Orap : monographie de produit

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Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 4

1. 1.

   Indications .................................................................................................................... 4

   1.1. Pédiatrie ................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ........................................................................................................ 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................................... 5
4. 4.

   Posologie et administration .......................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques .................................................................................... 5

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 5

   4.2.1. Arrêt du traitement .................................................................................................. 6

   4.4. Administration .......................................................................................................... 6

   4.5. Dose oubliée ............................................................................................................. 6

5. 5. Surdose ........................................................................................................................ 6
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......................... 7
7. 7.

   Mises en garde et précautions ...................................................................................... 7

   7.1. Populations particulières ........................................................................................ 11

   7.1.1. Grossesse ............................................................................................................... 11

   7.1.2. Allaitement ............................................................................................................. 12

   7.1.3. Enfants et adolescents ........................................................................................... 12

   7.1.4. Personnes âgées ..................................................................................................... 12

8. 8.

   Effets indésirables ...................................................................................................... 12

   8.1. Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 12

   8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ..................................... 12

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................ 12

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................... 14

   9.1. Interactions médicamenteuses graves ................................................................... 14

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 14

   9.3. Interactions médicament-comportement .............................................................. 15

   9.4. Interactions médicament-médicament .................................................................. 16

   9.5. Interactions médicament-aliment .......................................................................... 17

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 17

   9.7. Interactions médicament- examens de laboratoire ............................................... 17

10. 10.

    Pharmacologie clinique .............................................................................................. 17

    10.1. Mode d’action ........................................................................................................ 17

    10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................. 18

    10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 19

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 21

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................. 22

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 22
2. 14. Études Cliniques ......................................................................................................... 22
3. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................. 22

Renseignements destinés aux patient·e·s .............................................................................. 27

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

ORAP^MD (comprimés de pimozide) est indiqué pour :

• la prise en charge des manifestations de la schizophrénie chronique dont les principales manifestations n’incluent pas l’excitation, l’agitation ou l’hyperactivité.

ORAP^MD cause relativement peu de sédation et peut être pris une fois par jour.

ORAP^MD n’est pas indiqué pour la prise en charge des patients souffrant de manie ou de schizophrénie aiguë.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité d’ORAP^MD chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées.

1.2. Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : ORAP^MD n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. L’innocuité et l’efficacité d’ORAP^MD n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7.1.4 Personnes âgées.

2. Contre-indications

ORAP^MD (pimozide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients contenus dans la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à une composante du contenant, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Une dépression du système nerveux central, une lésion cérébrale, un état comateux, des troubles hépatiques, une insuffisance rénale, un phéochromocytome et des dyscrasies sanguines. Il ne doit pas être utilisé en cas de troubles dépressifs ou de syndrome parkinsonien.
• Les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital ou ayant des antécédents familiaux de ce syndrome, de même que les patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque ou de torsade de pointes. Un ECG est donc recommandé avant le traitement afin d’écarter ces affections. ORAP^MD ne doit pas être administré en cas d’allongement acquis de l’intervalle QT, par exemple, en association avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses), en cas d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie avérées, ou de bradycardie significative sur le plan clinique.
• L’association avec des médicaments qui inhibent le CYP 3A4 (comme les antimycotiques de type azole, les antiviraux inhibiteurs de la protéase, les antibiotiques macrolides et la néfazodone) ou le CYP 2D6 (comme la quinidine). L’inhibition de l’une ou de ces deux enzymes (CYP 3A4 et CYP 2D6) du système de cytochrome P450 peut entraîner l’augmentation des concentrations sanguines de pimozide et accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT. Voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.
• Le traitement des tics simples ou des tics différents de ceux qui sont associés au syndrome de Gilles de la Tourette.
• L’association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine comme la sertraline, la paroxétine, le citalopram et l’escitalopram. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.
• Les patients qui vont subir une anesthésie rachidienne ou régionale prévue.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence :

Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités avec des antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo. Les analyses de 13 essais contrôlés par placebo menés auprès de ces patients sous divers antipsychotiques atypiques (durée usuelle de 10 semaines) ont révélé une augmentation moyenne de 1,6 fois du taux de décès chez les patients traités par ces médicaments. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient être d’origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie). (Voir 7.1.4 Personnes âgées, Utilisation chez les personnes âgées atteintes de démence).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Personnes âgées : ORAP^MD n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence.

  L’innocuité et l’efficacité d’ORAP^MD n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

• Compte tenu de l’incidence plus élevée des maladies concomitantes (rénales, hépatiques et cardiovasculaires) et des médicaments concomitants chez les personnes âgées, ORAPMD doit être utilisé avec prudence dans cette population. On recommande d’entamer le traitement à raison d’une dose égale à la moitié de la dose initiale pour adulte.
• Les patients doivent faire l’objet d’une évaluation initiale et d’une surveillance périodique de la glycémie et du poids corporel (voir 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme, Hyperglycémie).
• Il est recommandé aux patients d’effectuer une formule sanguine complète avant l’instauration du traitement par ORAP^MD, puis périodiquement au cours du traitement (Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation, Affections hématologiques et du système lymphatique).
• On doit avertir les patients du risque de constipation grave associé à ORAP^MD, et leur demander d’aviser leur professionnel de la santé si une constipation survient ou s’aggrave, car des laxatifs pourraient être nécessaires.

• Tous les facteurs de risque potentiels de thromboembolie veineuse (TEV) doivent être identifiés et des mesures préventives appropriées doivent être mises en place lors de la prescription d’ORAP^MD

  (voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique, Thromboembolie veineuse).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

• Une seule dose matinale est recommandée pour tous les patients.

• Adultes

  Posologie initiale habituelle : la posologie initiale recommandée chez les patients atteints de schizophrénie chronique, chez qui ORAP^MD pourrait être indiqué, est de 2 mg à 4 mg une fois par jour, avec augmentation hebdomadaire par paliers de 2 à 4 mg jusqu’à l’atteinte d’un effet thérapeutique satisfaisant ou jusqu’à la survenue d’effets indésirables excessifs.

  Traitement d’entretien : la dose d’entretien moyenne est de 6 mg/jour, l’intervalle posologique habituel allant de 2 mg à 12 mg/jour. Des doses quotidiennes supérieures à 20 mg ne sont pas recommandées.

  Les patients doivent être vus régulièrement pour qu’on puisse vérifier s’ils prennent bien la dose minimale efficace.

4.2.1. Arrêt du traitement

Des symptômes aigus de sevrage, comme les nausées, les vomissements, les signes de dyskinésie transitoires et l’insomnie ont très rarement été décrits après l’arrêt brusque d’antipsychotiques à doses élevées. Il est conseillé d’arrêter graduellement le traitement (Voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus).

4.4. Administration

Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale.

4.5. Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose, il faut lui conseiller de la prendre dès que possible et de reprendre son schéma posologique habituel. S’il est presque temps de prendre la dose suivante, il faut conseiller au patient de sauter la dose oubliée et de continuer avec la prochaine dose prévue. Aviser les patients de ne pas prendre 2 doses d’ORAP^MD à la fois pour compenser une dose oubliée.

5. Surdose

Symptômes

En général, les signes et les symptômes de surdosage d’ORAP^MD consistent en une accentuation des effets pharmacologiques et des réactions indésirables connus, dont les plus marqués sont les symptômes extrapyramidaux. Il faut envisager le risque d’arythmies cardiaques, possiblement associées à un allongement de l’intervalle QT et à des arythmies ventriculaires (incluant la torsade de pointes). Si ces arythmies sont graves, elles peuvent être associées à une hypotension et à un collapsus circulatoire.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote précis contre le pimozide. En cas de surdosage, il est conseillé d’assurer la perméabilité des voies respiratoires et, si nécessaire, de mettre le patient sous respirateur. Il faut procéder à une surveillance électrocardiographique continue à cause du risque d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris la torsade de pointes, et ce, tant que les paramètres de l’ECG ne sont pas dans l’intervalle normal. Les arythmies graves doivent être traitées par un antiarythmique adéquat. L’hypotension et le collapsus circulatoire apparentés peuvent être neutralisés par l’emploi de solutés, de plasma ou d’albumine concentrée par voie intraveineuse, et d’amines vasopressives comme la dopamine ou la dobutamine. Il ne faut pas administrer d’épinéphrine. En cas de réactions extrapyramidales graves, il faut administrer un antiparkinsonien. À cause de la longue demi-vie du pimozide, les patients qui ont subi une surdose doivent être observés pendant au moins quatre jours. Comme c’est le cas de tous les médicaments, le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison pour obtenir de plus amples renseignements sur le traitement de la surdose. Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 - Formes posologiques, teneurs et composition

Comprimés ORAP^MD à 2 mg : comprimés blancs et ronds, portant d’un côté l’inscription « PIM » sur « 2 » avec une rainure, mais pas d’inscription de l’autre. Offert en bouteilles de PEHD contenant 100 comprimés.

Comprimés ORAP^MD à 4 mg : comprimés vert pâle, ronds, plats et à bord biseauté, portant d’un côté l’inscription « PIM » sur « 4 » avec une rainure, mais pas d’inscription de l’autre. Offert en bouteilles de PEHD contenant 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Régulation de la température corporelle : les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l’organisme à diminuer la température centrale du corps. L’hyperpyrexie a été rapportée avec d’autres antipsychotiques. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ORAP^MD (pimozide) à des patients qui se mettront dans des conditions propices à une élévation de la température centrale, par exemple la pratique d’exercices vigoureux, l’exposition à une chaleur extrême, la prise de médicaments concomitants dotés d’une activité anticholinergique ou le fait d’être sujet à la déshydratation.

Cancérogénicité et génotoxicité

Voir 16 Toxicologie non clinique, Cancérogénicité.

Appareil cardiovasculaire

Il y a eu des rapports de cas très rares d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmies ventriculaires et de torsade de pointes chez les patients qui n’avaient pas de facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, qui ont pris des doses thérapeutiques d’ORAP^MD, ou une surdose. La tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire (qui ont parfois été mortelles) ont aussi été signalées, en plus de rapports (quoique très rares) de décès soudains et d’arrêts cardiaques.

Comme c’est le cas des autres neuroleptiques, des cas de décès soudains ou imprévus ont été rapportés

avec ORAP^MD aux doses recommandées et en cas de surdose.

On soupçonne que de nombreux médicaments causant un allongement de l’intervalle QT/QTc augmentent le risque de torsade de pointes. Le risque de torsade de pointes augmente généralement avec l’ampleur de l’allongement QT/QTc produit par le médicament. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester chez le patient sous forme d’étourdissement, de palpitations, de syncope ou de convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort subite d’origine cardiaque.

Il faut effectuer un ECG avant l’instauration du traitement par ORAP^MD, ainsi que périodiquement par la suite (même s’il n’existe aucune donnée probante indiquant qu’une surveillance périodique par ECG réduit le risque de torsade de pointes). En cas de changements de la repolarisation (allongement de l’intervalle QT, changements de l’onde T ou apparition d’une onde U) ou d’arythmies, il faut revoir la pertinence du traitement par ORAP^MD chez ces patients. Ces changements doivent être surveillés de près, et on doit diminuer leur dose d’ORAP^MD ou interrompre le traitement. Si les segments QT ou QTc dépassent 500 ms, il faut arrêter ORAP^MD.

Il faut faire particulièrement attention lorsqu’on administre ORAP^MD ou éviter de l’administrer aux patients chez qui on soupçonne un risque accru de torsade de pointes pendant le traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc. Au nombre des facteurs de risque de torsade de pointes dans la population en général, citons entre autres :

• être une femme;
• être âgé de 65 ans ou plus;
• présenter un allongement de l’intervalle QT/QTc au départ;
• présenter des variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques;
• avoir des protéines de régulation, surtout les syndromes du QT long congénitaux;
• avoir des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ou de mort subite d’origine cardiaque avant 50 ans;
• présenter une cardiopathie (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie du ventricule gauche, cardiomyopathie, troubles de la conduction);
• avoir des antécédents d’arythmie (en particulier arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou récent rétablissement du rythme après une fibrillation auriculaire);
• présenter des déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
• présenter une bradycardie (< 50 battements par minute);
• présenter des événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• avoir des carences nutritionnelles (p. ex. troubles de l’alimentation, diètes extrêmes);
• être atteint de diabète;
• être atteint de neuropathie autonome;
• présenter un dysfonctionnement hépatique, un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance phénotypique/génotypique du métabolisme des médicaments par des isoformes enzymatiques, si ces anomalies sont pertinentes pour l’élimination du médicament.

Les médecins qui prescrivent un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc doivent informer leurs patients de la nature et des répercussions des modifications à l’ECG, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicament-médicament établies ou prévues, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres renseignements pertinents pour l’utilisateur du médicament. Risque d’hypotension : dans de très rares cas, une hypotension peut survenir. Il faut surveiller les patients sous ORAP^MD pour vérifier s’ils présentent des signes d’hypotension. Certains sujets, surtout les personnes âgées ou affaiblies, ont présenté une hypotension transitoire pendant plusieurs heures suivant l’administration du médicament.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Signes neurologiques apparaissant au sevrage : en général, les patients suivant un traitement à court terme ne présentent aucun problème en cas d’arrêt brusque d’un antipsychotique. Toutefois, certains patients suivant un traitement d’entretien présentent des signes dyskinétiques transitoires après un arrêt brusque. Dans certains de ces cas, il est impossible de distinguer les troubles dyskinétiques du syndrome décrit ci-dessus à la section « Dyskinésie tardive », sauf pour ce qui est de leur durée. On ne sait pas si l’arrêt graduel des antipsychotiques diminue le taux d’apparition des signes neurologiques émergents de sevrage mais, en attendant d’avoir plus de données probantes, il semble raisonnable de diminuer graduellement le traitement antipsychotique avant de l’arrêter.

Dans les cas de schizophrénie, la réaction au traitement antipsychotique peut être retardée. Si les médicaments sont arrêtés, il se peut que la récurrence des symptômes ne soit apparente qu’après plusieurs semaines ou mois. Les symptômes aigus de sevrage comme les nausées, les vomissements, les signes de dyskinésie transitoires et l’insomnie ont très rarement été décrits après l’arrêt brusque d’antipsychotiques à doses élevées. Il est conseillé d’arrêter graduellement le traitement.

Conduite et utilisation de machines

ORAP^MD peut altérer la vigilance, notamment au début du traitement. Cet effet peut être accentué par la prise d’alcool. Il faut mettre en garde les patients contre les risques de sédation, et leur conseiller de ne pas conduire ni de faire fonctionner des machines pendant le traitement, jusqu’à ce que leur sensibilité soit connue.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperprolactinémie : Les effets hormonaux des antipsychotiques/neuroleptiques incluent l’hyperprolactinémie, qui peut causer une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée, et une dysérection.

Les expériences réalisées sur des cultures tissulaires indiquent que chez l’être humain, environ le tiers des cancers du sein sont dépendants de la prolactine in vitro, un facteur qui pourrait se révéler important lorsque la prescription de ces médicaments est envisagée chez un sujet chez qui un cancer du sein a été préalablement dépisté. Une augmentation des néoplasmes mammaires a été observée chez des rongeurs après l’administration prolongée de neuroleptiques. La signification clinique de l’augmentation des taux de prolactine sérique est inconnue pour la plupart des patients. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n’indiquent un lien entre l’administration prolongée de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire; les données disponibles à ce stade sont jugées trop limitées pour être considérées comme concluantes.

Lorsqu’elle est associée à un hypogonadisme, une hyperprolactinémie prolongée peut entraîner une baisse de la densité minérale osseuse, tant chez les femmes que chez les hommes.

Hyperglycémie : une acidocétose diabétique s’est manifestée chez des patients ne présentant pas d’antécédents connus d’hyperglycémie. La glycémie et le poids des patients doivent faire l’objet d’une surveillance, au moment de l’instauration du traitement et périodiquement par la suite.

Appareil digestif

Effets antiémétiques : comme c’est le cas des autres antipsychotiques, ORAP^MD a un effet antiémétique important. La prudence s’impose donc dans les cas où la suppression des nausées et des vomissements peut entraver le diagnostic d’un trouble physique sous-jacent.

Appareil génito-urinaire

De rares cas de priapisme ont été rapportés chez des personnes prenant des antipsychotiques comme ORAP^MD. Comme dans le cas d’autres médicaments psychotropes, cet effet indésirable ne semblait pas proportionnel à la dose et n’était pas lié à la durée du traitement.

Hématologie

Effet de classe entraînant leucopénie, neutropénie ou agranulocytose : On a signalé des cas de neutropénie, de leucopénie, de granulocytopénie, d’agranulocytose et d’anémie pendant la prise d’antipsychotiques. C’est pourquoi on recommande d’effectuer une formule sanguine avant l’instauration du traitement par ORAP^MD, puis périodiquement au cours du traitement. (Voir 4.1 Considérations posologiques et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Parmi les facteurs de risque possibles de survenue de leucopénie et de neutropénie, on compte une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie et de neutropénie induites par des médicaments. Les patients ayant des antécédents de faible numération leucocytaire cliniquement importante ou de leucopénie et de neutropénie d’origine médicamenteuse devraient faire l’objet d’une surveillance au cours des premiers mois de traitement et l’on devrait envisager l’arrêt d’ORAP^MD au premier signe de baisse cliniquement significative des leucocytes en l’absence d’autres facteurs causaux.

Thrombo-embolie veineuse (TEV) : dans des rapports de cas ou des études observationnelles, on a signalé des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV), y compris des cas d’embolie pulmonaire mortelle liée à des médicaments antipsychotiques comme ORAP^MD. Au moment de prescrire ORAP^MD, on doit déterminer tous les facteurs de risque possibles de TEV et prendre les mesures préventives qui s’imposent.

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

La prudence s’impose chez les patients atteints d’une maladie hépatique, car ORAP^MD est métabolisé par le foie.

Neurologique

Activité psychomotrice accrue : les essais cliniques sur le pimozide indiquent qu’il n’est pas efficace pour la prise en charge des manifestations de la schizophrénie chronique dont les principaux symptômes incluent l’agitation, l’excitation et l’anxiété; il ne doit donc pas être utilisé à cette fin.

Syndrome malin des neuroleptiques : tout comme d’autres antipsychotiques, ORAP^MD a été associé à un syndrome malin des neuroleptiques : il s’agit d’une réaction idiosyncrasique caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité autonome et une altération de l’état de conscience. Souvent, l’hyperthermie est le premier signe de ce syndrome. Dans cette éventualité, il faut interrompre immédiatement le traitement antipsychotique, administrer un traitement de soutien adéquat et procéder à une surveillance attentive du sujet.

Dyskinésie tardive : comme c’est le cas avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients suivant un traitement à long terme, ou après l’arrêt du médicament. Le syndrome est principalement caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Le syndrome peut être masqué à la reprise du traitement, lorsqu’on augmente la posologie ou lorsqu’on passe à un autre antipsychotique. Le traitement doit être interrompu le plus tôt possible.

Crises convulsives : comme les autres antipsychotiques, ORAP^MD doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crises convulsives ou d’autres troubles qui peuvent diminuer le seuil épileptogène. De plus, des crises épileptiques tonico-cloniques ont été rapportées en association avec ORAP^MD.

Symptômes extrapyramidaux : comme c’est le cas avec tous les agents neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Anticonvulsivants : étant donné qu’ORAP^MD peut diminuer le seuil épileptogène, il doit être utilisé avec prudence chez les patients épileptiques; le traitement anticonvulsivant adéquat doit aussi être maintenu.

Santé reproductive

• Fertilité

L’administration de pimozide à des rats mâles pendant 60 jours, avant l’accouplement, et à des rates pendant 14 jours, avant l’accouplement, n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles, mais a entraîné une augmentation de la durée du cycle œstral chez les femelles traitées (Voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Fonction

Des cas de dysfonction érectile et de rares cas de priapisme ont été rapportés lors de l’utilisation d’antipsychotiques, comme ORAP^MD (Voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil génito-urinaire et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

L’innocuité d’ORAP^MD durant la grossesse n’a pas été établie. Des avortements spontanés ont été signalés (Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Par conséquent, il ne doit pas être administré aux femmes aptes à procréer, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse sauf si, selon l’avis du médecin, les bienfaits prévus du traitement pour la patiente dépassent le risque possible auquel s’expose le fœtus ou l’enfant.

• Risque tératogène

  Effets tératogènes : on n’a pas observé d’effets tératogènes.

• Effets non tératogènes : Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris ORAP^MD) au cours du troisième trimestre de grossesse risquent de présenter des symptômes extrapyramidaux ou des symptômes de sevrage à la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. La gravité de ces complications variait : dans certains cas, les symptômes ont été spontanément résolutifs, alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs de soutien ou être hospitalisés durant une période prolongée.

  Des données chez l’animal ont démontré une certaine toxicité embryonnaire à des doses semblables à la dose maximale chez l’humain. En outre, on a observé un retard de la croissance fœtale et une toxicité fœtale à des doses d’environ six fois la dose maximale chez l’humain en mg/kg.

7.1.2. Allaitement

ORAP^MD peut être excrété dans le lait maternel. Si la prise de comprimés d’ORAP^MD est jugée essentielle, la mère ne doit pas allaiter.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les enfants; ce médicament n’est donc pas recommandé en pédiatrie.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : l’innocuité et l’efficacité d’ORAP^MD n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 65 ans ou plus. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’ORAP^MD chez les patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de dysfonctions hépatiques, rénales, du système nerveux central et cardiovasculaires, et l’utilisation plus fréquente de médicaments concomitants dans cette population. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

Utilisation chez les personnes âgées atteintes de démence : ORAP^MD n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. Une méta-analyse de 13 essais contrôlés a révélé que le taux de mortalité est plus élevé chez les patients âgés atteints de démence qui sont traités par des antipsychotiques atypiques que chez ceux recevant un placebo.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Information non disponible.

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Information non disponible.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables graves et imprévus suivants ont été rapportés. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Affections hématologiques et du système lymphatique : dyscrasies sanguines* (agranulocytose, anémie, anémie aplasique, éosinophilie, granulocytopénie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, purpura thrombocytopénique), insuffisance médullaire, coagulation intravasculaire disséminée, leucocytose, lymphadénopathie, polycythémie, thrombopénie.

* Il est recommandé d’effectuer une formule sanguine avant l’instauration du traitement par ORAPMD, puis périodiquement au cours du traitement.

Troubles cardiaques : angine de poitrine, arythmie, athérosclérose coronarienne, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, valvulopathie cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, cardiomégalie, coronaropathie, infarctus du myocarde, ischémie du myocarde, myocardite, cardiomyopathie d’effort, torsade de pointes, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire. Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : anomalie congénitale, hydronéphrose congénitale, duplicité urétérale, dysmorphisme, macrocéphalie, microphtalmie, malformation crânienne, syndrome de Gilles de la Tourette, malformation de l’appareil urinaire, communication interventriculaire.

Trouble endocrinien : augmentation du taux sanguin de prolactine, hyperglycémie (chez les patients déjà atteints de diabète), hyperprolactinémie, hyperthyroïdie, sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique.

Trouble de l’œil : trouble de l’accommodation, glaucome, crise oculogyre, vision trouble, atteinte de la vision.

Troubles gastro-intestinaux : constipation**, diarrhée, sécheresse buccale, entérocolite hémorragique, incontinence fécale, ischémie intestinale, pancréatite, hypersécrétion salivaire, subiléus, vomissements.

** On doit avertir les patients du risque de constipation grave associé à ORAPMD, et leur demander d’aviser leur professionnel de la santé s’ils sont aux prises avec une constipation ou si cette dernière s’aggrave, car ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie, décès, interaction médicamenteuse, œdème du visage, fatigue, hyperthermie, hypothermie, macrosomie, malaise, pyrexie.

Foie et voies biliaires : fonction hépatique anormale, hépatite, hépatomégalie, lésion hépatique.

Troubles du système immunitaire : syndrome des anticorps antiphospholipides.

Infections et infestations : infection bactérienne, toxémie bactérienne, bronchite, bronchopneumonie, pneumonie, éruption pustuleuse.

Blessure, intoxication et complications liées à une intervention : exposition accidentelle, contusion, erreur d’administration du médicament, toxicité médicamenteuse, chute, fracture du col fémoral, surdose, blessure.

Évaluations : augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, taux sanguin accru de phosphore, diminution de la tension artérielle, augmentation de la tension artérielle, bruits respiratoires, coagulant circulant, taux accru du médicament, anomalie à l’électrocardiogramme (repolarisation, dépression du segment ST, inversion de l’onde T, onde T pointue), allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, anomalie à l’électro-encéphalogramme, diminution de l’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine, augmentation des taux d’enzymes hépatiques, diminution du taux de globules rouges, augmentation de l’indice de distribution érythrocytaire, augmentation de la fréquence respiratoire, augmentation des transaminases, gain pondéral, diminution du taux de globules blancs, augmentation du nombre de globules blancs.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, diabète (type I et type II), dyslipidémie, diminution de l’apport en liquide, hyperphagie, hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie, acidocétose.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, rigidité musculaire, myalgie, rigidité de la nuque, rhabdomyolyse, hémorragie des tissus mous, lupus érythémateux disséminé.

Néoplasmes bénins, malins et de nature non précisée (y compris les kystes et les polypes) : cancer de l’endomètre, syndrome myélodysplasique.

Troubles du système nerveux : acathisie, altération de l’état de conscience, bradykinésie, trouble cognitif, phénomène de la roue dentée, coma, convulsions, démence, trouble de l’attention, étourdissements, salivation accrue, dyskinésie, dystonie, épilepsie, trouble extrapyramidal, crise épileptique tonico-clonique, infarctus cérébral hémorragique, céphalée, hypoesthésie, hypokinésie, encéphalopathie hypoxique-ischémique, perte de connaissance (syncope), léthargie, visage sans expression, retard mental, syndrome malin des neuroleptiques, parkinsonisme, somnolence, stupeur, dyskinésie tardive, tremblements, absence de réaction à des stimuli.

Affections pendant la grossesse, puerpérales et prénatales : rétention fœtale, avortement spontané.

Troubles mentaux : comportement anormal, agressivité, agitation, apathie, état confusionnel, diminution de l’activité, délire, dépression, désorientation, dépendance aux médicaments, humeur euphorique, hallucinations, insomnie, diminution de la libido, mutisme, retard psychomoteur, agitation, schizophrénie, comportement d’automutilation, trouble du sommeil, suicide, tentative de suicide, syndrome de sevrage.

Troubles rénaux et urinaires : anurie, glycosurie, hématurie, syndrome néphrotique, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.

Trouble de l’appareil reproducteur et des seins : aménorrhée, kystes mammaires, dysérection, galactorrhée, gynécomastie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asphyxie, bradypnée, dyspnée, hypoxie, trouble pulmonaire, spasme oropharyngé, congestion pulmonaire, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, thrombose pulmonaire, arrêt respiratoire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke, hyperhidrose, réaction de photosensibilité, prurit, éruption cutanée (exfoliative, érythémateuse, papulaire), exfoliation cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire.

Troubles vasculaires : artériosclérose, collapsus circulatoire, thrombose veineuse profonde, embolie veineuse, hématome, hypertension (orthostatique), phlébite, choc, thrombose.

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : La prise concomitante d’ORAP^MD avec des médicaments connus pour allongent l’intervalle QT est contre-indiquée. (Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT).
• Médicaments qui inhibent le CYP 3A4 : La prise concomitante d’ORAP^MD avec des médicaments connus pour inhiber le CYP 3A4 est contre-indiquée. (Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT).
• Inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine : ORAP^MD est contre-indiqué en association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, comme le citalopram. (Voir 2 Contre-indications et 9.3 Interactions médicament-médicament, Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)).

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments qui inhibent le cytochrome P450

Le pimozide est métabolisé principalement par le sous-type 3A4 (CYP 3A4) et, dans une moindre mesure, par le sous-type CYP 2D6 du système enzymatique du cytochrome P450. Les données in vitro indiquent que les inhibiteurs particulièrement puissants du système enzymatique CYP 3A4 comme l’aprépitant, les antimycotiques de type azole, les antiviraux inhibiteurs de la protéase, les antibiotiques macrolides et la néfazodone inhibent le métabolisme du pimozide, ce qui entraîne une augmentation marquée des taux plasmatiques de pimozide. Les données in vitro indiquent aussi que la quinidine diminue le métabolisme du pimozide qui dépend du CYP 2D6. Les taux élevés de pimozide peuvent augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT.

Comme le CYP 1A2 peut aussi participer au métabolisme du pimozide en comprimés, les médecins doivent connaître le risque théorique possible d’interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de ce système enzymatique.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

La prise concomitante de pimozide avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT est contre-indiquée. Voir 2 Contre-indications.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• les antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide);
• les antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• les antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol);
• les antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• les opioïdes (p. ex. méthadone);
• les macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, télithromycine);
• les quinolones (p. ex. moxifloxacine, gatifloxacine);
• la pentamidine;
• les antipaludiques (p. ex. quinine);
• les antifongiques azolés (p. ex. fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole);
• la dompéridone;
• les antagonistes des récepteurs 5-HT₃ (p. ex. dolasétron, ondansétron);
• le tacrolimus;
• les stimulants bêta2-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol).

Il faut particulièrement veiller à éviter les taux plasmatiques toxiques de lithium lorsque cet agent est administré avec le pimozide, car de tels effets toxiques ont aussi été associés à l’allongement de l’intervalle QT.

Ne pas administrer en association avec des médicaments qui causent un déséquilibre électrolytique. La prise concomitante de diurétiques doit être évitée, en particulier ceux qui causent une hypokaliémie. Les autres médicaments qui peuvent perturber les taux d’électrolytes comprennent, sans s’y limiter :

• les laxatifs et les lavements;
• l’amphotéricine B;
• les corticostéroïdes à forte dose.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’alcool potentialise les effets indésirables de l’ORAP^MD. On doit conseiller aux patients d’éviter l’alcool durant leur traitement par ORAP^MD.

9.4. Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; T = théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Étant donné que le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation des médicaments métabolisés par le CYP 3A4, on doit éviter d’administrer ORAP^MD avec du jus de pamplemousse.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Noix de bétel

La prise concomitante de noix de bétel peut augmenter le risque d’effets secondaires extrapyramidaux du pimozide.

Des rapports de cas ont décrit une augmentation des effets secondaires extrapyramidaux lorsque des patients prenant de la fluphénazine et du fluphenthixol pour traiter la schizophrénie mâchaient de la noix de bétel. Les effets extrapyramidaux ne se sont pas atténués avec un traitement anticholinergique par la procyclidine, mais ils se sont résolus à l’arrêt de la prise de noix de bétel.

Un effet similaire peut apparaître si la noix de bétel est mâchée pendant le traitement par le pimozide. L’activité cholinergique de la noix de bétel a été attribuée à sa teneur en arécoline. Administrée avec des anticholinergiques périphériques, l’arécoline a augmenté la fréquence cardiaque à cause de son activité agoniste muscarinique centrale. Des rapports de cas semblent indiquer que l’apparition de l’activité liée à la noix de bétel a eu lieu dans un délai de 2 semaines, et sa disparition dans les 4 à 7 jours suivant l’arrêt de la prise de noix de bétel.

9.7. Interactions médicament- examens de laboratoire

Les effets du médicament sur les épreuves de laboratoire n’ont pas été étudiés.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

Le pimozide est un dérivé de la diphénylbutylpipéridine possédant des propriétés neuroleptiques, qui se sont révélées utiles dans la prise en charge de la schizophrénie chronique. Il ne cause relativement pas de sédation et peut être administré à raison d’une posologie uniquotidienne.

On présume que le mode d’action de base du pimozide est lié à son action sur les récepteurs aminergiques centraux. Il semble pouvoir bloquer sélectivement les récepteurs dopaminergiques centraux, mais, à des doses plus élevées, il affecte le renouvellement de la noradrénaline. Les effets extrapyramidaux typiques des autres agents neuroleptiques sont aussi observés avec le pimozide, mais celui-ci semble avoir moins d’effets autonomes. Comme c’est le cas des autres neuroleptiques, des effets endocriniens et des changements à l’ECG ont aussi été rapportés avec le pimozide.

10.2. Pharmacodynamie

Animaux

Chez des animaux de laboratoire, le profil pharmacologique du pimozide ressemble à celui d’autres antipsychotiques.

Comme c’est le cas d’autres agents neuroleptiques, le pimozide diminue les comportements locomoteurs et explorateurs à de faibles doses, et stimule l’immobilité catatonique et la ptose palpébrale chez les rats ayant reçu des doses plus élevées.

Le pimozide inhibe la réaction d’évitement conditionnée chez le rat et le chien, et l’autostimulation chez le rat.

Le pimozide est un antagoniste puissant de la stéréotypie provoquée par l’amphétamine et l’apomorphine chez la plupart des espèces animales testées. Il bloque aussi l’émèse provoquée par l’apomorphine.

Pendant le test de la norépinéphrine chez le rat, l’activité du pimozide est faible.

La catalepsie neuroleptique typique a été observée chez huit singes sur les huit ayant reçu le pimozide à 0,8 mg/kg. Des effets extrapyramidaux (dystoniques) évidents ou graves ont été observés aux mêmes doses chez quatre singes sur les huit ayant reçu le pimozide.

Le pimozide n’a causé aucune perturbation significative des paramètres hémodynamiques lors des expériences cardiovasculaires menées chez des rats, des chiens et des cochons nains. C’est un agent hypotenseur faible et un antagoniste de la norépinéphrine chez le rat et le chien; il exerce une très faible activité antagoniste alpha-adrénergique chez le chien. Lors d’autres tests, il s’est révélé être un antagoniste de l’angiotensine sur le côlon de rat et l’aorte de lapin.

Des études biochimiques et histochimiques chez le rat ont indiqué qu’à de faibles doses, le pimozide était un inhibiteur très sélectif des récepteurs centraux de la dopamine, et qu’il augmentait le renouvellement de la dopamine dans le système nerveux central. À des doses plus élevées, on a aussi observé un renouvellement accru de la noradrénaline.

Le tableau suivant présente les doses administrées pendant certains des tests susmentionnés :

Tableau 3 – Profil d’activité du pimozide

* Les résultats proviennent d’études pharmacologiques antérieures.

** Les DE₅₀ variaient en fonction du temps écoulé suivant l’administration; pendant le test de l’anti-apomorphine, la DE₅₀ inférieure associée au PIM est apparue à quatre heures; le pic du test anti-amphétamine est apparu à quatre heures, et le pic du test de l’anti-norépinéphrine est apparu à deux heures.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Le pimozide est bien absorbé après son administration par voie orale, comme l’a démontré la similarité entre les doses parentérale et orale efficaces. Chez le rat, environ 10 % de la radioactivité des doses tritiées est mis en réserve dans le foie, 0,7 % dans le sang et 0,1 % dans le cerveau pendant les huit premières heures; par la suite, la concentration cérébrale diminue plus lentement que celles du sang et du foie. Des taux détectables de radioactivité ont été notés dans les trois tissus 64 heures après l’injection du produit. Dans le cerveau, la concentration de radioactivité était la plus élevée dans le noyau caudé. Les pics des concentrations de pimozide sous forme inchangée apparaissent une heure après l’injection; par la suite, les concentrations diminuent graduellement à une vitesse similaire dans les trois tissus.

Plus de 50 % d’une dose de pimozide est absorbé après son administration par voie orale. Les concentrations sériques maximales sont généralement atteintes de six à huit heures (intervalle : 4 à 12 heures) après l’administration.

Distribution

La demi-vie biologique du pimozide a été estimée à 5,6 heures chez le rat. Après une heure, le pourcentage de pimozide sous forme inchangée par rapport au produit tritié total était de 84 % dans le cerveau, de 47 % dans le sang et de 33 % dans le foie. Le foie contenait approximativement 36 fois plus de pimozide sous forme inchangée que le cerveau, et environ 11 fois plus que le sang. Lorsque le pimozide tritié a été administré par voie sous-cutanée à des chiens, 0,13 % de la dose s’est retrouvé dans le cerveau six heures après l’injection. Quasiment toute la radioactivité présente était liée au pimozide sous forme inchangée. Les concentrations les plus élevées ont été trouvées dans l’hypophyse et le noyau caudé.

Métabolisme

Le pimozide semble subir un métabolisme de premier passage important. Le pimozide subit un métabolisme important, essentiellement par N-désalkylation dans le foie. Deux métabolites majeurs ont été identifiés : le 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone et l’acide 4-bis(p-fluorophényl)butyrique. Ces métabolites ne sont dotés d’aucune activité antipsychotique.

Le pimozide semble subir un effet de premier passage important. Le pimozide subit une métabolisation importante, essentiellement par N-désalkylation dans le foie. Deux métabolites majeurs ont été identifiés : le 1-(4-pipéridyl)-2-benzimidazolinone et l’acide 4,4-bis(4-fluorophényl)butyrique. Ces métabolites ne sont dotés d’aucune activité antipsychotique.

Chez les patients atteints de schizophrénie, la demi-vie d’élimination moyenne du pimozide était d’environ 55 heures. La différence interindividuelle quant à l’aire sous la courbe des taux sériques du pimozide était supérieure à 10; on a aussi noté une variation équivalente des concentrations sériques maximales chez les patients étudiés. La signification de ces résultats n’est pas claire, car il existe peu de corrélations entre les taux plasmatiques et les résultats cliniques.

Élimination

Chez le rat, la plupart du pimozide injecté est excrété dans les 48 heures qui suivent. Lorsque le médicament marqué au ¹⁴C est utilisé, 32 % de la radioactivité a été excrété dans l’urine, principalement sous forme de N-4-pipéridyl-2-benzimidazolinone, et 42 % dans les selles, la moitié sous forme de pimozide sous forme inchangée et l’autre moitié sous forme de N-4-pipéridyl-2-benzimidazolinone. Avec le pimozide marqué au ³H, l’excrétion se faisait principalement dans les selles sous forme de pimozide sous forme inchangée, d’acide 4-bis(p-fluorophényl)butyrique et d’acide bis(p-fluorophényl)acétique.

Seule une très petite fraction du pimozide est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La principale voie d’élimination des métabolites est rénale.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : l’innocuité et l’efficacité d’ORAP^MD chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Voir 7.1.3 Enfants et adolescents.

• Personnes âgées : ORAP^MD n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. Voir 7.1.4

  Personnes âgées.

• Sexe : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

• Grossesse ou allaitement : l’innocuité de pimozide durant la grossesse n’a pas été étudiée. Par conséquent, il ne doit pas être administré aux femmes aptes à procréer, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Voir 7.1.1 Grossesse.

  Pimozide peut être excrété dans le lait maternel. Si la prise de comprimés de pimozide est jugée essentielle, la mère ne doit pas allaiter. Voir 7.1.2 Allaitement.

• Polymorphisme génétique : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Origine ethnique : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Insuffisance hépatique : la prudence s’impose chez les patients atteints d’une maladie hépatique, car le pimozide est métabolisé par le foie. Voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction hépatique, biliaire et pancréatique
• Insuffisance rénale : voir 4.1 Considérations posologiques.
• Obésité : les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C) dans des contenants bien fermés.

ORAP^MD ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Pimozide

Nom chimique : 1) 1-[1-[4,4-bis(4-fluorophényl) butyl]-4-pipéridinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidizole-2-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₈H₂₉F₂N₃O et 461,56 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Point de fusion : 214-218 ^oC.

Description : Poudre cristalline blanche à blanc crème.

Norme pharmaceutique : USP

14. Études Cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 4 – Le tableau suivant présente les résultats des études de toxicité aiguë sur le pimozide menées chez des rats, des souris, des hamsters et des chiens.

Lorsque la mort survenait, il était souvent retardé de plusieurs jours.

Les principaux symptômes toxiques notés chez toutes les espèces étaient la sédation, la catalepsie et les crises convulsives cloniques prélétales. Chez le chien, des doses aussi faibles que 0,16 mg/kg p.o. ou i.v. ont causé une catalepsie et une sédation, alors que l’ataxie et les crises convulsives cloniques ont été observées à des doses de 20 mg/kg ou plus par voie orale.

Toxicité subaiguë

Lors d’une étude de 14 semaines, le pimozide a été administré dans l’alimentation à des doses de 0, 0,04, 0,31 et 2,5 mg/kg/jour. La sédation, la diminution de la consommation alimentaire et la diminution du gain pondéral corporel ont été notées uniquement dans le groupe qui a reçu 2,5 mg/kg. À cette dose, on a aussi noté une diminution significative du poids absolu des organes pour presque tous les organes, ainsi qu’une augmentation du poids relatif du cerveau. Aucun changement significatif manifeste ou histopathologique n’a été observé.

Huit chiens ont reçu du pimozide par voie orale, à des doses graduellement croissantes allant de 4 à 24 mg/kg/jour. Six des chiens ont terminé les 4 à 5 semaines d’administration du médicament; un mâle est mort le jour 15 après une semaine à la dose de 16 mg/kg/jour (ataxie et convulsions quotidiennes); un autre mâle a été exclu de l’étude le jour 16 après avoir reçu la dose de 24 mg/kg/jour pendant une semaine et avoir présenté des convulsions, une émèse, une anorexie et un état très déprimé. Tous les animaux ont affiché de l’hyperactivité, des convulsions, une diminution de la consommation alimentaire, une émèse et une perte pondérale. Certains cas d’hémorragie ont été observés à l’examen pathologique macroscopique, mais aucune anomalie histopathologique liée au médicament n’a été constatée.

Toxicité chronique

Lors d’une étude de 18 mois, des rats ont reçu 0, 0,025, 0,21, 1,7 et 13,3 mg/kg/jour de pimozide par l’alimentation. Pendant toute l’étude, la santé, le comportement et l’apparence des rats qui ont reçu les doses faible et moyenne étaient normaux. Dans les deux groupes qui ont reçu une dose élevée, on a noté une sédation pendant la première semaine, laquelle a persisté pendant toute l’étude dans le groupe qui a reçu la dose la plus élevée. Une diminution de la consommation alimentaire et du gain pondéral corporel est également apparue à partir de la première semaine d’administration, dans les deux groupes des doses élevées; elle a persisté pendant toute l’expérience.

Le seul changement pathologique clairement lié à l’administration de pimozide était l’activation mammaire chez la plupart des femelles qui ont reçu les doses moyenne et élevée, et chez deux mâles qui ont reçu la dose élevée. Cette réponse est une caractéristique courante de tous les agents neuroleptiques puissants; elle a été observée dès six mois après le début de l’administration du médicament. L’atrophie des gonades a été notée en phase terminale chez plusieurs mâles et certaines femelles. À 18 mois, la nécropsie a révélé une diminution du poids absolu de la plupart des organes des animaux des deux groupes ayant reçu les doses élevées; dans ces groupes, le poids relatif du cerveau était élevé par rapport aux témoins. Des changements histopathologiques significatifs ont été notés seulement dans les deux groupes ayant reçu les doses élevées. La rate tendait à contenir plus d’hémosidérine, ainsi qu’un nombre accru de macrophages riches en lipofuscine, et de plasmocytes. Les ganglions lymphatiques mésentériques tendaient eux aussi à avoir un nombre accru d’histiocytes dans les sinus, et de macrophages riches en lipofuscine. Le cortex des glandes surrénales affichait peu de changements : une zone fasciculaire légèrement plus adipeuse et une zone réticulée contenant un peu plus de cellules riches en lipofuscine chez les animaux ayant reçu la dose de 13,3 mg/kg. Les femelles des groupes ayant reçu les deux doses les plus élevées avaient une atrophie de l’utérus et davantage de cellules sécrétrices de mucus dans le vagin, alors que les mâles affichaient un certain développement des canaux galactophores, ainsi qu’une diminution de l’activité sécrétrice, une inflammation et une fibrose de la prostate. Les altérations hypophysaires consistaient en des nombres accrus et en des signes de stimulation chronique des érythrosinophiles chez les rats mâles et femelles, et en des nombres moindres et des signes de dépression des basophiles chez les rats mâles. La moelle osseuse tendait à être plus adipeuse chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée.

Lors d’une étude d’une année, 40 chiens Beagle ont reçu du pimozide par voie orale pendant 7 jours consécutifs à des doses de 0, 0,5, 1,5 et 3 mg/kg/jour. Aucun n’est mort après avoir reçu ces doses. Chez les groupes traités, les effets attribués à l’administration du médicament étaient une sédation légère, des tremblements musculaires et une hyperplasie mammaire et gingivale. La perte pondérale a été observée seulement dans le groupe ayant reçu la dose de 3 mg/kg. La sédation et les tremblements ont été observés en premier chez la plupart des chiens; leur fréquence a graduellement diminué et ils sont devenus rares ou ont disparu pendant les neuf derniers mois. L’hyperplasie mammaire est survenue seulement chez les femelles, et avait complètement disparu chez tous les animaux au plus tard le troisième mois de l’étude. La lactation a été observée chez une femelle qui avait reçu la dose élevée et une autre qui avait reçu la dose moyenne. Durant le septième mois, l’hyperplasie gingivale est apparue chez tous les chiens qui avaient reçu la dose élevée et la dose moyenne. La gravité de l’hyperplasie gingivale était liée à la dose; les lésions ont persisté chez tous les chiens, sauf un seul, jusqu’à la fin de l’étude. Le médicament n’a eu aucun effet significatif sur l’hématologie, la coagulation, la biochimie clinique, les analyses d’urine et l’ophtalmologie. Des changements des ondes ST et T sont apparus plus souvent chez les animaux traités que chez les témoins. Deux animaux de chaque groupe ont été gardés en observation pendant 20 semaines suivant la fin de l’étude d’une année. L’arrêt du médicament n’a eu aucun effet apparent sur les paramètres cliniques habituels chez ces chiens. Cependant, l’évaluation histopathologique a révélé une hyperplasie gingivale chez tous les animaux ayant reçu la dose moyenne et la dose élevée, mais seul un chien du groupe ayant reçu la dose élevée a affiché des signes de régression de l’hyperplasie gingivale à l’échelle macroscopique. Des signes d’hyperplasie mammaire ont aussi été observés chez les femelles qui ont reçu les doses moyenne et élevée

Génotoxicité

Les résultats des études de mutagénicité n’ont indiqué aucune génotoxicité.

Le pimozide n’a pas eu d’effet mutagène lors du test d’Ames mené sur quatre souches bactériennes, lors de l’épreuve de mutation létale dominante menée chez la souris ou du test du micronoyau mené chez le rat.

Cancérogénicité

Des souris ont reçu du pimozide dans un mélange médicamenteux/alimentaire à des doses de 0, 0,62, 5,0 et 40,0 mg/kg/jour pendant 18 mois. Un effet sédatif lié à la dose a été observé avec les doses de 5 et de 40 mg/kg.

Des études de cancérogénicité n’ont révélé aucune tumeur liée au traitement chez les rats ou les souris mâles, mais des fréquences accrues d’adénomes hypophysaires et d’adénocarcinomes des glandes mammaires chez les souris femelles.

Ces modifications histopathologiques des glandes mammaires et de l’hypophyse seraient dues à l’effet de la prolactine; elles ont été démontrées chez des rongeurs à la suite d’une hyperprolactinémie avec divers neuroleptiques, mais la pertinence de ce résultat pour l’humain est contestable.

Lors d’une étude de cancérogénicité de 24 mois menée chez le rat, le pimozide a été mélangé à l’alimentation quotidienne habituelle des animaux à des doses de 0, 0,31, 2,5 et 20 mg/kg/jour.

Les observations cliniques incluaient le paraphimosis chez les mâles ayant reçu une dose élevée, et l’émaciation chez les femelles qui ont reçu la dose moyenne et chez les animaux des deux sexes qui ont reçu la dose élevée. De plus, les testicules des rats mâles de tous les groupes de doses étaient de taille insuffisante ou mous.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Lors de deux études, le pimozide a été administré à des rates Wistar pendant les 21 premiers jours de gestation : 0,16, 0,63, 2,5 et 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée lors d’une étude, et 0,04, 0,31 et 2,5 mg/kg/jour par gavage lors de la seconde étude. À 2,5 et à 10 mg/kg par voie s.c. et à 2,5 mg/kg p.o., la consommation d’aliments et le gain pondéral des mères avaient diminué, et leur taux de mortalité avait augmenté. Le nombre de gestations avait aussi diminué dans ces groupes qui ont reçu des doses élevées. Dans le groupe qui a reçu 10 mg/kg par voie s.c., il n’y a eu aucune naissance vivante et tous les fœtus se sont résorbés, alors que dans le groupe qui a reçu 2,5 mg/kg par voie s.c., la taille moyenne des portées et le pourcentage des fœtus vivants avaient diminué, et le pourcentage de résorption avait augmenté. Dans les deux groupes qui ont reçu 2,5 mg/kg, le poids moyen à la naissance des petits était significativement inférieur à celui du groupe témoin, alors que dans le groupe qui a reçu les doses par voie orale, la plupart des petits ont affiché un retard du développement embryologique, même si celui-ci était normal. À l’exception des mères qui ont reçu 0,63 mg/kg, qui ont affiché des taux accrus de résorption et dont les petits avaient un poids à la naissance inférieur, aucun effet indésirable n’a été noté dans les autres groupes traités. À raison de 0,04, 0,31 et 2,5 mg/kg/jour, le pimozide a aussi été administré dans l’alimentation de rats mâles pendant 60 jours avant l’accouplement, et à des rates pendant 14 jours avant l’accouplement et pendant toute la gestation. Aucun effet n’a été noté sur la fertilité des mâles et des femelles, mais le cycle œstral des femelles traitées avait augmenté. Aucune anomalie n’a été observée chez les petits, mais le pourcentage de mortinaissance était légèrement plus élevé dans le groupe qui a reçu la dose élevée. Lors d’une quatrième étude menée chez le rat, 0, 0,4, 0,31 et 2,5 mg/kg/jour ont été administrés dans l’alimentation de femelles gravides des jours 6 à 15 de gestation. Aucun effet significatif n’a été noté dans les groupes traités, même si dans le groupe ayant reçu une dose élevée la consommation alimentaire moyenne des mères était inférieure, le pourcentage des résorptions légèrement accru, et la taille moyenne des portées ou le poids à la naissance des petits étaient légèrement inférieurs. Enfin, le pimozide à 0, 0,04, 0,31 et 2,5 mg/kg/jour a été administré à des rates dans l’alimentation pendant le dernier tiers de la gestation et la lactation. On a observé une diminution du gain pondéral chez les mères qui ont reçu 2,5 mg/kg pendant la dernière semaine de gestation. Par rapport aux témoins, la taille moyenne des portées dans ce groupe était légèrement inférieure, le poids moyen à la naissance légèrement inférieur, et le pourcentage de mortinaissance considérablement plus élevé. Le taux de survie des petits au moment du sevrage de la portée était inférieur dans tous les groupes traités, et ce, de manière liée à la dose.

Deux études ont été menées chez le lapin, au cours desquelles le pimozide a été administré pendant les jours 6 à 18 de gestation. Pendant la première, 0, 0,16, 0,31, 0,63, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour ont été administrés par gavage à des lapins géants belges. À la fin de l’étude, on a noté une diminution liée à la dose du pourcentage de femelles gravides. Aucun autre effet n’a été observé excepté une diminution de la taille des portées dans le groupe qui a reçu 1,25 mg/kg, et une légère diminution du poids à la naissance dans les groupes qui ont reçu 0,63, 1,25 et 2,5 mg/kg. Dans la seconde étude, des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont reçu 0, 0,16, 0,63 et 2,5 mg/kg/jour de pimozide, aussi par gavage. Dans le groupe qui a reçu la dose élevée, la mortalité a augmenté, et le nombre de gestations a légèrement diminué. On a noté une diminution liée à la dose du gain pondéral dans tous les groupes traités. Une diminution liée à la dose a aussi été observée quant à la taille moyenne des portées dans tous les groupes traités. Dans le groupe qui a reçu 2,5 mg/kg, le pourcentage de résorptions a augmenté, et le pourcentage de fœtus vivants a diminué; toutefois, aucune autre anomalie n’a été observée.