénale : REVIA et son métabolite primaire sont excrétés principalement dans l’urine, aussi la prudence est-elle de mise lorsque ce médicament doit être administré à un patient souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : L’administration de chlorhydrate de naltrexone commande la prudence chez les insuffisants hépatiques. En effet, une augmentation de l’ASC de la naltrexone a été observée chez des patients souffrant de cirrhose compensée ou décompensée, les valeurs étant environ 5 et 10 fois plus élevées, respectivement, chez ces derniers que chez les sujets jouissant d’une fonction hépatique normale. Ces données suggèrent également que la variation de la biodisponibilité de la naltrexone est liée à la gravité de l’hépatopathie.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les interactions possibles entre REVIA et d’autres médicaments que les opioïdes. L’administration concomitante de REVIA et d’autres médicaments commande donc la prudence.

On ignore si l’administration concomitante de REVIA et de disulfirame est efficace et sans danger. Toutefois, l’utilisation concomitante de deux médicaments potentiellement hépatotoxiques n’est généralement pas recommandée, à moins que les bienfaits éventuels ne l’emportent sur les risques connus.

Des cas de léthargie et de somnolence ont été signalés chez des patients ayant reçu REVIA (chlorhydrate de naltrexone) et de la thioridazine en concomitance.

Suicide

C’est un fait connu que le risque de suicide est plus élevé chez les personnes qui abusent de drogues, qu’elles soient déprimées ou non. Le traitement par REVIA ne diminue en rien ce risque (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Épreuves de laboratoire

On recommande d’effectuer des épreuves destinées à déceler la présence de lésions hépatiques avant l’amorce du traitement par REVIA ainsi que périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE – Hépatotoxicité).

Afin de déceler le plus tôt possible toute lésion hépatique causée par REVIA, il est essentiel d’effectuer des tests périodiques chez tous les patients dès après le début du traitement. On recommande que l’évaluation de la fonction hépatique — à l’aide d’une batterie de tests appropriés pour déceler les lésions éventuelles — ait lieu une fois par mois au cours des six premiers mois du traitement. Après cette période, la fréquence des tests sera laissée au jugement clinique du médecin.

Diverses techniques de laboratoire avec lesquelles REVIA n’a pas d’interaction peuvent être utilisées pour séparer et détecter la morphine, la méthadone ou la quinine dans l’urine, notamment la chromatographie en couche mince, la chromatographie en phases gazeuse et liquide et la CLHP.

Altération de la fécondité

REVIA (100 mg/kg, environ 100 fois la dose thérapeutique utilisée chez l’être humain) a entraîné une augmentation significative des pseudogrossesses chez le rat. Une diminution du taux de conception des femelles accouplées a également été observée. On ignore la pertinence de ces observations quant à la fécondité chez l’être humain.

Emploi durant la grossesse

Comme aucune étude adéquate bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes, REVIA ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus. Le chlorhydrate de naltrexone a des effets embryocides et fœtotoxiques chez le rat et le lapin en doses respectivement 30 et 60 fois supérieures à la dose administrée chez l’homme.

Travail et accouchement

On ignore si REVIA a une incidence sur la durée du travail et de l’accouchement.

Allaitement

On ignore si REVIA est excrété dans le lait maternel humain, mais, comme plusieurs médicaments le sont, REVIA ne doit être administré durant l’allaitement que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Emploi chez les enfants

L’innocuité de REVIA chez les sujets de moins de 18 ans n’a pas été établie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Bien que les études cliniques exhaustives évaluant l’emploi de REVIA (chlorhydrate de naltrexone) chez des ex-opiodépendants désintoxiqués n’aient pu identifier un seul risque sérieux, des lésions hépatocellulaires causées par REVIA ont été observées lors d’études cliniques contrôlées par placebo chez 5 des 26 patients ayant été exposés à des doses allant jusqu’à 5 fois (300 mg/jour) la dose recommandée pour le blocage des récepteurs opiacés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Épreuves de laboratoire).

Exception faite de cette observation toutefois, les données dont on dispose n’indiquent pas que REVIA, quelle que soit la dose utilisée, cause quelque autre effet indésirable sérieux chez le patient « exempt d’opioïdes ». Il est d’une importance capitale de reconnaître que REVIA peut précipiter ou exacerber des signes et symptômes de sevrage chez tout patient qui n’est pas totalement sevré des opioïdes exogènes (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Symptômes s’apparentant à ceux du sevrage d’opioïdes

D’après les études de pharmacologie clinique menées chez des alcooliques et des volontaires, un petit pourcentage de patients pourraient connaître un ensemble de symptômes semblables à ceux du sevrage d’opioïdes, symptômes comprenant une tendance à pleurer constamment, de légères nausées, des crampes abdominales, de l’agitation, des douleurs osseuses ou articulaires, de la myalgie et des symptômes nasaux. De tels symptômes peuvent être attribuables aussi bien à la naltrexone qu’à un usage jusque-là occulte d’opioïdes. Plusieurs schémas posologiques de rechange ont été proposés pour tenter de réduire la fréquence de ces effets (voir Personnalisation de la dose).

Dépendance aux opioïdes

Effets signalés dans les tests cliniques, en sus des lésions hépatocellulaires : Les réactions indésirables suivantes ont été signalées à une fréquence supérieure à 10 % initialement ainsi que durant les essais cliniques sur REVIA dans le traitement de la dépendance aux opioïdes : troubles du sommeil, anxiété, nervosité, douleurs/crampes abdominales, nausées et/ou vomissements, manque d’énergie, douleurs articulaires et musculaires, céphalées.

La fréquence des événements suivants a été inférieure à 10 % : perte d’appétit, constipation, augmentation de la soif, hausse d’énergie, sensation d’abattement, irritabilité, étourdissements, éruptions cutanées, retard d’éjaculation, impuissance partielle et frissons.

Les manifestations suivantes se sont produites chez moins de 1 % des sujets :

Appareil respiratoire : congestion nasale, démangeaisons, rhinorrhée, éternuements, maux de gorge, excès de mucus ou de mucosités, troubles des sinus, respiration pénible, enrouement, toux, essoufflement.

Appareil cardiovasculaire : épistaxis, phlébite, œdème, hypertension artérielle, modifications non spécifiques de l’ÉCG, palpitations, tachycardie.

Appareil digestif : excès de gaz, hémorroïdes, diarrhée, ulcère.

Appareil locomoteur : douleur dans les épaules, les jambes ou les genoux, tremblements, secousses.

Appareil génito-urinaire : pollakiurie, dysurie, augmentation ou diminution de la libido.

Appareil tégumentaire : peau huileuse, prurit, acné, pied d’athlète, herpès labial, alopécie.

Fonction psychique : dépression, paranoïa, fatigue, agitation, confusion, désorientation, hallucinations, cauchemars, rêves désagréables.

Organes des sens : vue brouillée, sensation de brûlure, œdème, démangeaison et tension oculaires, photophobie; oreilles « bouchées », otalgie, acouphène.

Effets généraux : augmentation de l’appétit, perte de poids, gain de poids, bâillement, somnolence, fièvre, xérostomie, sensation de martèlement dans la tête, douleur inguinale, glandes enflées, douleurs dans le « côté », pieds froids, bouffées vasomotrices.

Expérience acquise après la commercialisation

Les données provenant de l’utilisation de REVIA après sa commercialisation montrent que la plupart des effets secondaires surviennent tôt et sont temporaires. Il n’est pas toujours possible de distinguer ces événements des signes et symptômes qui peuvent être dus au syndrome de sevrage. Les événements qui ont été signalés comprennent les effets suivants : anorexie, asthénie, douleur thoracique, fatigue, céphalée, bouffées vasomotrices, malaise, variation de la tension artérielle, agitation, étourdissements, hyperkinésie, nausées, vomissements, tremblements, douleur abdominale, diarrhée, hausse des enzymes hépatiques ou de la bilirubine, anomalies de la fonction hépatique ou hépatite, palpitations, myalgie, anxiété, confusion, euphorie, hallucinations, insomnie, nervosité, somnolence, pensées anormales, dyspnée, éruptions cutanées, augmentation de la transpiration et troubles de la vue.

Dépression, suicide, tentative de suicide et idéation suicidaire ont été signalés à la suite de l’utilisation, après sa commercialisation, de REVIA dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Aucune relation de cause à effet n’a été démontrée. D’aucuns ont émis l’hypothèse, dans la documentation médicale, que les opioïdes endogènes contribuent à diverses affections. Chez certaines personnes, l’utilisation d’antagonistes des opioïdes a été associée à une variation du taux basal de certaines hormones hypothalamiques, hypophysaires ou gonadiques. La portée clinique de tels changements n’est pas connue.

Épreuves de laboratoire

Exception faite des résultats anormaux de l’exploration fonctionnelle hépatique signalés dans les études menées par les chercheurs (voir MISES EN GARDE, PRÉCAUTIONS), les résultats des épreuves de laboratoire, comme les rapports d’effets indésirables, n’ont pas mis en évidence de patron constant d’anomalies qui pourrait être attribuées au traitement par REVIA.

Les deux catégories d’anomalies ayant été signalées le plus fréquemment dans les essais sur l’utilisation de REVIA pour le blocage des récepteurs des opiacés sont les anomalies de la fonction hépatique et la lymphocytose. Or ces anomalies sont courantes chez les alcooliques et les utilisateurs d’opioïdes parentéraux. Comme dans le cas des effets indésirables mentionnés ci-dessus, une large proportion des patients présentaient déjà des valeurs anormales au départ, ce qui ajoute du poids à la conclusion que les anomalies observées ne sont pas attribuables à REVIA.

Un purpura thrombocytopénique idiopathique a été signalé chez 1 patient susceptible d’avoir été sensibilisé à REVIA lors d’un traitement antérieur. Cette affection s’est dissipée sans laisser de séquelles après l’interruption du traitement par REVIA et l’amorce d’une corticothérapie.

Alcoolisme

REVIA a été administré une fois par jour à raison de 50 mg à un total de 93 patients dans le cadre de deux essais à répartition aléatoire à double insu de 12 semaines avec témoins placebos visant à évaluer l’efficacité de cet agent dans le traitement d’appoint de la dépendance à l’alcool. Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) associés à l’emploi de REVIA dans ces essais (fréquence supérieure d’au moins 5 % à celle qui a été observée chez les patients sous placebo) ont été les suivants : somnolence, nervosité, vomissements, perte de poids, xérostomie et baisse de la libido. La fréquence des effets secondaires ayant mené à l’abandon du traitement dans ces essais sur REVIA se décline comme suit : vomissements (5 %), agitation (2 %), insomnie (2 %), nervosité (1 %), somnolence (1 %), malaise (1 %). Le taux d’abandon en raison de céphalées a été de 1 % chez les patients sous naltrexone et de 2 % chez les patients sous placebo. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé durant ces deux essais.

En comparant le groupe sous naltrexone, le groupe sous placebo et le groupe témoin, on se rend compte que des cas de dépression, d’idéation suicidaire et de tentative de suicide ont été signalés dans chacun d’eux.

Plages de fréquence des effets indésirables résurgents

Bien qu’aucune relation de cause à effet avec REVIA ne soit soupçonnée, les médecins doivent être conscients du fait que le traitement par REVIA ne réduit pas le risque de suicide chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS).

ABUS DE DROGUES ET DÉPENDANCE

REVIA (chlorhydrate de naltrexone) est un antagoniste des opioïdes pur. Il n’entraîne ni dépendance physique, ni dépendance psychologique. On ignore dans quelle mesure un patient peut devenir tolérant à l’effet antagoniste de cet agent.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

L’expérience clinique du surdosage de REVIA (chlorhydrate de naltrexone) chez l’être humain est limitée. Dans une étude, des sujets ont reçu des doses quotidiennes de REVIA de 800 mg pendant une période allant jusqu’à une semaine sans qu’aucun signe de toxicité ne soit observé.

Traitement

Penser à communiquer avec un centre antipoison pour avoir les renseignements les plus récents. Étant donné qu’on ne possède pas d’expérience réelle concernant le traitement du surdosage de REVIA, on recommande que le patient reçoive un traitement symptomatique et soit surveillé de près.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Amorce du traitement par REVIA (chlorhydrate de naltrexone)

AUCUNE TENTATIVE DE TRAITEMENT NE DOIT ÊTRE ENTREPRISE SAUF SI LE MÉDECIN JUGE QU’IL N’Y A RAISONNABLEMENT AUCUNE POSSIBILITÉ QUE LE PATIENT AIT FAIT USAGE D’OPIOÏDES AU COURS DES 7 À 10 DERNIERS JOURS. EN CAS DE DOUTE QUANT À LA POSSIBILITÉ D’UNE DÉPENDANCE OCCULTE AUX OPIOÏDES, EFFECTUER UN TEST DE PROVOCATION AU NARCAN^® ET ATTENDRE QUE LE RÉSULTAT SOIT NÉGATIF AVANT DE TENTER D’AMORCER UN TRAITEMENT PAR REVIA (voir ci-dessous).

Traitement de la dépendance aux opioïdes

Le traitement par REVIA doit être amorcé selon les lignes directrices suivantes :

1. 1. Aucune tentative de traitement ne doit avoir lieu avant qu’une période de 7 à 10 jours se soit écoulée depuis que le patient a cessé de prendre des opioïdes. Une analyse d’urine à la recherche d’opioïdes doit être effectuée chez les patients qui font état eux-mêmes d’abstinence. Le patient ne doit pas présenter de signes de sevrage ni se plaindre de symptômes de sevrage.
2. 2. En cas de doute quant à la possibilité de dépendance occulte aux opioïdes, effectuer un test de provocation au NARCAN^® (voir ci-dessous). Ne pas tenter le traitement par REVIA si des signes de sevrage d’opioïdes sont encore présents après le test. Le test de provocation au NARCAN^® peut être répété après 24 heures.
3. 3. Le traitement doit être amorcé avec prudence, c’est-à-dire que la dose de REVIA doit être augmentée lentement. Pour ce faire, commencer par administrer 25 mg au début, puis observer le patient pendant 1 heure. Si aucun signe de sevrage n’est observé, le reste de la dose quotidienne de REVIA peut être administré au patient.

Une fois le traitement amorcé, l’administration de 50 mg de REVIA toutes les 24 heures produira un blocage clinique efficace contre les effets de l’administration parentérale d’opioïdes (plus spécifiquement, cette dose bloquera les effets d’une dose test de 25 mg d’héroïne administrée par voie intraveineuse). Si l’administration est supervisée, un schéma posologique flexible peut être envisagé. Ainsi le patient peut recevoir 50 mg de REVIA chaque jour de la semaine plus une dose de 100 mg le samedi, ou 100 mg aux deux jours, ou encore 150 mg aux trois jours. Bien que l’administration de doses plus élevées à intervalles plus longs puisse produire un blocage un peu moins prononcé, le patient peut être plus fidèle au traitement si les prises ont lieu toutes les 48 à 72 heures.

Plusieurs des études cliniques publiées dans la documentation médicale ont employé le schéma posologique suivant : 100 mg le lundi, 100 mg le mercredi et 150 mg le vendredi. Il semble que ce schéma posologique ait convenu à plusieurs patients sous naltrexone et qu’il leur ait permis de conserver leur état d’abstinence.

Traitement de l’alcoolisme

On recommande l’administration d’une dose de 50 mg une fois par jour.

Les études contrôlées par placebo qui ont montré l’efficacité de REVIA comme traitement d’appoint de l’alcoolisme ont utilisé un schéma posologique de 50 mg de REVIA 1 fois par jour pendant 12 semaines tout au plus. Ces essais n’ont pas évalué d’autres schémas posologiques ni d’autres durées de traitement.

Sont candidats au traitement pas REVIA les patients qui :

• consentent à prendre un médicament pour les aider à surmonter leur dépendance à l’alcool;
• n’ont pas pris d’opioïdes depuis 7 à 10 jours;
• ne souffrent pas de troubles hépatiques ou rénaux graves ou évolutifs (les lignes directrices typiques suggèrent que les résultats des tests hépatiques ne devraient pas dépasser 3 fois la limite supérieure de la normale et que le taux de bilirubine devrait être normal);
• ne sont pas allergiques à REVIA et ne présentent aucune contre-indication.

Pour plus amples renseignements, se reporter aux sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.

L’emploi de REVIA doit faire partie d’un programme de traitement global de la dépendance à l’alcool. Les facteurs associés à l’obtention de bons résultats comprennent : une prise en charge appropriée des affections comorbides, la fréquentation de groupes de soutien communautaires, la fidélité au traitement pharmacologique. On recommande, pour obtenir les meilleurs résultats possibles, de faire appel à des techniques visant à favoriser le respect du traitement dans toutes ses modalités, mais surtout du traitement pharmacologique.

L’efficacité de REVIA au-delà de 12 semaines de traitement n’a pas été établie.

TEST DE PROVOCATION AU NARCAN^®

Le test de provocation au NARCAN^® ne doit pas être effectué chez les patients qui présentent des signes ou ont des symptômes cliniques de sevrage d’opioïdes ni chez ceux dont l’urine contient des opioïdes. Le test de provocation au NARCAN^® peut être effectué par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Voie intraveineuse : Injecter 0,5 mL (0,2 mg) de NARCAN^® (0,4 mg/mL). Observer pendant 30 secondes si le patient présente des signes ou symptômes de sevrage. S’il n’y a aucun signe de sevrage, injecter 1,5 mL (0,6 mg) supplémentaire de NARCAN^® et observer le patient pendant 20 minutes additionnelles.

Voie sous-cutanée : Administrer 2 mL (0,8 mg) de NARCAN^® (0,4 mg/mL). Observer pendant 20 minutes si le patient présente des signes ou symptômes de sevrage.

Remarque : Certains patients, en particulier ceux qui souffrent de dépendance aux opioïdes, peuvent répondre à de plus faibles doses de NARCAN^®. Dans certains cas, une réponse diagnostique a été obtenue avec l’administration intraveineuse de 0,25 mL (0,1 mg) de NARCAN^® (0,4 mg/mL).

Interprétation du test : Observer les signes vitaux et surveiller si le patient présente des signes ou symptômes de sevrage, par exemple (liste non exhaustive) : nausées, vomissements, dysphorie, bâillements, sudation, larmoiement, rhinorrhée, congestion nasale, état de manque, manque d’appétit, crampes abdominales, sentiment de peur, érythème cutané, perturbation de la structure du sommeil, bougeotte, inconfort, trouble de la concentration, fluctuations cognitives, douleurs ou crampes musculaires, mydriase, horripilation, fièvre, variation de la tension artérielle, du pouls ou de la température, anxiété, dépression, irritabilité, dorsalgie, douleurs osseuses ou articulaires, tremblements, sensation d’insectes rampant sous la peau ou fasciculations. Si des signes ou symptômes de sevrage se manifestent, cela signifie que le test est positif; aucune autre dose de NARCAN^® ne doit être administrée.

Mise en garde : Le traitement par REVIA ne doit pas être amorcé si le test de provocation au NARCAN^® est positif. Refaire le test après 24 heures (voir Test de confirmation). Si le résultat est négatif, le traitement par REVIA peut débuter s’il n’y a pas d’autres contre-indications. En cas de doute quant aux résultats du test, suspendre l’administration de REVIA et répéter le test 24 heures plus tard (voir Test de confirmation).

Test de confirmation (au besoin) : Injecter 4 mL (1,6 mg) de NARCAN^® (0,4 mg/mL) par voie intraveineuse et surveiller de nouveau le patient pour voir s’il présente des signes ou symptômes de sevrage. Si aucun signe ou symptôme n’est observé, REVIA peut être administré au patient. En présence de signes ou symptômes de sevrage, suspendre l’administration de REVIA jusqu’à ce qu’un nouveau test au NARCAN^® indique que le patient ne court plus de risque.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de naltrexone

Dénomination systématique : 1) Morphinan-6-one,17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14- dihydroxy,(5α)-

1. 2) (5α)-17-(Cyclopropylméthyl)-4,5-époxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₃NO₄ • HCl

Masse moléculaire : 377,87

Description : Le chlorhydrate de naltrexone est un composé cristallin blanc hautement soluble dans l’eau (jusqu’à environ 100 mg/mL).

pKa₁ : 8,73

pKa₂ : 9,89

pH : 5,17 (solution aqueuse à 1 %)

Point de fusion (par ACD) : 270 ºC (avec décomposition ensuite)

Coefficient de partage : 1,6 (n-octanol/tampon phosphate 0,1 M à pH = 6,97 ± 0,02)

Composition

Les comprimés REVIA (chlorhydrate de naltrexone) contiennent 50 mg de chlorhydrate de naltrexone ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : silice colloïdale, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et Opadry^® jaune pâle YS-1-6378-G.

Conservation et stabilité

Conserver à température ambiante contrôlée (15 ºC – 30 ºC). Remettre dans un contenant fermé hermétiquement, conformément aux directives de l’USP.

PRÉSENTATION DES FORMES PHARMACEUTIQUES

^PrREVIA (chlorhydrate de naltrexone) à 50 mg est offert sous forme de comprimés pelliculés jaune clair, en forme de capsule et biconveves. Ils portent en creux la marque « REVIA » d’un côté, et de l’autre côté rainuré, le chiffre « 177 ». Flacons de 50 comprimés.