Olanzapine for Injection : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L'ÉTIQUETTE

Aucune au moment de la dernière autorisation

TABLEAU DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s'appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................................................... 4

1. 1.

   INDICATIONS ................................................................................................................................................. 4

   1.1 Enfants ........................................................................................................................................................ 4

   1.2 Personnes âgées ......................................................................................................................................... 4

2. 2. CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................................................... 4
3. 3. ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS ............................................................ 4
4. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................................. 4

   4.1 Considérations posologiques ...................................................................................................................... 4 4.2 Dose recommandée et modification posologique ...................................................................................... 5 4.3 Reconstitution ............................................................................................................................................. 5 4.4 Administration ............................................................................................................................................ 6

5. 5. SURDOSAGE .................................................................................................................................................. 6
6. 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............................................. 7
7. 7.

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................................................... 7

   7.1 Populations particulières ........................................................................................................................... 14 7.1.1. Femmes enceintes ........................................................................................................................... 14 7.1.2. Allaitement ...................................................................................................................................... 14 7.1.3. Enfants ............................................................................................................................................. 15 7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................................................. 15

8. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................................................. 16

   8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................................................. 16 8.2 Effets indésirables des essais cliniques...................................................................................................... 20 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ................................................ 27 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie cliniques et autres données quantitatives

   32

   8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché .................................................................................. 30

9. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................ 32

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................................................... 32 9.3 Interactions médicamenteuses et comportementales .............................................................................. 32 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................................................... 32 9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................................................. 35 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................................ 36 9.7 Interactions médicament-analyse de laboratoire ..................................................................................... 36

10. 10.

    PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................................................... 36

    10.1 Mode d'action ........................................................................................................................................... 36 10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................................................... 36 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................................... 38

11. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................................................. 41
12. 12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRE DE MANIPULATION ...................................................................................... 41

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .............................................................................................................. 42

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................................................... 42
2. 14.

   ESSAI CLINIQUES ......................................................................................................................................... 43

   14.1 Études d'efficacité et de sécurité .............................................................................................................. 43 14.2 Résultats de l'étude ................................................................................................................................... 43

3. 15. MICROBIOLOGIE.......................................................................................................................................... 44
4. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................................................... 44
5. 17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE ............................................................................................ 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................................................. 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Olanzapine pour injection est indiqué pour

• le contrôle rapide de l'agitation chez les patients atteints de schizophrénie et de
• les troubles psychotiques associés, et
• la manie liée au trouble bipolaire.

Son efficacité dans la maîtrise de l'agitation a été établie au cours de deux essais à court terme (24 heures) contrôlés par placebo chez des patients hospitalisés agités ayant une schizophrénie et au cours d'un essai à court terme (24 heures) contrôlé par placebo chez des patients agités ayant une manie liée au trouble bipolaire (voir section 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants : L'innocuité et l'efficacité l’olanzapine n'ont pas été établies chez les enfants et son administration aux enfants n'est pas recommandée. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour l'usage pédiatrique (voir section 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Gériatrie : L'emploi de l’olanzapine n'est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence. La prudence s'impose lorsqu'on traite des patients gériatriques avec l’Olanzapine pour injection. (voir les sections 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS et 7.1.4 Personnes âgées).

2. CONTRE-INDICATIONS

Olanzapine pour injection est contre-indiqué en présence d'une hypersensibilité connue au médicament ou aux excipients du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

1. 3. ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS

Mises en garde et précautions importantes

Taux de mortalité accru chez les personnes âgées ayant une démence :

Des personnes âgées ayant une démence et traitées par antipsychotiques atypiques ont été exposées à un risque accru de décès par rapport au groupe témoin. Les résultats d'une analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo portant sur divers antipsychotiques atypiques (durée modale de traitement de 10 semaines) ont montré que dans cette population de patients traités par ces médicaments le taux de décès était en moyenne 1,6 fois plus élevé. Les causes de décès étaient diverses et, dans la plupart des cas, semblaient d'origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie). (Voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Emploi chez les personnes âgées ayant une démence).

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Considérations générales concernant l'administration intramusculaire dans des populations particulières

Personnes âgées ou affaiblies :

Étant donné l'expérience clinique limitée chez ces patients, il faut envisager de commencer avec la dose de départ plus faible et l'augmenter lentement pour atteindre la dose cible.

Des doses moins élevées (p. ex. 2,5 mg) peuvent être envisagées si les facteurs cliniques le justifient.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Au cours des essais cliniques, des doses de 5, 7,5 et 10 mg d'olanzapine pour injection intramusculaire ont été efficaces pour traiter l'agitation chez les patients atteints de schizophrénie (voir section 14 ESSAIS CLINIQUES). Des doses dépassant 10 mg d'olanzapine intramusculaire n'ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Dose habituelle pour traiter l'agitation en présence de schizophrénie et de manie bipolaire : La dose initiale habituelle d'olanzapine pour injection est de 10 mg et doit être administrée en une seule injection par voie intramusculaire. Une dose moins élevée (5 ou 7,5 mg) peut être administrée si l'état clinique le permet.

Doses répétées et dose maximale :

Au cours des essais cliniques (traitement sur 24 heures), une deuxième injection d’olanzapine a été nécessaire dans une minorité de cas et une troisième injection dans un très faible pourcentage de cas (voir section 14 ESSAIS CLINIQUES). Les données sur l'innocuité de doses répétées sont donc limitées. Si l'état clinique le justifie, on peut administrer une deuxième injection de 5 à 10 mg 2 heures après la première injection. Une troisième injection, au besoin, ne doit pas être administrée moins de 4 heures après la deuxième injection. L'innocuité d'une dose totale quotidienne supérieure à 30 mg n'a pas été évaluée au cours des essais cliniques.

La dose quotidienne maximale recommandée d'olanzapine (orale et intramusculaire) est de 20 mg (trois injections au plus sur une période de 24 heures).

Olanzapine pour injection doit être administré par voie intramusculaire seulement. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il doit être injecté lentement et profondément dans la masse musculaire.

L'administration concomitante d'olanzapine intramusculaire et d'une benzodiazépine parentérale n'est pas recommandée (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant d'administrer un médicament par voie parentérale, il faut l'examiner pour s'assurer qu'il ne contient pas de particules et qu'il n'est pas décoloré, si la solution et le contenant le permettent.

Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

4.3 Reconstitution

Préparation de l’Olanzapine pour injection avec de l'eau stérile pour préparations injectables : Dissoudre le contenu de la fiole dans 2,1 mL d'eau stérile pour préparations injectables. La solution obtenue contient environ 5 mg/mL d'olanzapine. La solution doit être limpide et jaunâtre. Olanzapine pour injection doit être administré moins d'une heure après la reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables. Jeter toute portion non utilisée de la solution.

Le tableau qui suit donne le volume de l'injection correspondant à chacune des doses d'olanzapine pour injection intramusculaire, après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables.

Incompatibilité physique :

Olanzapine pour injection ne doit être reconstitué qu'avec de l'eau stérile pour préparations injectables. Olanzapine pour injection ne doit pas être mélangé au diazépam dans la seringue, car ce mélange produit une précipitation. Le lorazépam injectable ne doit pas être utilisé pour reconstituer Olanzapine pour injection, car cette association retarde la reconstitution. Olanzapine pour injection ne doit pas être mélangé à l'halopéridol dans la seringue, car on a observé que le faible pH qui en résulte dégrade l'olanzapine avec le temps.

Traitement continu :

Si un traitement continu par l'olanzapine est cliniquement indiqué, on doit interrompre le traitement intramusculaire par l'olanzapine pour injection et instaurer un traitement oral par l'olanzapine.

Une fois reconstitué, Olanzapine pour injection peut être conservé à température ambiante contrôlée entre 20 °C et 25 °C [voir USP] pendant 1 heure au maximum au besoin. Jeter toute portion non utilisée de la solution reconstituée d’Olanzapine pour injection. (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT)

4.4 Administration

Olanzapine pour injection doit être administré par voie intramusculaire seulement. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il doit être injecté lentement et profondément dans la masse musculaire.

L'administration concomitante d'olanzapine intramusculaire et d'une benzodiazépine parentérale n'est pas recommandée (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant d'administrer un médicament par voie parentérale, il faut l'examiner pour s'assurer qu'il ne contient pas de particules et qu'il n'est pas décoloré, si la solution et le contenant le permettent.

5. SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les symptômes très fréquents rapportés en cas de surdosage en olanzapine (incidence ≥ 10 %) comprennent la tachycardie, l'agitation/l'agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et une diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres conséquences médicales de l'ingestion d'une quantité excessive d'olanzapine sont les suivantes : délire, convulsions, possibilité de syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, aspiration, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (incidence < 2 %) et arrêt cardiopulmonaire. Des décès sont survenus à la suite d'un surdosage aigu à une dose aussi faible que 450 mg d'olanzapine orale, mais des patients ont survécu à un surdosage aigu d'environ 2000 mg d'olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique de l'olanzapine.

On doit traiter les symptômes et surveiller les fonctions vitales, selon le tableau clinique, y compris corriger l'hypotension et le collapsus cardiovasculaire et assister la respiration. Il ne faut pas administrer d'adrénaline, de dopamine ni d'autres agents sympathomimétiques ayant une activité bêta-stimulante, laquelle peut aggraver l'hypotension.

En cas de surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6.

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 :

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

¹ chaque fiole contient une quantité de tartrate d'olanzapine équivalant à 10 mg d'olanzapine avec les ingrédients inactifs

Olanzapine pour injection est disponible sous forme de fioles à usage unique de 5 mL, conditionnées à l'unité.

Pour de plus amples renseignements sur la reconstitution, consulter la section 4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

• Reconstitution.

Olanzapine pour injection doit être administré par voie intramusculaire seulement.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS.

Généralités

L'expérience clinique avec l'olanzapine chez les patients présentant une maladie concomitante est limitée. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation de l’Olanzapine pour injection chez les patients atteints de maladies ou d'affections susceptibles d'affecter le métabolisme ou l'activité pharmacodynamique de l'olanzapine (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Régulation de la température corporelle :

Les agents antipsychotiques sont reconnus pour perturber la capacité de l'organisme à réduire sa température corporelle centrale. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit Olanzapine pour injection à des patients qui seront exposés à des circonstances pouvant contribuer à une élévation de la température centrale, p. ex., exercice intense, exposition à une chaleur extrême, traitement concomitant par des médicaments exerçant une activité anticholinergique ou patients sujets à la déshydratation.

Chutes

Olanzapine pour injection peut entraîner de la somnolence, une hypotension orthostatique ainsi que de l'instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut provoquer des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Chez les patients présentant des maladies ou des affections ou prenant des médicaments susceptibles d'exacerber ces effets, il faut procéder à une évaluation complète du risque de chute au moment d'instaurer le traitement antipsychotique et répéter périodiquement cette évaluation dans le cas des patients recevant un traitement antipsychotique de longue durée.

Effets anticholinergiques

L’olanzapine ayant démontré une activité anticholinergique in vitro, la prudence est de mise en cas de prescription à des patients présentant une hypertrophie symptomatique de la prostate, un glaucome à angle étroit ou un iléus paralytique et des affections apparentées.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE pour les données chez des animaux.

Cardiovasculaire

L’olanzapine n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Ces patients ont été exclus des essais cliniques effectués avant la commercialisation du médicament. En raison des concentrations plasmatiques maximales plus rapides et plus élevées après administration intramusculaire qu'après administration orale (voir section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE),une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l’Olanzapine pour injection. Olanzapine pour injection ne doit pas être administré en présence de troubles médicaux instables, comme des maladies cardiovasculaires aiguës ou instables telles qu'infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, hypotension ou bradycardie graves ou de maladie du sinus. Si les antécédents de troubles médicaux instables ne peuvent être déterminés, les risques et avantages d'un traitement par l'olanzapine intramusculaire doivent être évalués par rapport à ceux d'autres traitements.

Hypotension et syncope :

Comme d'autres médicaments qui inhibent fortement les récepteurs alpha-1 adrénergiques, Olanzapine pour injection peut déclencher une hypotension orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements et, parfois une syncope, en particulier à l'instauration du traitement. Dans une base de données d'essais cliniques, sur 2500 patients traités par l’olanzapine par voie orale, la syncope a été signalée dans 0,6% des cas (15/2500). Le risque d'hypotension orthostatique et de syncope peut être réduit au minimum en amorçant le traitement par 5 mg tous les jours (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En cas d'hypotension, il faut envisager une augmentation plus graduelle jusqu'à la dose cible.

Une hypotension ou une syncope associée à une bradycardie ont été observées peu fréquemment avec la prise d’olanzapine.

On doit observer étroitement les patients traités par l'olanzapine intramusculaire afin de déceler toute hypotension, y compris hypotension orthostatique, bradyarythmie ou hypoventilation, surtout pendant les 2 à 4 heures suivant l'injection. Les patients doivent demeurer en position couchée s'ils sont pris d'étourdissements ou de somnolence après l'injection, jusqu'à ce qu'un examen exclue la présence d'une hypotension, y compris hypotension orthostatique, bradyarythmie ou hypoventilation.

La prudence est indiquée si l'olanzapine intramusculaire est employée en association avec des médicaments qui peuvent induire une hypotension, une bradycardie ou une dépression du système respiratoire ou du système nerveux central. L'administration concomitante d'olanzapine intramusculaire et de benzodiazépines parentérales et/ou d'autres médicaments ayant une activité dépressive sur le SNC a été associée à des rapports post-commercialisation d'événements indésirables graves, y compris des décès, et n'est donc pas recommandée. Si l'on considère que l'état du patient requiert l'emploi d'une benzodiazépine parentérale, on devra attendre au moins 1 heure après l'injection de l'olanzapine intramusculaire avant d'administrer ce médicament. Dans le cas où le patient aurait déjà reçu une dose de benzodiazépine parentérale, l'injection de l'olanzapine intramusculaire ne doit être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse de l'état clinique du patient. Le cas échéant, on surveillera attentivement l'apparition d'une sédation excessive ou d'une dépression du système cardiorespiratoire (voir section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On doit faire preuve de prudence particulière lorsqu'on administre Olanzapine pour injection en présence d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, d'insuffisance cardiaque ou de troubles de la conduction), d'un accident vasculaire cérébral ou d'affections prédisposant à une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur).

Intervalle QT :

Dans les essais cliniques, les prolongations de l'intervalle QTc significatives sur le plan clinique (correction de l'intervalle QT de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] en tout temps après le début de l'étude chez des patients dont le QTcF au départ était < 500 ms) étaient rares (de 0,1 à 1 %) chez les patients recevant l'olanzapine, sans différences significatives et d'événements cardiaques associés par rapport au placebo. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, il convient d'être prudent lorsque l'olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l'intervalle QTc, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observées après la mise en marché).

Décès d'origine cardiaque :

Dans une étude par observation rétrospective, on a noté que l'augmentation liée à la dose des morts subites présumées d'origine cardiaque était semblable chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques (dont l'olanzapine) et ceux recevant des antipsychotiques typiques par rapport aux patients ne prenant pas d'antipsychotiques (le risque étant presque le double pour les patients traités par antipsychotiques). Dans les rapports de pharmacovigilance sur l'olanzapine, les cas de morts subites d'origine cardiaque sont très rares.

Conduite et utilisation de machines

Effet possible sur les fonctions cognitives et motrices :

En raison du risque de somnolence lié à la prise d’olanzapine, il faut mettre les patients en garde contre l'utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules motorisés, tant qu'ils ne seront pas raisonnablement certains que le traitement par olanzapine ne leur cause aucun effet indésirable.

Soyez prudent lorsque vous conduisez ou utilisez un véhicule ou une machine potentiellement dangereuse.

Endocrinien/métabolisme

Prise de poids :

L'olanzapine a été associée à une prise de poids pendant les essais cliniques. On a noté une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC au départ (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale et intramusculaire d'olanzapine toute indication confondue, Changements de poids). À partir des données regroupées de patients traités par l'olanzapine à des doses variant de 5 à 20 mg par jour, la prise de poids moyenne était de 5,4 kg. Le changement moyen de poids était comparable dans les cas de schizophrénie ou de manie liée au trouble bipolaire. Une analyse rétrospective portant sur 573 patients recevant l'olanzapine pendant une période allant jusqu'à 3 ans a révélé que la dose n'était pas un facteur significatif permettant de prédire les changements de poids plus marqués à long terme.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le cadre d'une exposition prolongée à l'olanzapine, une prise de poids d'au moins ≥ 25 % par rapport au départ était très courante (≥ 10 %).

Hyperglycémie :

Au cours du traitement par Olanzapine pour injection et certains autres antipsychotiques et parfois en l'absence d'antécédent d'hyperglycémie, de rares cas d'exacerbation d'un diabète existant et d'hyperglycémie ont été signalés, et de très rares cas d'acidocétose diabétique et de coma diabétique, ayant parfois été mortel, ont été signalés (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES; Effets indésirables observées après la mise en marché). Dans certains de ces cas, une augmentation de poids survenue antérieurement a été notée et aurait pu être un facteur prédisposant. Une mesure de la glycémie et du poids corporel est recommandée au début du traitement et régulièrement par la suite.

Dans les essais cliniques (durée maximale de 52 semaines), l'olanzapine était associée à une plus grande variation moyenne du taux de glucose par rapport au placebo. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement du taux de glucose à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non un déséquilibre glycémique possible au départ (voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale et intramusculaire d'olanzapine toute indication confondue, Variations glycémiques).

L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque accru de diabète sucré chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie apparaissant au cours du traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. On ne dispose pas d'estimations précises du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Tout patient traité par des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter les symptômes d'hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui présentent des symptômes d'hyperglycémie au cours d'un traitement par antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu à l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, certains patients ont dû poursuivre leur traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré et qui commencent à prendre des antipsychotiques atypiques doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute aggravation du contrôle de la glycémie.

Hyperprolactinémie :

Comme les autres médicaments qui inhibent les récepteurs dopaminergiques D2 ou les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, l'olanzapine peut augmenter les taux de prolactine. Les hausses associées au traitement par olanzapine sont en général faibles et peuvent décliner en cours de traitement.

Puisque les expériences de cultures tissulaires montrent qu'environ le tiers des cancers du sein chez l'humain sont dépendants de la prolactine in vitro, Olanzapine pour injection ne doit être administré en présence d'un diagnostic de cancer du sein que si les bienfaits du traitement l'emportent sur les risques possibles. Il faut également faire preuve de prudence lorsqu'on envisage l'administration d’Olanzapine pour injection en présence de tumeurs de l'hypophyse. Les manifestations possibles associées aux concentrations élevées de prolactine sont l'aménorrhée, la galactorrhée et la ménorragie.

Comme on l'observe couramment avec les composés qui stimulent la libération de prolactine, l'administration d'olanzapine a entraîné une augmentation de l'incidence des néoplasmes mammaires chez le rat et la souris. Les différences physiologiques entre le rat et l'humain concernant la prolactine rendent la signification clinique de ces observations ambiguë. À ce jour, ni les études cliniques, ni les études épidémiologiques n'ont révélé d'association entre l'administration prolongée de ces médicaments et les tumeurs mammaires.

Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse chez les femmes et les hommes.

Lipides :

Des taux de lipides ont augmenté chez les sujets traités par l'olanzapine dans des essais cliniques contrôlés par placebo. Des modifications cliniquement significatives des lipides à jeun, apparues sous traitement, ont été observées chez des patients présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale et intramusculaire d'olanzapine toute indication confondue, sous-section Lipides). Une surveillance clinique appropriée est recommandée, y compris des analyses du taux de lipides au départ et au suivi.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique :

En raison de son activité antidopaminergique, l'olanzapine peut exercer un effet antiémétique. Cet effet peut masquer les signes de toxicité dus à un surdosage par d'autres médicaments ou les symptômes de maladies comme une tumeur cérébrale ou une obstruction intestinale.

Génito-urinaire :

Priapisme :

De rares cas de priapisme ont été signalés avec l'utilisation d'antipsychotiques, tel que l’olanzapine. Cette réaction indésirable, qui est également associée à d'autres psychotropes, ne semblait pas être liée à la dose et n'était pas corrélée à la durée du traitement. Le mécanisme d'action le plus probable du priapisme est une réduction relative du tonus sympathique.

Rétention urinaire :

L’olanzapine possède des propriétés anticholinergiques pouvant entraîner des réactions indésirables, comme la rétention urinaire. Il y a eu plusieurs rapports de pharmacovigilance faisant état d'une rétention urinaire grave chez des patients traités par olanzapine; dans certains cas, un cathétérisme était nécessaire. Olanzapine pour injection doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire avérée, des antécédents de rétention urinaire ou des facteurs de risque de rétention urinaire (p. ex. une hyperplasie bénigne de la prostate). Olanzapine pour injection doit également être prescrit avec prudence chez les patients prenant des anticholinergiques, car ils peuvent nuire à la miction.

Hématologique

Thromboembolie veineuse :

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d'embolie pulmonaire fatale, ayant un lien dans le temps avec la prise d'antipsychotiques, dont l’olanzapine, ont été signalés dans des rapports de cas et/ou des études d'observation. Lors de la prescription de l’Olanzapine pour injection, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être dépistés et des mesures préventives doivent être prises étant donné que des facteurs de risque de TEV sont souvent présents chez les patients atteints de schizophrénie. De très rares cas de TEV ont été signalés chez les patients traités par olanzapine au cours de la période suivant sa commercialisation.

Indices hématologiques :

Au cours des essais cliniques sur l'olanzapine administrée par voie orale, aucune donnée n'a montré que l’olanzapine entravait la fonction de la moelle osseuse, même en présence d'antécédents de neutropénie ou de leucopénie liées à la clozapine. La prise de l’olanzapine était accompagnée dans 5,7 % des cas d'une hausse surtout passagère du nombre d'éosinophiles au-delà de la gamme des valeurs normales. Les hausses n'étaient liées à aucun symptôme ni phénomène allergique reconnaissables ni à des changements des autres indices hématologiques. De rares cas de leucopénie ont été signalés avec l’olanzapine. Dans les cas de symptômes d'infection, les numérations leucocytaires et différentielles doivent être prises en considération.

Une neutropénie, une granulocytopénie et une agranulocytose ont été signalées lors de l'utilisation d'antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète (FSC) chez les patients avant le début du traitement par Olanzapine pour injection, puis périodiquement pendant toute la durée du traitement.

Hépatique

De petites études de pharmacologie clinique à dose unique (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE) n'ont pas révélé d'altérations majeures de la pharmacocinétique de l'olanzapine chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Compte tenu de l'expérience clinique limitée de l’olanzapine chez les patients atteints de ces affections, il convient de faire preuve de prudence (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Élévations des aminotransférases :

Au cours des essais cliniques précédant la mise sur le marché, le traitement par olanzapine par voie orale a été associé à une élévation des aminotransférases hépatiques, principalement de l'ALT (SGPT). Dans une base de données d'essais cliniques de 2280 patients traités par l’olanzapine, avec des taux d'ALT (SGPT) de base ≤ 60 UI/L, 5,9 % (134/2280) ont eu des élévations d'ALT (SGPT) apparues sous traitement à > 120 UI/L, 1,9 % (44/2280) ont eu des élévations à > 200 UI/L, et 0,2 % (5/2280) ont eu des élévations à > 400 UI/L. Aucun patient n'a eu des valeurs supérieures à 700 UI/L. Aucun des patients traités par l’olanzapine qui présentaient des valeurs élevées d'aminotransférases n'a manifesté de symptomatologie clinique associée à une insuffisance hépatique. La majorité des hausses des aminotransférases ont été observées pendant les 6 premières semaines de traitement. La plupart se sont révélées passagères (66 %) lors de la poursuite du traitement par l’olanzapine ou ont chuté (11 %) lors du dernier dosage effectué. Parmi les 134 patients traités par l’olanzapine et ayant eu une augmentation des concentrations enzymatiques à plus de 120 UI/L, 20 patients ont interrompu le traitement (6 en raison de troubles hépatiques et 14 pour d'autres motifs) alors que leur valeur d'ALT continuait à augmenter. Aucun des 38 patients traités par l’olanzapine ayant eu des valeurs de départ d'ALT supérieures à 90 UI/L n'a présenté de hausse dépassant 400 UI/L.

Après commercialisation, de rares cas d'hépatite ont été signalés ainsi que de très rares cas de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes De très rares cas d'insuffisance hépatique, y compris de décès, ont été signalés après commercialisation. Voir section 8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché.

Il faut prendre des précautions lorsqu'on administre Olanzapine pour injection à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou traités par des médicaments pouvant exercer des effets hépatotoxiques, ou en présence de signes ou symptômes d'insuffisance hépatique liés au traitement.

En cas d'insuffisance hépatique connue ou soupçonnée avant le début du traitement par Olanzapine pour injection, il est recommandé de faire les analyses de laboratoire appropriées, dont le dosage de l'aminotransférase. On recommande de réévaluer périodiquement la concentration d'aminotransférases et d'effectuer également cette évaluation en cas de signes et symptômes évocateurs d'un trouble hépatique pendant le traitement par l’olanzapine.

Neurologique

Syndrome malin des neuroleptiques :

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) constitue un ensemble de symptômes pouvant être fatals et il a été signalé lors de l'administration d'antipsychotiques, y compris l’olanzapine.

Les manifestations cliniques du SMN sont une hyperpyrexie, une rigidité musculaire, une altération de l'état de conscience et des signes d'instabilité du système nerveux autonome (rythme cardiaque irrégulier ou pression artérielle instable, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). À ces signes peuvent s'ajouter une élévation de la créatine kinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Pour poser un diagnostic, il importe de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale) et des signes ou des symptômes extrapyramidaux non traités ou traités inadéquatement. Parmi les autres considérations importantes du diagnostic différentiel, citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.

Le traitement du SMN doit inclure 1) l'interruption immédiate de tous les médicaments antipsychotiques, y compris l’Olanzapine pour injection, ainsi que des autres médicaments non essentiels au traitement, 2) le traitement énergique des symptômes et la surveillance médicale, et 3) le traitement de tout trouble médical concomitant grave pour lequel il existe des traitements spécifiques. Il n'existe aucun consensus général au sujet d'un traitement pharmacologique spécifique pour le SMN non compliqué.

Lorsque l'administration de médicaments antipsychotiques s'impose chez un patient qui s'est rétabli d'un SMN, il faut envisager la reprise potentielle du traitement avec beaucoup de prudence. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite, car on a signalé des cas de récidive du SMN.

Dyskinésies tardives :

Les dyskinésies tardives (DT), syndrome constitué de mouvements dyskinétiques involontaires pouvant être irréversibles, sont associées à l'usage de médicaments antipsychotiques. Les dyskinésies tardives sont plus fréquentes chez les sujets âgés, mais peuvent survenir à tout âge. On ignore si le risque de DT est le même pour tous les médicaments antipsychotiques. Lors d'essais de prolongation à double insu portant sur un traitement d'entretien de longue durée de la schizophrénie (894 patients sous olanzapine; durée médiane du traitement par l'olanzapine : 237 jours), l’olanzapine a été associé à une incidence moins élevée statistiquement significative de DT liées au traitement comparativement à l'halopéridol. Lors d'essais de prolongation à double insu portant sur la monothérapie d'entretien de longue durée du trouble bipolaire (567 patients sous olanzapine pendant 1 an au maximum), il n'y a pas eu de DT chez les patients recevant de l’olanzapine, selon les effets indésirables signalés ou selon l'échelle de mesure des mouvements involontaires anormaux (Abnormal Involuntary Movement Scale ou AIMS). Les DT ont été très rarement signalées (≤ 0,0025 %) dans les études de surveillance après commercialisation.

On croit que les risques de dyskinésies tardives et d'irréversibilité des DT augmentent avec la durée du traitement et la dose cumulative de médicaments antipsychotiques. Le syndrome peut toutefois se manifester, quoique plus rarement, après des périodes relativement brèves de traitement à faibles doses. Il n'existe aucun traitement connu pour les cas avérés de DT. Le syndrome peut rétrocéder, partiellement ou complètement, lors du retrait des médicaments antipsychotiques. Le traitement par des médicaments antipsychotiques peut toutefois supprimer les signes et symptômes de dyskinésies tardives et masquer ainsi le syndrome sous-jacent.

Compte tenu de ces observations, il faut prescrire l’olanzapine de manière à réduire au minimum le risque de dyskinésies tardives. Comme tout médicament antipsychotique, Olanzapine pour injection doit être réservé aux patients qui semblent en retirer des bienfaits substantiels. On doit rechercher la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus brève. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Lorsque des signes ou symptômes de dyskinésies tardives surviennent chez un patient traité par Olanzapine pour injection, il faut envisager l'interruption du traitement. Dans certains cas, la poursuite de l’Olanzapine pour injection est bénéfique, malgré la présence du syndrome de DT.

Lors d'essais cliniques, un seul cas d'hypertension intracrânienne préexistante a été exacerbé.

Crises convulsives :

On sait que les neuroleptiques classiques abaissent le seuil convulsif. Au cours des essais cliniques, des crises convulsives sont survenues chez un petit nombre de patients traités par l’olanzapine (0,9 %, 22/2500). Chez plusieurs d'entre eux, il y avait des facteurs de confusion susceptibles d'avoir contribué à la manifestation des crises convulsives. Olanzapine pour injection doit être administré avec précaution en présence d'antécédents de crises convulsives ou d'affections associées à des crises convulsives ou chez les patients dont le seuil convulsif est abaissé.

Psychiatrique

Suicide :

La possibilité de suicide ou de tentative de suicide est inhérente à la psychose, c'est pourquoi une surveillance étroite et une prise en charge clinique appropriée des patients à haut risque doivent accompagner le traitement médicamenteux.

Rénal

De petites études de pharmacologie clinique à dose unique (voir section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE) n'ont pas révélé d'altérations majeures de la pharmacocinétique de l'olanzapine chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Compte tenu de l'expérience clinique limitée de l’olanzapine chez les patients atteints de ces affections, la prudence est de rigueur (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Acide urique :

Dans la base de données provenant des essais cliniques avant la commercialisation, l’olanzapine administré par voie orale a été associé à de légères hausses de l'acide urique chez certains patients. Toutefois, un seul patient traité par l’olanzapine a été atteint de goutte liée au traitement, et la concentration initiale d'acide urique chez ce patient était au moins aussi élevée que toutes les concentrations observées pendant la prise de l’olanzapine.

Peau

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse :

Des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS de l'anglais Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été signalés chez des patients exposés à l'olanzapine. Le syndrome DRESS est une combinaison de trois éléments ou plus parmi les suivants : réaction cutanée (comme une éruption ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie, et au moins une complication liée à un système ou à un organe comme une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite ou une péricardite. Des cas graves de réactions indésirables cutanées se sont parfois révélés fatals. Mettre fin au traitement par l'olanzapine si la présence d'un syndrome DRESS est soupçonnée.

7.1 Populations particulières

7.1.1. Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Il faut recommander aux patientes d'informer leur médecin si elles deviennent enceintes ou souhaitent le devenir pendant un traitement par l’Olanzapine pour injection. Puisque les expériences chez les femmes enceintes sont limitées, ce médicament ne devrait être administré pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient les risques possibles pour le fœtus.

Effets non tératogènes :

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris à l’olanzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux ou de symptômes de sevrage à la naissance. On a signalé des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été d'intensité variable; même si dans certains cas les symptômes ont été spontanément résolutifs, dans d'autres, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs et être hospitalisés de façon prolongée.

Olanzapine pour injection ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent nettement sur les risques possibles pour le fœtus.

Travail et parturition :

L'olanzapine n'a pas perturbé la parturition chez la rate. L'effet de l’olanzapine sur le travail et l'accouchement chez la femme n'est pas connu.

Toxicologie de la reproduction et du développement dans les modèles animaux

Des études de fécondité chez des rats mâles et femelles et des études de tératologie chez le rat et le lapin ont été effectuées par voie orale. L'administration de doses très élevées d'olanzapine a affecté les performances d'accouplement en raison de la sédation chez les rats mâles, mais l'effet a été rapidement inversé à l'arrêt du traitement. Les cycles œstraux ont été affectés et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses élevées. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les implantations, la viabilité ou le poids des fœtus, ni sur la taille des portées ou sur la survie, la croissance ou le développement de la progéniture de parents ayant reçu jusqu'à 18 fois la dose journalière maximale chez l'homme (5 mg/kg/jour chez le rat). Bien que le traitement n'ait pas perturbé le processus de reproduction chez les rates entre le moment de l'accouplement et la fécondation, cette preuve n'exclut pas la possibilité d'une entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées d'olanzapine. Les études de reproduction réalisées n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs pour le fœtus. On a observé des effets toxiques chez les mères et sur le développement des petits (indiqués par un retard de croissance des fœtus et un léger retard de l'ossification à la naissance) et une augmentation du nombre de petits non viables aux doses les plus élevées. Il n'y avait toutefois pas d'augmentation des malformations fœtales. On a observé de modestes diminutions passagères du degré d'activité de la progéniture des femelles ayant reçu 0,25 mg/kg/jour, ainsi que des changements squelettiques révélateurs d'un retard de croissance chez les fœtus des femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour. Des diminutions transitoires de l'activité de la progéniture se sont produites à toutes les doses ; cependant, il n'y a pas eu d'effets sur le poids corporel, la croissance, l'accouplement, la fertilité ou les naissances vivantes chez les animaux de la deuxième génération. Le transfert placentaire de l'olanzapine se produit chez les fœtus de rats (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2. Allaitement

Dans une étude chez des femmes en bonne santé qui allaitaient, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. L'exposition moyenne du nouveau-né (mg/kg) à l'état d'équilibre a été évaluée à 1,8 % de la dose d'olanzapine (mg/kg) administrée à la mère. Il faut recommander aux patientes de ne pas allaiter lorsqu'elles prennent l’Olanzapine pour injection.

Données provenant d'un modèle animal

L'olanzapine a traversé le placenta chez les fœtus et elle a été décelée dans le lait des rates à des concentrations jusqu'à 3 fois plus élevées que celles du plasma. (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3. Enfants

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de l’Olanzapine pour injection chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies; son administration n'est donc pas recommandée.

Une prise de poids liée à l'emploi d'antipsychotiques atypiques a été observée chez des populations de patients composées d'enfants et d'adolescents. Indépendamment de toutes autres modifications durant le traitement par des antipsychotiques atypiques, la prise de poids peut être associée à des effets néfastes sur d'autres paramètres métaboliques (p. ex. la glycémie et le métabolisme des lipides). Un état métabolique et un poids anormal durant l'enfance ont été associés à des manifestations cardiovasculaires indésirables à l'âge adulte. La prise de poids et les modifications touchant d'autres paramètres métaboliques en lien avec la prise d'antipsychotiques atypiques peuvent être plus fréquentes ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes.

L'innocuité à long terme des antipsychotiques atypiques, notamment en ce qui a trait à la possibilité d'effets cardiométaboliques et d'effets sur la croissance, la maturation et le développement comportemental chez les patients de moins de 18 ans, n'a pas fait l'objet d'évaluations systématiques.

On a signalé une prise de poids et une dysrégulation lipidique plus importantes chez les adolescents que chez les adultes lors du traitement par l'olanzapine. La fréquence de l'élévation du taux sérique de prolactine ainsi que la valeur moyenne de ce taux se sont également révélées significativement plus marquées chez les adolescents que chez les adultes traités par le médicament. La hausse des aminotransférases hépatiques de même que les troubles liés à la sédation sont aussi des manifestations davantage observées chez ces jeunes patients.

Voir également la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Autres essais cliniques, Réactions indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans).

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Olanzapine pour injection aux personnes âgées puisque les anomalies hépatiques, rénales, cardiovasculaires et du système nerveux central ainsi que l'emploi concomitant d'autres médicaments sont plus fréquents dans ce groupe (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Emploi chez les personnes âgées ayant une démence

Taux de mortalité global :

Les résultats d'une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers antipsychotiques atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par ces médicaments avaient obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de ces essais cliniques comprenant l'emploi de l’olanzapine oral chez cette population de patients, le taux de mortalité était de 3,5 % dans le groupe olanzapine par rapport à 1,5 % sous placebo. L’olanzapine n'est pas indiqué chez les patients âgés souffrant de démence (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTS).

Dysphagie :

Des troubles de motilité de l'œsophage et une pneumonie de déglutition ont été associés à la prise d'un agent antipsychotique. La pneumonie de déglutition est une cause courante de morbidité et de mortalité chez les patients qui souffrent d'une maladie d'Alzheimer avancée. L'olanzapine et les autres agents antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent un risque de pneumonie de déglutition.

Effets cérébrovasculaires indésirables, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients âgés atteints de démence :

Des effets cérébrovasculaires indésirables (p. ex. accident vasculaire cérébral et accès ischémique transitoire), y compris des décès, ont été signalés chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence participant aux essais cliniques sur l'olanzapine. Au cours des études contrôlées par placebo, l'incidence des effets cérébrovasculaires indésirables a été plus élevée chez les patients traités par l’olanzapine par rapport au placebo (1,3% contre 0,4%, respectivement; voir section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). L’olanzapine n'est pas approuvé dans le traitement des personnes âgées ayant une démence.

On ne possède pas assez de renseignements pour déterminer si les effets cérébrovasculaires indésirables chez les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à l’olanzapine ou à tous les antipsychotiques. Les données des essais cliniques semblent indiquer que le risque d'effets cérébrovasculaires indésirables est plus élevé chez les patients présentant une démence de type vasculaire ou mixte que d'autres types de démence.

On recommande aux médecins d'évaluer les risques et les avantages du traitement par Olanzapine pour injection chez les personnes âgées ayant une démence, en tenant compte des prédicteurs du risque d'effets cérébrovasculaires indésirables chez chaque patient. On doit aviser les patients et les soignants de signaler sur-le-champ les signes et symptômes d'effets cérébrovasculaires indésirables possibles, tels que faiblesse soudaine ou engourdissement du visage, des bras ou des jambes et troubles de la parole ou de la vue.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les taux de fréquence cités représentent la proportion de sujets qui ont éprouvé, au moins une fois, une réaction indésirable liée au traitement dans la catégorie mentionnée. Une réaction était jugée liée au traitement si elle se manifestait pour la première fois ou s'aggravait au cours du traitement par rapport à l'évaluation initiale. Il est important de noter que, même si les réactions ont été signalées en cours de traitement, elles ne sont pas nécessairement causées par celui-ci.

ADMINISTRATION ORALE :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de schizophrénie et qui ont été rapportés plus fréquemment avec le traitement oral par l’olanzapine qu'avec le placebo ont été l'arrêt du traitement en raison d'une élévation des ALAT (SGPT), les vertiges, la constipation, les troubles de la personnalité, la prise de poids, l'akathisie et l'hypotension orthostatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de schizophrénie et qui ont été rapportés plus fréquemment avec le traitement oral par l’olanzapine qu'avec le placebo ont été la somnolence, la sécheresse de la bouche, les vertiges, l’asthénie, la constipation, la dyspepsie, l’augmentation de l'appétit, la prise de poids, les douleurs dorsales, troubles de l'élocution, l’augmentation de la salivation, amnésie, la paresthésie et les tremblements (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ADMINISTRATION INTRAMUSCULAIRE :

Le seul effet indésirable observé à une incidence plus élevée après l'administration intramusculaire de l’olanzapine par rapport au placebo chez les patients agités atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Le médecin prescripteur doit savoir que les chiffres figurant dans les tableaux ne peuvent servir à prédire l'incidence d'effets indésirables dans sa pratique normale puisque les caractéristiques des patients et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient pendant les essais cliniques. De même, les fréquences mentionnées ne peuvent être comparées aux valeurs obtenues dans d'autres essais cliniques où les traitements, les usages et les investigateurs n'étaient pas les mêmes. Les chiffres mentionnés fournissent néanmoins au médecin prescripteur certains renseignements de base pour évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des réactions indésirables dans la population étudiée. Des informations sous forme de tableaux peuvent être trouvées dans Tableau 2 et Tableau 3. Les informations contenues dans ces tableaux sont également présentées dans les sections suivantes du texte. Les événements indésirables associés à l'arrêt du traitement sont pris en compte séparément.

Incidence des réactions indésirables associées à l'abandon du traitement :

Dans les essais à court terme contrôlés par placebo, l'incidence des arrêts de traitement pour cause d'effets indésirables (0,4 %) n'a guère varié entre l'olanzapine injectable intramusculaire et le placebo (0 %).

Dans les essais à court terme contrôlés par placebo, l'incidence des arrêts de traitement pour cause d'effets indésirables (0,6 %) n'a guère varié entre l'olanzapine injectable intramusculaire et le placebo (1,8 %).

Dans la base de données de sécurité globale intégrée, sur les 722 patients traités par l'olanzapine intramusculaire, 5 (0,7 %) ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient l'anxiété, l'éruption maculopapulaire, l'agitation, l'hostilité et la tachycardie.

Incidence des réactions indésirables fréquemment observées :

ADMINISTRATION ORALE

Schizophrénie et troubles apparentés :

Dans les essais contrôlés par placebo sur la schizophrénie, les réactions indésirables le plus souvent signalées en relation avec l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient les suivantes : étourdissements (11 % contre 4 %), constipation (9 % contre 3 %), augmentation de l'ALT (SGPT) (8 % contre 3 %), trouble de la personnalité (8 % contre 4 %), prise de poids (6 % contre 1 %), acathisie (5 % contre 1 %) et hypotension orthostatique (5 % contre 2 %).

Trouble bipolaire :

Manie liée au trouble bipolaire

Dans les essais contrôlés par placebo sur la manie bipolaire évaluant l'olanzapine comme monothérapie, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient la somnolence (35 % contre 13 %), la sécheresse de la bouche (22 % contre 7 %), les étourdissements (18 % contre 6 %), l'asthénie (15 % contre 6 %) la constipation (11 % contre 5 %), la dyspepsie (11 % contre 5 %), l'augmentation de l'appétit (6 % contre 3 %) et les tremblements (6 % contre 3 %).

Dans les essais contrôlés par placebo sur la manie bipolaire évaluant l'olanzapine en association médicamenteuse, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l'association olanzapine-lithium ou à l'association olanzapine-valproate (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double de celle observée avec le placebo) étaient les suivantes : sécheresse de la bouche (olanzapine 32 %, placebo 9 %), prise de poids (26 % contre 7 %), augmentation de l'appétit (24 % contre 8 %), étourdissement (14 % contre 7 %), dorsalgie (8 % contre 4 %), constipation (8 % contre 4 %), trouble de l'élocution (7 % contre 1 %), ptyalisme (6 % contre 2 %), amnésie (5 % contre 2 %) et paresthésie (5 % contre 2 %). Des tremblements (≥ 10 %) ont également été signalés.

Traitement d'entretien du trouble bipolaire

Au cours de l'essai clinique d'un an contrôlé par placebo sur le délai de survenue d'une rechute du trouble bipolaire, les effets indésirables le plus souvent associés à l'olanzapine (incidence ≥ 5 % et au moins le double de l'incidence observée avec le placebo) ont été : prise de poids (8 % avec l'olanzapine contre 1,5 % avec le placebo), céphalées non spécifiées (6,7 % contre 2,9 %), fatigue (6,2 % contre 1,5 %) et dépression (5,8 % contre 2,9 %).

Essais cliniques menés sur d'autres indications :

Une démarche anormale et des chutes ont été observées très fréquemment (≥ 10 %) au cours des essais cliniques chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. De plus, une incontinence urinaire et une pneumonie ont été signalées fréquemment (≥ 1 % et < 10 %).

Dans les essais cliniques chez des patients présentant une psychose d'origine médicamenteuse (agoniste dopaminergique) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation des symptômes parkinsoniens et des hallucinations ont été signalées très fréquemment et plus souvent qu'avec le placebo.

ADMINISTRATION INTRAMUSCULAIRE

Au cours des essais cliniques, contrôlés par placebo, avant commercialisation, il y a eu une réaction indésirable (la somnolence) pour laquelle l'incidence a été d'au moins 5 à 6 % chez les patients ayant reçu 10 mg d'olanzapine pour injection par voie intramusculaire et n'a pas été équivalente chez les patients recevant le placebo (incidence au moins 2 fois plus élevée avec l'olanzapine qu'avec le placebo). Au cours des essais cliniques chez des patients agités atteints de schizophrénie ou de manie liée au trouble bipolaire, l'incidence de la somnolence a été de 6 % pendant la période de traitement de 24 heures par l'olanzapine intramusculaire et de 3% avec le placebo. L'administration d'olanzapine pour injection intramusculaire a été fréquemment associée (< 10 % et ≥ 1 %) à une bradycardie, une hypotension et une tachycardie au cours des essais cliniques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Réactions indésirables d'une incidence de 1 % ou plus lors du traitement par l'olanzapine par voie orale :

Une partie des résultats qui suivent concernant les paramètres objectifs ou numériques d'innocuité ont été observés dans les études sur la schizophrénie, mais pas dans les études sur le trouble bipolaire. Ces résultats sont toutefois applicables en règle générale au trouble bipolaire. Le Tableau 2 énumère les taux d'incidence de 1 % ou plus, arrondi à un pour cent près, des réactions indésirables liées au traitement de courte durée de la schizophrénie par l’olanzapine oral (jusqu'à 6 semaines) à des doses ≥ 2,5 mg/jour, lorsque les taux d'incidence étaient supérieurs à ceux observés chez les patients recevant le placebo.

Tableau 2 : Essais sur la schizophrénie : Incidence des effets indésirables apparus au cours du traitement dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec l'olanzapine par voie orale - Phase aiguë¹

¹ La fréquence des réactions suivantes était égale ou inférieure à celle observée chez les patients recevant un placebo : rêves anormaux, blessure accidentelle, anorexie, apathie, asthénie, phénomène de la roue dentée, confusion, conjonctivite, dépression, diarrhée, dysménorrhée³, dyspepsie, ecchymoses, labilité émotionnelle, hallucinations, hyperkinésie, hypertension, hypokinésie, augmentation de la libido, myalgie, nausées, réaction paranoïde, paresthésie, prurit, éruption cutanée, réaction schizophrène, transpiration, pensées anormales, carie dentaire, vaginite³, vomissements. ² Plus grande fréquence chez les patients traités par l’olanzapine par voie orale par rapport à ceux qui recevaient un placebo; la différence est statistiquement significative.

³ Le dénominateur utilisé ne s'appliquait qu'aux femmes (olanzapine, N = 41; placebo, N = 23).

Réactions indésirables dont l'incidence a été de 1 % ou plus chez les patients ayant reçu l'olanzapine pour injection par voie intramusculaire :

Basé sur les essais cliniques, contrôlés par placebo, le Tableau 3 énumère les taux d'incidence de 1% ou plus, arrondis à un pour cent près, des réactions indésirables liées au traitement de courte durée, par l'olanzapine intramusculaire, de patients agités atteints de schizophrénie ou de manie liée au trouble bipolaire, lorsque les taux d'incidence étaient supérieurs à ceux observés chez les patients recevant le placebo.

Tableau 3 : Effets indésirables apparus au cours du traitement : Incidence dans les essais cliniques à court terme (24 heures) contrôlés par placebo avec l'olanzapine injectable intramusculaire chez les patients agités atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaire¹

¹ Réactions signalées par au moins 1 % des patients traités par l'olanzapine pour injection i.m., sauf les suivantes, dont l'incidence a été égale ou inférieure à celle obtenue avec le placebo : agitation, anxiété, sécheresse de la bouche, céphalées, hypertension, insomnie, nervosité.

Changements de poids :

Pendant le traitement de courte durée (jusqu'à 6 semaines) de la schizophrénie dans des essais cliniques contrôlés comparant l’olanzapine à un placebo, le pourcentage de patients dont le poids corporel initial a augmenté de 7% ou plus était de 29% dans le groupe olanzapine et de 3% dans le groupe placebo, ce qui constitue une différence statistiquement significative. La prise de poids moyenne pendant le traitement de courte durée par l’olanzapine était de 2,8 kg. On a observé une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC initiales. Dans les essais cliniques de prolongation à long terme sur la schizophrénie, la prise de poids moyenne était de 5,4 kg. Chez 56% des patients recevant l'olanzapine, la prise de poids était > 7% par rapport au poids au départ. Au cours des essais de prolongation à long terme sur le traitement d'entretien du trouble bipolaire, on a observé une prise de poids moyenne de 3,8 kg, 31% des patients traités par l'olanzapine ayant eu une prise de poids > 7 % par rapport au départ (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrinien/métabolisme).

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Autres manifestations indésirables signalées dans les essais cliniques sur la schizophrénie :

Une partie des résultats qui suivent concernant les par paramètres objectifs ou numériques d'innocuité, soit modifications des signes vitaux, prise de poids et changements électrocardiographiques, ont été observés dans les études sur la schizophrénie, mais pas dans les études sur la manie liée au trouble bipolaire. Ces résultats sont toutefois applicables en règle générale à la manie liée au trouble bipolaire.

Modifications des signes vitaux :

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l'hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle systolique par plus de 30 mm Hg) est survenue chez 5 % des patients recevant l'olanzapine par voie orale par rapport à 2 % de ceux sous placebo (mesure des signes vitaux seulement après 3 à 7 jours de traitement avec l’olanzapine). L'olanzapine administrée par voie orale a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque, du début à la fin de l'essai, de 2,4 battements par minute alors qu'aucun changement n'a été observé avec le placebo (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Incidence des changements électrocardiographiques :

La comparaison des résultats regroupés des essais cliniques contrôlés par placebo n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les groupes olanzapine et placebo dans l'incidence de changements potentiellement importants du tracé électrocardiographique, soit les intervalles QT, QTc et PR.

Autres réactions indésirables signalées pendant les essais cliniques sur les préparations orale et intramusculaire d'olanzapine toute indication confondue

La discussion qui suit porte principalement sur les modifications de la prise de poids observées au cours des essais cliniques dans toutes les indications.

Changements de poids :

Dans des essais cliniques, une prise de poids a très fréquemment été observée chez les patients recevant de l'olanzapine. Dans 13 essais contrôlés par placebo sur l'olanzapine en monothérapie, 22,2 % des patients sous olanzapine ont eu une prise de poids ≥ 7 % de leur poids initial par rapport à 3 % des patients sous placebo, avec une durée d'exposition médiane de huit semaines. De plus, 4,2 % des patients sous olanzapine ont connu une prise de poids ≥ 15 % de leur poids initial par rapport à 0,3 % sous placebo, exposition médiane de 12 semaines. On a observé une prise de poids cliniquement significative dans toutes les catégories d'IMC initiales.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le cadre d'une exposition prolongée à l'olanzapine, une prise de poids d'au moins ≥25 % par rapport au départ était très courante (≥ 10 %).

Prolactine :

Au cours d'essais cliniques contrôlés par placebo d'au moins 12 semaines, le taux de prolactine a augmenté chez 30% des patients traités par l'olanzapine comparativement à 10,5% de ceux ayant reçu le placebo. Cette hausse a toutefois été légère dans la majorité des cas. Chez les patients atteints de schizophrénie, des troubles menstruels potentiellement liés à la hausse du taux de prolactine¹ ont été couramment observés (de < 10% à ≥ 1%); les troubles liés à la fonction sexuelle ou aux seins ont toutefois été peu fréquents (de < 1% à ≥ 0,1%). Chez les patients traités pour une autre maladie mentale², les troubles de la fonction sexuelle (dysfonction érectile, baisse ou perte de libido, orgasmes anormaux) potentiellement liés à la hausse du taux de prolactine ont été couramment observés (de < 10 % à ≥ 1 %) et les troubles menstruels ou liés aux seins, peu fréquents (de < 1 % à ≥ 0,1 %).

Modifications des signes vitaux :

La bradycardie était une réaction rarement signalée pendant les essais cliniques.

Réactions de photosensibilité :

Les réactions de photosensibilité étaient des réactions rarement signalées pendant les essais cliniques. Le Tableau 4 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables issues d'une base de données intégrée comportant les résultats de 42 études cliniques sur l'olanzapine menées à terme auprès de 7787 patients adultes exposés à l'olanzapine dans le cadre d'études cliniques contrôlées par placebo ou par comparateur actif.

Tableau 4 : Principales réactions indésirables issues des essais cliniques sur l'olanzapine

¹ Évaluation selon les valeurs tirées de la base de données des essais cliniques.

¹ Analyse des effets indésirables liés au traitement sur une période maximale de 52 semaines. ² Dépression bipolaire, dépression psychotique, trouble de la personnalité limite et manie bipolaire.

Réactions indésirables liées à la dose :

Le lien entre les réactions indésirables et la dose administrée a été évalué à l'aide des données d'un essai clinique portant sur une gamme posologique fixe.

Tableau 5 énumère les réactions indésirables liées au traitement qui ont augmenté proportionnellement à la dose de façon statistiquement significative dans cet essai clinique.

Tableau 5 : Essais sur la schizophrénie : Réactions indésirables liées à la dose observée au cours d'un essai clinique contrôlé¹ par placebo sur l'olanzapine par voie orale, à dose fixe

¹ La dermatite fongique a également été signalée comme réaction augmentant proportionnellement à la dose de façon statistiquement significative, mais n'a pas été incluse, car l'imputabilité du médicament était improbable.

Le Tableau 6 énumère les réactions indésirables apparues pendant le traitement, durant un essai randomisé, à double insu et à dose fixe, de 8 semaines, comparant les doses de 10 (N = 199), 20 (N = 200) et 40 (N = 200) mg/jour d'olanzapine chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Une différence statistiquement significative a été observée entre les 3 groupes posologiques pour les paramètres d'innocuité suivants : fatigue, étourdissements, élévation de la prolactine et changement moyen de poids.

Tableau 6 : Essai sur la schizophrénie : Réactions indésirables liées à la dose observée au cours d'un essai clinique contrôlé par placebo sur l'olanzapine par voie orale, à dose fixe¹

¹ Étudier la HGLF : Étude de phase IV de 8 semaines, en parallèle, randomisée, en double aveugle, à dose fixe, chez des patients atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs, évaluant l'efficacité dose-réponse et la sécurité de l'olanzapine à 10, 20 et 40 mg/jour. La dose des sujets était augmentée pendant une période de 2 semaines jusqu'à la dose assignée de manière aléatoire.

² Différence significative entre 10 et 40 mg/jour.

³ Différence significative entre 20 et 40 mg/jour.

⁴ > 24,2 ng/mL (chez la femme) ou > 18,77 ng/mL (chez l'homme) n'importe quand au cours de l'essai.

Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement :

Le Tableau 7 énumère le pourcentage de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux liés au traitement selon une analyse catégorique des échelles d'évaluation officielles pendant le traitement de courte durée de la schizophrénie au cours d'un essai clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes d'olanzapine par voie orale à un placebo.

Tableau 7 : Essais sur la schizophrénie : Symptômes extrapyramidaux apparus sous traitement, évalués par l'incidence des échelles d'évaluation, dans un essai clinique contrôlé par placebo à posologie fixe -- phase aiguë¹

¹ Aucune différence statistiquement significative.

² Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 3 à l'échelle Simpson-Angus.

³ Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 2 à l'échelle d'acathisie de Barnes.

Le Tableau 8 énumère le pourcentage de patients qui ont eu des symptômes extrapyramidaux liés au traitement signalé spontanément pendant le traitement de courte durée de la schizophrénie au cours du même essai clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes d'olanzapine par voie orale à un placebo. Des résultats semblables ont été obtenus au cours de l'essai de prolongation à double insu à long terme (jusqu'à 1 an) visant à comparer le traitement d'entretien du trouble bipolaire par l’olanzapine administré seul et par un placebo; on a observé une incidence plus élevée (différence statistiquement significative) d'acathisie avec les trois gammes posologiques de l’olanzapine par rapport au placebo.

Tableau 8 : Essais sur la schizophrénie : Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement au cours d'un essai clinique contrôlé par placebo, à dose fixe, par voie orale – traitement de courte durée¹

¹ Différence statistiquement significative par rapport au placebo.

² Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie :

dystonie, secousses généralisées, raideur de la nuque, crise oculogyre, opisthotonos, torticolis. ³ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie :

akinésie, phénomène de la roue dentée, syndrome extrapyramidal, hypertonie, hypokinésie, faciès figé, tremblements. ⁴ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie :

acathisie, hyperkinésie.

⁵ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie :

syndrome bucco-lingual, choréo-athétose, dyskinésie, dyskinésie tardive.

⁶ Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie :

mouvements anormaux, myoclonie, secousses musculaires.

Le Tableau 9 suivant énumère le pourcentage de patients présentant des symptômes extrapyramidaux apparus sous traitement, évalués par des analyses catégorielles d'échelles d'évaluation formelles au cours d'essais cliniques contrôlés comparant des doses fixes d'olanzapine pour injection intramusculaire à un placebo dans le cadre de l'agitation. Les patients de chaque groupe pouvaient recevoir jusqu'à 3 injections au cours des essais (voir section 14 ESSAIS CLINIQUES). L'état des patients a été évalué pendant les 24 heures suivant l'administration intramusculaire de la dose initiale d'olanzapine pour injection. Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.

Tableau 9 : Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement selon une analyse des échelles d'évaluation au cours d'un essai clinique contrôlé par placebo, à dose fixe d'olanzapine pour injection intramusculaire en présence d'agitation dans la schizophrénie*

* Aucune différence statistiquement significative.

¹ Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 3 à l'échelle Simpson-Angus.

² Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 2 à l'échelle d'acathisie de Barnes.

Le Tableau 10 énumère le pourcentage de patients qui ont eu des symptômes extrapyramidaux liés au traitement signalé spontanément au cours du même essai clinique contrôlé comparant des doses fixes d'olanzapine pour injection intramusculaire à un placebo chez des patients agités atteints de schizophrénie. Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.

Tableau 10 : Incidence dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo avec l'olanzapine injectable intramusculaire chez les patients agités atteints de schizophrénie*

* Aucune différence statistiquement significative.

¹ Les patients dont les symptômes avaient été décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie:

dystonie, secousses généralisées, raideur de la nuque, crise oculogyre, opisthotonos, torticolis. ² Les patients dont les symptômes avaient été décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie:

akinésie, phénomène de la roue dentée, syndrome extrapyramidal, hypertonie, hypokinésie, faciès figé, tremblements. ³ Les patients dont les symptômes avaient été décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie:

acathisie, hyperkinésie.

⁴ Les patients dont les symptômes avaient été décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie:

syndrome bucco-lingual, choréo-athétose, dyskinésie, dyskinésie tardive.

⁵ Les patients dont les symptômes avaient été décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie:

mouvements anormaux, myoclonie, secousses musculaires.

Autres essais cliniques

Effets cérébrovasculaires indésirables chez les patients âgés atteints de démence

Les données de cinq essais contrôlées par placebo menées auprès de patients âgés présentant une psychose liée à la démence (maladie d'Alzheimer, vasculaire et mixte; olanzapine n = 1 178 et placebo n = 478) suggèrent une incidence des effets cérébrovasculaires indésirables plus élevée chez les patients traités par olanzapine que chez ceux recevant un placebo (1,3 % contre 0,4 %, respectivement). Même si l'incidence des effets cérébrovasculaires indésirables n'était pas significativement différente au test exact de Fisher (p = 0,177), la différence a été considérée comme significative au contrôle simultané selon l'âge, le sexe, et le type de démence au moyen du modèle Poisson régression (p = 0,0428). Quatre patients sont morts dans le groupe olanzapine par rapport à un patient dans le groupe placebo. Dans des essais ouverts sur l'innocuité pendant une période allant jusqu'à 59 semaines chez des patients atteints de démence (n = 231), 7 cas d'effets cérébrovasculaires indésirables, y compris 2 décès, ont été signalés (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les données de ces essais suggèrent que les patients ayant un diagnostic de démence de type vasculaire ou mixte avaient 5 fois plus de risques d'avoir des effets cérébrovasculaires indésirables que les patients ayant un diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Les informations sont insuffisantes pour déterminer si ces effets chez les patients âgés atteints de démence sont associés en particulier à l’olanzapine ou à tous les agents antipsychotiques.

L'emploi de l’olanzapine n'est pas approuvé chez les personnes âgées atteintes d'une démence.

Taux de mortalité global

Les résultats d'une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers antipsychotiques atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par ces médicaments avaient obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de ces essais cliniques comprenant l'emploi de l’olanzapine oral chez cette population de patients, le taux de mortalité était de 3,5% dans le groupe olanzapine par rapport à 1,5% sous placebo. L'emploi de l’olanzapine n'est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence

Réactions indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans)

L’olanzapine n'est pas indiqué en pédiatrie, y compris chez les adolescents (13-17 ans).

Les types de réactions indésirables observés chez les adolescents traités par l'olanzapine étaient similaires à ceux observés chez les adultes. Même si aucun essai clinique n'a été mené dans le but de comparer les patients adolescents et les patients adultes, les données d'essais menés chez l'adolescent ont été comparées à des données obtenues chez des adultes.

La prise de poids moyenne chez les adolescents (4,6 kg sur une période d'exposition médiane de 3 semaines) était supérieure à celle observée chez les adultes (2,6 kg sur une période d'exposition médiane de 7 semaines).

Dans des études de longue durée (au moins 24 semaines), tant l'importance de la prise de poids que la proportion de patients adolescents traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée et supérieures à celles observées chez des patients adultes pour une durée d'exposition semblable. Dans le cadre d'une exposition prolongée, environ la moitié et près d'un tiers des adolescents ont connu une prise de poids ≥ 15 % et ≥ 25 % de leur poids initial, respectivement. Chez les adolescents, la prise de poids moyenne était plus importante chez les patients qui présentaient une surcharge pondérale ou une obésité au départ.

Les adolescents ont aussi été plus nombreux que les adultes à présenter des troubles liés à la sédation (44 % contre 29 %).

Type et fréquence des principales réactions indésirables signalées dans les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans)

Le Tableau 11 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables liées à l'olanzapine par rapport au placebo qui ont été constatées uniquement durant les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans).

Tableau 11 : Type et fréquence des principales réactions indésirables signalées dans les essais cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans)

¹ Mot qui regroupe des termes MedDRA tels qu'hypersomnie, léthargie, sédation et somnolence. ² Durée d'exposition médiane de 4 semaines

³ Durée d'exposition médiane de 19 semaines

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologiques, chimie cliniques et autres données quantitatives

Lipides :

Au cours d'essais cliniques contrôlés par placebo d'au moins 12 semaines, les patients traités par l'olanzapine ont présenté une hausse moyenne plus marquée du cholestérol total, du cholestérol-LDL et des triglycérides à jeun que les patients ayant reçu un placebo.

Les hausses moyennes des lipides à jeun (cholestérol total, cholestérol-LDL et triglycérides) étaient plus marquées chez les patients qui ne présentaient pas de dysrégulation lipidique au départ. Toutefois, en ce qui concerne les variations moyennes des triglycérides à jeun, la différence entre le groupe olanzapine et le groupe placebo était plus marquée chez les patients qui présentaient une dysrégulation lipidique au départ. Des élévations du taux de lipide à jeun ≥ 11,3 mmol/L ont rarement été observées chez les patients recevant l'olanzapine (durée médiane de l'exposition de huit semaines).

Tableau 12 : Variations des taux de lipides à jeun dans les essais contrôlés par placebo sur l'olanzapine en monothérapie menés chez des patients adultes et durant au plus 12 semaines

* Durée médiane de l'exposition : 8 semaines

Concernant le cholestérol-HDL à jeun, aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les sujets sous olanzapine et ceux sous placebo (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrinien/Métabolisme).

La proportion des patients dont le taux de cholestérol total, de cholestérol LDL ou de triglycérides est passé de normal ou de la limite de la normale à élevé, ou dont le taux de cholestérol HDL est passé de normal ou de la limite de faible à faible, était plus élevée dans les essais de longue durée (au moins 48 semaines) par comparaison aux études de plus courte durée. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement du taux de lipides à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ.

Glucose

Dans les essais cliniques (durée maximale de 52 semaines), l'olanzapine était associée à une plus grande variation moyenne du taux de glucose par rapport au placebo.

La différence dans la variation moyenne entre les groupes olanzapine et placebo était plus marquée chez les patients qui avaient un déséquilibre glycémique possible au départ (incluant les patients qui présentaient un diabète sucré ou qui répondaient aux critères d'hyperglycémie); en outre, l'augmentation du taux d'HbA1c chez ces patients était plus marquée par rapport au placebo.

Parmi les patients dont la glycémie à jeun initiale était normale (< 5,5 mmol/L), 2,2 % (N = 543) des patients sous olanzapine (durée médiane de l'exposition de huit semaines) ont présenté une élévation de la glycémie (≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l'olanzapine par rapport à 3,4 % (N = 293) des patients sous placebo. Chez les patients dont la glycémie à jeun initiale était à la limite de la normale (≥ 5,5 mmol/L et < 6,99 mmol/L), 17,4 % (N = 178) des patients sous olanzapine (durée médiane de l'exposition de cinq semaines) ont présenté une élévation de la glycémie (≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l'olanzapine par rapport à 11,5 % (N = 96) des patients sous placebo.

La proportion des patients dont la glycémie est passée de normale ou de la limite de la normale à élevée augmentait avec le temps. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients présentant ou non un déséquilibre glycémique possible au départ.

La glycosurie était une réaction fréquemment signalée chez les patients sous olanzapine pendant les essais cliniques.

Autres changements dans les laboratoires

L'olanzapine est associée à des élévations asymptomatiques de l'ALT, de l'AST et de la gamma-glutamyl-transpeptidase (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Hépatique). Elle est également associée à des hausses habituellement modérées des taux sériques de prolactine qui diminuent en général avec la poursuite du traitement. Des hausses sans symptômes du nombre d'éosinophiles et des taux d'acide urique et des diminutions des taux sériques de bicarbonate ont été associées au traitement (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Chez les patients âgés atteints d'une psychose liée à la démence, cinq essais cliniques, à double insu, contrôlés par placebo (en tout 1184 patients sous olanzapine et 478 sous placebo) ont montré que le groupe olanzapine par rapport au placebo avait une incidence significativement plus élevée de faible taux d'albumine (10,4 % par rapport à 5,5 %), de faible taux d'hémoglobine (4,2 % par rapport à 1,8 %) et de faible taux d'hématocrite (4,6 % par rapport à 2,4 %). Parmi les cas ayant eu un faible taux d'albumine, une infection respiratoire liée au traitement est survenue chez 3,6 % des patients sous olanzapine et 1,4 % des patients sous placebo. Il n'y a pas eu de rapport de cause à effet établi entre ces deux réactions indésirables.

Les augmentations moyennes de la glycémie à jeun étaient semblables chez les adolescents et les adultes traités par l'olanzapine. Toutefois, la différence entre les groupes olanzapine et placebo était plus importante chez les adolescents que chez les adultes.

Dans des études de longue durée (au moins 24 semaines), les variations glycémiques de normale au départ à élevée étaient rares (< 1 % et ≥ 0,1 %).

Les hausses moyennes des taux de cholestérol total, de cholestérol-LDL et de triglycérides à jeun étaient généralement plus marquées chez les adolescents sous olanzapine que chez les adultes sous olanzapine. Toutefois, dans les essais cliniques de courte durée, les différences entre le groupe olanzapine et le groupe placebo étaient semblables pour les adolescents et les adultes.

La proportion de variations cliniquement significatives et liées au traitement dans les taux normaux à élevés ou limites à élevés de cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides à jeun était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. En outre, les différences dans ces valeurs de laboratoire entre le groupe olanzapine et le groupe placebo étaient généralement plus marquées chez les adolescents. Dans les essais de longue durée, des modifications cliniquement significatives liées au traitement du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides ont été observées chez les adolescents présentant ou non des signes de dyslipidémie au départ.

On a noté une fréquence d'élévation du taux de prolactine significativement plus marquée chez les adolescents que chez les adultes traités par l'olanzapine (hausse de 47 % chez les adolescents contre 30 % chez les adultes); le taux moyen d'élévation s'est également révélé significativement plus important chez ces jeunes patients.

La hausse des aminotransférases hépatiques (3 fois la limite supérieure de la normale) associée au traitement par l'olanzapine est aussi plus fréquente chez les adolescents (12,1 %) que chez les adultes (5,4 %).

Tableau 13 : Effets indésirables des médicaments liés à la chimie clinique et leur fréquence dans les essais cliniques chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans)

¹ Intervalles de référence de Covance : Faible Élevé Filles de 13 à ≤ 17,999 ans 6 34 (U/L) Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans 6 43 (U/L) ² Intervalles de référence de Covance : Faible Élevé Filles de 13 à ≤ 17,999 ans 10 40 (U/L) Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans 10 40 (U/L) ³ Intervalles de référence de Covance : Faible Élevé Filles de 13 à ≤ 17,999 ans 3 21 (mmol/L) Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans 3 21 (mmol/L) ⁴ Intervalles de référence de Covance : Faible Élevé Filles de 13 à ≤ 17,999 ans 0 33 (U/L) Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans 0 51 (U/L) ⁵ Intervalles de référence de Covance pour la prolactine, publiés par Weidemann et Jontez-Mentzel (1993)

Filles :

Garçons :

12 à 14 ans : 14 à 19 ans : 12 à 14 ans : 14 à 19 ans :

2,52–16,90 ng/mL

4,20–39,00 ng/mL 2,84–24,00 ng/mL 2,76–16,10 ng/mL ⁶ Durée d'exposition médiane de 3 semaines

⁷ Durée d'exposition médiane de 5 semaines

Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

8.5 Réactions indésirables après la mise sur le marché

Le Tableau 14 résume les principales réactions indésirables signalées au cours des études de pharmacovigilance à l'échelle mondiale et leur fréquence, ainsi que celles qui ont été signalées pendant les essais cliniques (voir la section précédente 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans les essais cliniques). Aucun lien de causalité n'a été établi entre olanzapine et l'apparition de ces réactions indésirables. Tableau 14 : Principales réactions indésirables associées aux préparations d'olanzapine¹

¹ Réaction indésirable non sollicitée enregistrée dans le cadre du programme de pharmacovigilance. ² p. ex. éruption maculopapuleuse, réaction anaphylactoïde, œdème de Quincke, prurit ou urticaire. ³ c'est-à-dire diaphorèse, nausée ou vomissement.

⁴ Dont un cas de purpura thrombocytopénique.

⁵ Le terme COSTART est acidose diabétique.

⁶ Le terme COSTART est hyperlipémie.

⁷ Des taux de cholestérol aléatoires ≥ 6,22 mmol/L et des taux de triglycérides aléatoires ≥ 11,30 mmol/L étaient d'éventualité très rare.

⁸ Réaction indésirable signalée de façon non sollicitée dans des rapports de pharmacovigilance; fréquence déterminée à l'aide de la base de données d'essais cliniques sur l'olanzapine.

⁹ Le bégaiement n'a été observé que dans le cadre des études sur les préparations orales, et les rapports n'ont pas fait état de la préparation intramusculaire à action rapide.

Comme avec d'autres antipsychotiques atypiques, on a signalé après la commercialisation de rares cas isolés d'effets indésirables graves de nature cardiovasculaire, y compris des décès, liés à l'olanzapine (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Une neutropénie, une granulocytopénie et une agranulocytose ont été signalées lors de l'utilisation d'antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète (FSC) chez les patients avant le début du traitement par Olanzapine pour injection, puis périodiquement pendant toute la durée du traitement.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d'embolie pulmonaire fatale, ont été signalés lors de la prise d'antipsychotiques, y compris l’olanzapine. Par conséquent, puisque les patients nécessitant un traitement par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV (p. ex. l'immobilisation) doivent être dépistés et des mesures préventives doivent être prises.

Il convient d'informer les patients du risque de constipation grave durant le traitement par Olanzapine pour injection, et de leur recommander de consulter leur médecin si des problèmes de constipation surviennent ou s'aggravent, puisqu'ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Les antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, ont été associés à des cas d'apnée du sommeil (avec ou sans gain pondéral concomitant). Olanzapine pour injection doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d'apnée du sommeil.

Un risque de somnambulisme et de trouble alimentaire lié au sommeil a été associé à l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, dont l'olanzapine.

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) et d'hyponatrémie ont été identifiés pendant la période de post-commercialisation.

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le métabolisme de l'olanzapine peut être affecté par les inhibiteurs ou les inducteurs des isoformes du cytochrome P450, en particulier l'activité du CYP1A2. La clairance de l'olanzapine a été augmentée par le tabagisme ou la co-administration de carbamazépine. Le tabagisme et le traitement à la carbamazépine sont connus pour induire l'activité du CYP1A2. Les puissants inhibiteurs connus de l'activité du CYP1A2 peuvent diminuer la clairance de l'olanzapine. L'olanzapine n'est pas un inhibiteur puissant de l'activité du CYP1A2. La pharmacocinétique de la théophylline, un médicament principalement métabolisé par le CYP1A2, n'est pas modifiée par l'olanzapine.

9.3 Interactions médicamenteuses et comportementales

Alcool : Comme l’olanzapine agit principalement sur le système nerveux central, on doit l'utiliser avec précaution en concomitance avec d'autres agents qui agissent sur le système nerveux ou avec de l'alcool, compte tenu du risque d'effets pharmacologiques additifs du médicament, comme une augmentation de la sédation.

Tabagisme : Le métabolisme de l'olanzapine peut être augmenté par l'usage du tabac.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce Tableau 15 sont basés soit sur des rapports ou des études d'interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur et de la gravité attendues de l'interaction (c'est-à-dire celles identifiées comme étant contre-indiquées).

Tableau 15 : Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Légende : EC = Essais cliniques; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L'absorption de l'olanzapine n'est pas modifiée par les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n'a pas décelé d'interactions avec les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-analyse de laboratoire

On n'a pas décelé d'effets sur les essais de laboratoire.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

L’olanzapine, une thiénobenzodiazépine, est un agent antipsychotique qui présente un large profil pharmacologique sur un certain nombre de systèmes récepteurs. Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré des affinités pour la sérotonine 5HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopamine D1, D2, D3, D4, D5; muscarinique M1-5; α1 adrenergique; et les récepteurs de l'histamine H1.

10.2 Pharmacodynamie

Propriétés pharmacodynamiques :

L'olanzapine manifeste une grande affinité in vitro pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques D2, D3 et D4 (Ki = 11-31 nM), 5-HT2A/C (Ki = 4 et 11 nM respectivement), 5-HT3, 5-HT6, muscariniques M1-M5 (Ki = 1,9-2,5 nM), α1-adrénergiques (Ki = 19 nM) et H1 à l'histamine (Ki = 7 nM), alors qu'elle présente une plus faible affinité pour les sous-types de récepteurs dopaminergiques D1 et D5 (Ki = 51-119 nM). Dans un paradigme comportemental permettant de prévoir l'activité antipsychotique, l'olanzapine a diminué chez les rats les réponses d'évitement conditionnées à des doses 4 fois plus faibles que celles requises pour produire la catalepsie. Dans une étude à dose unique (10 mg) au moyen de la tomographie par émission de positons chez des sujets sains, l'olanzapine a entraîné une occupation plus forte des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A que des récepteurs dopaminergiques D2. Le pourcentage d'occupation des récepteurs D2 était moindre que la valeur seuil prédictive de manifestations extrapyramidales.

Chez les animaux, l'olanzapine a entraîné une diminution significative de la décharge des neurones dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 actifs spontanément est demeuré constant ou a augmenté. Cela peut expliquer la faible incidence d'effets indésirables extrapyramidaux avec l'olanzapine qui sont généralement associés aux antipsychotiques typiques.

L'olanzapine augmente également les taux extracellulaires de dopamine de manière spécifique aux différents sites du cortex préfrontal, comme les stabilisateurs de l'humeur, le lithium et le valproate.

Affinité pour les récepteurs in vitro :

Les affinités de liaison de l'olanzapine par rapport à la clozapine et à l'halopéridol sont résumées au Tableau 16. Le profil de liaison de l'olanzapine est semblable à celui de la clozapine, mais l'affinité de l'olanzapine est quelque peu supérieure pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 et inférieure pour les récepteurs α2. Quant aux sous-types des récepteurs 5-HT, les 2 agents montrent la plus grande affinité pour les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C. Le rapport du degré d'activité pour les récepteurs 5-HT2A et D2 est légèrement inférieur pour l'olanzapine que pour la clozapine, bien que l'olanzapine demeure environ 2 fois plus active pour les récepteurs 5-HT2A que pour les récepteurs D2. Les 2 composés manifestent également une grande affinité pour les sous-types des récepteurs muscariniques, en particulier pour le site m1. Les constantes d'affinité (Ki, nM) pour l'olanzapine, la clozapine et l'halopéridol figurent ci-dessous:

Tableau 16 : Constantes de l'affinité de l'olanzapine, de la clozapine et de l'halopéridol

L'olanzapine n'exerce pas d'activité significative aux sites récepteurs de l'acide gamma-amino-butyrique A (GABAA), ni à ceux des benzodiazépines ni aux sites récepteurs β. L'olanzapine interagit également avec les récepteurs dopaminergiques D4 (Ki, 27 nM).

On a procédé à des études biochimiques in vivo pour confirmer les données sur la liaison et analyser les conséquences fonctionnelles de l'interaction avec ces sites récepteurs de neurotransmetteurs.

Études neuro-endocriniennes in vivo :

Les concentrations de corticostérone chez le rat peuvent être haussées par des mécanismes mettant en jeu les récepteurs 5-HT ou dopaminergiques. L'olanzapine antagonise les hausses de corticostérone où interviennent les récepteurs 5-HT (déclenchées par la quipazine) (DE50, 0,57 mg/kg) et les récepteurs dopaminergiques D2 (déclenchées par le pergolide) (DE50, 3 mg/kg). Ces résultats montrent qu'in vivo, l'olanzapine est plus active pour les récepteurs 5HT que pour les récepteurs dopaminergiques D2. Ces résultats complètent les études de comportement montrant que l'olanzapine antagonise préférentiellement la réponse déclenchée par les récepteurs 5-HT.

Effets pharmacologiques sur le comportement in vivo :

Dans les études sur le comportement, l'olanzapine manifeste un profil pharmacologique étendu, comme le laissaient prévoir les données biochimiques.

L'olanzapine inhibe le comportement déclenché par l'apomorphine et poussant l'animal à grimper; la DE50 étant d'environ 5 mg/kg. On avait démontré au préalable que la réponse poussant l'animal à grimper nécessite l'activation simultanée des récepteurs D1 et D2. Ces résultats montrent donc que l'olanzapine exerce une activité antidopaminergique in vivo.

Une seconde étude chez la souris a analysé la capacité de l'olanzapine à inhiber les tremblements de la tête déclenchés par l'hydroxy-5-tryptophane (5-HTP), test où interviennent probablement les récepteurs 5-HT2. L'olanzapine a entraîné des réductions liées à la dose de la réponse à la contraction de la tête, avec des DE50 approximatives de 2 mg/kg. L'olanzapine bloque préférentiellement la contraction de la tête par rapport à la réaction d'escalade, ce qui démontre que cet agent présente une plus grande activité au niveau du récepteur 5 HT qu'au niveau des récepteurs de la dopamine in vivo. Ces résultats concordent avec ceux rapportés chez le rat, montrant que l'olanzapine antagonise préférentiellement les élévations de corticostérone médiées par la 5 HT plutôt que par la dopamine (Moore et al. 1993).

Des doses d'olanzapine de 2,5 à 10 mg/kg ont entraîné une diminution significative des tremblements déclenchés par l'oxotrémorine chez la souris, la DE50 étant de 3 mg/kg. Ces résultats démontrent que l'olanzapine exerce une activité anticholinergique in vivo à des doses qui antagonisent aussi les effets facilités par la dopamine.

L'inhibition de la réponse d'évitement conditionnée est un test qui a été largement utilisé pour prédire la puissance antipsychotique d'un composé, tandis que l'induction de catalepsie chez le rat est associée à la manifestation de symptômes extrapyramidaux en milieu clinique. Le Tableau 17 présente les DE50 des divers composés pour inhiber une réponse d'évitement conditionnée ou induire la catalepsie chez le rat.

Tableau 17 : Effet de l'olanzapine et de l'halopéridol sur la réponse d'évitement conditionnée (CAR) et l'induction de la catalepsie (CAT) chez les rats à capuchon de Lister

Note : Les résultats expriment les valeurs de la DE50 (mg/kg par voie orale); les intervalles de confiance à 95 % figurent entre parenthèses. Le rapport est le suivant : DE50 CAT / DE50 CAR.

Bien que l'olanzapine induit la catalepsie, elle ne le fait qu'aux doses supérieures à celles requises pour inhiber la réponse d'évitement conditionnée.

Un certain nombre de comptes rendus ont démontré que l'agent « atypique » clozapine diffère des antipsychotiques «typiques» dans ses effets sur le comportement contrôlé par un programme de renforcement. Dans une épreuve conflictuelle chez le rat ou le pigeon, l'olanzapine, la clozapine et le chlordiazépoxide ont modifié les taux de réponse de la façon caractéristique des anxiolytiques, bien que l'effet de l'olanzapine et de la clozapine était moindre que celui du chlordiazépoxide. Ces 3 composés ont diminué ou n'ont exercé aucun effet sur les taux élevés de réponse pendant la composante récompense, tandis que les taux de réponse pendant la période sans récompense et surtout pendant la période de situation conflictuelle ont été augmentés. L'antipsychotique « typique » halopéridol n'a pas produit ce type de profil; il a uniquement diminué les taux de réponse lors de chacune des composantes. Ces données font encore plus ressortir le profil « atypique » de l'olanzapine.

Électrophysiologie in vivo :

Les agents antipsychotiques « typiques », comme l'halopéridol, diminuent la décharge spontanée des neurones dopaminergiques A9 et A10 dans le SNC après une administration prolongée. On croit que les neurones A9 (système nigrostrié) facilitent les troubles moteurs extrapyramidaux, tandis que les neurones A10 (système mésolimbique) ont été associés à l'activité antipsychotique des composés. L'olanzapine (10 et 20 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 21 jours) a entraîné une diminution significative de la décharge des neurones dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 actifs spontanément est demeuré constant ou a augmenté. Ces résultats sont très semblables à ceux qui ont été obtenus précédemment avec la clozapine et renforcent encore plus le profil pharmacologique « atypique » de l'olanzapine.

Comparaison du métabolisme chez l'humain et chez l'animal

Chez les espèces animales (souris, rats et chiens) utilisées pour les évaluations toxicologiques, l'olanzapine a été métabolisée par des réactions d'hydroxylation aromatique (formant des métabolites phénoliques et leurs glycuroconjugués), d'oxydation allylique (alcoylée), de N-désalcoylation et de N-oxydation.

Bien que les similitudes dans le sort de l'olanzapine chez l'animal (souris, rats et chiens) et l'humain incluent les voies métaboliques de 2-alcoyl-hydroxylation, de N-désalcoylation et de N-oxydation, on peut noter deux différences importantes. Premièrement, la glucuronidation directe, produisant principalement le 10-N-glycuroconjugué et, à un moindre degré, le 4'Nglycuroconjugué, constituait une voie métabolique importante chez l'humain. Ces Nglycuroconjugués étaient absents chez les espèces animales, sauf une quantité infime de 10-N-glycuroconjugué dans l'urine des chiens. Deuxièmement, aucun liquide biologique humain ne contenait de métabolites résultant d'une oxydation aromatique. Le singe ne semblait pas, non plus, former de 10-N-glycuroconjugué, mais il était semblable à l'humain vu qu'il ne semblait pas former de métabolites résultant de la dégradation oxydative du noyau benzénique de l'olanzapine.

10.3 Pharmacocinétique

Administration intramusculaire :

Absorption :

L’Olanzapine pour injection est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 15 à 45 minutes. La concentration maximale est en moyenne 4 à 5 fois supérieure à celle obtenue avec une dose orale équivalente.

Distribution :

L’aire sous la courbe obtenue après une administration intramusculaire est équivalente à celle obtenue après l’administration par voie orale d’une dose identique. La pharmacocinétique est linéaire dans la plage posologique clinique.

Métabolisme :

Les profils métaboliques après administration intramusculaire sont quantitativement similaires et qualitativement identiques à ceux observés après administration par voie orale.

Élimination :

La demi-vie observée après administration intramusculaire est similaire à celle observée après administration par voie orale.

Administration orale :

Distribution :

Les concentrations plasmatiques de l'olanzapine administrée par voie orale étaient linéaires et proportionnelles à la dose dans les essais menés avec des doses variant entre 1 et 20 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'olanzapine après des doses orales uniques de 5, 10 et 15 mg étaient en moyenne de 7, 14 et 21 ng/mL, respectivement (20 ng/mL = 0,064 µM). Chez des volontaires jeunes et en bonne santé, après l'administration répétée de doses uniquotidiennes, la Cmax à l'état d'équilibre était approximativement le double de celle atteinte après une dose unique (p. ex., 23 ng/mL comparativement à 12 ng/mL pour une dose de 10 mg). Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre était environ 3 fois plus élevée que celle obtenue après l'administration d'une dose unique (p. ex. 16 ng/mL comparativement à 5 ng/mL pour une dose de 5 mg). Chez les sujets âgés tout comme chez les jeunes, les concentrations d'olanzapine à l'état d'équilibre ont été obtenues après 7 jours d'administration uniquotidienne.

Les paramètres pharmacocinétiques chez un même sujet sont très constants dans le temps et pour toute la gamme posologique. Les concentrations plasmatiques, la demi-vie et la clairance de l'olanzapine peuvent toutefois varier d'un sujet à l'autre en fonction de l'usage du tabac, du sexe et de l'âge (voir section 7.1 Populations particulières). Les données regroupées d'études pharmacocinétiques à dose unique ont révélé que la demi-vie de l'olanzapine variait de 21 à 54 heures (du 5^e au 95^e percentile), et que la clairance plasmatique apparente variait de 12 à 47 L/h (du 5^e au 95^e percentile).

La fixation de l'olanzapine aux protéines plasmatiques était d'environ 93 % dans la gamme des concentrations s'échelonnant approximativement de 7 à 1 000 ng/mL. L'olanzapine est principalement liée à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide.

Métabolisme :

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par des voies de conjugaison et d'oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10 N-glycuroconjugué, qui est inactif sur le plan pharmacologique et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P-450 CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N desméthyle et 2- hydroxyméthyle, respectivement. Les deux métabolites ont démontré significativement moins d'activité pharmacologique in vivo que l'olanzapine dans des études animales. L'activité pharmacologique prédominante provient du composé mère olanzapine.

Des études in vitro sur des microsomes ont montré que l'olanzapine inhibe faiblement les enzymes CYP1A2 (Ki = 36 µM), CYP2D6 (Ki = 89 µM) et CYP3A4 (Ki = 490 µM). D'après ces valeurs de Ki, on peut prévoir que ces enzymes du cytochrome P-450 seront peu inhibées in vivo aux concentrations inférieures à 5 µM (environ 1 500 ng/mL) parce que la concentration d'olanzapine sera inférieure à 10 % de sa valeur de Ki. Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques d'olanzapine à l'état d'équilibre ont rarement dépassé 150 ng/mL (approximativement 0,5 µM). Il est donc peu probable que l'olanzapine cause des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques importantes sur le plan clinique par l'intermédiaire des voies métaboliques décrites ci-haut (voir section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Élimination :

Après l'administration orale à des sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 33 heures (21 à 54 heures du 5^e au 95^e percentile) et la clairance plasmatique moyenne de l'olanzapine était de 26 L/h (12 à 47 L/h du 5^e au 95^e percentile). La pharmacocinétique de l'olanzapine variait selon les facteurs suivants : tabagisme, sexe et âge. Le tableau 18 ci-dessous présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques cliniquement pertinents de l'olanzapine.

Tableau 18 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine chez des sujets sains

CL, clairance plasmatique; t1/2, demi-vie d'élimination; Vd, volume de distribution. Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine ont été regroupées de manière sélective à partir de 15 études de pharmacologie clinique (études à dose unique uniquement) portant sur un total de 193 sujets.

Tableau 19 : Principaux paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine

Bien que le tabagisme, le sexe et, dans une moindre mesure, l'âge puissent influencer la clairance et la demi-vie de l'olanzapine, l'ampleur de l'impact de ces facteurs pris isolément est faible par rapport à la variabilité globale observée d'un individu à l'autre.

Cas particuliers et conditions particulières

Gériatrie : Dans une étude portant sur 24 sujets sains, la demi-vie d'élimination moyenne de l'olanzapine était d'environ 1,5 fois plus longue chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les sujets plus jeunes (≤ 65 ans). La prudence s'impose quant à la dose administrée aux patients âgés, surtout en présence d'autres facteurs qui, en plus, peuvent modifier le métabolisme du médicament et/ou la sensibilité pharmacodynamique (voir section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : La clairance de l'olanzapine est environ 30% moins élevée chez les femmes que chez les hommes. L'efficacité et les réactions indésirables ne présentant pas de différence apparente entre homme et femme, les modifications posologiques basées sur le sexe ne devraient pas être nécessaires.

Origine ethnique : Dans une étude portant sur des sujets de race blanche, japonaise et chinoise, aucune différence dans la pharmacocinétique de l'olanzapine n'a été observée chez ces trois populations. L'expression du cytochrome P-450 CYP2D6 ne modifie pas le métabolisme de l'olanzapine.

Insuffisance hépatique : On n'a observé aucune différence dans la pharmacocinétique de l'olanzapine administrée par voie orale à dose unique chez les sujets présentant une cirrhose importante sur le plan clinique (la plupart étaient des fumeurs) et chez les sujets sains (tous non-fumeurs). Aucune étude à doses multiples n'a cependant été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : On n'a observé aucune différence significative dans la demi-vie d'élimination moyenne ni la clairance plasmatique de l'olanzapine entre les sujets ayant une insuffisance rénale grave par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Environ 57% de l'olanzapine radio-marquée est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

1. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver Olanzapine pour injection (non reconstitué) entre 15

℃

et 30

℃ .

Une fois reconstitué, Olanzapine pour injection peut être conservé à température ambiante contrôlée entre 20

℃ et 25

℃

[voir USP] pendant 1 heure au maximum au besoin.

Avant d'administrer la solution reconstituée, comme tout autre médicament destiné à l'administration parentérale, il faut l'examiner pour s'assurer qu'elle est limpide, qu'elle ne contient pas de particules ni de précipité, qu'elle n'est pas décolorée et qu'elle ne s'écoule pas de la fiole, si la solution et le contenant le permettent. Ne pas administrer la solution si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle est décolorée ou si elle s'écoule de la fiole. Jeter toute portion non utilisée de la solution reconstituée de l’Olanzapine pour injection.

12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n'y a pas de consignes particulières concernant la manipulation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune des médicaments : Olanzapine

Nom chimique : 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b] [1,5] benzodiazépine

Formule moléculaire et poids moléculaire : C17H20N4S

312,43 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : L'olanzapine est un agent antipsychotique de la classe des thiénobenzodiazépines. Elle est une poudre cristallisé jaune, pratiquement insoluble dans l'eau, facilement soluble dans le dichlorométhane et légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol (96 %).

14. ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études d'efficacité et de sécurité

L'efficacité de l'olanzapine pour injection intramusculaire dans la maîtrise rapide de l'agitation a été établie au cours de 3 essais à court terme (traitement IM allant jusqu'à 24 heures) contrôlés par placebo. Deux de ces essais étaient auprès de patients hospitalisés agités atteints de schizophrénie, de trouble schizophréniforme ou de trouble schizoaffectif et qui étaient en mesure de donner un consentement éclairé. L'olanzapine pour injection IM au cours de ces 2 essais a été comparée à un seul agent actif, soit l'halopéridol pour injection. Le troisième essai était auprès de patients agités atteints d'une manie liée au trouble bipolaire et l'olanzapine pour injection IM a été comparée à un seul agent actif, soit le lorazépam pour injection. Les critères d'inclusion des patients étaient les suivants : 1) patients qui, de l'avis des investigateurs cliniques, présentaient une agitation clinique et pouvaient recevoir un médicament par voie intramusculaire et 2) patients dont le degré d'agitation correspondait à un score d'excitation d'au moins 14 à l'échelle PANSS (échelle d'appréciation des symptômes positifs et négatifs), composé de 5 items, soit mauvais contrôle des impulsions, tension, hostilité, non-coopération et excitation) et dont le score pour au moins un des items était > 4 sur une échelle de 1 à 7 (1 = symptôme absent, 4 = symptôme d'intensité moyenne, 7 = symptôme très marqué). L'utilisation de la composante d'excitation à l'échelle PANSS a été validée chez des patients non agités et des patients agités et est un facteur établi de l'échelle PANSS. La principale mesure de l'efficacité utilisée au cours de ces essais pour évaluer les signes et symptômes d'agitation était le changement par rapport au départ du score de l'excitation à l'échelle PANSS 2 heures après la première l'injection. Plusieurs autres mesures de l'efficacité ont été utilisées, dont l'échelle d'évaluation de l'agitation/du calme (Agitation-Calmness Evaluation Scale ou ACES), l'échelle d'évaluation de l'agitation de Corrigan (Corrigan Agitated Behavior Scale ou CABS). Les patients pouvaient recevoir jusqu'à 3 injections au maximum au cours de la période de traitement IM de 24 heures, mais la deuxième injection devait être administrée après la première mesure de l'efficacité (2 heures après la première injection). Les plans d’étude des études mentionnées ci-dessus se trouvent dans le Tableau 20.

Tableau 20 : Patients hospitalisés agités : étude d’administration intramusculaire

14.2 Résultats de l'étude

RÉSULTATS DE L'ÉTUDES SUR L'ADMINISTRATION INTRAMUSCULAIRE

Au cours d'un essai contrôlé par placebo mené auprès de patients hospitalisés agités répondant aux critères du DSM-IV de schizophrénie, de trouble schizophréniforme ou de trouble schizoaffectif (N = 270), l'administration intramusculaire de quatre doses fixes d'olanzapine pour injection, soit 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg, a été évaluée.

Deux heures après l'injection, les résultats ont montré que toutes les doses étaient supérieures au placebo d'après le score de l'excitation à l'échelle PANSS et le score à l'échelle CABS. Il y a eu une relation dose-effet statistiquement significative pour toutes les doses (soit de 2,5 à 10 mg). Les doses de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg ont été supérieures au placebo et à la dose de 2,5 mg (différence statistiquement significative) d'après le score de l'excitation à l'échelle PANSS et le score à l'échelle CABS et ACES. La supériorité de l'effet des doses de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg sur le placebo a été observée 30 minutes après l'injection, moment de la première mesure de l'efficacité, d'après le score de l'excitation à l'échelle PANSS.

Le tableau qui suit rend compte du nombre d'injections administrées sur 24 heures en fonction de chaque groupe de traitement. Dans le groupe olanzapine 10 mg, moins de 25 % des patients ont nécessité plus d'une injection comparativement à 67 % dans le groupe placebo.

Tableau 21 : Nombre d'injections

Au cours d'un deuxième essai contrôlé par placebo, des patients agités hospitalisés répondant aux critères du DSM-IV de schizophrénie, de trouble schizophréniforme ou de trouble schizoaffectif (N = 311), ont été répartis au hasard (ratio 2:2:1) pour être traités par 1 à 3 injections d'une dose fixe d'olanzapine IM de 10 mg, d'halopéridol IM de 7,5 mg ou de placebo. Deux heures après l'injection, les résultats ont montré la supériorité de l'olanzapine IM sur le placebo d'après le score de l'excitation à l'échelle PANSS et le score à l'échelle CABS et ACES. À l'échelle PANSS, score de l'excitation, l'effet supérieur de l'olanzapine par rapport au placebo a été observé 15 minutes après l'injection, moment de la première mesure de l'efficacité. Dans le groupe olanzapine, 21 % des patients ont reçu une deuxième injection et 3 % une troisième injection au cours d'une période de 24 heures, par rapport à 44 % et 6 % respectivement dans le groupe placebo.

Au cours d'un essai clinique, contrôlé par placebo, mené auprès de patients ayant une agitation aiguë et répondant aux critères diagnostiques du DSM-IV d'un épisode maniaque ou mixte aigus liés à un trouble bipolaire I (avec ou sans caractéristique psychotiques) (n=201), l'olanzapine intramusculaire (IM) et le lorazépam intramusculaire (IM) ont été comparés chez ces patients. Les patients ont été répartis au hasard (ratio 2:1:1) pour être traités par 1 à 3 injections d'olanzapine IM pendant 24 heures (10 mg, 10 mg et 5 mg), de lorazépam IM (2 mg, 2 mg et 1 mg) ou d'un placebo IM (la troisième injection dans le groupe placebo était 10 mg d'olanzapine IM). Deux heures après l'injection, les résultats ont montré la supériorité de l'olanzapine IM sur le lorazépam IM et le placebo IM dans la réduction de l'agitation d'après le score moyen de l'excitation à l'échelle PANSS et le score moyen à l'échelle CABS et ACES. À l'échelle PANSS, score de l'excitation, l'effet supérieur de l'olanzapine IM 10 mg sur le lorazépam IM 2 mg et le placebo a été observée 30 minutes après l'injection, moment de la première mesure de l'efficacité. Dans le groupe olanzapine, 18 % des patients ont reçu une deuxième injection et 8 % une troisième injection au cours d'une période de 24 heures, par rapport à 28 % et 26 % respectivement dans le groupe placebo lorazépam et 12 % et 41 % respectivement dans le groupe placebo.

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit médicamenteux.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Une série exhaustive d'études de toxicité aiguë, subchronique et chronique et d'études sur la reproduction, la génotoxicité et le pouvoir oncogène ont été menées pour étayer les essais cliniques avec l'olanzapine. Dans la plupart de ces études, l'olanzapine a été administrée par voie orale à des rongeurs, à des lapins et à des singes dans une suspension aqueuse contenant entre 5 et 10 % d'acacia et à des chiens sous forme de substance pure dans des capsules.

Toxicologie générale :

Les résultats des études de toxicologie corroborent l'innocuité de l'olanzapine comme agent antipsychotique pour administration orale chez l'humain.

Toxicité aiguë :

La toxicité aiguë de l'olanzapine a été étudiée chez la souris, le rat, le chien et le singe. L'estimation de la dose létale médiane pour chaque espèce est présentée au Tableau 22.

Tableau 22 : Résumé des données de toxicité aiguë

Estimation de la dose létale médiane (mg/kg/jour) Espèces Voie

d'administration

Mâles Femelles

Souris Orale 211 208 Rat Orale 174 177 Chien Orale Les deux sexes >100 mg/kg Singe Nasogastrique Les deux sexes >100 mg/kg Rat Intrapéritonéale 112 107

Les signes de toxicité chez les rongeurs incluaient : hypoactivité, léthargie, faiblesse des pattes, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation, toilettage médiocre et diminution de la prise de poids corporel.

La possibilité d'irritation avec une préparation intramusculaire aqueuse d'olanzapine a été évaluée dans une étude in vitro et deux études in vivo (chien et lapin). L'objectif de ces études était d'identifier les effets au site d'injection. De façon globale, ces analyses ont indiqué que des préparations d'olanzapine de 1,7 à 8,4 mg/mL dans un véhicule tartrate acide/lactose peuvent causer une légère irritation du muscle squelettique. Bien que le modèle in vitro a suggéré qu'une irritation modérée puisse se produire aux concentrations plus élevées à l'étude, les modèles in vivo ont indiqué un très faible potentiel ou un faible potentiel d'irritation.

Toxicité à long terme :

Des études de toxicité subchronique portant sur l’administration du médicament par voie orale pendant des périodes allant jusqu’à 3 mois ont été menées chez la souris, le rat et le chien, et des études de toxicité chronique portant sur l’administration du médicament par voie orale pendant des périodes allant jusqu’à 1 an ont été menées chez le rat et le chien.

Les principaux effets chez les animaux de laboratoire ayant reçu de l'olanzapine ont été une dépression du SNC et des effets anticholinergiques liés à la pharmacologie du médicament. Une tolérance à la dépression du SNC s'est développée avec la répétition des doses. Une diminution de la prise de poids corporel a été une observation constante chez les souris qui recevaient 30 mg/kg/jour et les rats traités par 4 mg/kg/jour. On a observé des effets sur les paramètres hématologiques chez toutes les espèces étudiées au cours des essais à doses répétées. L'administration de 16 mg/kg/jour chez le rat a entraîné une diminution du nombre de lymphocytes et de neutrophiles ainsi qu'une atrophie de la moelle osseuse concordant avec la diminution marquée de la prise de poids corporel. Les souris ayant reçu 3 mg/kg/jour ont présenté une leucopénie, due principalement à une lymphocytopénie, mais associée aussi à une neutropénie. Une nécrose lymphoïde du thymus et de la rate a été observée chez les souris recevant ≥ 10 mg/kg/jour. Des cas de neutropénie réversible, avec ou sans thrombocytopénie, ou d'anémie ont été observés chez un petit nombre de chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/jour. La moelle osseuse de certains chiens présentant une neutropénie déclenchée par l'olanzapine a répondu à l'olanzapine par un nombre plus faible que prévu de granulocytes en voie de maturation; le nombre de cellules souches et de cellules proliférantes était cependant adéquat. Aucun effet hématologique lié à l'olanzapine n'a été observé chez les chiens qui recevaient 2 ou 5 mg/kg/jour d'olanzapine.

Chez le rat, les effets qui concordaient avec les hausses de la concentration plasmatique de prolactine incluaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus. Les modifications histopathologiques observées dans la morphologie des glandes mammaires et l'épithélium vaginal et l'augmentation de la proéminence des follicules ovariens concordaient également avec les hausses de la concentration de prolactine. Les modifications histopathologiques déclenchées par la prolactine chez le rat ont régressé après l'arrêt du traitement. Aucune observation toxicologique inattendue importante et non liée à l'activité pharmacologique n'a été décelée dans les études de 1 an chez les rats traités par 4 mg/kg/jour ou les chiens recevant 5 mg/kg/jour.

Génotoxicité :

L'olanzapine ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène dans une gamme complète de tests classiques qui incluait des tests de mutation bactérienne et des tests in vitro et in vivo chez des mammifères. Des témoins positifs appropriés ont été utilisés dans chaque test pour vérifier la sensibilité du test.

Cancérogénicité :

Le pouvoir cancérogène de l'olanzapine a été évalué dans des études chez le rat et la souris, à savoir chez des rats Fischer 344 et des souris CD-1. L'olanzapine a été administrée par voie orale aux souris à des doses de 3, 10 ou 20 mg/kg pendant 19 mois (mâles) ou 21 mois (femelles) au cours d'une première étude, et, dans une étude subséquente, à des doses de 0,5, 2 ou 8 mg/kg pendant 21 mois (mâles et femelles). Les rats ont reçu des doses orales de 0,25, 1, 2,5 ou 4 mg/kg (mâles) ou de 0,25, 1, 2,5, 4 ou 8 mg/kg (femelles) pendant 24 mois. Au Jour 211, les niveaux de dose initiaux de 2,5 et 4 mg/kg/jour pour les femelles ont été augmentés à 4 et 8 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses équivalent entre 2 et 70 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (études chez la souris) ou entre 0,9 et 28 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (études chez le rat). La dose maximale tolérée a été atteinte aussi bien dans les études chez la souris que chez le rat. Une augmentation de la mortalité a été observée chez la souris aux doses de 10 et de 20 mg/kg, et les doses 0,5 mg/kg ont entraîné des diminutions du nombre de lymphocytes et de neutrophiles circulants. Chez les souris femelles traitées par l'olanzapine, il y avait une augmentation de l'incidence de tumeurs mammaires aux doses ≥ 2 mg/kg. Chez les rates traitées par 4 ou 8 mg/kg, on a observé une augmentation des tumeurs mammaires malignes, mais l'incidence globale des néoplasies mammaires est demeurée inchangée. On a également observé l'augmentation de l'incidence globale des tumeurs des glandes mammaires chez les souris femelles traitées par 10 ou 20 mg/kg/jour (la dose élevée, 30 mg/kg/jour, a été diminuée en raison d’un taux de mortalité excessif). On a démontré que les médicaments antipsychotiques, y compris l'olanzapine, haussaient de façon chronique les concentrations de prolactine chez les rongeurs. On a observé une augmentation des néoplasmes mammaires chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres médicaments antipsychotiques, et on considère que cette hausse est facilitée par la prolactine. Le rôle de la prolactine dans le cancer du sein chez la femme n'a pas été défini de façon concluante, et il n'existe présentement aucune donnée épidémiologique indiquant une augmentation du risque de cancer du sein chez les humains utilisant des médicaments antipsychotiques.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Des études de fécondité chez des rats mâles et femelles et des études de tératologie chez le rat et le lapin ont été effectuées par voie orale. La performance d'accouplement a été perturbée par l'administration de l'olanzapine en raison de la sédation des rats mâles recevant des doses supérieures à 18 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (5 mg/kg/jour chez les rats), mais l'effet a régressé rapidement après l'interruption du traitement. Les cycles œstraux ont été perturbés, et les paramètres de la reproduction, modifiés, chez les rats ayant reçu des doses supérieures à 4 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain (≥ 1 mg/kg/jour chez les rats). Aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre de corps jaunes, les implantations, la viabilité et le poids des fœtus, ni sur la taille des portées et la survie, la croissance ou le développement des petits de parents ayant reçu jusqu'à 18 fois la dose quotidienne maximale l'humain (5 mg/kg/jour chez les rats). Bien que le traitement n'ait pas perturbé le processus de reproduction chez les rates entre le moment de l'accouplement et la fécondation, cette preuve n'exclut pas la possibilité d'une entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées d'olanzapine. Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin à des doses d'olanzapine 3,5 et 7 fois respectivement, la dose quotidienne maximale chez l'humain (20 mg) n'ont révélé aucun effet nocif pour le fœtus. On a observé des effets toxiques chez les mères et sur le développement des petits (indiqués par un retard de croissance des fœtus et un léger retard de l'ossification à la naissance) et une augmentation du nombre de petits non viables aux doses les plus élevées (chez le rat, à 14 et à 63 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain, et, chez le lapin, à 28 et à 105 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain). Il n'y avait toutefois pas d'augmentation des malformations fœtales. On a observé de modestes diminutions passagères du degré d'activité de la progéniture des femelles ayant reçu 0,25 mg/kg/jour, ainsi que des changements squelettiques révélateurs d'un retard de croissance chez les fœtus des femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour. Des diminutions passagères de l'activité des petits sont survenues à toutes les doses, mais on n'a observé aucun effet sur le poids corporel, la croissance, l'accouplement, la fécondité ou les naissances vivantes chez les animaux de deuxième génération. L'olanzapine a traversé le placenta chez les fœtus et elle a été décelée dans le lait des rates à des concentrations jusqu'à 3 fois plus élevées que celles du plasma.

Indices hématologiques :

Dans les études menées avec l'olanzapine chez l'animal, les principales observations hématologiques ont été des cytopénies périphériques réversibles chez certains chiens ayant reçu de fortes doses d'olanzapine (24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain), des diminutions du nombre de lymphocytes et de neutrophiles proportionnelles à la dose chez la souris et une lymphocytopénie secondaire à un mauvais état nutritionnel chez le rat. Quelques chiens traités par 24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain ont développé une neutropénie réversible ou une anémie hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement. Les effets sur les paramètres hématologiques dans chaque espèce visaient les cellules sanguines circulantes, et aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été observé dans les espèces étudiées.

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

1. 1. ZYPREXA^MD Administration parentérale intramusculaire, 10 mg/fiole, numéro de contrôle 281906 monographie de produit, CHEPLAPHARM Registration GmbH. (2025-01-30)