Nat-Citalopram : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

NAT-Citalopram (Citalopram bromhydrate) est indiqué pour

• Le soulagement des symptômes de maladie dépressive.

Le taux de rechute a été significativement plus faible dans citalopram chez les patients traités que chez les patients traités par placebo dans deux études contrôlées contre placebo, qui ont été menées sur une période de 24 semaines chez les patients ayant répondu à 6 ou 8 semaines de traitement aigu avec citalopram (voir, essais cliniques). Néanmoins, le médecin qui choisit d'utiliser citalopram pendant des périodes prolongées devraient périodiquement réévaluer l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

La gériatrie (≥65 ans) :

Les patients âgés devraient être administrés plus faibles doses et une plus faible dose maximale (voir Posologie et mode d'administration, la gériatrie et les avertissements et précautions, Populations particulières, la gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans):

Citalopram n'est indiqué pour une utilisation chez les patients de moins de 18 ans (voir la section Avertissements et précautions, Général, potentiel Association avec changements comportementaux et affectifs, y compris Automutilation).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui sont hypersensibles à citalopram bromhydrate ou à un ingrédient dans la formulation ou le composant du conteneur. Pour la liste complète, voir les formes posologiques, Composition et section de l'emballage de la monographie du produit.

INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE :

Cas de réactions graves ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRIS) en combinaison avec un IMAO) ou le traitement par IMAO réversible (RIMA), moclobemide, et chez les patients qui ont récemment cessé un SSRI et ont été démarrés sur un traitement par IMAO (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Avec la co-administration d'un SSRI avec IMAO, il y a eu des rapports de graves, parfois mortelles réactions y compris une hyperthermie, rigidité, myoclonie, autonome avec l'instabilité fluctuations possibles des signes vitaux, mentale et changements d'état, y compris l'extrême agitation progresse pour le délire et coma. Certains cas présentés avec des caractéristiques ressemblant à syndrome sérotoninergique.

Par conséquent, le citalopram ne devrait être utilisé en combinaison avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l'interruption du traitement avec un IMAO, (y compris linezolid, un antibiotique qui est réversible non sélective de la MAO inhibiteur et bleu de méthylène, un IMAO). De même, au moins 14 jours doit s'écouler après abandon citalopram traitement avant de commencer un traitement par IMAO.

PIMOZIDE

Citalopram ne devrait être utilisé en combinaison avec les médicaments antipsychotiques pimozide, que les résultats d'une étude contrôlée indiquent que l'utilisation concomitante est associée à un risque accru d'allongement du QTc par rapport à pimozide seul. Cette apparente interactions pharmacodynamiques s'est produite en l'absence d'une interaction pharmacocinétique cliniquement significative; le mécanisme est inconnu (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ).

ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT

Citalopram est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus intervalle QT prolongation ou souffrant de cardiopathies congénitales syndrome du QT long. (Voir la section Avertissements et précautions, des appareils de cardia-formation/QT prolongation; des réactions indésirables, post-marché des réactions indésirables; les interactions médicamenteuses; posologie ET ADMINISTRATION, SURDOSAGE).

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

GÉNÉRAL

ASSOCIATION POTENTIELS DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET AFFECTIFS, Y COMPRIS DES LÉSIONS AUTO-:

Pédiatrie : recevant un placebo Essai clinique données

• Les récentes analyses d’étude clinique contrôlée versus placebo bases de données de sécurité d’SSRIs et d'autres antidépresseurs récents suggèrent que l'utilisation de ces médicaments chez les patients âgés de moins de 18 ans peut être associée aux changements comportementaux et affectifs, y compris un risque accru d'idées suicidaires et le comportement plus que dans le groupe placebo.Les petits dénominateurs dans l'essai clinique de base de données, ainsi que la variabilité des taux placebo empêchent conclusions fiables sur la sécurité relative des profils parmi ces médicaments.

Adultes et enfants : données supplémentaires

• Il y a essai clinique et post-commercialisation rapports avec SSRIs et d'autres antidépresseurs récents, dans les deux enfants et adultes, d'une forte agitation-type les effets indésirables associés à l'automutilation et nuire à d'autres. Le brassage de type événements incluent : acathésie, l'agitation et les dés inhibition émotionnelle, responsabilité, l'hostilité, l'agression et dépersonnalisation. Dans certains cas, les événements ont eu lieu dans plusieurs semaines suivant le début du traitement.
• Rigoureuse surveillance clinique des idées suicidaires ou d'autres indicateurs de risque de comportement suicidaire est conseillée chez les patients de tous âges. Cela comprend la surveillance de l'agitation de type affectif et les changements de comportement.

La FDA une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo, des médicaments antidépresseurs chez des patients adultes âgés de 18 à 24 ans présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportements suicidaires avec des antidépresseurs comparativement au placebo.

Symptômes de sevrage

Les patients actuellement citalopram ne doit être interrompue brutalement, en raison du risque de symptômes de sevrage. Au moment de la décision médicale est faite pour interrompre un SSRI ou d'autres plus récents médicaments antidépresseurs, une réduction progressive de la dose plutôt qu'un arrêt brutal est recommandé.

L'ARRÊT DU TRAITEMENT AVEC CITALOPRAM :

Symptômes lorsque le traitement est interrompu sont communs, en particulier si l'interruption est brutale (voir EFFETS INDÉSIRABLES, EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉS APRÈS L'ARRÊT DU TRAITEMENT (OU RÉDUCTION DE LA DOSE) ).

Lorsque interruption du traitement, les patients doivent être surveillés pour des symptômes qui peuvent être associés à l'abandon. Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment de la durée et de la dose du traitement et le taux de réduction de la dose.

Des étourdissements, des troubles sensoriels, des troubles (y compris paresthésies), troubles du sommeil (y compris l'insomnie et intense rêves), l'agitation et de l'anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, maux de tête sont les réactions les plus fréquemment signalées.

En général, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée; toutefois, dans certains patients qu'ils peuvent être sévères dans l'intensité. Ils se produisent habituellement dans les premiers jours d'interruption du traitement, mais il y a eu de très rares rapports de tels symptômes chez les patients qui ont par inadvertance oublié une dose.

En général, ces symptômes sont autolimitation et résout généralement dans les 2 semaines, même si dans certains individus elles peuvent être prolongées (2-3 mois ou plus).

Il est donc conseillé de citalopram devrait progressivement être conique sur une période de plusieurs semaines ou plusieurs mois lors de l'arrêt traitement, conformément aux besoins du patient (voir posologie ET ADMINISTRATION, l'arrêt du traitement Citalopram ).

Si intolérable les symptômes surviennent à la suite d'une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, de la dose le titrage doit être géré sur la base de la réponse clinique du patient (voir effets indésirables, effets indésirables observés après l'arrêt du traitement (ou réduction de la dose) et Posologie et mode d'administration, l'arrêt du traitement Citalopram ).

Citalopram traitement pendant la grossesse - Effets sur les nouveau-nés

Des études sur la reproduction animale, le citalopram a été illustré d'avoir des effets néfastes sur

Embryon/fœtus et le développement postnatal, y compris effets tératogènes, lorsqu'il est administré à des doses supérieures à doses thérapeutiques humaines (voir toxicologie, la toxicité pour la reproduction). Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte; donc, le citalopram ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour le patient justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Post-marketing les rapports indiquent que certains les nouveau-nés exposés à SSRIs et d'autres antidépresseurs tardivement au cours du troisième trimestre ont développé les complications nécessitant une hospitalisation prolongée, assistance respiratoire, et le tube d'alimentation. Ces complications peuvent surgir immédiatement après la livraison. Lorsque l'on traite une femme enceinte avec citalopram durant le troisième trimestre de la grossesse, le médecin doit examiner soigneusement les risques et les avantages éventuels de traitement (voir la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Populations Particulières, femmes enceintes et allaitantes ; et posologie ET MODE D’ADMINISTRATION).

INTERFÉRENCE AVEC COGNITIF ET PERFORMANCES DU MOTEUR

Dans les études chez des volontaires sains, le Citalopram à des doses de 40 mg/jour n'a pas altéré fonction cognitive ou performances psychomotrices. Toutefois, certains médicaments psychotropes peuvent altérer le jugement, la pensée ou compétences du moteur. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite automobile ou l'utilisation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que Citalopram n'affecte pas leur nuire.

Fracture osseuse risque :

Des études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de fractures osseuses après exposition à certains antidépresseurs, y compris SSRIs/SNRIs. Les risques semblent être plus importants dans les premières phases du traitement, mais d'importants risques accrus ont été également observés lors des étapes ultérieures de traitement. La possibilité de la rupture doit être considérée dans le soin des patients traités avec Citalopram. Les patients âgés et les patients avec d'importants facteurs de risque de fractures osseuses devraient être avisés de possibles effets indésirables qui augmentent le risque de chutes, tels que des vertiges et une hypotension orthostatique, surtout dans les premiers stades du traitement mais aussi bientôt après le retrait. Données préliminaires provenant d'études observationnelles montrent association des SSRIs/SNRIs et une faible densité minérale osseuse chez les hommes âgés et les femmes.

Jusqu'à ce que de nouvelles informations deviennent disponibles, un possible effet de densité minérale osseuse avec traitement à long terme avec SSRIs/SNRIs, y compris Citalopram, ne peut être exclu, et peut être un problème potentiel pour les patients qui souffrent d'ostéoporose ou principaux facteurs de risque de fractures osseuses.

Les PRÉCAUTIONS suivantes sont répertoriées par ordre alphabétique.

CARCINOGENÈSE ET MUTAGENÈSE

Des données animales, voir Partie II : section toxicologie.

MALADIES CARDIO-VASCULAIRES

LES PATIENTS ATTEINTS D'UNE MALADIE CARDIAQUE

Citalopram n'a pas été systématiquement évalué chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou instable maladie cardiaque. Les patients avec ces diagnostics étaient généralement exclus des études cliniques au cours de la drogue l'évaluation précommercialisation.

Dans les essais cliniques, le Citalopram provoqué de petites mais statistiquement significatif diminue de fréquence cardiaque (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, ECG ). En conséquence, la prudence doit être observée lorsque citalopram est instauré chez les patients ayant des troubles préexistants lente fréquence cardiaque.

ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT ET TORSADES DE POINTE

Citalopram peut causer une dose-dépendante augmentation de l'intervalle QT (voir COATRAINDICATIONS; des réactions indésirables, réactions indésirables; les interactions MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION, UN SURDOSAGE).

Événements de torsade de pointes, fibrillation ventriculaire, un arrêt cardiaque, et les cas de mort subite ont été rapportés pendant le post commercialisation de Citalopram. Torsade de pointes est un polymorphe une tachyarythmie ventriculaire. Généralement, le risque de torsade de pointes augmente avec l'amplitude de l'intervalle QT/QTc long produites par la drogue. Torsade de pointes peuvent être asymptomatiques ou expérimentés par le patient comme des étourdissements, des palpitations, une syncope, ou saisies. Si elle est soutenue, torsade de pointes peuvent progresser de fibrillation ventriculaire et mort subite d'origine cardiaque.

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, positive et contrôlée, traverser étude a été réalisée chez des sujets sains(N= 119) pour examiner les effets du citalopram 20 mg/jour et 60 mg/jour à intervalles ECG (individuellement corrigé QTcNi intervalle) lorsqu'il est administré en fonction de l'escalade plusieurs doses (9 jours à 20 mg/jour, 4 jours à 40 mg/jour, 9 jours à 60 mg/jour). La moyenne maximale (limite supérieure du 95% un intervalle de confiance bilatéral) différences de placebo étaient 8,5 (10,8) et 18,5 (21,0) msec de 20 mg et 60 mg citalopram, respectivement. Les effets de la 40 mg/jour dose n'étaient pas étudiées, mais sont prédit à environ 13ms (estimation de valeur QTcNI).

• Citalopram ne doit être dosée au-dessus de 40 mg/jour.
• Chez les patients qui sont CYP2C19 métaboliseurs lents âgés ou les patients prenant simultanément
• La cimétidine ou un autre du CYP2C19 inhibiteur, Citalopram ne doit être dosée à 20 mg/jour.
• L'hypokaliémie, hypomagnésémie doit être corrigée avant l'initiation du traitement et contrôlé périodiquement.
• Monitorage de l'ECG est recommandé chez les patients ayant des facteurs de risque de torsades de pointes, comme l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent, bradyarrhythmias, ou les patients des traitements concomitants que prolonger l'intervalle QT ou chez les patients ayant modifié le métabolisme. ex. insuffisance hépatique.

SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME

LES PATIENTS DIABÉTIQUES

Citalopram n'a pas été systématiquement évalué chez les patients diabétiques car le diabète constitue un critère d'exclusion. Bien que 13 patients aient reçu l'insuline pendant les études, ce nombre est trop petit pour que l'on puisse déterminer si Citalopram affecte la réponse à l'insuline. Événements rares d'hypoglycémie ont été rapportés. Avec un traitement sérotonine chez les patients souffrant de diabète peut modifier contrôle glycémique (l’hypoglycémie et l'hyperglycémie). Citalopram doit être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques sur l'insuline ou d'autres antidiabétiques oraux.

HÉMATOLOGIE

SAIGNEMENTS ANORMAUX

SSRIS et SNRIs y compris Citalopram, peut augmenter le risque de saignements par anormale causant agrégation plaquettaire. Utilisation concomitante de l'acide acétylsalicylique (AAS), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la warfarine, et autres anticoagulants peut ajouter à ce risque. Rapports de cas et d'études épidémiologiques (cas-témoins et de cohorte design) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec de reuptake de sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Purge les événements liés aux SSRIs et SNRIs utiliser ont varié, allant des ecchymoses, hématomes, épistaxis, pétéchies et à la vie des hémorragies menaçant.

Les patients doivent être mis en garde sur le risque de saignement associé à l'utilisation concomitante de Citalopram et les NSAIDS, ASA, ou avec d'autres médicaments agissant sur la coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) .La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de trouble de la coagulation ou prédisposant conditions (par ex. une thrombopénie).

INSUFFISANCE HÉPATIQUE/BILIAIRE/PANCRÉATIQUE

INSUFFISANCE HÉPATIQUE SÉVÈRE

Chez les sujets avec une insuffisance hépatique, le Citalopram jeu a sensiblement diminué et les concentrations plasmatiques, ainsi que demi-vie d'élimination ont sensiblement augmenté (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE clinique, pharmacocinétique, Populations spéciales, insuffisance hépatique). Par conséquent, l'utilisation du Citalopram chez les patients ayant une insuffisance hépatique devrait être abordée avec prudence et à une plus faible dose maximale est recommandée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement de la dose, une insuffisance hépatique).

NEUROLOGIQUE

LES SAISIES

Citalopram n'a pas été systématiquement évalué chez les patients avec une convulsion. Ces patients étaient exclus des études cliniques au cours de la précommercialisation de tests Citalopram. Dans les essais cliniques, les saisies produite dans 0,25 % des patients traités avec Citalopram et dans 0,23 % des patients traités avec le placebo. Comme les autres antidépresseurs, le Citalopram doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques. Le médicament doit être interrompu en tout patient qui développe les saisies.

SYNDROME SÉROTONINERGIQUE/SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES (SMN) –COMME ÉVÉNEMENTS

En de rares occasions syndrome sérotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques-comme les événements ont eu lieu en association avec un traitement par SSRIs, y compris citalopram, particulièrement lorsqu'il est administré en association avec d'autres sérotoninergiques et/ou neuroleptiques. Comme ces syndromes peuvent entraîner des susceptibles de mettre en danger la vie, le traitement par Citalopram doit être interrompu si de tels événements (caractérisé par les regroupements de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, des troubles du système nerveux autonome l'instabilité possible de fluctuations rapides des signes vitaux, état mental changements, y compris la confusion, de l'irritabilité, agitation extrême progresse d'délire et coma) surviennent et de soutien traitement symptomatique doit être lancé. Citalopram ne devrait être utilisé en combinaison avec inhibiteurs de la MAO ou la sérotonine-précurseurs (tels que L-tryptophane, oxitriptan) et doit être utilisé avec prudence en combinaison avec d'autres médicaments sérotoninergiques (les triptans, certains antidépresseurs tricycliques, lithium, le tramadol, millepertuis) en raison du risque de sérotoninergiques syndrome (voir CONTRE-INDICATIONS et Les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments Sérotoninergiques, Les Triptans ).

OPHTALMOLOGIC

LE GLAUCOME

Comme avec les autres SSRIs/SNRIs, le Citalopram peut causer mydriase et doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant soulevé pression intraoculaire ou ceux avec glaucome à angle étroit.

PSYCHIATRIQUES

LE SUICIDE

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, l'automutilation et le suicide (liée au suicide événements). Ce risque persiste jusqu'à rémission significative. Comme amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. C'est le général l'expérience clinique que le risque de suicide peut augmenter dans les premières phases de la reprise. Par conséquent, les risques élevés les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement avec Citalopram et il faudrait tenir compte de l'éventuelle nécessité d'hospitalisation. Afin de minimiser la possibilité que le surdosage, prescription pour Citalopram devrait être écrite pour la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne gestion du patient.

D'autres troubles psychiatriques pour lesquels citalopram est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de suicide-événements connexes. En outre, ces conditions peuvent être co-morbides de troubles dépressifs majeurs. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant un épisode dépressif majeur devrait donc être observés lors du traitement de patients avec d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de suicide-événements connexes, ou ceux présentant un degré significatif d'idées suicidaires avant le début du traitement, sont plus à risque d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et devrait recevoir une surveillance étroite pendant le traitement. En outre, il y a une possibilité d'un risque accru de comportement suicidaire chez les jeunes adultes.

Les patients (et les personnes qui s'occupent des patients) devrait être averti de la nécessité de surveiller l'apparition de ces événements et de demander immédiatement un avis médical si ces symptômes présents. (Voir LA SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS : Potentiel Association avec changements comportementaux et affectifs , y compris Self-Harm ).

L'ACTIVATION DE MANIE/HYPOMANIE

Dans des essais contrôlés contre placebo avec Citalopram, dont certaines ont inclus des patients ayant des troubles bipolaires, de manie/hypomanie a été rapportée chez 0,1 % des 1027 patients traités avec Citalopram versus aucun des 426 patients traités par le placebo. L'activation de manie/hypomanie a également été signalée dans une petite proportion de patients avec des troubles affectifs traités avec d'autres antidépresseurs commercialisés. Si un patient entre dans une phase maniaque, le Citalopram devrait être abandonnée.

Comme avec tous les médicaments efficaces dans le traitement de la dépression, le Citalopram doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes maniaques. Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale de trouble bipolaire. Les patients souffrant de trouble bipolaire peuvent présenter un risque accru de rencontre manique épisodes lorsqu'ils sont traités par antidépresseurs seuls. Par conséquent, la décision d'initier un traitement symptomatique de la dépression ne devrait être faite après que les patients ont été adéquatement évalué pour déterminer si elles sont à risque de trouble bipolaire.

LES ÉLECTROCHOCS (ECT)

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée du Citalopram et ECT n'ont pas été étudiées et par conséquent, la prudence est souhaitable.

INSUFFISANCE RÉNALE

HYPONATRÉMIE

Hyponatrémie et SIADH (syndrome d’inappropriée hormone antidiurétique sécrétion) ont été rapportés comme un rare événement défavorable à l'utilisation du Citalopram, comme avec les autres SSRIS. La majorité de ces événements ont été chez les personnes âgées, certains chez des patients prenant les diurétiques ou qui ont autrement volume-appauvri. Personnes âgées patients de sexe féminin en particulier semblent être un groupe à risque.

INSUFFISANCE RÉNALE

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Depuis, aucune information n'est disponible sur la pharmacocinétique ou effets pharmacodynamiques de Citalopram, chez des patientes présentant une fonction rénale diminuée (clairance de la créatinine < 30 ml/min), Citalopram doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

POPULATIONS SPÉCIALES

Fertilité masculine :

Les données animales ont montré que citalopram peut-être affecter la qualité du sperme (voir toxicologie, fertilité). Les rapports de cas humains avec certains ISRS ont montré qu'un effet sur la qualité du sperme est réversible. Impact sur la fertilité humaine n'a pas pu être observé.

Femmes enceintes:

La sécurité du Citalopram pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, le Citalopram ne doit être utilisé pendant la grossesse, à moins que, de l'avis du médecin, les avantages escomptés pour le patient dépassent nettement les risques éventuels pour le fœtus.

Complications à la suite fin du troisième trimestre l'exposition aux SSRIs : Post-marketing les rapports indiquent que certains les nouveau-nés exposés à SSRIs comme Citalopram et autres antidépresseurs tard au cours du troisième trimestre ont développé les complications nécessitant une hospitalisation prolongée, assistance respiratoire, et le tube d'alimentation. Ces complications peuvent surgir immédiatement après la livraison.

Signalé constatations cliniques ont inclus détresse respiratoire, cyanose, apnée, les saisies, la température l'instabilité, difficulté d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, une hyperréflexie, tremblements, commotionné, irritabilité, constante et pleurer. Ces fonctionnalités sont compatibles avec l'une ou l'autre un effet toxique direct des SSRIs et d'autres plus récents anti-dépresseurs, ou, éventuellement, un abandon des drogues syndrome. Il convient de noter que, dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec syndrome sérotoninergique (voir LA SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Neurlogic, Syndrome sérotoninergique). Lors du traitement d’une femme enceinte avec Citalopram au cours du troisième trimestre de la grossesse, le médecin doit examiner soigneusement les risques potentiels et les avantages du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement de la dose, le traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre).

Risque d'PPHN et l'exposition aux SSRIs (y compris Citalopram):

Des études épidémiologiques sur l'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) ont montré que l'utilisation des SSRIs (y compris citalopram) au cours de la grossesse, notamment utilisé à la fin de la grossesse, a été associée à un risque accru de PPHN. HTAPPN survient dans les 1 à 2 par 1 000 naissances vivantes dans la population générale et est associé à une morbidité néonatale et La mortalité. Dans une rétrospective étude cas-témoin de 377 femmes dont les enfants sont nés avec HTAPPN et 836 femmes dont les enfants sont nés en bonne santé, le risque pour les pays en développement HTAPPN était d'environ six fois plus élevé pour les nourrissons exposés à SSRIs après la 20e semaine de gestation par rapport à des nourrissons qui n'avaient pas été exposés aux antidépresseurs pendant la grossesse (Rapport 6,1 ,

95% IC 2.2 -16.8). Une étude à partir des données de la Médicale suédois registre des naissances pour 831 324 enfants nés en 1997-2005 ont révélé un risque accru d'HTAPPN d'environ 2-pli associé avec patient-maternelle utilisation des SSRIs dans le premier trimestre de la grossesse (risque Ratio 2,4 , IC à 95% 1,2 - 4,3 ), et un risque accru d'HTAPPN d'environ 4-pli associé à une combinaison de patient-maternelle utilisation des SSRIs dans le premier trimestre de la grossesse et des consultations prénatales SSRI prescription en fin de grossesse (risque Ratio 3,6 , IC à 95% 1,2 (- 8,3 pour cent).

Les femmes allaitantes;

La sécurité du Citalopram pendant l'allaitement n'a pas été établi. Citalopram est excrété dans le lait maternel humain. Citalopram ne doit être administré aux femmes qui allaitent sauf si, de l'avis du médecin traitant, les bénéfices attendus pour le patient nettement emportent sur les risques potentiels pour l'enfant; dans ce cas, l'enfant devra être étroitement surveillée.

Pédiatrie (< 18 ans) : Citalopram n'est indiqué pour une utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir la SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, potentiel Association avec changements comportementaux et affectifs, y compris l'automutilation).

La gériatrie (≥65 ans) : Les patients âgés devraient être administrés doses plus faibles et une plus faible dose maximale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement de la dose , la gériatrie ) Dans les essais cliniques, 800 patients âgés (≥65 ans) ont été traités avec Citalopram. De ces 298 patients étaient ≥75 ans. Dans une étude pharmacocinétique (N=11, âge 73 à 90 ans), la clairance a sensiblement diminué et la demi-vie prolongée. Dans une étude pharmacocinétique en dose multiple, l'aire sous la courbe (AUC) et la demi-vie du S-citalopram ont augmenté d'environ 50% à l'état d'équilibre chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. (Voir ACTION ET pharmacologie clinique, pharmacocinétique, Populations spéciales et conditions, la gériatrie ). Dans une 6-semaine étude contrôlée versus placebo, environ un nombre égal de patients ont reçu Citalopram à 20 ou 30 mg par jour, comme la dose finale. Dans environ 5% des patients, la dose finale était de 10 mg par jour (voir ESSAIS CLINIQUES ).

LES EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables Aperçu

Au cours de la précommercialisation développement clinique, 3652 patients ont reçu Citalopram pour le traitement de la dépression. Parmi ces patients, 66% étaient des femmes et 34% étaient des hommes. L'âge moyen des patients était de 50 ans, avec 70% <60 ans (30% <40 ans, 40% 40 à 59 ans) et 30% étant ≥60 ans. Les effets indésirables observés avec Citalopram sont en général modérées et transitoires. Ils ont généralement atténué pendant la première ou les deux premières semaines de traitement.

Essai clinique des réactions indésirables

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques la réaction indésirable taux Observé dans les essais cliniques peut ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament. Effets indésirables des médicaments informations issues des essais cliniques est utile pour identifier les drogues les effets indésirables liés et pour rapprocher des taux.

Conclusions défavorables observés à court terme, les essais contrôlés versus placebo

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Dans le court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo, essais cliniques de Phase III, 15,9 % (163/1027) des patients Citalopram a interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable. Le taux d'arrêt chez les patients traités par placebo était de 7,7 % (33/426).

Les événements associés à l'arrêt du traitement par Citalopram à 1% ou plus de patients à un taux d'au moins deux fois supérieure à celle du placebo, étaient les suivants : nausées ( 4,1 % vs 0,0 %), l'insomnie ( 2,4 % vs 1,2 %), somnolence ( 2,4 % vs 1,2 %), étourdissements ( 2,3 % vs 0,7 %), vomissements ( 1,3 % vs 0,0 %), agitation ( 1,2 % contre 0,0 %), asthénie ( 1,1 % vs 0,5 %), et la sécheresse de la bouche ( 1,1 % vs 0,2 %).

Incidence des événements indésirables dans les études versus placebo

Le tableau 1 énumère l'incidence du traitement les effets indésirables survenus en 1027 déprimé les patients qui ont reçu Citalopram à des doses allant de 10 à 80 mg/jour dans le groupe placebo de jusqu'à 6 semaines dans la durée. Événements inclus sont ceux qui se produisent à 2% ou plus des patients traités par Citalopram, et dont l'incidence chez les patients traités par Citalopram était supérieure à l'incidence chez les patients traités par placebo. Les effets indésirables rapportés ont été classées à l'aide de la norme Organisation Mondiale de la santé (OMS) -dictionnaire terminologique.

Le prescripteur doit être conscient du fait que ces chiffres ne peuvent pas être utilisées pour prédire l'incidence des événements indésirables au cours de pratique médicale habituelle où caractéristiques du patient et les autres facteurs diffèrent de celles qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, la cité fréquences ne peuvent pas être comparées avec les chiffres obtenus auprès d'autres investigations cliniques impliquant différents traitements, utilise, et les enquêteurs. Les chiffres qu'il a cités, cependant, ne fournir au médecin prescripteur avec certains base pour estimer la contribution relative de la consommation de drogue et non-facteurs liés au médicament de l'événement défavorable taux d'incidence dans la population étudiée.

Tableau 1 : Traitement de prélevée événements indésirables * incidence en essais cliniques contrôlés versus placebo,

* Événements inclus sont ceux qui se produisent à 2% ou plus des patients traités par Citalopram bromhydrate, et pour lequel l'incidence chez les patients traités par Citalopram bromhydrate était supérieure à l'incidence chez les patients traités par placebo.

¹ Statistiquement significativement une plus forte incidence dans le citalopram groupe (p <0.05 ).

² Dénominateur utilisé était pour les femmes seulement (n=623 pour Citalopram bromhydrate; n=245 pour le placebo).

³ Dénominateur utilisé était pour les hommes uniquement (n=404 pour Citalopram bromhydrate; n=181 pour le placebo)

Les événements suivants ont une incidence plus élevée dans le groupe placebo contre le citalopram groupe : asthénie, douleurs dans le dos, maux de tête, vertiges, constipation, palpitations, insomnie, vision anormale.

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables survenus dans Citalopram chez les patients traités au cours du court terme, contrôlées versus placebo avec une incidence supérieure ou égale à 10% ont été : nausées, bouche sèche, une somnolence et une augmentation de la transpiration (tableau 1).

Dose-dépendance des événements indésirables

Le lien potentiel entre la dose de Citalopram et l'incidence d'un événement indésirable A été examinée dans une dose fixe à court terme, contrôlée versus placebo, les patients ont reçu Citalopram à des doses de 10, 20, 40 ou 60 mg par jour. L'incidence de la diarrhée, bouche sèche, fatigue, insomnie, augmentation de la transpiration, des nausées et une somnolence était liée à la dose,.

Mâle et femelle dysfonctionnements sexuels avec SSRIS

Tout dysfonctionnement sexuel fait souvent partie de la dépression et d'autres troubles psychiatriques, il y a de plus en plus de preuves que le traitement par SSRIs peut inciter côté sexuel effets. C'est un domaine difficile à étudier, parce que les patients ne peuvent pas spontanément rapport les symptômes de cette nature, et que, par conséquent, c'est la pensée que côté sexuel effets avec SSRIs peut être sous-estimée.

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, à court terme les études cliniques, l'incidence rapportée de baisse de la libido, troubles éjaculation (principalement l'éjaculation et retard éjaculation échec), et de l'impuissance dans mâle déprimé les patients recevant Citalopram (N= 404) était de 3,7 %, 6,2 %, et 3,2 %, respectivement. Dans femelle appuyée les patients recevant Citalopram (N= 623), le nombre des cas signalés de baisse de la libido et anorgasmie était de 1,3 % et 1,1 %, respectivement. Le nombre des cas signalés de chacun de ces événements indésirables était ≤1% entre mâle et femelle appuyée les patients recevant le placebo.

Changements de poids

Les patients traités par Citalopram dans les essais contrôlés ont connu une perte de poids d'environ 0,5 kg par rapport à aucun changement pour les patientes sous placebo.

ECG

Analyses rétrospectives des électrocardiogrammes de Citalopram-traités (N=779 <60 ans et N=313 ≥60 ans) et placebo (N=74 <60 ans et N=43 ≥60 ans) les patients ont indiqué que Citalopram diminue fréquence cardiaque. Chez les patients <60 ans, la diminution moyenne était d'environ 5 bpm, tandis que chez les patients ≥60 ans, moyenne diminue variait entre 5 à 10 pulsations par minute. Après la baisse initiale, la mesure de la fréquence cardiaque est resté diminué mais stable pendant de longues périodes de temps ( jusqu'à un an de plus de 100 jeunes et plus de 50 patients âgés). L'effet a été réversible dans environ une semaine après l'arrêt du traitement.

Dans la 6-semaine, dose fixe, étude dose-réponse, la moyenne diminue de la fréquence cardiaque varie entre 2-6 bpm dans le 20-60 mg/jour plage de dose, mais l'effet ne semble pas être liée à la dose, et était indépendant de l'égalité entre les sexes. Chez les patients traités par placebo cœur les taux sont restés inchangés. Les différences de fréquences cardiaques entre Citalopram- et des patients traités par placebo étaient statistiquement significatives. PARAMETRES ECG, y compris l'intervalle QT, sont restés inchangés.

Les réactions indésirables après l'arrêt du traitement (ou réduction de la dose)

Il y a eu des rapports d'effets indésirables sur la suppression du Citalopram (particulièrement lorsque brutales), y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : étourdissements, rêves anormaux, des troubles sensoriels, des troubles (y compris paresthésies et choc électrique sensations), l'agitation et de l'anxiété, l'indifférence affective, affaiblit la concentration, maux de tête, migraine, tremblements, nausées et/ou vomissements, troubles du sommeil (y compris l'insomnie et intense rêves), de la confusion, de la diarrhée, palpitations, irritabilité, troubles visuels et transpiration, ou d'autres symptômes qui peuvent être d'importance clinique (voir la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS : SYMPTÔMES DE SEVRAGE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement de la dose , l'arrêt du traitement Citalopram ).

Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes ou tout autre symptôme inhabituel. Une réduction progressive de la posologie au cours d'une période d'au moins une à deux semaines, plutôt que d'arrêt brutal est recommandé pour réduire le risque de réactions de sevrage. Généralement, ces événements sont d'intensité légère à modérée et sont autolimitation, cependant, chez certains patients qu'ils peuvent être sévères et/ou prolongée. Il est donc conseillé de citalopram lorsque le traitement n'est plus nécessaire, l'abandon progressif par dose oblique doit être effectué. Si intolérable les symptômes surviennent à la suite d'une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, de la dose le titrage doit être géré sur la base de la réponse clinique du patient. Les symptômes associés au sevrage ont été signalés pour d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir LA SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS : symptômes de sevrage et posologie ET ADMINISTRATION, POSOLOGIE recommandée et ajustement de la dose, l'arrêt du traitement Citalopram ).

D'autres événements indésirables observés au cours de l'évaluation précommercialisation de Citalopram

Les événements décrits ci-dessous comprennent tous les événements indésirables qui ont été signalés dans l'ensemble du programme de développement de Citalopram (N= 3652). Tous les événements signalés sont inclus, sauf ceux qui sont déjà répertoriés dans le tableau 1 et les événements qui se sont produits dans un seul patient. Il est important de souligner que, bien que les événements signalés se soient produite pendant le traitement avec Citalopram, ils n'étaient pas nécessairement causés par elle. Les événements sont énumérés à l'aide des critères suivants :

• Fréquents : effets indésirables survenus à une ou plusieurs reprises dans au moins 1/100 patients
• Infréquenté t : les effets indésirables survenus dans moins de 1/100 patients mais au moins en 1/1000 patients
• Rare : les effets indésirables survenus dans moins de 1/1000 patients.

Corps entier - TROUBLES GÉNÉRAUX : Fréquents : symptômes pseudo-grippaux, non pathologique traumatisme, la douleur. Peu fréquents : intolérance à l'alcool, réaction allergique, allergie, douleur à la poitrine, œdème, bouffées de chaleur, douleur à la jambe, malaise, frissons, syncope. Rare : œdème périphérique, la mort subite, blessures traumatiques.

Troubles cardiovasculaires : Fréquent : hypotension orthostatique, tachycardie. Peu fréquents : angine de poitrine, d'arythmie, de bradycardie, insuffisance cardiaque, accidents vasculaires cérébraux, œdème déclive, extrasystoles ventriculaires, le rinçage, l'hypertension, l'hypotension, l'infarctus du myocarde, ischémie myocardique, ischémie périphérique. Rare : aggravé l'hypertension, bloc de branche, arrêt cardiaque, artère coronaire trouble, ECG anormal, troubles cardiaques, phlébite, supraventriculaire extrasystoles ventriculaires.

Troubles du système nerveux central et périphérique : Fréquents : migraine, paresthésies.

Peu fréquents : démarche traînante, ataxie, convulsions, dysphonie, dystonie, troubles extrapyramidaux, hyperkinésie, hypertonie, hypoesthésie, hypokinésie, contractions musculaires involontaires, crampes dans les jambes, névralgie, trouble de l'élocution, vertiges. Rare : coordination anormale, convulsions grand lta, hyperesthésie, ptosis, troubles sensoriels et de la stupeur.

Le collagène trouble : Rare : la polyarthrite rhumatoïde.

Troubles endocriniens : Rare : goitre, gynécomastie, hypothyroïdie.

Système gastro-intestinal : troubles fréquents : flatulence. Peu fréquents : colite, abcès dentaires, Une dysphagie, éructation, gastrite, gastroentérite, troubles gastro-intestinaux (non spécifiée), hémorroïdes, augmentation de la salivation, des dents, le meulage, le mal de dents. Rare : appendicite, œsophagites, ulcère gastrique, reflux gastro-œsophagien, gingivite, stomatite, dent désordre, stomatite ulcéreuse.

HÉMATOPOÏÉTIQUE et lymphatique troubles : Peu fréquents : anémie, épistaxis, hyperleucocytose, purpura. Rare : trouble de la coagulation, saignements gingivaux, granulocytopénie, hématome, leucopénie, lymphadénopathie, hyperlymphocytose, embolie pulmonaire.

Troubles hépatiques et biliaires Affections du système : Peu fréquents : cholécystite, autres organes accrue, gamma-GT, augmenté ALT. Rare : bilirubinémie, AST a augmenté, la jaunisse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : perte d'appétit, perte de poids, augmentation du poids. Peu fréquents : jambe œdème, la xérophtalmie. Rare : déshydratation, œdème, hypoglycémie, hypokaliémie, élévation des phosphatases alcalines, l'obésité, la soif.

Système Musculo-squelettique troubles : Peu fréquents : arthralgies, arthrite, arthrose, dystonie, faiblesse musculaire, myalgies. Rare : troubles osseux, bursite, ostéoporose, troubles tendon. Néoplasme : Rare : tumeurs mammaires malignes femelle.

Troubles psychiatriques : Fréquents : anormal rêver, aggravé la dépression, l'amnésie, une apathie, une confusion, dépression, troubles concentration, augmentation de l'appétit, les troubles du sommeil, tentative de suicide. Peu fréquents : réflexion anormale, réaction agressive, hallucination, de dépersonnalisation, de l'abus des drogues, la toxicomanie, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, augmentation de la libido, manique réaction, de névrose, paranoïaque, réaction paroniria, psychose, dépression psychotique. Rare : réaction catatonique, l'hystérie, troubles de la personnalité.

Troubles de la reproduction, Femelle : Fréquents : orgasme anormal Peu fréquents : aménorrhée, douleur mammaire, l'allaitement nonpuerperal, ménorragie, troubles menstruels, syndrome prémenstruel, salpingite, les grossesses, sécheresse vaginale, vaginite. Rare : élargissement de la poitrine, hémorragie vaginale.

Troubles de la reproduction, Mâle : Peu fréquents : pénis trouble, trouble bénigne, testais désordre.

Mécanisme résistance troubles : Peu fréquents : abcès, infection fongique, herpès simplex infection, otite, infection virale. Rares : Infections bactériennes, monilias, sepsis. Troubles du système respiratoire : Peu fréquents : bronchite, toux, dyspnée, la pneumonie. Rare : asthme, bronchospasme, augmenté des expectorations, laryngite, pneumopathie, troubles respiratoires.

Peau et appendice troubles : Fréquent : prurit, éruption cutanée. Peu fréquents : acné, alopécie, dermatite, sécheresse cutanée, eczéma, réaction de photosensibilité, psoriasis, éruption érythémateuse, rash maculo-papuleuses, une décoloration de la peau, de l'urticaire. Rare : cellulite, diminution de la sudation, hypertrichose, ) dépistage, chez tous, prurit ani.

Sens spéciaux, la Vision, l'audition et troubles vestibulaires : Fréquents : hébergement anormale. Peu fréquents : conjonctivite, douleurs, douleurs oculaires, mydriase, altération du goût, acouphènes. Rare : anomalie oculaire, kératite, photophobie.

Système urinaire troubles : fréquents : polyurie. Peu fréquents : urinaires anormaux, cistitis, hématurie, fréquence mictionnel, incontinence urinaire, rétention urinaire, infection des voies urinaires. Rare : dysurie, œdème facial, oligurie, calculs rénaux, douleur rénale.

Après le marché réactions indésirables

Au cours des 22 années d'expérience post-marketing, il est estimé que plus de 138 millions de patients ont été traités avec citalopram, ce qui correspond à plus de 34 millions de patients ans de traitement.

Les événements indésirables suivants ont été identifiés au cours du post approbation utilisation de citalopram. Ces événements sont signalés volontairement sur une population de taille incertaine, et il n'est pas possible d'estimer de façon fiable leur fréquence ou d'établir une relation de causalité avec l'exposition des drogues.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

APERÇU

L'alcool

Bien que Citalopram ne potentialise pas les facultés cognitives et psychomotrices effets de l'alcool chez des volontaires, l'utilisation concomitante d'alcool et Citalopram devrait être évitée.

La cimétidine

Citalopram ne doit être dosée au-dessus de 20mg/jour chez les patients recevant la cimétidine.

Médicaments du SNC

Interactions de drogue n'ont pas été spécifiquement étudiée entre citalopram et autres médicaments. Compte tenu des principaux effets sur le SNC de citalopram, la prudence devrait être utilisée comme avec d'autres SSRIs citalopram lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments.

Cytochrome P450 isoenzymes

Utilisation de modèles in vitro sur des microsomes hépatiques, la biotransformation du citalopram à ses métabolites déméthylé représentent au total a été montré à dépendre à la fois du CYP2C19 et du CYP3A4, avec une petite contribution de CYP2D6. Des études ont également indiqué que citalopram est un faible inhibiteur du CYP2D6 et CYP2C19 et une faible ou négligeable inhibiteur du CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et CYP2E1. Bien que citalopram a un faible potentiel d'interaction médicamenteuse cliniquement significative, la prudence est recommandée, lorsque citalopram est co-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6, et qui ont un index thérapeutique étroit.

Une étude in vitro utilisant des microsomes hépatiques a montré que le kétoconazole et oméprazole réduit le taux de formation du métabolite demethylcitalopram de citalopram à 45-60% et 75-85 % de contrôle, respectivement. Comme les données ne sont pas disponibles à partir de multi-dose études pharmacocinétiques, la possibilité que le jeu de citalopram sera diminué lorsque Citalopram est administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, le fluconazole ou l'érythromycine), ou un inhibiteur puissant du CYP2C19 (par ex., oméprazole, esoméprazole, fluvoxamine, lansoprazole, la ticlopidine), devrait être considéré.

Citalopram 20 mg/jour est la dose maximale recommandée pour les patients prenant concomitante du CYP2C19 inhibiteurs en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT.

En outre, une étude à dose unique de escitalopram co-administré avec un plusieurs doses de la cimétidine, un non-spécifiques inhibiteur du CYP, a entraîné des changements importants dans la plupart des paramètres pharmacocinétiques du escitalopram. L'ensemble voies métaboliques d’escitalopram et citalopram sont qualitativement similaires et l'interaction potentielle d’escitalopram est attendue À ressemblent beaucoup à ceux de citalopram. Ainsi, cela permet pour l'extrapolation à de précédentes études avec escitalopram.

Diverses publications scientifiques ont reconnu que les principaux composants dans du jus de pamplemousse peut agir comme un inhibiteur du CYP3A4. Citalopram est également métabolisé par d'autres isoenzymes pas touchés par jus de pamplemousse, à savoir du CYP2C19 et du CYP2D6.

Médicaments affectant fonction plaquettaire (p. ex. Les NSAIDs, ASA et d'autres anticoagulants)

Libération de sérotonine par les plaquettes joue un rôle important en hémostase. Des études épidémiologiques de l'étude cas-témoin et de cohorte conception qui ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments psychotropes qui interfèrent avec de reuptake de sérotonine et l'apparition de upper saignements gastro-intestinaux ont également montré que utilisation simultanée d'un AINS,ASA ou d'autres anticoagulants peuvent potentialiser le risque de saignement.

Modifié effets anticoagulants, y compris une augmentation des saignements, ont été signalés lorsque SSRIs et SNRIs sont co-administrés avec la warfarine. Les patients recevant de la warfarine la thérapie doit être surveillé attentivement lorsque citalopram est lancé ou arrêté. (Voir la SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, hématologie, saignements anormaux.)

Médicaments qui prolongent l'intervalle QT

Monitorage de l'ECG est recommandé si citalopram est administré avec traitements concomitants qui ont démontré prolongation de l'intervalle QT (voir CONTRE-INDICATIONS, AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS; LES EFFETS INDÉSIRABLES/POST-MARCHÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES DES MÉDICAMENTS, DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES/PRÉSENTATION/Cytochrome P450 isoenzymes et cimétidine; Posologie et mode d'administration)

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc :

L'utilisation concomitante de citalopram avec une autre drogue connus pour allonger l'intervalle QT/QTc devrait être soigneusement examinée pour déterminer que le bénéfice thérapeutique est supérieur au risque potentiel encouru. Médicaments qui ont été associées à l'intervalle QT/QTc prolongation et/ou torsade de pointes incluent, mais ne sont pas limitées à, les exemples de la liste suivante.

Chimique/classes pharmacologiques sont répertoriés si certains, mais pas nécessairement tous, membres de la classe ont été impliqués dans l'intervalle QT/QTc long et/ou torsade de pointes :

• Classe IA antiarythmiques (p. ex., procaïnamide, disopyramide):
• Classe III antiarythmiques (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide):
• Classe IC antiarythmiques (p. ex., propafénone):
• Antipsychotiques (p. ex., la chlorpromazine, pimozide, halopéridol, droperidol, ziprasidone):
• Antidépresseurs tricycliques (p. ex., la fluoxétine, la venlafaxine, tricycliques/tetracyclic antidépresseurs par ex., l'amitriptyline, l'imipramine, maprotaline)
• Les opioïdes (p. ex., la méthadone)
• Macrolides et analogues (p. ex., l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le tacrolimus)
• Quinolones orales (p. ex., la moxifloxacine, la lévofloxacine, la ciprofloxacine)
• Antipaludéens (p. ex., la quinine et la chloroquine)
• Antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole,voriconazole)
• Du dompéridone; 5-hydroxytriptamine (5-HT) 3 antagonistes du récepteur (p. ex., l'ondansétron);
• La tyrosine kinase inhibiteurs (p. ex. sunitinib, nilotinib, lapatinib)
• Histone deacetylase inhibiteurs (p. ex. ,vorinostat)
• Bêta-2 agonistes adrenoceptor(par ex., le salmétérol, le formotérol).

L'utilisation du citalopram devrait être soigneusement examiné avec les médicaments qui peuvent perturber l'ionogramme (voir la section Avertissements et précautions), y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

• Boucle, diurétiques, et diurétiques connexes
• Laxatifs et lavements
• Amphotéricine B
• Dose élevée des corticoïdes.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Chez les patients recevant SSRIs en combinaison avec un MAOI), il y a eu des rapports de graves, parfois mortelles, les réactions y compris une hyperthermie, rigidité, myoclonie, autonomic instabilité possible de fluctuations rapides des signes vitaux, et mentale change d'état, y compris l'extrême agitation progresse pour le délire et coma. Ces réactions ont également été rapportés chez des patients qui ont récemment cessé SSRI traitement et ont été lancés sur un MAOI. Certains cas présentés avec des caractéristiques ressemblant à syndrome sérotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques. Citalopram ne devrait être utilisé en combinaison avec un MAOI, (y compris linezolid, un antibiotique qui est réversible non sélectifs de la MAO inhibiteur et bleu de méthylène, qui est un MAOI) ou dans les 14 jours suivant l'interruption du traitement avec un MAOI. De même, au moins 14 jours doit s'écouler après abandon Citalopram traitement avant de commencer un traitement par MAOI (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments sérotoninergiques

Basé sur le mécanisme d'action du citalopram et le risque de syndrome sérotoninergique, la prudence est conseillée lorsque Citalopram est co-administré avec d'autres médicaments ou des agents qui peuvent affecter les neurotransmetteurs sérotoninergiques systèmes, tels que le tryptophane, les triptans, inhibiteurs de la recapture, lithium, le tramadol, ou le millepertuis, le fentanyl et ses analogues, dextrométhorphane, le tramadol, tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine. (Voir la section Avertissements et précautions, Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques (SMN) -comme événements). Utilisation concomitante de Citalopram et inhibiteurs de la MAO (y compris linezolid et bleu de méthylène), est contre-indiquée (voir Contre-indications).

Les triptans (5HT1 agonistes)

Cas de la vie en danger syndrome sérotoninergique ont été signalés pendant utilisation combinée des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRIS) /la sérotonine noradrénaline inhibiteurs spécifiques de la recapture (SNRIs) et les triptans. Si un traitement concomitant avec Citalopram et un triptans a est justifiée du point de vue clinique, observation attentive du patient est conseillé, en particulier pendant le traitement ouverture et augmentation de la dose (voir la section Avertissements et précautions : Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques (SMN) -comme événements).

Racémique Citalopram

Citalopram est un mélange racémique de R-citalopram et S-citalopram, le plus tard étant l'isomère actif. Comme escitalopram (Cipralex ® ), est l'isomère actif de racémique citalopram, les deux médicaments ne doit pas être pris ensemble.

D'autres drogues

Aucune interaction pharmacodynamique ont été noté dans les essais cliniques où Citalopram a été administré de façon concomitante avec les benzodiazépines (anxiolytiques et hypnotiques), des analgésiques (AINS, non-ains), les antihistaminiques antihypertenseurs ou autres médicaments cardiovasculaires. Interactions pharmacocinétiques entre citalopram et ces médicaments n'ont pas été spécifiquement étudiée.

Les interactions médicamenteuses

Lorsque les études sont décrites dans cette section, elles ont été effectuées dans les jeunes, en bonne santé, surtout des hommes volontaires. En outre, certaines de ces études, à savoir les interactions avec métoprolol, la warfarine, la digoxine, l'imipramine, la lévomepromazine et, utilisé uniquement des doses uniques ces médicaments, bien que Citalopram a été donné à plusieurs reprises pour atteindre état stable. Ainsi, les données ne sont pas disponibles chez les patients qui serait recevant ces médicaments sur une base permanente à doses thérapeutiques.

LA DROGUE-INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Bien qu'il existe une possibilité théorique de pharmacocinétique interactions du produit résultant de la co-administration de citalopram avec du jus de pamplemousse, l'apparition d'une interaction est considéré comme peu probable (voir DU CYTOCHROME P450 ISOENZYMES) .

LA DROGUE-HERB INTERACTIONS

St-John 's Millepertuis : En commun avec d'autres SSRIs, interactions pharmacodynamiques entre

Citalopram et la phytothérapie St-John 's millepertuis peut se produire et peut entraîner des effets indésirables.

LA DROGUE-LABORATOIRE INTERACTIONS

Interactions avec les tests de laboratoire n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

CONSIDÉRATIONS DOSAGE

• Citalopram n'est indiqué pour les enfants de moins de 18 ans (voir la SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, potentiel Association avec changements comportementaux et affectifs, y compris Self-Harm )
• Général: Citalopram doit être administré une fois par jour, le matin ou le soir, avec ou sans nourriture.

POSOLOGIE RECOMMANDÉE ET AJUSTEMENT POSOLOGIQUE

Adultes

Citalopram doit être administré en une seule dose orale de 20 mg/jour. Chez les patients qui ne répondent pas de façon appropriée, une augmentation de la posologie à un maximum de 40 mg/jour doit être examiné. Augmentation de la dose devrait généralement se produisent à intervalles d'au moins une semaine.

Traitement des femmes enceintes

La sécurité du Citalopram pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, le Citalopram ne doit être utilisé pendant la grossesse, à moins que, de l'avis du médecin, les avantages escomptés pour le patient dépassent nettement les risques éventuels pour le fœtus.

Post-commercialisation rapports indiquent que certains les nouveau-nés exposés à SSRIs comme Citalopram et d'autres nouveaux antidépresseurs tardivement au cours du troisième trimestre ont développé les complications nécessitant une hospitalisation prolongée, assistance respiratoire, et le tube d'alimentation (voir LA SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Populations Particulières, femmes enceintes). Lors du traitement des femmes enceintes avec Citalopram au cours du troisième trimestre de la grossesse, le médecin doit examiner soigneusement les risques potentiels et les avantages du traitement. Le médecin peut envisager obliques Citalopram au cours du troisième trimestre.

La gériatrie (≥ 65 ans) :

Une plus longue demi-vie et une diminution de la clairance a été démontrée dans les personnes âgées, donc plus faibles doses et une plus faible dose maximale devrait être considéré. Il peut être souhaitable de commencer à 10 mg par jour et titrer vers le haut comme nécessaire et toléré. Une dose orale unique de 20 mg/jour est la dose recommandée pour la plupart des personnes âgées malades. Certains patients peuvent répondre à une 10 mg/jour dose (voir ESSAIS CLINIQUES ). La dose peut être augmentée à un maximum de 20 mg/jour en cas de besoin et toléré. Comme pour les autres SSRIs, devront être traités avec prudence femmes âgées les patients qui peuvent être plus sensibles aux effets indésirables tels qu'une hyponatrémie et SIADH (syndrome de inapproprié hormone antidiurétique sécrétion) (voir LA SECTION AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, système endocrinien et métabolisme, hyponatrémie).

Insuffisance hépatique sévère

Doses devrait être limitée à l'extrémité inférieure de la plage de dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée insuffisance. En conséquence, une première dose orale unique de 10 mg par jour est recommandée. Ensuite, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse du patient et le jugement clinique.Chez les patients ayant une fonction hépatique devraient recevoir des doses de pas plus de 20 mg/jour (voir la section Avertissements et précautions, insuffisance hépatique/biliaire/pancréatique, insuffisance hépatique). Citalopram doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Étant donné qu'il n'y a aucune information disponible sur les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques effets de Citalopram chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, le Citalopram doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

CYP2C19 des métaboliseurs lents

Une dose initiale de 10 mg par jour pendant les deux premières semaines de traitement est recommandé pour les patients qui sont connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C19. La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour selon la réponse du patient (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, pharmacocinétique ).

Traitement d'entretien

Évaluation de Citalopram dans deux études contrôlées contre placebo a montré que son efficacité antidépresseur a été maintenu pour des périodes allant jusqu'à 24 semaines, après 6 ou 8 semaines de traitement initial (total de 32 semaines) (Voir ESSAIS CLINIQUES ). Dans le flexible étude de dose, la grande majorité des patients recevaient 20 mg ou 40 mg/jour deux doses de 12 et 24 semaines. En cours de traitement, la posologie doit être maintenu au plus bas niveau effectif et les patients doivent être réévaluées régulièrement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement.

Passage des Patients ou à partir d'un IMAO

Au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption d'un traitement par IMAO et initiation du traitement avec Citalopram. De même, au moins 14 jours doit être respecté après l'arrêt Citalopram avant de commencer un traitement par IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS ).

L'interruption du traitement Citalopram

Les symptômes associés à l'interruption ou réduction de la posologie de Citalopram ont été signalés. Les patients doivent être surveillés pour ces et d'autres symptômes lors de l'arrêt traitement ou pendant réduction de la posologie (voir la section Avertissements et précautions, des symptômes de sevrage et les réactions négatives ).

Une réduction graduelle de la dose sur une période d'au moins une à deux semaines plutôt que soudaine cessation est recommandé pour réduire le risque de réactions de sevrage. Si intolérable les symptômes surviennent à la suite d'une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, de la dose le titrage doit être géré sur la base de la réponse clinique du patient (voir la section

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, dépendance/tolérance, les symptômes de sevrage vu sur Arrêt) DE SÉROTONINE ET LES EFFETS INDÉSIRABLES, EFFETS INDÉSIRABLES APRÈS L'ARRÊT DU TRAITEMENT (OU RÉDUCTION DE LA DOSE).

Dose oubliée

Dans le cas où une dose a été omise, le patient doit prendre la dose suivante lorsqu'elle est due.

SURDOSAGE

Dans les études cliniques avec racémique citalopram, il n'y avait pas de rapports fatale citalopram surdoses de jusqu'à 2000 mg. tous les patients ont guéri. Les événements de torsade de pointes ont été signalés au cours de la dose avec citalopram pendant le post-marché utiliser (voir CONTRE-INDICATIONS, AVERTISSEMENTS et précautions, de maladies cardio-vasculaires; effets REACTIONS/ Post-Market des effets indésirables des médicaments, les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION) .Lorsque spécifié, ces surdoses étaient dans la gamme de 800-1000 mg.

Données cliniques complètes sur citalopram surdosage sont limitées et de nombreux cas impliquent des surdoses concomitante d'autres drogues et/ou d'alcool. Cas mortels de citalopram surdosage n'a été rapporté avec citalopram seul; toutefois, la majorité des cas mortels ont impliqué un surdosage de traitements concomitants. Post-commercialisation rapports d'une surdose de drogue impliquant citalopram ont inclus les décès avec citalopram seul ainsi que non-décès par surdose de jusqu'à 5200 mg.

Bien que la plupart des patients récupérés sans séquelle, 3 décès par surdose de racémique citalopram seul ont été rapportés dans la littérature (doses de 2800 mg, 2880 mg et 3920 mg).

Cas mortels de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients qui ont eu une surdose de moclobémide (Manerix® Disponible sous forme) et Citalopram (voir la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS:

Neurologiques, Syndrome sérotoninergique). Les concentrations plasmatiques de moclobémide ont entre 16 et 90 mg/L (fourchette thérapeutique : De 1 à 3 mg/L) et ceux de Citalopram entre 0,3 et 1,7 mg (concentration thérapeutique : 0,3 mg/L). Cela indique qu'une relativement faible dose de Citalopram, donnés avec une surdose de moclobémide représente un risque grave pour le patient.

Les symptômes suivants ont été observés au surdosage rapportés de citalopram : agitation, auriculaire et d'arythmie ventriculaire, une bradycardie, bloc de branche, arrêt cardiaque, confusion, convulsions, coma, cyanose, étourdissements, modifications de l'ECG, hyperventilation, hypotension, hypertension, perte de conscience, mydriase, nausées, QRS prolongation, allongement de l'intervalle QT, rhabdomyolyse, saisie, syndrome sérotoninergique, somnolence, stupeur, sueurs, tachycardie, torsade de pointes, de tremblements, et des vomissements.

La prise en charge du surdosage

Établir et maintenir une voie aérienne afin d'assurer une ventilation suffisante et d'oxygénation. Le lavage gastrique et l'utilisation de charbon activé doit être examiné. Le lavage gastrique doit être effectué dès que possible après l'ingestion orale. Cardiaques et surveillance des signes vitaux sont recommandés, et le général symptomatique et des mesures de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique de Citalopram Monitorage de l'ECG est conseillé en cas de surdosage.

En raison du grand volume de distribution du Citalopram, diurèse forcée, dialyse, l hémoperfusion sur et exsanguino-transfusion sont peu susceptibles d'être d'avantage.

Pour gérer un surdosage, la possibilité d'une intoxication polymédicamenteuse doit être considéré comme

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Citalopram est hautement sélectif et puissant de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) inhibiteur de la recapture avec peu d'effets sur le recaptage neuronal de la noradrénaline (NE) et dopamine (DA). La capacité du citalopram à potentialiser activité sérotoninergiques dans le système nerveux central via l'inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine est pensé pour être responsable de son action antidépresseur. La tolérance de l'inhibition du recaptage de la sérotonine est pas induits par long terme (14 jours) chez le rat le traitement avec citalopram.

Pharmacodynamie

Citalopram est nulle ou très faible affinité pour une série de récepteurs notamment sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT2, la dopamine D1 et D2, α1-, α2-, β-adrénergiques, histamine H1, cholinergiques muscariniques, benzodiazépines, gamma acide aminobutyrique (GABA) et récepteurs opioïdes.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l'administration d'une dose orale unique de citalopram (40 mg) de volontaires sains de sexe masculin, des pics de concentration dans le sang s'est produite à environ 4 heures (de 1 à 6 heures). La biodisponibilité absolue du citalopram était d'environ 80 % (plage 52 à 93 %) par rapport à la dose intraveineuse. Absorption n'était pas affectée par les aliments.

Distribution : Après la perfusion intraveineuse chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume apparent de distribution (Vd)β était d'environ 12 l/kg (de 9-17 L/kg), indiquant une forte distribution tissulaire; (Vd)β orale était d'environ 17 l/kg (de 14-21 l/kg). La liaison du citalopram et de ses métabolites déméthylé aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 80%.

L'unique et multiple-dose pharmacocinétique de citalopram est linéaire et proportionnelle à l'augmentation de la dose dans un intervalle de doses allant de 10 à 60 mg/jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les patients dans les 1 à 2 semaines. À une dose quotidienne de 40 mg, la concentration plasmatique moyenne est d'environ 83 ng/mL (n= 114) avec une plage de 30 à 200 ng/ml. Citalopram ne s'accumule pas lors d'un traitement à long terme. Une relation claire entre citalopram niveaux plasmatiques et la réponse thérapeutique ou d'effets secondaires n'a pas été établie.

Métabolisme : Citalopram est métabolisé dans le foie à demethylcitalopram (DCT), didemethylcitalopram (DDCT), citalopram-N-oxyde et un deaminated acide propionique dérivé.

Des études in vitro montrent que DCT, DDCT et citalopram-N-oxyde également inhiber l'neuronale de reuptake de sérotonine, mais sont moins sélectifs et moins puissant que le composé d'origine et sont de moindre importance clinique. Inchangé citalopram est le composé prédominant dans le plasma.

Des études in vitro ont indiqué que la biotransformation du citalopram à ses métabolites déméthylé représentent au total dépend à la fois du CYP2C19 et du CYP3A4, avec une petite contribution de CYP2D6. Une dose initiale de 10 mg est recommandée pour connaître les métaboliseurs lents du CYP2C19 (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION ).

Elimination : La demi-vie d'élimination du citalopram (t2β) est d'environ 37 heures (plage : 30 -42 heures) qui permet aux recommandation d'une prise quotidienne. Le citalopram systémique clairance plasmatique (CLS) est de 0,33 L/min. Citalopram est principalement éliminé par le foie (85%) et le reste par les reins ; environ 12% (plage 6-21%) de la dose quotidienne est excrétée dans les urines sous forme inchangée citalopram.

Populations spéciales et les Conditions

La gériatrie : les patients âgés (4 hommes et 7 femmes âgés de 73 à 90 ans), a reçu 20 mg/jour de dose citalopram pour 3-4 semaines. Les personnes âgées dans l'équilibre, les concentrations plasmatiques à l'état étaient élevés (106 ng/ml), la demi-vie prolongée (1,5 - 3,75 jours) et l'écart a diminué ( 0,08 - 0,3 L/min).

Une élévation de citalopram niveaux plasmatiques est survenue à un âge plus précoce chez les femmes que chez les hommes. Dans cette population, doses plus faibles et une plus faible dose maximale de citalopram sont recommandés (voir la section Avertissements et précautions, Populations particulières, la gériatrie et posologie ET ADMINISTRATION , Posologie recommandée et ajustement de la dose, la gériatrie ).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du citalopram ont été comparés chez des patients présentant une fonction hépatique (3 femelles et 6 mâles chez les patients âgés de 41 - 60 ans) à celles que l'on voit chez 12 volontaires sains de sexe masculin (21 ans - 43 ans). Chez des patients présentant une fonction hépatique la terminale de citalopram a approximativement doublé (83 heures contre 37 heures), état stable citalopram concentrations a augmenté de 61% et clairance orale a diminué de 37 %. Par conséquent, l'utilisation du citalopram chez des patients présentant une fonction hépatique devrait être abordée avec prudence et faible doses maximales devraient être prescrits (voir la SECTION AVERTISSEMENTS et précautions spéciales, Populations, insuffisance hépatique et posologie ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement de la dose, insuffisance hépatique ).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints de légère à modérée réduction de la fonction rénale (4 femelles et 3 mâles chez les patients âgés de 30 à 55 ans), citalopram a été éliminée plus lentement que dans 12 volontaires sains de sexe masculin (âgés de 21-43 ans); la demi-vie était de 49 heures ou 37 heures. Toutefois, une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'influence notable sur la cinétique de citalopram. À l'heure actuelle, aucune information n'est disponible pour traitement chronique des patients avec sévèrement réduit fonction rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min).

STOCKAGE ET STABILITÉ

NAT-Citalopram comprimés doivent être stockés dans un endroit sec à température ambiante entre 15° et 30°C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

NAT-Citalopram (Citalopram bromhydrate) est disponible comme "blancs à blanc cassé coloré, ovale, et comprimés pelliculés ayant ligne score sur un côté et imprimé avec "N" sur le Côté gauche et "C" sur le côté droit et empreinte de non-côté préfaçonné avec " 20" (pour 20mg comprimés) et " 40" (pour 40mg comprimés).

10MG : Blanc à blanc cassé coloré, ovale, comprimés pelliculés empreinte " C " sur un côté et ' 10' de l'autre côté.

10 Mg comprimés : Chaque blanc à blanc cassé coloré, ovale, rayées, comprimés pelliculés. Empreinte "C" d'un côté et " 10" de l'autre côté, contiennent 10 mg citalopram (comme citalopram bromhydrate) et suivant les ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, glycérol, crospovidone, stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du macrogol 4000, dioxyde de titane. Bouteilles de 100's et 1000's comprimés.

20 Mg comprimés : Chaque blanc à blanc cassé coloré, ovale, rayées, comprimés pelliculés. Imprimé sur côté préfaçonné avec "N" sur le côté gauche et "C" sur le côté droit. Empreinte sur la non-côté préfaçonné avec " 20 ", contenant 20 mg citalopram (comme citalopram bromhydrate) et suivant les ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, glycérol, crospovidone, stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du macrogol 4000, dioxyde de titane. Emballage Blister de 30 comprimés (3x10 'S ), bouteilles de 100 et 500 de comprimés.

40 Mg comprimés : Chaque blanc à blanc cassé coloré, ovale, rayées, comprimés pelliculés. Imprimé sur côté préfaçonné avec "N" sur le côté gauche et "C" sur le côté droit. Empreinte sur la non-côté préfaçonné avec " 40 ", contiennent 40 mg citalopram (comme citalopram bromhydrate) et suivant les ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, glycérol, crospovidone, stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du macrogol 4000, dioxyde de titane. Emballage Blister de 30 comprimés (3x10 's) et flacons de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

INFORMATION SUR LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom : Citalopram bromhydrate

Nom chimique : (RS)-1- [ 3- (dimethylamino)propyl] -1-( p -flurophenyl)-5-

Phthalancarbonitrile, monohydrobromide

Formule structurelle :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₂BrFN₂O

Poids moléculaire : 405,30

Caractéristiques

physico-chimiques

Propriétés :

Description : Blanc à blanc cassé, matière cristalline n'ayant plus qu'une légère

Odeur.

Point de fusion : 185°C -188°C

PH : 5,5 - 6,5 ( 0,5 % w/v dans l'eau)

PKA : 9,5 (microdilueur)

Solubilité : Eau (modérément soluble)

L'éthanol (soluble)

Chloroforme (librement soluble)

Éther diéthylique (très légèrement soluble)

Coefficient de Partition : Log P (octanol/tampon phosphate pH 7,4 ) - 1,57

ESSAIS CLINIQUES

TABLEAU RÉCAPITULATIF DE LA BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE DES DONNÉES

Ouvrez étiqueté, randomisée deux traitements, deux-période, deux-séquence dose unique, crossover étude de bioéquivalence de citalopram bromhydrate 40mg comprimés (internationaux de produits pharmaceutiques génériques Limited), en comparaison avec le CelexaTM contenant citalopram bromhydrate 40mg comprimés (Forest Pharmaceuticals Inc, filiale de Forest Laboratories, Inc) St. Louis, au Missouri, en 24 (+2 stand by) adultes sains, sujets humains sous conditions jeun

* IPG-Citalopram, fabriqués par International des produits pharmaceutiques génériques Ltd.

† Le Celexa fabriqués par Forest Pharmaceuticals Inc, filiale de Forest Laboratories, Inc. de St. Louis, Missouri, USA

§ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV%) uniquement

€ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV%) uniquement

** Indiquer % Intervalle de confiance ( c'est-à-dire 90% ou 95%) de l'en-tête de la colonne et la liste pour la AUCT, AUCI et C_max

L'efficacité du citalopram dans le traitement de la dépression a été établie dans cinq études contrôlées versus placebo chez des patients qui ont rencontré le DSM-III ou critères du DSM-III-R à la dépression majeure. Réponse au traitement a été évaluée par l'échelle de dépression de Hamilton (HAMD) et/ou le Montgomery Asberg échelle de dépression (MADRS) ainsi que la clinique Global Impression (CGI) Échelle de gravité. De l'HAMD et MADRS, un score total, unique sélectionnée les éléments, et le pourcentage de répondeurs (définis comme les patients dont HAMD/MADRS score total a diminué d'au moins 50% versus baseline) ont été évalués.

Dans un 6-semaine dose fixe, étude dose-réponse, les patients ont reçu citalopram, à des doses de 10, 20, 40 ou 60 mg/jour ou un placebo (n=129 à 131 par groupe). Les 40 et 60 mg/jour les doses ont été titré, avec les patients atteignant ces doses désignés dans 4 jours et 8 jours, respectivement. L'étude a montré que les 40 et 60 mg/jour doses étaient significativement plus efficace que le placebo, bien que les 60 mg/jour dose n'était pas plus efficace que la 40 mg/jour de dose. Les faibles doses n'a pas montrer supériorité statistiquement significative par rapport au placebo, à l'exception de la MADRS: sur cette échelle le pourcentage des "intervenants" était nettement plus élevé dans toutes les le citalopram-groupes traités que dans le groupe traité par placebo.

La deuxième étude, qui a été un 4-semaine flexible-étude de dose dans laquelle 85% des patients déprimés satisfait aux critères de mélancolie. À l'entrée, 89 et 91 patients ont été randomisés pour le citalopram et groupes placebo, respectivement. C'était la seule étude dans laquelle plus masculin que féminin patients participé (64% contre 36%). La dose initiale de citalopram, une dose de 20 mg/jour, pourrait être titré à la dose maximale tolérée ou une dose maximale de 80 mg/jour. Les patients traités avec citalopram ont démontré une plus grande amélioration que chez les patients traités avec le placebo. À la semaine 4, la dose journalière moyenne était de 63 mg, avec 52% des patients recevant 80 mg/jour de dose.

Dans un 6-semaine dose fixe étude, les patients ont reçu citalopram, 20 ou 40 mg/jour, ou du placebo (n=64 à 70 par groupe). Les patients traités avec citalopram 40 mg/jour, ont démontré une plus grande amélioration que les patients du groupe placebo. La différence entre la plus faible dose de citalopram et le placebo n'a pas été significative.

Dans un autre 6-semaine dose fixe étude, les patients ont reçu citalopram 20 mg ou 40 mg/jour ou un placebo (n=88 à 97 par groupe). Bien que citalopram chez les patients traités améliorés à un plus haut degré que les patients traités par placebo, les différences entre la drogue et les groupes de contrôle n'était pas statistiquement significative en raison de la forte réponse placebo, c'est-à-dire amélioration substantielle dans le groupe placebo.

UN 6-semaine flexible, étude de dose a été réalisée chez les personnes âgées, les patients déprimés ( l'âge moyen des patients (hommes et femmes était de 75 et 77 ans, respectivement) pour déterminer l'effet antidépresseur et sécurité des citalopram dans cette souspopulation. Le nombre de patients ayant reçu citalopram et placebo était de 98 et 51, respectivement. L'étude a permis les patients à entrer avec abaisser baseline HAMD scores que sont généralement acceptables (≥18 dans les essais cliniques). Toutefois, seul un petit pourcentage de patients avaient HAMD scores de moins de 18 ans au moment de l'entrée. La dose de citalopram était titré de une dose de départ de 10 mg/jour à une dose maximale de 30 mg/jour. Les patients traités avec citalopram ont démontré une plus grande amélioration que chez les patients traités avec le placebo.

La dose finale de citalopram était de 10, 20 et 30 mg/jour de 5 %, 51% et 44% des patients respectivement.

L'efficacité du citalopram pour prévenir les rechutes a été évaluée dans deux études à long terme. Les patients déprimés qui a répondu au citalopram au cours d'une initiale de 6 ou 8 semaines de traitement aigu (doses fixes de 20 ou 40 mg/jour dans une étude et souple doses de 20-60 mg/jour de la deuxième étude) étaient randomisés pour continuer sur citalopram ou recevoir un placebo. Le nombre de patients ayant reçu citalopram et placebo était de 257 et 116, respectivement. Dans les deux études, les patients qui ont poursuivi le citalopram a connu sensiblement plus faible taux de rechute au cours des 6 derniers mois comparativement à ceux recevant le placebo. Dans le fixe-étude de dose, le taux de rechute étaient similaires, soit les 20 et 40 mg/jour doses, à savoir 10% et 12 %, respectivement. Des patients traités par placebo, 31% ont connu une rechute. Dans le flexible-étude de dose, le taux de rechute de 14 % et 24 % dans le citalopram- et des patients traités par placebo, respectivement. Alors que la majorité des patients (76 %) ont été maintenues à 20 mg ou 40 mg/jour de citalopram pendant la plus grande partie de l'étude, certains patients ont reçu 60 mg/jour, tandis que quelques patients ont été maintenus sur moins de 20 mg/jour.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Citalopram est un mélange racémique avec le S (+) énantiomère médiation des effets pharmacologiques. Le R ( -) énantiomère contribue peu à l'activité de citalopram.

Expériences In Vitro

1. a)

   NEURONALE de la recapture de la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine

   Le principal effet pharmacologique de citalopram est l'inhibition de la 5-HT reuptake mécanisme. Citalopram a été montré à inhiber l'absorption de la 5-HT en lapin plaquettes sanguines, avec un IC50 14 nm De même, le médicament inhibe l'absorption de la 5-HT au cerveau du rat synaptosomal préparatifs.

La fréquentation des ³H Amines en Rat Brain Synaptosomes IC₅₀ nm

Les données indiquent que citalopram est un puissant et précis l'absorption de la 5-HT inhibiteur avec aucune activité sur neuronale du recaptage de la noradrénaline (NA) ou la dopamine (DA).

Les métabolites du citalopram sont également inhibiteurs spécifiques de 5-HT reuptake, quoique moins actif que les parents sur la drogue.

Le rapport entre les concentrations inhibant la in vitro d'absorption NE et 5-HT déterminer la sélectivité d'un SSRI. Selon ce critère citalopram est très sélective SSRI.

1. b) l'effet de neurotransmetteur récepteurs

Citalopram est nulle ou très faible affinité pour une série de récepteurs dont 5-HT_1A, 5 -HT₂ , dopamine D₁ et D₂ récepteurs, α₁ -, α₂ -, β-adrenoreceptors, de l'histamine H₁, des récepteurs muscariniques cholinergiques, benzodiazépines, et récepteurs opioïdes.

Une série de tests in vitro d'organes isolés ainsi que fonctionnel essais in vivo ont confirmé l'absence d'affinité du récepteur.

Effets comportementaux

Dans le cadre d'un "comportement désespoir paradigme", la souris, formés à nager dans un bocal en verre, éventuellement exposition l'immobilité. Ce comportement est dose-dépendante a infirmé par citalopram.

Le 5-HT précurseurs, de tryptophane et de 5-HTP, induire chez la souris et le rat la 5-HT, syndrome caractérisé par le tremblement des membres, l'hyperactivité, démarche anormale, lordose, et enlèvement des pattes arrière. Citalopram potentialisé ces manifestations comportementales. Le déméthylé représentent au total, didemethyl et N-oxyde métabolites étaient moins puissant que les parents sur la drogue.

La caractéristique tête bouge, induite par un traitement en association avec un IMAO et de 5-HTP, étaient potentialisé par citalopram. Toutefois, la tête bouge induite par quipazine, un direct 5-HT mimétique, n'ont pas été affectées par citalopram, indiquant que le médicament n'a aucun anti-5-HT activité.

Bien que citalopram n'a aucune activité antinociceptive per se, elle a potentialisé l'effet antinociceptive de morphine. Dans un renfort alimentaire paradigme, livré dans le cadre d'un calendrier multiples, le citalopram n'affectent pas le répondant de pigeons mais potentialisé le 5-HTP-induite diminution de répondre.

Chez le rat, le citalopram n'est pas de nature à faciliter l'auto-stimulation, n'a pas se substituer à d-amphétamine, d-LSD, ou 8-OHDPAT dans une drogue discrimination paradigme et n'a pas augmenté la consommation d'éthanol dans l'essence à l'éthanol/eau préférence test. Dans la seconde expérience, le citalopram a effectivement diminué la consommation d'éthanol. Ces expériences indiquent que citalopram serait pas abusé et n'est pas susceptible d'entraîner la dépendance.

Citalopram avait un léger effet protecteur contre les électrochocs maximale induite par des convulsions, isoniazide-induite des convulsions et audiogènes saisie. Cependant, dans les études sur la toxicité des convulsions ont été observés à de très hauts niveaux plasmatiques de citalopram (voir toxicologie).

Effets cardio-vasculaires

Citalopram bloqué hétérologues HERG médiée courants transfectées de cellules d'ovaire de hamster chinois avec une CI50 de 4μm

Soucieux de chiens, dose orale unique de 5 mg/kg de citalopram causé fluctuation prononcée de la pression sanguine et du rythme cardiaque. 10 Mg/kg dose causé une tachycardie et une pression sanguine. L'ECG n'a pas été modifié.

Dans les chats anesthésiés, doses orales uniques de 35 mg/kg ont diminué les paramètres suivants : pression artérielle moyenne, ventriculaire gauche pression télédiastolique, la contractilité cardiaque, performances, Volume de course et le débit cardiaque. Résistance périphérique a été augmenté. Anomalies de l'ECG inclus les modifications dans la conduction, les changements de rythme et de T-wave inversion dans 2 des 6 chats.

D'autres effets cardiovasculaires du citalopram et le métabolite sont décrites sous TOXICOLOGIE.

Pharmacocinétique chez des animaux

Absorption

La cinétique de citalopram chez la souris, le rat et le chien se caractérisent par absorption rapide, avec Tmax allant de 0,5 à 4 heures. Contrairement à l'homme, réduit la biodisponibilité systémique en raison d'un effet de premier passage hépatique a été démontré chez l'animal.

Distribution

Analyse des données pharmacocinétiques de dose unique données i.v suggère deux compartiments caractéristiques de la distribution. Niveaux élevés de toxicomanie et demthylated métabolites ont été trouvés dans les poumons, le foie et les reins et niveau inférieur dans le cœur et le cerveau. Citalopram et le déméthylé métabolites ont été montrées à la barrière placentaire et ont été excrétés dans de petites quantités dans le lait.

La liaison aux protéines plasmatiques citalopram a été estimé à 70 à 80 %. Les protéines de liaison(s) n'a pas été identifié.

Tant chez les souris et les chiens, les concentrations tissulaires des parents sur la drogue ainsi que ceux des métabolites demthylated augmente avec l'augmentation des doses, mais pas nécessairement à une liée à la dose.

Niveaux du didemethylated métabolites étaient plus élevés chez les chiens que chez la souris par rapport à la drogue mère, résultant dans de petites citalopram/didemethylcitalopram ratios dans le chien, en particulier dans le cœur et les reins.

Métabolisme

Il n'y a pas de grandes différences qualitatives dans le métabolisme du citalopram entre les animaux et l'homme. Citalopram est métabolisé à demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopram-Noxide et deaminated l'acide propionique.

Demethylcitalopram didemethylcitalopram et niveaux sont les plus influents dans la souris, le rat et dogthan chez l'homme.

Élimination

Élimination de citalopram après une dose unique est rapide, la demi-vie allant de 1,5 à 2 heures dans la souris à 3,5 - 8 heures dans le dog. Chez le chien, la demi-vie est prolongée avec des doses croissantes dues à la saturation du métabolisme de premier passage.

Après l'administration de ¹⁴C-étiquetés citalopram chez le rat à la dose de 20 mg/kg, approximativement égales, de la dose sont excrétés dans les urines et les fèces, avec récupération totale étant d'environ 80 %.

Toxicocinétique

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées dans plusieurs la toxicité à long terme des études. Le tableau ci-dessous résume les résultats de certaines de ces études.

a : citalopram; b: demethylcitalopram; c: didemethylcitalopram; d: valeur moyenne à la semaine 52;

e : 2 heures disparaissait la semaine 52 (1 et 3 mg/kg groupes de dose), semaine 57 (8 mg/kg dose groupe).

Les données indiquent que les concentrations plasmatiques de citalopram, ainsi que ceux des métabolites déméthylé, sont considérablement plus élevés chez les animaux que chez l'homme. Le environ 0,9 mg/kg dose chez l'homme correspond à la plus forte dose recommandée (60 mg/jour). Les taux plasmatiques de la drogue mère, vu chez le rat et le chien à des doses les plus élevées, sont environ 10 fois plus élevé chez les animaux que chez l'homme, tandis que les niveaux des métabolites didemethyl sont près de 100 fois plus élevée. Chez le rat, un NOEL (aucun effet observable) n'a pas pu être créé dans le cadre de la présente étude; à la faible dose minime vacuolisation des hépatocytes avec infiltration adipeuse et la mousse cellule accumulation dans les poumons ont été noté. Les modifications ont été réversibles. Chez le chien, le NOEL était de 3 mg/kg.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La LD₅₀ valeurs de citalopram variait entre 900-1700 mg/kg après administration orale et 38- 74 mg/kg après administration intraveineuse. Toutefois, une certaine mortalité a également vu dans les 400-600 mg/kg plage de dose, indiquant un plat très courbe dose-réponse concernant la mortalité. Les signes de toxicité étaient sédation et tremblements, convulsions tandis que se sont produites à des doses proches de ou au-dessus de la LD₅₀ valeurs .

LD ₅₀ valeurs chez la souris et le rat (mg/kg de poids corporel)

Un certain nombre d'études de toxicité à dose unique ont été menées chez le chien à enquêter sur le potentiel toxicité cardiovasculaire de citalopram. Dans ces études, cardiotoxicité n'a été observé, mais tonic-cloniques convulsions ont été observés après l'administration orale de 20 à 40 mg/kg, ainsi que après perfusion intraveineuse lente de 20-24 mg/kg. Critique la concentration plasmatique de convulsions était d'environ 1950 ng/mL.

La toxicité à long terme

Études toxicologiques, y compris dose quotidienne pour des périodes allant jusqu'à 26 semaines chez la souris et de 52 semaines chez des rats et des chiens, ont été effectués. Suivi des taux plasmatiques de la sécurité à long terme des études documentées que les animaux ont été exposés à moyenne citalopram des niveaux allant jusqu'à environ 1200 ng/mL (des chiens et des rats) et 2900 ng/mL (souris), ainsi que des niveaux de demethylcitalopram [ jusqu'à 1800 ng/mL (rats), à 600 ng/mL (chiens), 1150 ng/mL (mice)] et didemethylcitalopram [ jusqu'à environ 650 ng/mL (rats), à 600 ng/mL (chiens), à 300 ng/mL (mice)].

Hormis les comportements et caractéristiques fonctionnelles des exagérés 5-HT stimulation (p. ex., l'hyperactivité, les tremblements, rigidité queue, mydriase, réduit la consommation de denrées alimentaires, et une diminution de la prise de poids), deux associés au traitement et conclusions ont été démontrés chez les rongeurs, à savoir infiltration adipeuse du foie et lipidosis (vacuolisation des lymphocytes). Les deux conclusions ont été réversibles. En outre, dégénérescence rétinienne et une atrophie testiculaire ont aussi été observés chez le rat.

Chez les chiens, deux effets liés au traitement ont été trouvés. Premièrement, des convulsions et la mort lorsque les concentrations plasmatiques citalopram niveaux dépassé 1950 ng/mL (p. o. ou i.v. ). Deuxièmement, fatal arythmies ventriculaires combinée à niveaux élevés du didemethyl métabolite (environ 300 ng/ml) et citalopram (environ 1950 ng/mL) ont été observées après perfusion intraveineuse.

La stéatose hépatique Infiltration chez les rongeurs

Infiltration adipeuse dans le foie a été observée pour la première fois dans un 3-mois gavage étude chez les rats donné 8-32 mg/kg/jour de citalopram. Cette administration a abouti à reliés à la dose, la stéatose hépatique infiltration dans tous les rats mâles, mais pas de la femelle du rat à l'une quelconque des doses. L'infiltration adipeuse chez le rat mâle a également été observée dans 4-semaine étude, toutefois, seulement à considérablement plus fortes doses (> 160 mg/kg). De rats femelles seulement minime infiltration adipeuse a été vu dans un 200 mg/kg/jour dose.

Lipidosis (phospholipides) chez les rongeurs

Une phospholipidose, qui a été vu chez les rongeurs, est une accumulation anormale des phospholipides dans les cellules phagocytaires et cellules qui catabolize biomembranes, tels qu'un infiltrat pulmonaire macrophages alvéolaires et leucocytes circulants (surtout les lymphocytes).

Une phospholipidose développé chez les rats recevant citalopram à des doses quotidiennes de 120 mg/kg et légère vacuolisation des lymphocytes périphériques a été observée chez la souris à des doses quotidiennes de 100 mg/kg, dans le 52-semaine et 26-semaine études, respectivement. Les deux conditions ont été réversibles dans les 3 à 4 semaines.

Dégénérescence rétinienne/atrophie chez le rat

Étude de carcinogénicité chez le rat, une légère hausse, liée à la dose, augmentation de la lentille l'opacité a été observée, affectant les hommes seulement. En outre, une augmentation de l'incidence, la sévérité de dégénérescence rétinienne/atrophie a été vu dans la dose la plus élevée (80 mg/kg/jour). L'incidence est plus élevée chez les femelles, cependant, plus de femmes que d'hommes rats a survécu à l'étude. Il a été conclu par un médecin légiste indépendant que les altérations rétiniennes ont été vraisemblablement lié à induite par le médicament contraction pupillaire dilatation (mydriase) qui ont augmenté le risque de lésions de la rétine dans le déjà sensibles à la lumière rat albinos.

Une atrophie testiculaire chez le rat

Dans la 52-semaine rat étude de toxicité, atrophie testiculaire a été vu au 60 et 120 mg/kg/jour de doses citalopram.

Des convulsions et la mort chez les chiens

Études de toxicité chez le chien a montré que citalopram administration conduit à fatale arythmies ventriculaires. En conséquence, des études ont été menées en vue d'élucider le mécanisme de cet effet et de déterminer sa pertinence pour les humains.

Les études ont montré que :

• i.v perfusion de citalopram, à la dose de 20 mg/kg, ont conduit à des convulsions. Les taux sanguins de citalopram étaient 1950 ng/ml à cette dose. En présence de diazépam, également administrée par perfusion intraveineuse, des doses plus élevées de citalopram pourrait être perfusé, à savoir jusqu'à 70 mg/kg (6800 ng/ml).

• Perfusion intraveineuse du métabolite didemethyl de citalopram causé allongement de l'intervalle QT dans un intervalle de doses allant de 5 à 22 mg/kg. Les concentrations

  • sanguines du métabolite était de 300 ng/ml à 5 mg/kg dose. L'allongement de l'intervalle QT est dose-dépendante.
• Lorsque citalopram, 20 mg/kg, et didemethylcitalopram, 5 mg/kg, ont été perfusé concomitamment (en présence de diazépam afin d'empêcher des convulsions), 5 des 9 chiens morts à cause de la fibrillation ventriculaire. À ces doses, les concentrations plasmatiques de citalopram et didemethylcitalopram étaient 1950 ng/ml et 300 ng/ml respectivement.

Comme indiqué dans le tableau ci-dessous, il y a une différence importante dans les taux plasmatiques du citalopram et de son métabolite chez les chiens et les humains à la recommandé doses thérapeutiques.

Toxicité pour la Reproduction

Citalopram n'affectent pas les performances de reproduction chez le rat à des doses jusqu'à 16 mg/kg/jour (mâles) et 32 mg/kg/jour (femelles).

Dans les études de tératogenèse chez le rat, des effets ont été observés dans les conceptuses à des doses qui étaient toxiques pour les barrages. Faible toxicité pour le développement a été mis en évidence à 32 mg/kg/jour: se manifeste comme une faible incidence des résorptions, légèrement réduit et fœtal pup les masses, et les petits retards réversible de l'ossification et le développement postnatal.

Chez le lapin, la posologie de 4,8 mg/kg/jour et au-dessus étaient toxiques pour les barrages, et 16 mg/kg/jour et ci-dessus avaient causé des décès. Il n'y avait pas d'effets de développement de l'embryon et du foetus à la dose la plus élevée qui puisse être évalué (16 mg/kg/jour).

Dans un rat embryon fœtal/étude de développement, l'administration par voie orale citalopram (32, 56 ou 112 mg/kg/jour) pour les femelles gravides durant la période d'organogenèse s'est traduite par une diminution embryon/croissance fœtale et la survie et une augmentation de l'incidence des anomalies fœtales (y compris les troubles cardiovasculaires et défauts squelettiques) à la dose la plus élevée, qui est d'environ 18 fois la MRHD de 60 mg/jour sur la surface corporelle (mg/m 2) base. Cette dose était également associé à toxicité maternelle (signes cliniques, diminué gain de poids corporel). Le développement, aucun effet dose de 56 mg/kg/jour est environ 9 fois la MRHD en mg/m 2. Dans un deuxième embryon/fœtus étude sur le développement des rats a mené à des doses comparables, aucune augmentation des anomalies fœtales ont été observés.

Dans une étude menée sur les lapins, pas d'effets indésirables sur embryon/développement fœtal a été observée à des doses allant jusqu'à 16 mg/kg/jour, soit environ 5 fois la MRHD en mg/m². Ainsi, effet tératogène n'a été observé à des doses materno-toxiques dose dans un développement embryo-fœtal étude dans les rats, mais qui n'ont pas confirmé dans une deuxième étude sur le rat ou le lapin.

Chez des rats femelles traitées avec citalopram (4,8, 12,8, ou 32 mg/kg/jour) à partir de fin de gestation par le sevrage, progéniture accrue la mortalité durant les 4 premiers jours après la naissance et la persistance des descendants retard de croissance ont été observés à la dose la plus élevée, qui est environ 5 fois la MRHD sur un mg/m² . La dose sans effet de 12,8 mg/kg/jour est environ 2 fois la MRHD sur un mg/m² . Effets similaires sur la descendance mortalité et de croissance ont été observés lors des barrages ont été traités pendant toute la gestation et début de lactation à des doses ≥ 24 mg/kg/jour, soit environ 4 fois la MRHD sur un mg/m² . Un effet dose n'était pas déterminé dans le cadre de cette étude.

Fertilité :

Les données animales ont montré que citalopram induit une réduction de l'indice de fertilité et grossesse, réduction en nombre dans l'implantation et de spermatozoïdes anormaux à exposition bien au-delà de l'exposition humaine.

Potentiel mutagène

Citalopram n'ont pas activité mutagène dans la plupart des tests in vitro (test d'Ames Salmonella assay; chromosome aberration assay sur les cultures de lymphocytes humains; essai de mutation génétique dans cultivé lymphome de souris L5178Y) et tests in vivo (test du micronoyau; synthèse non programmée de l'ADN). Toutefois, le citalopram est mutagène dans certaines études in vitro (test d'Ames Salmonella assay et hamster chinois cellule poumon assay).

Carcinogénicité

Citalopram n'a pas montré de potentiel carcinogène chez la souris à des doses quotidiennes de 40-240 mg/kg (1,5 ans) et chez des rats à 8-80 mg/kg (2 ans). Il y a eu une augmentation de l'incidence du petit intestin carcinome chez les rats traités avec 8 et 24 mg/kg/jour de citalopram mais pas chez les rats traités avec 80 mg/kg/jour dose.

RÉFÉRENCES

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