Nubain Injection 10mg/mL : monographie de produit

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 22

ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................ 22

TOXICOLOGIE ......................................................................................................................... 23

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................... 26

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU PATIENT .................................................................... 27

^©NUBAIN

(chlorhydrate de nalbuphine)

Pour injection, 10 mg/ml

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) est indiqué pour soulager la douleur d’intensité modérée à forte.

NUBAIN peut également être utilisé comme supplément à l'anesthésie chirurgicale, dans le cadre d'une analgésie pré-opératoire et dans le cadre de l'analgésie obstétrique pendant l'accouchement.

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale se situe normalement dans la partie inférieure de l’intervalle de doses, compte tenu de la fréquence accrue d’une réduction de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes ou des autres pharmacothérapies (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de NUBAIN n’ont pas été étudiées chez l’enfant. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser NUBAIN chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) ne doit pas être administré aux

• Patients qui présentent une hypersensibilité à la matière active nalbuphine, aux autres analgésiques opioïdes ou à tout ingrédient de la préparation. Pour obtenir la liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou présumée (p. ex., occlusion intestinale ou sténose) ou toute affection qui a des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., iléus de tout type).
• Patients présentant un abdomen aigu présumé (p. ex., appendicite ou pancréatite aiguë).
• Patients ayant une douleur légère qui peut être soulagée par d’autres analgésiques.
• Patients atteints d’un asthme bronchique aigu ou sévère, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• Patients présentant une dépression respiratoire aiguë, une élévation du taux sanguin de dioxyde de carbone ou un cœur pulmonaire.
• Patients atteints d’alcoolisme aigu, de délire alcoolique ou d’un trouble convulsif.
• Patients présentant une grave dépression du SNC, une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou un traumatisme crânien.
• Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (ou qui en ont pris dans les 14 derniers jours).
• Femmes allaitantes, enceintes ou en couches.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients sont avisés de ne pas donner NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) à une personne autre que le patient pour lequel le médicament a été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves répercussions médicales, y compris la mort. NUBAIN doit être conservé dans un lieu sûr afin d’éviter le vol ou la mauvaise utilisation.

NUBAIN doit uniquement être prescrit par des personnes expérimentées dans l’administration continue d’opioïdes puissants, la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le soulagement de la douleur et la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

NUBAIN ne doit être administré en guise de complément à l’anesthésie chirurgicale que par des personnes spécialement formées à l’utilisation des anesthésies intraveineuses et à la gestion des effets respiratoires des opioïdes puissants.

On devrait pouvoir intuber le patient, utiliser un appareil de réanimation et administrer de la naloxone ou de l’oxygène en tout temps.

Il faut mettre les patients en garde contre la consommation d’alcool durant un traitement par NUBAIN, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, y compris la mort.

Il se peut qu’une hyperalgésie ne répondant pas aux augmentations de la dose de fentanyl survienne à des doses très élevées. Il peut être nécessaire de réduire la dose de fentanyl ou de passer à un opioïde différent.

Abus et mauvaise utilisation

Comme tous les opioïdes, NUBAIN est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mauvaises utilisations provoquant une surdose et la mort. Par conséquent, NUBAIN doit être prescrit et manipulé avec soin.

Il faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie chez les patients avant de leur prescrire des opioïdes. Il faut aussi systématiquement surveiller les signes d’abus et de mauvaise utilisation chez les patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes tels que NUBAIN doivent être utilisés avec une précaution particulière chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme et d’abus de substances illicites ou de médicaments d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations suscitées par le risque d’abus, de toxicomanie ou de détournement ne doivent pas faire obstacle à une prise en charge efficace de la douleur.

Cancérogénicité et mutagénicité

Consulter la section TOXICOLOGIE.

Effets cardiovasculaires

L’administration de NUBAIN peut se solder par une grave hypotension chez les patients incapables de maintenir une pression sanguine suffisante en raison d’un volume sanguin réduit ou de l’administration concomitante de médicaments tels que des phénothiazines ou d’autres tranquillisants, des sédatifs ou des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques ou des anesthésiques généraux. Il faut surveiller chez ces patients l’apparition de signes d’hypotension à la suite de l’administration de la dose de départ ou d’une augmentation graduelle de la dose de NUBAIN.

L’utilisation de NUBAIN chez les patients en état de choc circulatoire doit être évitée, car le médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la pression artérielle.

On doit éviter d’injecter rapidement les analgésiques opioïdes par voie intraveineuse, car cette manœuvre augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Infarctus du myocarde : Comme c'est le cas pour tous les analgésiques puissants, NUBAIN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde qui ont des nausées ou des vomissements. Les études d'hémodynamique chez les patients souffrant de graves changements artérioscléreux du cœur révèlent que NUBAIN a des effets circulatoires similaires à ceux de la morphine, à savoir une diminution minimale de la consommation d'oxygène, de l'index cardiaque, de la pression diastolique du ventricule gauche et du travail du cœur.

Dépendance/Tolérance

Comme dans le cas des autres opioïdes, l’administration répétée de NUBAIN est associée à un risque de tolérance et de dépendance physique et psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat d’une neuroadaptation des récepteurs opioïdes à l’exposition chronique à un opioïde, et de ce fait, se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la dépendance physique, qui peuvent se manifester à la suite de l’administration répétée d’opioïdes, ne sont pas en soi des signes de toxicomanie ni d’abus.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent graduellement cesser de prendre le médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour atténuer la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après une interruption soudaine des doses ou à la suite de l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Parmi les symptômes qui peuvent être associés à un sevrage soudain d’analgésiques opioïdes, citons les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes abdominales, la tachycardie, les troubles du sommeil, une augmentation inhabituelle de la sudation, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou réduction de la dose).

Utilisation dans le cadre d’une toxicomanie attribuable à un médicament ou à l’alcool :

NUBAIN est un opioïde dont l’utilisation dans le traitement des toxicomanies n’a pas été autorisée. Il convient de l’administrer à des personnes ayant une dépendance à un médicament ou à l’alcool, en dépendance active ou en rémission, pour un soulagement de la douleur nécessitant un analgésique opioïde.

Système endocrinien

Insuffisance surrénalienne : Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés à la suite de l’emploi d’opioïdes, et à une fréquence accrue lorsque l’utilisation dépassait un mois. Les manifestations de l’insuffisance surrénalienne peuvent comprendre des signes et des symptômes non pathognomoniques, notamment : nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et hypotension. Tout soupçon d’insuffisance surrénalienne devrait commander des épreuves diagnostiques dans les plus brefs délais. Si le diagnostic est confirmé, il convient d’entreprendre une corticothérapie substitutive à des doses physiologiques. Sevrer le patient de l’opioïde pour permettre le rétablissement de la fonction surrénalienne et poursuivre la corticothérapie jusqu’à la normalisation de la fonction surrénalienne. Il pourrait être judicieux de faire l’essai d’autres opioïdes, car certains n’ont pas entrainé de retour de l’insuffisance surrénalienne. L’information dont on dispose ne permet pas de déterminer quels opioïdes sont plus susceptibles que d’autres d’être associés à une insuffisance surrénalienne.

Effets gastro-intestinaux

Il a été établi que NUBAIN et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent le transit intestinal. La nalbuphine peut compromettre le diagnostic ou masquer l’évolution clinique des patients présentant des problèmes abdominaux aigus (voir CONTRE-INDICATIONS).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Intervention chirurgicale sur les voies biliaires : NUBAIN peut provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. Il n’est pas recommandé d’utiliser ce médicament pour l’analgésie chez les patients souffrant d’affections abdominales aiguës. Chez ce type de patients, il ne doit être utilisé pour une anesthésie que lorsque les avantages potentiels l’emportent sur les risques possibles.

Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital.

Chez le nouveau-né, le syndrome de sevrage aux opioïdes se manifeste par les signes suivants : irritabilité, hyperactivité et sommeil anormal, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de prise de poids. Chez le nouveau-né, l’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage aux opioïdes varient selon l’opioïde utilisé, la durée de l’utilisation, le moment de la dernière utilisation par la mère et la dernière quantité utilisée, et la vitesse d’élimination de l’opioïde du nouveau-né.

L’utilisation de NUBAIN est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets neurologiques

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool) : NUBAIN doit être utilisé avec prudence et à une dose réduite lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiants généraux, des phénothiazines et d’autres tranquillisants, des sédatifs ou des hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, des anti-émétiques ayant un effet sur le système nerveux central et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation, un coma ou la mort pourraient en résulter. Lorsque ce traitement d’association est envisagé, on doit considérablement réduire la dose de l’un ou des deux agents et surveiller étroitement les patients.

Des études d’observations ont montré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité iatrogène, comparativement aux analgésiques opioïdes en monothérapie. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lorsque d’autres dépresseurs du SNC sont utilisés en concomitance avec des analgésiques opioïdes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). S’il est décidé de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC avec un analgésique opioïde, les deux médicaments doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles pour une période minimale. Chez les patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, la dose initiale de la benzodiazépine ou de l’autre dépresseur du SNC doit être plus faible que la dose indiquée en l’absence d’un opioïde, et doit être augmentée selon la réponse clinique. Si l’administration d’un analgésique opioïde est amorcée chez un patient qui prend déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, la dose initiale de l’analgésique opioïde doit être plus faible et doit être augmentée selon la réponse clinique. Il faut surveiller de près les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Il faut aviser les patients et les soignants du risque de dépression respiratoire et de sédation lié à l’utilisation de NUBAIN avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). Il faut également prévenir les patients de ne pas conduire un véhicule ni d’actionner de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets résultant de l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC ait été déterminés. Il faut dépister les patients qui pourraient être à risque de présenter un problème de toxicomanie, dont l’abus et l’usage détourné d’opioïdes, et les avertir du risque de surdose et de décès lié à l’utilisation de dépresseurs du SNC additionnels comme l’alcool et les drogues illicites (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

NUBAIN ne doit pas être pris avec de l’alcool, car il peut accroître le risque d’effets indésirables dangereux, y compris la mort (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense inhibe la dépression respiratoire et les effets subjectifs induits par les analgésiques opioïdes. Lorsque la douleur s’atténue soudainement, ces effets peuvent rapidement se manifester.

Traumatisme crânien : Les effets dépresseurs sur la fonction respiratoire de la nalbuphine, et la capacité d’augmenter la pression exercée par le liquide cérébrospinal peuvent être considérablement augmentés en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée causée par un traumatisme. Par ailleurs, la nalbuphine peut induire une confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets indésirables qui masquent l’évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien. Chez ces patients, la nalbuphine doit être utilisé avec la plus grande précaution et uniquement s’il est jugé essentiel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation chez les patients souffrant de troubles conculsifs : Le chlorhydrate de nalbuphine contenu dans NUBAIN peut aggraver les convulsions chez les patients souffrant de troubles convulsifs, et peut induire ou aggraver les crises dans certaines situations cliniques. De ce fait, NUBAIN ne devrait pas être administré chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome sérotoninergique : NUBAIN peut causer un phénomène rare, mais potentiellement mortel, qui découle de l’administration concomitante de médicaments sérotoninergiques (antidépresseurs, antimigraineux, etc.). On doit mettre fin au traitement par le médicament sérotoninergique dans l’éventualité où survient un tel phénomène (caractérisé par la survenue d’une constellation de symptômes comme l’hyperthermie, la rigidité, les myoclonies, une instabilité du système autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, des altérations de l’état mental, comme la confusion, l’irritabilité, une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma) et on doit amorcer un traitement symptomatique de soutien. À cause du risque de syndrome sérotoninergique, NUBAIN ne doit pas être administrés en association avec un IMAO ou un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l’oxitriptan) et doit être administré avec prudence aux patients traités par d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, certains antidépresseurs tricycliques, lithium, tramadol, millepertuis) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

L’administration d’analgésiques en période périopératoire doit être effectuée par un fournisseur de soins de santé ayant reçu une formation et ayant l’expérience nécessaire (p. ex., un anesthésiste).

Dans le cas d’une cordotomie planifiée ou d’une autre intervention chirurgicale visant à atténuer la douleur, NUBAIN ne doit pas être administré aux patients au moins 24 heures avant l’intervention et au cours de la période postopératoire immédiate.

Les médecins doivent personnaliser le traitement et passer de l’analgésie parentérale à une analgésie orale, s’il y a lieu. Le risque de sevrage chez les patients ayant développé une tolérance aux opioïdes doit être pris en compte si cela est nécessaire d’un point de vue clinique.

Il a été établi que la nalbuphine et d’autres opioïdes morphinomimétiques ralentissent le transit intestinal. L’iléus est une complication postopératoire fréquente, surtout après une chirurgie intra-abdominale pour laquelle on a administré des analgésiques opioïdes. Il faut surveiller étroitement le ralentissement du transit intestinal chez les patients recevant des opioïdes en période postopératoire. Un traitement de soutien standard doit être mis en place.

Dysfonctionnement psychomoteur

NUBAIN peut altérer les aptitudes mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de certaines activités potentiellement dangereuses comme la conduite d’un véhicule motorisé ou l’utilisation de machinerie. Les patients doivent en être avisés. Ils doivent aussi être mis au courant des effets combinés de l’administration de la nalbuphine avec d’autres dépresseurs du SNC, notamment d’autres opioïdes, la phénothiazine, un sédatif ou un hypnotique, et l’alcool.

Rénal

Affaiblissement des fonctions rénales ou hépatiques : NUBAIN étant métabolisé dans le foie et éliminé par les reins, les patients souffrant de troubles hépatiques ou rénaux peuvent présenter des signes de surdosage même avec une dose normale. Chez ces personnes, NUBAIN doit être utilisé avec précaution et administré à doses réduites.

Effets respiratoires

Dépression respiratoire : L’utilisation d’opioïdes entraîne une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle, même lorsque ceux-ci sont pris conformément aux recommandations. La dépression respiratoire causée par la prise d’opioïdes, lorsqu’elle n’est pas immédiatement décelée et traitée, peut se solder par un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement de la dépression respiratoire peut inclure les éléments suivants : surveillance étroite, mesures de soutien et recours à des antagonistes des opioïdes, selon l’état clinique du patient. NUBAIN doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients dont le volume de réserve est considérablement réduit, ayant une dépression respiratoire préexistante, une hypoxie ou une hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

La dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à n’importe quel moment au cours de l’utilisation de NUBAIN, mais le risque est le plus élevé au moment de l’amorce du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut donc surveiller étroitement tout signe de dépression respiratoire chez les patients lorsqu’on démarre le traitement avec NUBAIN et à la suite d’une augmentation de la dose.

La dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus fréquente chez les personnes âgées, les patients cachectiques ou affaiblis, car leur pharmacocinétique ou leur clairance peut être modifiée par rapport à celle de patients plus jeunes et en bonne santé.

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, il faut administrer la bonne posologie de NUBAIN et réaliser une titration. Le fait de surestimer la dose de NUBAIN lorsque le patient passe d’un opioïde à un autre peut induire une surdose fatale lors de l’administration de la première dose. Chez ces patients, le recours à un analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible (consulter MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Groupes à risques particuliers et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique : Il faut surveiller tout signe de dépression respiratoire chez les patients atteints d’un cœur pulmonaire ou de maladie pulmonaire obstructive chronique d’importance et chez les patients présentant un volume de réserve considérablement réduit, une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante, surtout au moment de l’amorce du traitement et lors de la titration par NUBAIN. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de NUBAIN peuvent inhiber la commande ventilatoire jusqu’à l’apnée. Chez ces patients, le recours à un autre analgésique non opioïde doit être envisagé, dans la mesure du possible. L’utilisation de NUBAIN est contre-indiquée chez les patients présentant un asthme bronchique aigu ou grave, une obstruction chronique des voies respiratoires ou un état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle et reproduction

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut entraîner une baisse des taux d’hormones sexuelles et l’apparition de symptômes comme la diminution de la libido, la dysfonction érectile et l’infertilité (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Données recueillies après la commercialisation).

Populations particulières

Groupes à risques particuliers : La nalbuphine doit être administrée avec prudence aux patients présentant des antécédents d’emploi abusif d’alcool et de drogues. De plus, il convient de réduire la dose chez les patients affaiblis et ceux qui sont atteints d’insuffisance respiratoire grave, de la maladie d’Addison, d’hypothyroïdie, de myxœdème, de psychose toxique, d’hypertrophie de la prostate ou d’un rétrécissement de l’urètre.

Femmes enceintes : Les études sur la reproduction animale n’ont révélé aucun signe d’effet nuisible pour le fœtus attribuable à NUBAIN. Toutefois, comme les études chez l’humain n’ont pas été menées, et comme NUBAIN traverse la barrière placentaire, NUBAIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère au cours de la grossesse peut occasionner des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, tout comme le syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, peuvent être potentiellement mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né, EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation).

Les femmes enceintes utilisant des opioïdes ne devraient pas interrompre leur traitement abruptement car cela pourrait causer certaines complications, comme une fausse-couche ou une naissance prématurée. La diminution de la dose devrait se faire lentement et sous surveillance médicale afin d’éviter des effets indésirables graves chez le foetus.

Travail, accouchement et allaitement : Comme les opioïdes risquent de traverser la barrière placentaire et d’être excrétés dans le lait maternel, NUBAIN est contre-indiqué chez les femmes en travail et allaitant. Le nourrisson peut présenter une dépression respiratoire si des opioïdes sont administrés au cours du travail.

La naloxone, un médicament pouvant contrer les effets des opioïdes, doit être à portée de main si NUBAIN est utilisé chez cette population

Il y a un transfert important, relativement rapide et variable de la nalbuphine dans le placenta : le rapport de la mère à l’enfant s’échelonne entre 1:0,37 à 1:6,03. Les effets indésirables pour le fœtus et le nouveau-né qui ont été signalés à la suite de l’administration de nalbuphine à la mère au cours du travail comprennent la bradycardie fœtale, la dépression respiratoire à la naissance, l’apnée, la cyanose et l’hypotonie. Une bradycardie fœtale grave et prolongée a été signalée. Des dommages neurologiques permanents ont été associés à la bradycardie fœtale. Un tracé sinusoïdal du rythme cardiaque fœtal, associé à l’utilisation de la nalbuphine, a également été signalé.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de NUBAIN n’ont pas été évaluées dans la population pédiatrique. Par conséquent, l’utilisation de NUBAIN n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Gériatrie (> 65 ans) : En général, la dose pour une personne âgée doit être établie avec prudence. La dose initiale, qui doit normalement se situer dans la partie inférieure de l’intervalle de doses, peut être augmentée graduellement, compte tenu de la fréquence plus grande d’une fonction hépatique, rénale ou cardiaque réduite, des maladies concomitantes ou des autres traitements médicamenteux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et États pathologiques, Gériatrie).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables de l’injection de NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) sont semblables à ceux d’autres analgésiques opioïdes, et sont le prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de médicaments. Les principaux dangers liés aux opioïdes sont les suivants : dépression respiratoire et dépression du système nerveux central et à un degré moindre, défaillance circulatoire, arrêt respiratoire, état de choc et arrêt cardiaque.

Sédation : La sédation est un effet indésirable courant des analgésiques opioïdes, en particulier chez les personnes naïves aux opioïdes. La sédation pourrait notamment s’expliquer par le fait que les patients ont souvent besoin de récupérer en raison de la fatigue prolongée qui fait suite au soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes en trois à cinq jours et, si la sédation n’est pas grave, ils ne nécessiteront pas de traitement, mais plutôt d’un réconfort. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, la dose d’opioïdes doit être réduite et d’autres causes doivent être examinées. Certaines des causes possibles sont les suivantes : médicament ayant un effet dépresseur sur le SNC administré en concomitance, dysfonctionnement hépatique ou rénal, métastases au cerveau, hypercalcémie et insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, il faut faire preuve de vigilance lorsqu’on l’augmente de nouveau après trois à quatre jours, car, manifestement, la douleur n’est pas bien maîtrisée. Les étourdissements et le manque d’équilibre peuvent être attribuables à une hypotension orthostatique, surtout chez les personnes âgées ou les patients affaiblis, et peuvent s’atténuer lorsque le patient s’allonge.

Nausées et vomissements : La nausée est un effet indésirable courant à la suite de l’amorce du traitement par des analgésiques opioïdes, et on croit qu’elle est induite par l’activation d’une zone stimulant des chimiorécepteurs, par la stimulation de l’appareil vestibulaire et par une vidange gastrique plus lente. La fréquence des nausées diminue lorsque le traitement par les analgésiques opioïdes est continu. Lorsqu’on entame un traitement par un opioïde dans le but de soulager la douleur chronique, on doit envisager systématiquement de prescrire un antiémétique. Chez le patient atteint d’un cancer, l’évaluation des nausées devrait comprendre les causes telles que la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments émétisants. Les nausées qui persistent malgré une réduction de la dose peuvent être attribuables à une stase gastrique induite par les opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes comme l’anorexie, une satiété précoce, des vomissements et une sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement à long terme par des agents gastro-intestinaux procinétiques.

Constipation : Pratiquement tous les patients sont constipés à la suite de la prise d’opioïdes en continu. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou les personnes alitées, un fécalome peut apparaître. Il est crucial d’en aviser les patients et de mettre en place une prise en charge de l’élimination intestinale au début d’un traitement au long cours par des opioïdes. Il convient d’utiliser des laxatifs stimulants, des laxatifs émollients et d’autres mesures appropriées, le cas échéant. Comme le fécalome peut se manifester comme une fausse diarrhée, la présence de constipation doit être écartée chez les patients prenant des opioïdes, avant le traitement initial de la diarrhée.

Lors des essais cliniques sur NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine), les effets secondaires les plus fréquemment signalés regroupent : la sédation (36 % des 1066 patients traités), une peau moite ou collante (9 %), des nausées ou des vomissements (6 %), des étourdissements ou le vertige (5 %), une bouche sèche (4 %) et des maux de tête (3 %).

Effets indésirables peu courants du médicament observés lors des essais cliniques (< 1 %)

Système nerveux central : La nervosité, les pleurs, la dépression, l'agitation, l'euphorie, l'hostilité, la confusion, la faiblesse, les rêves inhabituels, la torpeur, l'impression de flotter, une sensation de lourdeur, et des effets psychomimétiques comme les hallucinations, le sentiment d'irréalité et la dysphorie. L'incidence des effets psychomimétiques, comme le sentiment d'irréalité, la dépersonnalisation, le délire, la dysphorie et les hallucinations s'est révélée moins élevée que celle des effets provoqués par la pentazocine.

Cardiovasculaire : Hypertension, hypotension, bradycardie, tachycardie.

Appareil digestif : Crampes, dyspepsie, goût amer.

Appareil respiratoire : Dépression, dyspnée, asthme.

Derme : Démangeaisons, brûlures, urticaire.

Divers : Problèmes d'élocution, urgence urinaire, vue trouble, rougeur et chaleur.

Réactions allergiques : Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ainsi que d’autres réactions d’hypersensibilité graves pouvant nécessiter un traitement immédiat visant à assurer le maintien des fonctions vitales ont été signalées par suite de l’emploi de nalbuphine. Mentionnons parmi celles-ci le choc, la détresse respiratoire, l’arrêt respiratoire, la bradycardie, l’arrêt cardiaque, l'hypotension et l’œdème laryngé. D’autres réactions de type allergique ont été signalées, notamment le stridor, le bronchospasme, la respiration sifflante, l’œdème, des éruptions cutanées, le prurit, des nausées, des vomissements, la diaphorèse, de la faiblesse et des tremblements.

Effets signalés après la mise en marché : Parmi les autres effets signalés sont des cas des d’œdème pulmonaire, d’agitation et de réactions au point d’injection telles que douleur, enflure, rougeur, sensation de brûlure et de chaleur.

Déficit androgénique : L’utilisation prolongée d’opioïdes peut avoir un effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et ainsi entraîner un déficit androgénique pouvant se manifester de diverses façons (faible libido, impuissance, dysfonction érectile, aménorrhée, infertilité). On ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les opioïdes et les manifestations cliniques de l’hypogonadisme, puisque jusqu’à présent, les divers facteurs (médicaux, physiques, comportementaux et psychologiques) susceptibles d’agir sur les taux d’hormones produites par les gonades n’ont pas été rigoureusement pris en compte dans les études. La présence de symptômes de déficit androgénique commande des analyses de laboratoire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (incluant l’alcool)

La dose de NUBAIN doit être établie avec prudence, et le traitement doit être mis en route à une dose réduite en cas d’administration concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central (p. ex. autres opioïdes, sédatifs, hypnotiques, antidépresseurs, phénothiazines, neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques) ou de bêta-bloquants, car ces produits peuvent accroître l’effet dépresseur sur le SNC (p. ex., dépression respiratoire) de NUBAIN (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool) et Troubles psychomoteurs). NUBAIN ne doit pas être consommé avec de l’alcool, car le risque d’effets indésirables dangereux peut s’en trouver augmenté.

Interactions médicamenteuses

Dépresseurs du système nerveux central : D’autres dépresseurs du SNC (tels les barbituriques, les tranquillisants, les narcotiques et les anesthésiques généraux) produisent un effet d’addition ou de potentialisation avec la nalbuphine. Il faut donc diminuer la dose de fentanyl chez les patients qui ont reçu ces médicaments. De même, on réduira la dose des autres dépresseurs du SNC consécutivement à l’administration de la nalbuphine.

Inhibiteurs MAO : Il est recommandé de discontinuer les inhibiteurs de la MAO 2 semaines avant toute chirurgie ou procédure anesthésiques.

Agents sérotoninergiques : La co-administration de la nalbuphine avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif à la recapture de la sérotonine ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine, peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique, une condition potentiellement mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Effets du médicament sur le mode de vie

Les personnes prenant ce médicament doivent s’abstenir de consommer de l’alcool (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Effets du médicament dans les essais en laboratoire

Surveillance et essais de laboratoire : NUBAIN peut interférer avec les méthodes enzymatiques pour détecter les opioïdes dépendamment de la spécificité et de la sensibilité des tests de laboratoire. Veuillez consulter le fabricant du test pour des détails plus spécifiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) doit être utilisé avec prudence dans les 12 heures précédant une intervention chirurgicale et dans les 12 à 24 heures suivant l’intervention (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

L’administration rapide d’analgésiques opioïdes par voie intraveineuse augmente le risque d’hypotension et de dépression respiratoire.

Pour le soulagement de la douleur aiguë, il est recommandé que NUBAIN soit utilisé pendant un maximum de sept jours à la dose la plus faible qui soulage adéquatement la douleur.

Des risques d’effets indésirables mortels et non mortels sont inhérents à toutes les doses d’opioïdes. Le risque est accru aux doses plus élevées. Pour le soulagement des douleurs chroniques non liées à un cancer, dans un contexte autre que palliatif, il est recommandé de ne pas excéder la dose de 0,9 mg (équivalant à 90 mg de morphine) de NUBAIN. Les risques devraient être évalués pour chaque patient avant de leur prescrire NUBAIN, car la probabilité d’éprouver des effets indésirables graves dépend du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur ainsi que du degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur devrait être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus appropriée et le besoin de continuer l’utilisation NUBAIN (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Analgésie

La dose habituelle recommandée de NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) est 10 mg pour une personne de 70 kg, administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Cette dose peut être répétée toutes les trois à six heures au besoin. La posologie recommandée varie entre 10 et 20 mg, avec une dose unique maximale de 20 mg et une dose quotidienne maximale totale de 160 mg. La posologie doit être adaptée en fonction de l'intensité des douleurs, de l'état physique du patient et des autres médicaments que ce dernier reçoit (voir Interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux central, sous la rubrique MISES EN GARDE).

Posologie recommandée et modification posologique

Roulement d’opioïdes

Les taux de conversion pour les opioïdes sont sujets à des variations cinétiques régies entre autres par des facteurs génétiques. Lors d’une permutation de deux opioïdes, il faut envisager une réduction de la dose calculée de 25-50 % pour réduire au minimum le risque de surdose. La dose peut, au besoin, être augmentée jusqu’à la dose de maintien appropriée.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES : ÉQUIVALENCES APPROXIMATIVES¹

Notes de bas de page :

¹Références :

Comité consultatif d’experts pour le traitement des algies chroniques intenses chez les cancéreux, Santé et Bien-être social Canada. Douleurs cancéreuses : une monographie sur la conduite à tenir vis-à-vis des douleurs cancéreuses. Ministère des Approvisionnements et Services Canada, 1984. N^o de cat. H42-2/5-1984E.

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² La plupart des données proviennent d’études sur la douleur aiguë traitée à l’aide d’une seule dose et doivent être considérées comme une approximation permettant de choisir les doses dans le cadre d’un traitement de la douleur chronique. Comme les facteurs de conversion sont approximatifs et que la réponse du patient peut varier, la posologie doit être personnalisée en fonction de l’atténuation de la douleur recherchée et des effets indésirables. En raison d’une tolérance croisée incomplète, il se peut qu’il faille réduire la dose équianalgésique de 25 % à 50 % chez certains patients lorsqu’on passe d’un opioïde à un autre, surtout à des doses élevées.^† La titration à la hausse peut être nécessaire pour obtenir les doses d’entretien.

^†Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996;335:1124-1132.

³ Dans le cas d’une douleur aiguë, la dose de morphine par voie orale ou rectale est de six fois la dose administrée par injection. Toutefois, lorsqu’il faut continuellement administrer l’analgésique, l’expérience clinique indique que le ratio est de 2-3:1 (c.-à-d., 20 à 30 mg de morphine par voie orale ou rectale, dose équivalente à 10 mg de morphine administrée par voie parentérale).

⁴ Fondé sur de l’oxycodone à un seul composant administré par voie orale pour atténuer la douleur aiguë.

⁵ Dose équianalgésique extrêmement variable. Il faut personnaliser la titration et commencer par une dose équivalente à 1/10 de la dose de morphine.

⁶ Non recommandé pour le traitement de la douleur chronique.

⁷ Les analgésiques agonistes-antagonistes peuvent précipiter les symptômes de sevrage chez les patients prenant des agonistes purs des opioïdes.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques pourraient présenter des réactions exagérées aux doses habituelles. NUBAIN devrait être utilisé avec prudence et administré à une plus faible dose chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques pourraient présenter des réactions exagérées aux doses habituelles. NUBAIN devrait être utilisé avec prudence et administré à une plus faible dose chez ces patients.

Gériatrie :

Des cas de dépression respiratoire sont survenus chez des personnes âgées ayant reçu de fortes doses initiales d’opioïdes alors qu’elles n’étaient pas tolérantes aux opioïdes ou lorsque les opioïdes ont été administrés en concomitance avec d’autres médicaments pouvant causer la dépression respiratoire. Le traitement par NUBAIN doit être mis en route à une dose faible, laquelle peut être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet désiré (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Administration concomitante de médicaments non opioïdes :

Si un analgésique non opioïde est administré, le traitement peut se poursuivre. Si on arrête l’administration du médicament non opioïde, il faut envisager d’augmenter la dose d’opioïdes pour compenser les effets de l’analgésique non opioïde. NUBAIN peut être utilisé en toute sécurité en même temps que d’autres analgésiques non opioïdes aux doses habituelles.

Titration de la dose :

L’augmentation graduelle de la dose est la clé de la réussite d’un traitement par des analgésiques opioïdes. Pour optimiser la dose aboutissant à l’atténuation de la douleur du patient, on doit viser l’administration de la dose la plus faible qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement, soit un soulagement de la douleur satisfaisant accompagné d’effets indésirables acceptables.

L’ajustement de la dose doit être fonction de la réponse clinique du patient.

Ajustement ou réduction de la dose :

La dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique se manifeste généralement avec une administration chronique d’opioïdes, dont NUBAIN. Des syndromes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite de l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes sont notamment les suivants : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausées, nervosité ou agitation, écoulement nasal, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, troubles du sommeil, sudation plus abondante inhabituelle, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

Les patients recevant un traitement prolongé doivent être sevrés graduellement du médicament, si l’effet analgésique n’est plus nécessaire. Chez les patients recevant un traitement satisfaisant par des analgésiques opioïdes, le sevrage graduel du médicament entraîne des symptômes généralement légers (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le sevrage devrait être individualisé et réalisé sous surveillance médicale.

Les patient doivent savoir que la réduction et/ou l’arrêt des opioïdes diminuent leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être repris, la plus petite dose doit être administrée aux patients, puis augmentée graduellement pour éviter la surdose.

Élimination

NUBAIN doit être conservé en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. NUBAIN ne doit jamais être jeté à la poubelle. Il est recommandé de rapporter le médicament à une pharmacie participant à un programme de récupération. Les préparations de NUBAIN inutilisées ou périmées doivent être éliminées dès qu’ils ne servent plus afin de prévenir les expositions accidentelles au produit (notamment chez les enfants et les animaux de compagnie).

Dose oubliée

S’il oublie de prendre une ou plusieurs doses, le patient doit prendre la dose suivante (quantité prévue) au moment prévu.

SURDOSAGE

Symptômes

Les symptômes de surdose sont similaires à ceux d'autres médicaments de la même classe.

L'administration par voie intramusculaire de doses uniques de 72 mg de NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) à huit sujets normaux a provoqué principalement des symptômes de somnolence et de dysphorie légère, selon les rapports.

Traitement

Le chlorhydrate de naloxone, administré par voie intraveineuse, constitue un antidote spécifique du NUBAIN. La durée de l'action du NUBAIN dépassant peut-être celle du chlorhydrate de naloxone, le patient doit être constamment surveillé de près, et des doses répétées de chlorhydrate de naloxone doivent être administrées si nécessaire. Il convient d'utiliser l'oxygène, les liquides intraveineux, les vasopresseurs et les autres mesures de soutien selon les indications.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) est un analgésique opioïde synthétique agoniste-antagoniste à usage parentéral, lié sur le plan chimique à l’opioïde oxymorphone et à l’opioïde antagoniste naloxone. La nalbuphine a une activité thérapeutique analgésique (action agoniste) équivalente à celle de la morphine et ce, milligramme pour milligramme. Des études sur les récepteurs indiquent que la nalbuphine se lie aux récepteurs mu, kappa et delta, mais pas aux récepteurs sigma. La nalbuphine est principalement un analgésique agoniste kappa et antagoniste mu. Le début d’action de la nalbuphine apparaît dans les deux à trois minutes qui suivent l’administration i.v. et moins de 15 minutes après l’injection sous-cutanée ou intramusculaire. La demi-vie plasmatique de la nalbuphine est de cinq heures et, dans les études cliniques, son action analgésique a été évaluée à trois à six heures. Son effet antagoniste (faisant rétrocéder les principaux effets des opiacés) est environ le quart de celui de la nalorphine et dix fois celui de la pentazocine.

Aux doses adultes ordinaires de 10 mg/70 kg, la nalbuphine peut exercer une dépression respiratoire équivalente à celle de doses équianalgésiques de morphine. La nalbuphine possède cependant un effet de plafonnement, ce qui signifie que l’administration de doses supérieures à 30 mg ne déprime pas davantage la respiration.

La nalbuphine possède une activité antagoniste intrinsèque puissante sur les opiacés à dose égale ou inférieure à la dose analgésique. Lorsque la nalbuphine est administrée immédiatement après ou en même temps qu’un analgésique agoniste des récepteurs mu (p. ex., morphine, oxymorphone, fentanyl), elle peut faire rétrocéder partiellement ou même contrecarrer la dépression respiratoire induite par l’agoniste en question. La nalbuphine peut provoquer un syndrome d’abstinence chez les personnes dépendantes des opiacés. La nalbuphine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent régulièrement des analgésiques agissant sur les récepteurs mu.

Système nerveux central : La nalbuphine produit une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire est attribuable tant à une baisse de la réponse des centres du tronc cérébral qu’à une augmentation de la concentration en CO₂ et à une stimulation électrique.

La nalbuphine réduit le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux situé dans la médulla. Des effets antitussifs peuvent apparaître aux doses inférieures à celles généralement nécessaires pour obtenir une analgésie.

La nalbuphine cause un myosis, même dans la noirceur la plus complète. Les micropupilles sont un signe de surdose aux opioïdes, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire une manifestation similaire). On peut observer une mydriase marquée plutôt qu’un myosis en présence d’une hypoxie liée à une surdose à l’oxycodone.

Tractus gastro-intestinal et autres muscles lisses : NUBAIN cause une réduction du transit intestinal associé à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée, et le péristaltisme est réduit. Les ondes péristaltiques du colon sont moins nombreuses, mais le tonus peut augmenter jusqu’à se transformer en spasmes, ce qui entraîne la constipation. Parmi les autres effets induits par les opioïdes, citons la diminution des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, le spasme du sphincter d’Oddi et une hausse transitoire de l’amylase sérique.

Système cardiovasculaire : La nalbuphine peut induire une libération d’histamine avec ou sans vasodilatation périphérique. Des manifestations d’une sécrétion d’histamine ou d’une vasodilatation périphérique peuvent comprendre un prurit, une rougeur, des yeux rouges, une hyperhidrose ou une hypotension orthostatique.

Système endocrinien : Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l’axe gonadotrope. On peut observer certains changements, comme une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatique. Des signes et des symptômes cliniques peuvent se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire : Les études animales et in vitro indiquent que les opioïdes exercent divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte d’utilisation. Toutefois, on ignore l’importance clinique de ces observations.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 ºC). Garder à l’abri de la lumière. Garder le produit dans sa boîte jusqu’à l’utilisation complète.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les produits médicamenteux parentéraux doivent être inspectés à l'œil pour y détecter les matières particulaires et la décoloration avant de les administrer, lorsque la solution et le contenant le permettent.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ampoule de 1 ml de NUBAIN (10,0 mg/ml) : Chaque millilitre contient 10,0 mg de chlorhydrate de nalbuphine, 2,0 mg de chlorure de sodium, 9,41 mg de citrate de sodium dihydraté, 12,62 mg d'acide citrique et de l’eau pour injection ; le pH est ajusté avec de l'acide chlorhydrique.

NUBAIN est disponible en ampoules de 1 mL, en boîtes de 2 x 5 ampoules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de nalbuphine

Nom chimique : chlorhydrate de 17-cyclobutylméthyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-17-normorphine

Formule moléculaire : C₂₁H₂₇NO₄ • HCl ;

Masse moléculaire : 393,91 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) est un analgésique narcotique synthétique agoniste-antagoniste de la série du phénanthrène. Il est chimiquement associé à un antagoniste narcotique largement utilisé, le naloxone, et à un analgésique narcotique puissant, l'oxymorphone. Le pH est ajusté avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate de nalbuphine est soluble dans H₂O (35,5 mg/ml à 25 °C) et dans l'éthanol (0,8 %), insoluble dans CHCl₃ et l'éther. Le chlorhydrate de nalbuphine a des valeurs de pKa de 8,71 et de 9,96.

NUBAIN (chlorhydrate de nalbuphine) est un médicament visé par l'annexe G (substances contrôlées).

ESSAIS CLINIQUES

Les tests sur animaux montrent que le chlorhydrate de nalbuphine administré de façon parentérale est un analgésique du type agoniste antagoniste. Lorsqu’on l’a administré par voie sous-cutanée aux souris dans le cadre des tests de contorsions à l’antiphénylquinone, le chlorhydrate de nalbuphine était 2,3 fois plus puissant que le sulfate de morphine, 8,3 fois plus puissant que le phosphate de codéine et 3,5 fois plus puissant que le chlorhydrate de pentazocine, pendant sa période d’activité maximale. Au cours des mêmes tests, la nalbuphine administrée par voie orale, au moment de l'activité maximale, était 0,27 fois plus puissante que la morphine, presque aussi puissante que la codéine et 2,4 fois plus puissante que la pentazocine.

L'apparition des effets analgésiques de la nalbuphine, de la codéine et de la morphine administrées par voie sous-cutanée chez la souris était rapide ; le moment de l'effet maximal était similaire pour les trois médicaments. La durée de l'effet de la nalbuphine était la même que celle de la codéine ; mais la morphine a duré plus longtemps. Par voie orale, l'apparition de l'effet analgésique de la nalbuphine, de la codéine et de la morphine chez la souris était rapide. Le moment de l'effet maximal de la nalbuphine et de la codéine est survenu cinq minutes après l'administration, et vingt minutes pour la morphine. La durée de l'effet des trois médicaments était similaire.

Dans plusieurs autres tests, la nalbuphine a produit des effets semblables à ceux des antagonistes narcotiques connus. Administrée par voie sous-cutanée, elle bloque le réflexe de Straub provoqué par l'oxymorphone, l'etonitazine et la morphine chez la souris, et la perte de la réaction de redressement provoquée par l'oxymorphone chez le rat. La nalbuphine administrée par voie orale a également bloqué le réflexe de Straub provoqué par l'oxymorphone chez la souris. Lorsqu'on l'administre par voie sous-cutanée aux souris, l'action agoniste de la nalbuphine est environ trois fois plus puissante que son action antagoniste, selon les résultats du test de contorsions à l'antiphénylquinone concernant l'activité antagoniste et sur blocage de l'induction du réflexe de Straub provoqué par la morphine concernant l'activité antagoniste.

Le composant analgésique actif principal de la nalbuphine, l'épimère alpha, était un analgésique 9,4 fois plus actif que l'épimère bêta (dans le test de contorsions à l'antiphénylquinone chez la souris), un antagoniste narcotique 1,9 fois plus puissant (pour le blocage de l'induction du réflexe de Straub provoqué par la morphine chez la souris) lors de tests avec administration sous-cutanée. Par conséquent, l'épimère bêta semblait être qualitativement semblable à l'épimère alpha en ce qui concerne ses actions analgésiques et antagonistes narcotiques, mais il était quantitativement moins puissant.

TOXICOLOGIE

Toxicologie aiguë ; Les animaux qui sont morts dans les quatorze jours après l'administration de la dose : souris 1 240 mg/kg (SC), 775 mg/kg (IM), 490 mg/kg (IV); rat : >1 000 mg/kg (SC), de 1 200 à 1 240 mg/kg (IM), de 182 à 218 mg/kg (IV); chien : 200 mg/kg (SC), ~140 mg/kg (IV).

Selon les espèces et la voie d'administration, les animaux sont morts soit au cours de convulsions cloniques-toniques, lors d'un arrêt respiratoire suivant des convulsions cloniques-toniques, ou lors d'un arrêt respiratoire non précédé de convulsions. La mort est généralement survenue rapidement, et toujours dans les 72 heures après l'administration de la dose. Les autres signes comprennent la cyanose, la dépression, les vomissements, l'horripilation, la ptose, la respiration rapide ou laborieuse, le ptyalisme et les tremblements. Les animaux ayant survécu semblaient généralement normaux dans les vingt-quatre heures suivant l'administration de la dose, et la plupart des signes ont disparu dans les deux à quatre heures. On n'a constaté aucune différence évidente de réaction au médicament selon le sexe. Mis à part les lésions cutanées aux sites d'injection sous-cutanée et intramusculaire, on n'a constaté aucune anomalie provoquée par le médicament lors de l'autopsie.

Toxicologie subaiguë : Le chlorhydrate de nalbuphine a été administré par voie sous-cutanée à des groupes de jeunes animaux composés de 20 rats et de 20 rates pendant deux semaines (14 injections quotidiennes en seize jours) à des doses de 0, de 6,6, de 20 et de 100 mg/kg/jour. Le seul signe de toxicité était la perte de poids corporel associée aux doses élevées. Une certaine irritation locale a été observée au site d'injection, mais elle était apparemment due aux injections répétées au même endroit. Le chlorhydrate de nalbuphine a été administré par voie sous-cutanée à des groupes de jeunes beagles adultes mâles et femelles pendant deux semaines (14 injections quotidiennes en quinze jours) à des doses de 0, de 2, de 4 et de 50 mg/kg/jour. Des signes de toxicité se sont manifestés avec des doses élevées sous forme de légère perte de poids, de légers tremblements et de faiblesse des membres postérieurs, de légère salivation et de quelques cas de vomissements. À l’exception d’une certaine irritation locale légère aux sites d’injection dans le groupe recevant 50 mg/kg/jour, auquel on a administré de grands volumes d’une solution médicamenteuse de 20 mg/ml, aucun signe de toxicité n’a été constaté. On n'a relevé aucun signe de toxicité significatif lors de l'administration de chlorhydrate de nalbuphine par voie intraveineuse à des groupes de trois jeunes beagles adultes mâles et trois femelles une fois par jour, sept jours par semaine pendant au moins deux semaines à raison de 4, 8, et 32 mg/kg/jour.

Toxicologie chronique : Le chlorhydrate de nalbuphine a été administré par voie sous-cutanée à des groupes de jeunes animaux composés de 35 rats et de 35 rates une fois par jour, sept jours par semaine pendant au moins six mois à raison de 0, 7, 14 et 56 mg/kg/jour. Un sacrifice intérimaire de 15 mâles et de 15 femelles s'est produit après trois mois. Le médicament a produit une légère chute de la prise de poids, une augmentation légère à modérée de la consommation alimentaire et une diminution de l'efficacité nutritionnelle, une perte de poils légère à marquée, mais réversible, et une légère anémie normochrome et normocytaire, selon la dose, la fréquence d'administration et le sexe de l'animal. Le chlorhydrate de nalbuphine a été administré par voie sous-cutanée à des groupes de quatre mâles et de quatre femelles beagle adultes une fois par jour, sept jours par semaine pendant au moins six mois à raison de 0, 4, 8 et 50 mg/kg/jour. Le médicament a provoqué une perte de poids à tous les dosages.

Carcinogenèse et mutagenèse : Aucun signe de cancérogénicité n’a été découvert au cours d’une étude de 24 mois sur la cancérogénicité chez les rats et lors d’une étude de 18 mois sur la cancérogénicité chez les souris avec des doses orales équivalant à près de trois fois la dose maximale thérapeutique recommandée. Aucun signe de risque mutagène ou génotoxique potentiel lié au NUBAIN n’a été découvert lors du test de Ames, du test des cellules d’ovaires du hamster chinois HGPRT et de l’échange des chromatides sœurs, de la souris micronucléus et de la cytogénicité de la moelle osseuse chez le rat. La nalbuphine provoque une augmentation de la fréquence des mutations dans les cellules du lymphome chez la souris.

Reproduction et tératologie : Les effets du chlorhydrate de nalbuphine administré de façon parentérale sur la reproduction ont été évalués 1) lors d'une étude de segment I sur la fertilité et la performance reproductive générale chez le rat à des doses sous-cutanées de 14, 28 et 56 mg/kg/jour 2) lors d'une étude de segment II de tératologie chez le rat à des doses sous-cutanées de 7, 14 et 100 mg/kg/jour, et chez le lapin à des doses intraveineuses de 4, 8 et 32 mg/kg/jour, et 3) une étude postnatale et périnatale de segment III chez le rat à des doses sous-cutanées de 14, 28 et 56 mg/kg/jour. Aucun effet indésirable de l'administration du corps composé n'a été observé au cours de l'évaluation de la fertilité et de la performance reproductive en général, et on n'a constaté aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogenèse provoqués par le corps composé.

Les études de reproduction ont été effectuées chez le lapin et le rat à des doses d’environ 14 et 31 fois la dose maximale quotidienne recommandée, et elles n’ont révélé aucun signe de baisse de la fertilité ou de danger pour le fœtus causé par NUBAIN.

Le poids à la naissance et le taux de survie des nouveau-nés ont connu une diminution lors de l’administration sous-cutanée de NUBAIN à des rates avant l’accouplement, au cours de la gestation et de la lactation ou à des rates gravides au cours du dernier tiers de la gestation et pendant la lactation, à des doses d’environ 8 à 17 fois la dose thérapeutique maximale recommandée. L’importance clinique de cette constatation n’est pas claire.

Étude sur l'irritation locale : L'irritation locale a été testée à l'aide d'une solution de chlorhydrate de nalbuphine (10 mg/ml) administrée par injection sous-cutanée dans l'abdomen rasé de jeunes souris. Les mesures à 24 et à 48 heures n'ont indiqué qu'une légère irritation.

Études spéciales - alopécie à distance ; Le but de ces études était de déterminer la dose maximale n'entraînant aucun effet en ce qui concerne la perte de poils à distance chez le rat et le chien. Le chlorhydrate de nalbuphine a été administré par voie sous-cutanée à des groupes de jeunes animaux composés de 35 rats et de 35 rates à des doses de 0,1 à 56 mg/kg/jour. Le nombre de rats présentant une alopécie a augmenté avec l'élévation de la dose, mais n'a jamais dépassé 44 % (à la dose la plus élevée, c'est-à-dire 56 mg/kg/jour). L'apparition de l'alopécie n'était pas liée à la dose ni dépendante de cette dernière (apparition dans les trois premières semaines), et le moment de l'effet maximal était généralement entre la troisième et la douzième semaine. Le degré d'alopécie allait de l'alopécie légère à l'alopécie marquée et a été constaté sur l'abdomen, la poitrine, le dos, le cou, les flancs, les membres, les pattes, les hanches, les épaules et la tête. La dose seuil a été estimée à 0,16 mg/kg/jour.

Des doses de 0,1 à 50 mg/kg/jour ont été administrées par voie sous-cutanée à des groupes de quatre beagle mâles et de quatre beagle femelles, une fois par jour pendant un mois et demi à deux mois et demi. On a constaté une alopécie à toutes les doses, y compris chez les contrôles, et son incidence a augmenté avec la dose. Tous les animaux du groupe recevant 4 mg/kg/jour ont présenté une alopécie. L'apparition de l'alopécie était liée à la dose et est généralement survenue dans les huit semaines. Le degré d'alopécie allait de l'alopécie légère à l'alopécie marquée et a été constaté sur l'abdomen, le museau, la poitrine, les oreilles, les membres, le cou, le front et la queue. La dose seuil pour l'apparition de l'alopécie a été estimée à 0,09 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

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