Odan Clobetasol Spray : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À L’ÉTIQUETTE ............... 2

TABLE DES MATIÈRES ......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ....................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................... 5

4.4 Administration ............................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT . 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................... 7

7.1 Populations particulières ............................................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes...................................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement .................................................................................................................. 11 7.1.3 Pédiatrie ..................................................................................................................... 11

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................ 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament ........................................................... 12

8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques ..................................... 12

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : Hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ............................................................................................................... 14

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ............................................. 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................. 15

9.4 Interactions médicament-médicament......................................................................... 15

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................ 15

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................................. 15

9.7 Effets du médicament sur les essais de laboratoire .................................................... 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 15

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 15

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 16

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ....................................................... 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................... 16

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................... 17

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 17

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 18

14.1 Méthodologie et données démographiques des essais ............................................... 18

14.2 Résultats des études .................................................................................................. 18

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 19

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................ 19

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................ 23

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ..................................... 24

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % est une préparation de corticostéroïde topique à puissance très élevée indiquée pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les sujets âgés de 18 ans et plus.

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % n’est pas indiqué pour l’utilisation à long terme. Le traitement doit se limiter à un maximum de quatre semaines consécutives. L’utilisation intermittente n’a pas été étudiée.

1.1 Pédiatrie

L’utilisation de ce produit n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

1.2 Personnes âgées

En ce qui a trait aux patients âgés de 65 ans et plus, des données limitées sont disponibles. Le choix d'une dose doit se faire avec prudence pour les personnes âgées. Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité au propionate de clobétasol, aux corticostéroïdes ou à l’un des ingrédients de la préparation de ce médicament ou des composants du récipient. Pour la liste complète des ingrédients, voir la section 6_FORMES_POSOLOGIQUES,_TENEURS,_COMPOSITION de la monographie de produit.
• Les patients qui présentent des zones de la peau touchées par des infections bactériennes ou mycobactériennes (y compris la tuberculose de la peau), des infections fongiques touchant la peau, certaines affections virales comme l’herpès, la varicelle et la vaccine, des infections parasitaires ou des plaies ulcéreuses.
• Ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
• Ce produit ne doit pas être appliqué sur les yeux ou les paupières (risque de glaucome, risque de cataracte).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 semaines consécutives.
• ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % ne doit pas être utilisé avec des pansements occlusifs.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % doit être appliqué deux fois par jour sur les régions touchées de la peau, en massant légèrement pour faire pénétrer complètement le produit. Se laver soigneusement les mains avec de l’eau après l’application.

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % est une préparation de corticostéroïde topique à puissance très élevée. Il convient de recommander aux patients d’utiliser ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR pendant le minimum de temps nécessaire. Le traitement doit se limiter à quatre semaines consécutives. Le traitement au-delà de deux semaines doit être limité à des lésions localisées de psoriasis en plaques de modéré à grave qui ne se sont pas suffisamment améliorées après les deux premières semaines de traitement par ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 %. Si un traitement par corticostéroïde local est cliniquement justifié au-delà de quatre semaines, le passage à une préparation de corticostéroïde moins puissante doit être envisagé.

La posologie totale du produit ne doit pas dépasser 50 ml par semaine en raison de la possibilité de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) par le médicament. Le traitement doit être arrêté dès que la maîtrise du psoriasis est obtenue. Si on n’observe aucune amélioration après deux semaines, une réévaluation du diagnostic peut être nécessaire.

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % n’est pas indiqué pour l’utilisation à long terme. L’utilisation intermittente n’a pas été étudiée.

Pédiatrie : L’utilisation n’est pas recommandée chez des patients de 2 à 18 ans et contre-indiquée chez des patients de moins de 2 ans. Voir la section 1.1 Pédiatrie.

4.4 Administration

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % doit être appliqué deux fois par jour sur les régions touchées de la peau, en massant légèrement jusqu’à pénétration complète.

Utilisation de ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR :

Les instructions suivantes exposent brièvement l’utilisation appropriée de ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 %. L’élément supérieur de la pompe et le mécanisme de l’embout de pulvérisation orientable sont décrits dans la figure ci-dessous (Fig. 1).

Quand vous recevez ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR, l’embout de pulvérisation orientable est en position « fermée » (voir la figure 2).

Pour utiliser ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR, suivez les étapes 1 à 3.

Étape 1 : Saisissez l’élément supérieur de la pompe d’une main et de l’autre main, pointez l’embout de pulvérisation orientable vers la région où vous voulez pulvériser le produit (voir la figure 3). La pulvérisation sera libérée par l’orifice situé à l’extrémité de l’embout de pulvérisation orientable.

Étape 2 : Pressez vers le bas l’élément supérieur de la pompe pour pulvériser ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (voir la figure 4).

Étape 3 : Ne pulvérisez que la quantité nécessaire pour couvrir la région touchée. Massez doucement pour assurer une couverture uniforme. N’appliquez pas ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR sur le visage, les aisselles ni sur l’aine et évitez le contact avec les yeux et les lèvres (voir la figure 5). En cas de contact, rincer abondamment avec de l’eau

Élément

S upérieur

de la

pompe

Embout de pulvérisation

orientable

Orifice de

l’embout

4.5 Dose oubliée

En cas de dose oubliée, ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % doit être appliqué dès que possible quand le sujet se rend compte de son oubli. Si c’est presque le moment prévu pour l’application suivante, le sujet attendra l’heure prévue pour la dose suivante pour procéder à l’application. L’horaire régulier doit être repris par la suite.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage chronique ou de mésusage, les caractéristiques de l’hypercortisolisme peuvent apparaître. Dans cette situation, le traitement doit être arrêté progressivement. Cependant, en raison du risque de suppression surrénalienne aiguë, le traitement doit être arrêté progressivement sous la supervision d’un médecin (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % est présenté en flacons de 59 ml (50 g). Chaque gramme contient 0,5 mg de propionate de clobétasol. Chaque flacon de 59 ml est accompagné d’un vaporisateur (pompe) qui est fixé au flacon par le pharmacien avant la remise du produit. Chaque pulvérisation de la pompe libère environ 0,16 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % ne doit pas être utilisé sous un pansement occlusif, sur des régions étendues, ou sur le visage, les aisselles ou le scrotum, car l’application peut occasionner suffisamment d’absorption pour produire une suppression surrénalienne et d’autres effets généraux.

En cas de surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. Coude

Le propionate de clobétasol appartient à la classe la plus puissante des corticostéroïdes topiques (classe I), et une utilisation prolongée peut entraîner des effets indésirables graves (voir la section 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché). La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 semaines consécutives (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il a été démontré que les corticostéroïdes topiques peuvent induire un rebond après l’arrêt du traitement, des rechutes, le développement d’une tolérance (tachyphylaxie) et l’apparition d’une toxicité locale ou générale comme une atrophie de la peau, une infection (dont des cas isolés d’infection générale), des télangiectasies de la peau ou une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Système endocrinien et métabolisme

Le propionate de clobétasol est un corticostéroïde topique ultra-puissant qui supprime l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPS).

Les enfants peuvent être plus sensibles à la toxicité générale causée par l’utilisation de corticostéroïdes topiques.

L’absorption de corticostéroïdes topiques dans la grande circulation a entraîné une suppression surrénalienne réversible avec risque d’insuffisance glucocorticostéroïdienne après l’arrêt du traitement. Chez certains patients, des manifestations du syndrome de Cushing, d’hyperglycémie et de glycosurie peuvent également être causées par l’absorption de corticostéroïdes topiques dans la grande circulation durant le traitement.

Les situations qui augmentent l’absorption des corticostéroïdes dans la grande circulation comprennent l’application de stéroïdes très puissants, l’utilisation sur de grandes étendues cutanées, l’utilisation prolongée et l’utilisation de pansements occlusifs. Les patients qui utilisent un stéroïde topique sur une grande étendue cutanée ou sous un pansement occlusif doivent donc être évalués périodiquement afin de détecter toute suppression surrénalienne (voir la section 7 Surveillance et épreuves de laboratoire). En cas de suppression surrénalienne, il faut tenter d’interrompre l’utilisation du médicament, de réduire la fréquence d’application ou de remplacer le médicament par un stéroïde moins puissant. Le rétablissement de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est généralement rapide après l’arrêt du traitement avec les corticostéroïdes topiques. Dans de rares cas, des signes et des symptômes d’insuffisance glucocorticostéroïdienne peuvent survenir et nécessiter la supplémentation de corticostéroïdes par voie générale. Pour des renseignements sur la supplémentation systémique, consultez la monographie de produit de ces produits.

Deux études ont été menées pour évaluer les effets de deux applications quotidiennes de solution de propionate de clobétasol à 0,05 % sur la fonction de l’axe HHS chez des adultes présentant un psoriasis en plaques couvrant au moins 20 % du corps. La durée des études était de deux ou quatre semaines. Dans la première étude, quatre des 14 (29 %) patients ont manifesté une suppression surrénalienne après quatre semaines d’utilisation. Dans la deuxième étude, quatre des 19 (21 %) patients dans le groupe de traitement d’une durée de deux semaines et quatre des 17 (24 %) patients dans le groupe de traitement d’une durée de quatre semaines ont manifesté une suppression surrénalienne. La situation a été passagère et s’est normalisée chez tous les patients dans les 15 ou 16 jours suivant l’arrêt du traitement.

Fonctions hépatiques, biliaire et pancréatique

On doit faire preuve d’une prudence particulière en traitant des patients qui présentent un trouble hépatique grave ou un diabète grave, et les effets indésirables doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes possèdent des propriétés immunosuppressives. Les corticostéroïdes topiques peuvent diminuer la résistance aux infections, augmenter le risque d’infection opportuniste et également masquer certains signes d’infection. L’augmentation des doses de corticostéroïdes entraîne une augmentation du taux d’occurrence des complications infectieuses.

Des cas d’immunosuppression systémique et d’infections graves ont été signalés avec l’utilisation à long terme de propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir la section 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché). L’utilisation concomitante de propionate de clobétasol avec d’autres médicaments qui affaiblissent le système immunitaire augmente le risque d’immunosuppression systémique et d’infections graves.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les tests suivants peuvent être utiles pour évaluer la suppression de l’axe HHS chez les patients :

• épreuve de stimulation par l’ACTH
• analyse de taux du cortisol plasmatique du matin
• analyse du taux de cortisol libre urinaire

Musculosquelettique

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés avec l’utilisation à long terme de propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir la section 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché).

Ophtalmologie

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % ne doit pas être utilisé sur les plaques proches des yeux en raison du risque d’augmentation de la pression intraoculaire, de glaucome et de cataractes. Évitez tout contact du produit avec les yeux. En cas de contact, l’œil touché doit être rincé abondamment avec de l’eau.

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures (en particulier chez les enfants), une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome avec des dommages possibles aux nerfs optiques, ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). Elle peut également augmenter le risque d’infections oculaires secondaires dues à des champignons ou à des virus.

Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision trouble ou d’autres perturbations visuelles, on doit envisager d’orienter le patient vers un ophtalmologiste.

Sensibilité/résistance

Une hypersensibilité aux corticostéroïdes peut être observée. ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR (solution de propionate de clobétasol) à 0,05 % n’est pas recommandé pour les patients qui présentent une hypersensibilité à d’autres corticostéroïdes.

Si une irritation apparaît, il faut arrêter d’utiliser ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % et instaurer un traitement approprié. Un diagnostic d’eczéma de contact allergique avec les corticostéroïdes est en général établi par l’absence de guérison plutôt que par l’observation d’une exacerbation clinique, comme c’est le cas avec la plupart des produits ne contenant pas de corticostéroïde.

Peau

Dans de rares cas, on pense que le traitement du psoriasis par des corticostéroïdes (ou leur arrêt) a provoqué un psoriasis pustuleux généralisé lors d’une utilisation topique intensive et prolongée.

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % n’est pas recommandé pour les patients qui présentent une acné vulgaire, une rosacée ou une dermatite périorale.

ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % ne doit pas être appliqué sur les zones intertrigineuses (régions axillaires et génito-anales) et sur d’autres surfaces cutanées érosives, car cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables topiques tels que des changements atrophiques, une télangiectasie ou une dermatite cortico-induite.

En présence d’infections fongiques, il faut instaurer un traitement antifongique approprié et arrêter d’utiliser ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % jusqu’à la guérison de l’infection fongique. En présence d’une infection bactérienne, il faut instaurer l’administration d’un agent antibactérien approprié. En l’absence d’une réponse favorable rapide, on arrêtera l’utilisation de ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % jusqu’à ce que l’infection bactérienne soit bien maîtrisée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude satisfaisante et bien contrôlée du potentiel tératogène du propionate de clobétasol n’a été réalisée chez des femmes enceintes. ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits justifient le risque potentiel pour le fœtus. La portée de l’exposition pendant les essais cliniques avec solution de propionate de clobétasol à 0,05 % a été très limitée (un cas).

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez les animaux de laboratoire quand on les administre par voie systémique à des niveaux posologiques relativement faibles. Certains corticostéroïdes se sont révélés tératogènes après une application dermique sur des cobayes (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

Les corticostéroïdes administrés par voie générale sont excrétés dans le lait maternel et pourraient freiner la croissance, gêner la production de corticostéroïdes endogènes ou causer d’autres effets indésirables. On ignore si l’administration topique de corticostéroïdes peut s’accompagner d’une absorption suffisante dans la grande circulation pour produire des quantités décelables de ces agents dans le lait maternel.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque ODAN CLOBETASOL VAPORISATEUR à 0,05 % est administré à une femme qui allaite.

Le propionate de clobétasol ne doit pas être prescrit aux femmes qui allaitent à moins d’indication claire.

7.1.3 Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de solution de propionate de clobétasol à 0,05 % ont été établies chez les patients de plus de 18 ans. Les données regroupées auprès des patients de moins de 18 ans restent insuffisantes. Étant donné que le rapport entre la superficie cutanée et la masse corporelle est plus élevé chez les patients pédiatriques, ces derniers présentent un risque plus élevé que les adultes de présenter une suppression de l’axe HHS et un syndrome de Cushing quand ils sont traités avec des corticostéroïdes topiques. Ils présentent donc aussi un plus grand risque d’insuffisance surrénalienne pendant ou après le traitement. Des effets indésirables, y compris des vergetures, ont été signalés lorsque les corticostéroïdes topiques étaient utilisés de façon inappropriée chez les nourrissons et les enfants.

L’utilisation n’est pas recommandée chez des patients de moins de 18 ans et est contre-indiquée chez des patients de moins de 2 ans.

On a signalé une suppression de l’axe HHS, un syndrome de Cushing, un retard de croissance staturale, un retard du gain de poids et une hypertension intracrânienne chez des enfants recevant des corticostéroïdes topiques. Une suppression surrénalienne chez les enfants se traduit par de faibles taux de cortisol plasmatique et une absence de réponse aux épreuves de stimulation par l’ACTH. L’hypertension intracrânienne se manifeste entre autres par un bombement des fontanelles, des céphalées et un œdème papillaire bilatéral.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec solution de propionate de clobétasol à 0,05 % ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondaient différemment des patients plus jeunes. En général, le choix de la dose pour un patient âgé doit être fait avec prudence, en tenant compte de l’incidence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que d’affection concomitante ou de traitements médicamenteux concomitants.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

L’absorption dans la grande circulation de corticostéroïdes topiques a produit une suppression réversible de l’axe HHS, des manifestations du syndrome de Cushing, d’hyperglycémie et de glycosurie chez certains patients.

Les effets indésirables locaux suivants, signalés lors de l’utilisation de corticostéroïdes topiques en général, peuvent survenir plus fréquemment en cas d’utilisation de pansements occlusifs, d’utilisation prolongée ou d’utilisation sur de grandes étendues cutanées, surtout quand on applique des corticostéroïdes très puissants, y compris le propionate de clobétasol. Ces effets incluent : irritation, sécheresse, démangeaisons, sensation de brûlure, folliculite, éruptions acnéiformes, hypopigmentation, dermatite périorale, dermatite de contact allergique, atrophie de la peau, atrophie des tissus sous- cutanés, télangiectasies, hypertrichose, changement de pigmentation, infection opportuniste, hypersensibilité, glaucome, vergetures et miliaire. Si le produit est appliqué sur le visage, de l’acné, une rosacée ou une dermatite périorale peuvent survenir. En cas d’utilisation de pansements occlusifs, des pustules, une miliaire, une folliculite et une pyodermite peuvent survenir. Dans de rares cas, on pense que le traitement du psoriasis par des corticostéroïdes très puissants administrés par voie générale ou par voie topique (ou son arrêt) a provoqué la forme pustuleuse de l’affection.

Un effet de rebond peut survenir à l’arrêt du traitement.

8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament signalés dans les essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés au médicament et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données présentées au Tableau 2, ci-dessous, comprennent les données combinées tirées de deux études multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par véhicule, menées chez des patients âgés de plus de 18 ans, présentant un psoriasis en plaques de modéré à grave de solution de propionate de clobétasol à 0,05 % ou le véhicule du vaporisateur ont été appliqués deux fois par jour sur les régions touchées jusqu’à la guérison ou pendant un maximum de quatre semaines.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec solution de propionate de clobétasol à 0,05 % est la sensation de brûlure au point d’application. Les autres effets indésirables fréquents sont également locaux, y compris, le prurit, la sécheresse, la douleur, l’hyperpigmentation autour de la plaque en résolution, l’irritation et l’atrophie. La plupart des événements indésirables locaux ont été évalués comme étant légers à modérés et ne dépendaient pas de l’âge, de la race ou du sexe.

Un événement indésirable inattendu et grave, décrit par l’investigateur clinique comme pouvant être lié au traitement, a été signalé pendant le programme d’essais cliniques avec solution de propionate de clobétasol à 0,05 %. Cet événement grave a été décrit comme un délire paranoïde chez un sujet présentant des antécédents d’utilisation intermittente de méthamphétamine pendant sept ans. Bien que le psychiatre traitant ait pensé que l’événement était lié à l’utilisation de méthamphétamine, l’investigateur n’a pas pu éliminer définitivement la possibilité d’un rapport avec le traitement avec la solution de propionate de clobétasol (c.-à-d. en vaporisateur).

Tableau 2 Événements indésirables liés au traitement (au moins pouvant y être liés) survenant chez ≥ 1 % des sujets dans au moins un groupe (études cliniques TI01-01008 et TI01-01010 combinées)

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : Hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Un sujet traité pendant quatre semaines par solution de propionate de clobétasol à 0,05 % a présenté une augmentation du nombre de globules blancs, un symptôme décrit par l’investigateur comme pouvant être lié au traitement.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec le propionate de clobétasol après la commercialisation : suppression surrénalienne, syndrome de Cushing, glaucome, vision trouble, hypersensibilité, dermatite allergique de contact, érythème et éruption cutanée.

Des cas d’ostéonécrose, de lésions liées au sarcome de Kaposi et de fasciite nécrosante ont été signalés avec l’utilisation à long terme du propionate de clobétasol au-delà des doses maximales recommandées (voir les sections 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, système immunitaire).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le fait que le propionate de clobétasol puisse provoquer l’induction de 6 fois l’activité de l’éthoxycoumarine-O-déalkylase dans la peau indique qu’il existe une interaction médicamenteuse potentielle avec d’autres médicaments topiques pouvant être métabolisés par la même enzyme.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies. Toutefois, étant donné la voie d’administration topique, de telles interactions semblent improbables.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le propionate de clobétasol est un corticostéroïde topique à puissance très élevée. Comme d’autres corticostéroïdes topiques, le propionate de clobétasol possède des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses et vasoconstrictrices. Le mode d’activité anti-inflammatoire des stéroïdes topiques, en général, n’est pas entièrement élucidé. Toutefois, on pense que les corticostéroïdes agissent par induction des protéines inhibitrices de la phospholipase A2, appelées collectivement lipocortines. Onsuppose que ces protéines contrôlent la biosynthèse de puissants médiateurs de l’inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de leur précurseur commun, l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est libéré des phospholipides des membranes cellulaires sous l’influence de la phospholipase A₂.

10.2 Pharmacodynamie

Les résultats d'une étude menée auprès de volontaires en bonne santé ont démontré que la capacité vasoconstrictrice de solution de propionate de clobétasol à 0,05 % est comparable à celle des préparations en crème de propionate de clobétasol et supérieure à celle de la crème d’amcinonide à 0,1 %.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption et distribution

L’importance de l’absorption percutanée des corticostéroïdes topiques est déterminée par de nombreux facteurs, y compris le véhicule, l’intégrité de la barrière épidermique et l’utilisation de pansements occlusifs. Les corticostéroïdes topiques peuvent être absorbés par une peau normale intacte tandis que la présence d’inflammation et/ou d’autres affections cutanées peut augmenter l’absorption percutanée.

Une fois absorbés par la peau, les corticostéroïdes topiques sont pris en charge par les voies pharmacocinétiques de la même façon que les corticostéroïdes administrés par voie générale.

Métabolisme et élimination

Les corticostéroïdes topiques sont métabolisés essentiellement dans le foie, avant d’être excrétés par les reins. De plus, certains corticostéroïdes, y compris le propionate de clobétasol et ses métabolites, sont également excrétés dans la bile.

Si le propionate de clobétasol est absorbé par la peau, il sera métabolisé par le foie et excrété principalement par la bile, puis dans les matières fécales.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante (entre 15 et 30 °C). Ne pas placer au réfrigérateur. Garder hermétiquement fermé. Le produit est inflammable et doit être gardé à distance d’une flamme nue ou d’une source de chaleur. Garder en lieu sûr, hors de la portée et de vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’existe aucune instruction spéciale de manipulation pour ce produit.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Propionate de clobétasol

Nom chimique : 21-chloro-9-fluoro-11β, 17-dihydroxy-16β -méthylpregna-1,

4- diene-3, 20-dione 17-propionate

Formule moléculaire : C₂₅H₃₂ClFO₅ (N^o de registre CAS 25122-46-7)

Masse moléculaire : 466,97 grammes/mole

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche à presque blanche, insoluble

dans l’eau; le point de fusion est d’environ 196 °C. 14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Méthodologie et données démographiques des essais

Tableau 3 Résumé des données démographiques pour les essais cliniques dans le psoriasis en plaques modéré à grave

Deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par véhicule ont été menées chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave couvrant au moins 2 % de la surface corporelle. Les patients ont été traités deux fois par jour pendant un maximum de quatre semaines, soit avec solution de propionate de clobétasol à 0,05 %, soit avec le véhicule du vaporisateur.

14.2 Résultats des études

Les évaluations d’efficacité étaient basées sur les évaluations des signes et symptômes du psoriasis faites par l’investigateur. Le critère d’efficacité primaire était le score de gravité globale, réparti en succès ou en échec. Le succès était défini comme un grade de 2 ou moins sur une échelle de 0 à 4 points à la semaine 2 ou avant et défini comme un grade de 1 ou moins sur une échelle de 0 à 4 points à la fin du traitement (semaine 4 ou par la suite).

Tableau 4 Résultats des études TI01-01008 et TI01-01010, séparément et combinées, dans le psoriasis en plaques modéré à grave

a Le succès est défini comme un grade de 2 ou moins sur l’échelle de gravité globale de 0 à 4 points. b Le succès est défini comme un grade de 1 ou moins sur l’échelle de gravité globale de 0 à 4 points. c Valeur p évaluée par le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifiée par centres d’études regroupés.

L’analyse à la semaine 4 est considérée comme significative du point de vue statistique seulement si l’importance statistique est atteinte pour les analyses de la semaine 2 et celles de la semaine 4.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information sur la microbiologie n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Une toxicité aiguë a été déterminée chez la souris et le rat par voies sous-cutanée, orale et intrapéritonéale. Après avoir reçu une dose unique de différentes concentrations de propionate de clobétasol, les animaux ont été observés pendant trois semaines consécutives. La valeur de DL₅₀ obtenue par voie sous-cutanée chez la souris était de 81,7 mg/kg pour tous les animaux. Aucune souris n’est morte à la suite d’une administration par voie orale allant jusqu’à 3 g/kg. La DL50 obtenue par voie intrapéritonéale chez la souris était de 156 mg/kg pour les mâles comparativement à 118 mg/kg pour les femelles. La DL₅₀ obtenue pour l’administration sous-cutanée était de 397 mg/kg pour les rats mâles et de 366 mg/kg pour les rats femelles. Aucun rat n’est mort à la suite d’une administration par voie orale allant jusqu’à 3 g/kg. La DL₅₀ par voie intrapéritonéale pour les rats mâles était de 414 mg/kg comparativement à 351 mg/kg pour les rats femelles.

Toxicité de doses répétées

En utilisant solution de propionate de clobétasol à 0,05 %, une dose sans effet observé (DSEO) de 150 mg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,9) a été établie pour la toxicité par voie générale dans une étude subchronique de 90 jours menée chez le microporc. Dans une étude de toxicité dermique réalisée auprès de miniporcs Hanford, des doses de 60, de 120 et de 240 mg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,3, de 0,65 et de 1,3, respectivement) de solution de propionate de clobétasol à 0,05 % ont été appliquées pendant neuf mois, puis suivies d’une période de rétablissement d’un mois. Les baisses du poids corporel liées au traitement et les constatations histopathologiques ont empêché la détermination d’une DSEO dans cette étude.

Une étude d’irritation dermique de 90 jours a été menée chez des rats Sprague-Dawley. La concentration de propionate de clobétasol a été variée pour produire des vaporisations à 0,001 %, à 0,005 %, à 0,015 % et à 0,05 %. La posologie a fait l’objet d’une rotation entre deux sites d’application de 20 cm² sur le dos, et un volume constant de 0,16 ml/kg/dose (préparation de 800 mg/m²/dose) a été choisi en fonction des résultats d’une étude sur la plage posologique du véhicule qui avaient indiqué que le rat pouvait tolérer 0,24 ml/kg/dose pendant 14 jours. Les résultats de cette étude ont permis d’établir que la dose sans effet nocif observé (DSENO) s’établissait à 0,001 % ou 0,13 mg/kg (facteur d’innocuité de 0,007). Les effets relevés pendant le traitement ou à la fin du traitement étaient réversibles et la plupart s’étaient dissipés presque complètement à la fin d’une période de rétablissement d’un mois.

Cancérogénicité :

Peu d’études sur les animaux ont été effectuées pour évaluer le potentiel cancérogène du myristate d’isopropyl, et il n’existe pas de données détaillées sur l’absorption dans la grande circulation pour ce composé chez les humains ou les animaux.

Aucune étude classique n’a été effectuée chez des animaux pour évaluer le potentiel cancérogène du propionate de clobétasol.

Une étude de 18 mois a été menée chez la souris afin d’évaluer le potentiel cancérogène du propionate de fluticasone (un corticostéroïde de puissance moyenne) administré par voie topique sous forme d’onguent à 0,05 %. Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée dans cette étude. Aucun signe de lésions pré- néoplasiques n’a été relevé dans une étude de toxicité de 6 mois menée sur le propionate de clobétasol par voie sous-cutanée chez le rat.

Génotoxicité :

Le propionate de clobétasol a donné des résultats négatifs dans le test in vivo du micronoyau sur des érythrocytes de mammifères et dans le test in vitro de détection des aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères.

Toxicité reproductive et tératologie :

Les études de fécondité de segment I réalisées chez le rat après administration orale de doses allant jusqu’à 50 µg/kg par jour ont révélé une augmentation du nombre d’embryons résorbés et une diminution du nombre de fœtus vivants à la dose la plus élevée.

Dans une autre étude de segment I, des rats mâles ont reçu deux fois par jour des doses sous-cutanées instaurées 70 jours avant la cohabitation et maintenues jusqu’à la veille du sacrifice, et des rates ont reçu deux fois par jour des doses instaurées 15 jours avant la cohabitation et maintenues jusqu’au jour 7 de la gestation présumée. Une posologie de moins de 12,5 µg/kg/jour de propionate de clobétasol (facteur d’innocuité de 0,03) a été considérée comme étant la DSEO pour la toxicité générale paternelle et maternelle et la toxicité pour la reproduction masculine. La DSEO pour la reproduction féminine était de 12,5 µg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,03).

Des études de tératogénicité de segment II chez la souris, le rat et le lapin ont démontré que le propionate de clobétasol peut être tératogène lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée ou topique. Les anomalies observées comprennent l’immaturité fœtale et plusieurs malformations, la division palatine, le cranioschisis et des anomalies du squelette, en combinaison avec la toxicité maternelle.

Une étude de segment II a été menée chez le rat sur la lotion de propionate de clobétasol en application dermique à des doses de 0,05, de 0,15 et de 0,5 mg/kg/jour. Une toxicité maternelle et fœtale proportionnelle à la dose a été observée, et une immaturité fœtale a été observée à toutes les doses. Diverses malformations fœtales ont été observées aux doses de 0,15 et de 0,5 mg/kg/jour, en combinaison avec la toxicité maternelle.

Dans une étude de segment III, les femelles ont reçu une dose de propionate de clobétasol en suspension dans une solution aqueuse de Tween^® 80 à 0,04 %, administrée par voie sous-cutanée dès le jour 7 de la gestation présumée jusqu’au jour 20 du postpartum ou au jour 24 de la gestation présumée pour les rates qui n’avaient pas mis bas. La DSEO maternelle pour le propionate de clobétasol s’établissait à moins de 12,5 µg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,03) en raison de la diminution du gain pondéral corporel et de la consommation de nourriture pendant la période de gestation. La DSEO reproductive chez les femelles était de 25 µg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,07). La DSENO pour la viabilité et la croissance de la progéniture était de 12,5 µg/kg/jour (facteur d’innocuité de 0,03).

Tolérance locale :

Les résultats provenant des études spéciales de toxicité évaluant le risque d’irritation primaire dermique et oculaire ont montré que solution de propionate de clobétasol à 0,05 % irrite légèrement la peau, mais il ne la sensibilise pas. Il a également produit une irritation modérée dans l’étude de l’irritation oculaire de Kay et Calandra. solution de propionate de clobétasol à 0,05 % n'est pas phototoxique et ne provoque pas de réactions photoallergiques.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Clobex Vaporisateur (vaporisateur de propionate de clobétasol, solution, 0.05% p/p), Numéro de contrôle de la présentation 259690, Monographie de produit, Galderma Canada Inc. (12 mai 2022)