Oxycodone : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Les comprimés de OXYCODONE (chlorhydrate d’oxycodone) sont indiqués pour le soulagement de la douleur modérée ou intense.

OXYCODONE n’est pas indiqué comme traitement analgésique au besoin (prn).

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose doit être déterminée avec prudence chez une personne âgée et il convient de commencer généralement par la plus faible dose de l’intervalle posologique (puis de l’augmenter lentement), compte tenu de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladie concomitante ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate d’oxycodone n’ont pas été étudiées chez les enfants. Par conséquent, l’utilisation de OXYCODONE n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

OXYCODONE est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles au principe actif (oxycodone), aux autres analgésiques opioïdes ou à tout autre ingrédient de la préparation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit;

• chez les patients atteints d’occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée

  (p. ex., une occlusion intestinale, un rétrécissement), de toute maladie ou de tout trouble qui affecte le transit intestinal (p. ex., un iléus de n’importe quel type);

• chez les patients atteints d’abdomen aigu soupçonné (p. ex., une appendicite ou une pancréatite aiguë);
• chez les patients souffrant de douleurs légères qui peuvent être prises en charge par d’autres analgésiques;
• chez les patients souffrant d’asthme bronchique aigu ou grave, de troubles obstructifs chroniques des voies aériennes ou d’un état de mal asthmatique;
• chez les patients souffrant de dépression respiratoire aiguë, d’une hausse des taux de dioxyde de carbone dans le sang, et de cœur pulmonaire;
• chez les patients atteints d’alcoolisme aigu, de delirium tremens et de troubles convulsifs;
• chez les patients atteints d’une grave dépression du SNC, d’une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne et d’un traumatisme crânien;

• chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

  (ou dans les 14 jours d’un tel traitement);

• chez les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes, ou au cours du travail et de l’accouchement.(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Restrictions concernant l’utilisation

En raison des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage liés aux opioïdes, même aux doses recommandées, et des risques plus importants de surdose et de décès avec les préparations opioïdes à libération immédiate, les comprimés OXYCODONE doivent être utilisés uniquement chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques (p. ex., les analgésiques non opioïdes) se sont révélées inefficaces, n’ont pas été tolérées ou n’ont pas été en mesure de fournir un soulagement approprié de la douleur (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toxicomanie, abus et mésusage

OXYCODONE présente des risques de toxicomanie, d’abus et de mésusage liés aux opioïdes pouvant entraîner une surdose et la mort. Avant de prescrire OXYCODONE, on doit évaluer les risques pour chaque patient, et tous les patients doivent être surveillés de manière régulière afin de prévenir l’apparition de ces comportements ou affections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). OXYCODONE doit être entreposé dans un endroit sûr pour éviter le vol ou le mésusage.

Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital :

SURDOSE

Une dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital, voire mortelle, pourrait survenir avec l’utilisation de OXYCODONE. Les bébés exposés au médicament in utero ou par le lait maternel présentent un risque de dépression respiratoire menaçant le pronostic vital pendant l’accouchement ou l’allaitement. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance médicale pour déceler les signes de dépression respiratoire, particulièrement à l’instauration du traitement par OXYCODONE ou à la suite d’une augmentation de la dose.

OXYCODONE doit être avalé entier. Le fait de couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés OXYCODONE peut entraîner des effets indésirables dangereux, y compris le décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). De plus, les patients doivent être informés des dangers associés à la prise d’opioïdes, y compris les surdoses mortelles.

Exposition accidentelle

Même une seule dose de OXYCODONE ingérée de manière accidentelle, en particulier par un enfant, peut donner lieu à une surdose mortelle d’oxycodone (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Élimination, pour connaître les directives relatives à une élimination adéquate).

Syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes

L’emploi prolongé de OXYCODONE par la mère pendant la grossesse peut causer un syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, un trouble pouvant mettre la vie en danger (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interaction avec l’alcool

La consommation d’alcool en concomitance avec la prise de OXYCODONE doit être évitée, car des effets additifs dangereux peuvent survenir et entraîner de graves lésions ou la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Risques associés à l’emploi concomitant de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC

L’emploi concomitant d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma et la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• On ne doit prescrire OXYCODONE en concomitance avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC que chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas.
• Il faut limiter le traitement à la dose et à la durée minimale requise.
• On doit surveiller les patients afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation.

Généralités

Les patients à qui les comprimés de OXYCODONE ont été prescrits doivent être avertis de n’en donner à personne d’autre, car un tel usage inapproprié peut entraîner de graves conséquences médicales, y compris la mort. OXYCODONE doit être entreposé dans un endroit sûr pour éviter le vol ou le mésusage.

OXYCODONE doit être prescrit uniquement par des professionnels de la santé bien informés sur l’administration continue des opioïdes puissants, sur la prise en charge des patients qui reçoivent ces médicaments pour le traitement de la douleur, ainsi que sur le dépistage et la prise en charge des symptômes de dépression respiratoire, notamment par le recours aux antagonistes opioïdes.

On doit avertir les patients de ne pas consommer d’alcool pendant qu’ils prennent OXYCODONE, car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, y compris le décès.

Une hyperalgésie qui ne s’atténue pas à la suite de l’administration d’une dose supérieure d’oxycodone peut se produire à des doses particulièrement élevées. Il peut alors être nécessaire de réduire la dose d’oxycodone ou de passer à un autre opioïde.

Abus et mésusage

Comme c’est le cas de tous les opioïdes, OXYCODONE est un médicament ayant un potentiel d’abus et de mésusage pouvant entraîner une surdose et la mort. Par conséquent, OXYCODONE doit être prescrit et manipulé avec précaution.

Les patients devraient faire l’objet d’une évaluation clinique des risques cliniques d’abus ou de toxicomanie avant de se faire prescrire des opioïdes. On doit surveiller régulièrement les signes de mésusage et d’abus chez tous les patients recevant des opioïdes.

Les opioïdes, comme OXYCODONE, doivent être administrés avec une prudence particulière chez les patients qui présentent des antécédents d’abus d’alcool, de drogues illicites ou de médicaments d’ordonnance. Toutefois, les préoccupations relatives à la toxicomanie ou à l’usage abusif et au détournement du médicament ne doivent pas empêcher la prise en charge efficace de la douleur.

OXYCODONE est conçu pour utilisation orale seulement. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être mâchés ni écrasés. L’abus des formes posologiques orales peut entraîner des effets indésirables graves, y compris le décès.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la section TOXICOLOGIE.

Troubles cardiovasculaires

L’administration d’oxycodone peut entraîner une grave hypotension chez les patients dont la capacité de maintenir une tension artérielle adéquate est compromise par une baisse de la volémie ou par l’administration concomitante de médicaments comme les phénothiazines et d’autres tranquillisants, les sédatifs, les hypnotiques, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques généraux. Ces patients doivent être surveillés afin de déceler les signes d’hypotension après l’instauration du traitement par le chlorhydrate d’oxycodone ou l’ajustement de la dose.

L’utilisation de chlorhydrate d’oxycodone chez les patients sous choc circulatoire doit être évitée, car cela pourrait provoquer une vasodilatation pouvant réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Dépendance / tolérance

Comme c’est le cas pour les autres opioïdes, une tolérance et une dépendance physique peuvent se développer avec l’administration répétée d’oxycodone ; son emploi s’accompagne également d’un risque de dépendance psychologique.

La dépendance physique et la tolérance sont le résultat de la neuroadaptation des récepteurs opioïdes liée à une exposition chronique au médicament et, de ce fait, elles sont différentes et distinctes de l’abus et de la toxicomanie. Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique peuvent apparaître à la suite de l’administration répétée d’opioïdes; elles ne constituent pas en soi un signe de trouble de toxicomanie ou d’abus.

La dose des patients recevant un traitement prolongé devrait être diminuée graduellement lorsque le médicament n’est plus nécessaire pour soulager leur douleur. Des symptômes de sevrage peuvent se manifester après l’arrêt brusque du traitement ou l’administration d’un antagoniste opioïde. Les symptômes qui peuvent être associés à l’arrêt brusque d’un analgésique opioïde comprennent les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements (voir EFFETS INDÉSIRABLES; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou baisse de la posologie).

Utilisation en cas de toxicomanie et d'alcoolisme

Le chlorhydrate d’oxycodone est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée pour la prise en charge des troubles de toxicomanie. Son utilisation chez les personnes qui présentent une dépendance aux drogues ou à l'alcool, soit active, soit en rémission, est appropriée pour la prise en charge de la douleur exigeant une analgésie opioïde. Les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme sont exposés à un risque accru de dépendance à OXYCODONE; il faut faire preuve d’une prudence et d’une vigilance extrêmes pour atténuer le risque

Effets endocriniens

Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été signalés lors de l’emploi d’opioïdes, y compris l’oxycodone, et à une fréquence accrue lorsque l’utilisation dépassait un mois. Les patients touchés peuvent présenter des symptômes et des signes non spécifiques, notamment des nausées, des vomissements, une anorexie, de la fatigue, de la faiblesse, des étourdissements et une baisse de la tension artérielle. Si l’on soupçonne la présence d’une insuffisance surrénalienne, les épreuves diagnostiques qui s’imposent doivent être réalisées sans délai. Si le diagnostic est confirmé, il convient d’entreprendre une corticothérapie substitutive à des doses physiologiques. Il faut sevrer le patient de l’opioïde pour permettre le rétablissement de la fonction surrénalienne et poursuivre la corticothérapie jusqu’à la normalisation de la fonction surrénalienne. On pourra envisager l’essai d’autres opioïdes, car dans certains cas, un opioïde a pu être remplacé par un autre sans récurrence de l’insuffisance surrénalienne. Les données disponibles ne font mention d’aucun opioïde plus particulièrement susceptible d’être associé à l’apparition d’une insuffisance surrénalienne.

Effets gastro-intestinaux

Il a été montré que l’oxycodone et d’autres opioïdes morphinomimétiques diminuent la motilité intestinale. L’oxycodone peut masquer le diagnostic ou l’évolution clinique des patients souffrant de pathologies abdominales aiguës (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes

L’utilisation prolongée d’un opioïde par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut menacer le pronostic vital du nouveau-né.

Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité et un cycle du sommeil anormal, des pleurs stridents, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une absence de prise de poids. L’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage néonatal associée aux opioïdes varient en fonction de l’opioïde utilisé, de la durée d’utilisation, de la date et de la quantité de la dernière dose reçue par la mère, et du taux d’élimination de l’opioïde par le nouveau-né.

L’utilisation de chlorhydrate d’oxycodone est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Troubles neurologiques

Interactions avec des dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool)

On doit administrer l’oxycodone avec prudence et à des doses réduites en cas d’administration concomitante d’autres analgésiques opioïdes, d’anesthésiques généraux, de phénothiazines et autres tranquillisants, de sédatifs, d’hypnotiques, d’antidépresseurs tricycliques, d’antipsychotiques, d’antihistaminiques, de benzodiazépines, d’antiémétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, de l’hypotension et une sédation profonde, le coma ou la mort peuvent en résulter.

Des études d’observation ont montré que le risque de mortalité liée au médicament est plus important lorsque les analgésiques opioïdes sont administrés en concomitance avec des benzodiazépines que lorsqu’ils sont employés seuls. Il faut s’attendre à un risque comparable lorsque les analgésiques opioïdes sont administrés avec d’autres dépresseurs du SNC compte tenu des propriétés pharmacocinétiques similaires de ces médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’on décide néanmoins de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïde, on s’assurera d’administrer ce traitement aux doses efficaces les plus faibles et pour la durée la plus courte possible. Chez les patients qui reçoivent déjà un analgésique opioïde, on doit amorcer la prise de la benzodiazépine ou de tout autre dépresseur du SNC à une dose plus faible que celle qui serait normalement indiquée en l’absence du traitement opioïde, puis ajuster la dose en fonction de la réponse clinique. Inversement, l’amorce d’un traitement opioïde chez un patient qui prend déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC doit se faire à la plus faible dose, laquelle pourra par la suite être ajustée en fonction de la réponse clinique. Il importe de surveiller étroitement les patients afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation.

Les patients et les personnes qui les soignent doivent être informés des risques de dépression respiratoire et de sédation lors de l’utilisation OXYCODONE avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et les drogues illicites). On doit recommander aux patients de ne pas conduire ni de faire fonctionner de la machinerie lourde jusqu’à ce que les effets liés à l’emploi concomitant de ces médicaments soient connus. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage du risque de troubles liés à l’utilisation de substances, notamment l’abus et le mésusage d’opioïdes, et être prévenus du risque de surdose et de décès associé à l’emploi d’autres dépresseurs du SNC, dont l’alcool et les drogues illicites, durant le traitement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il ne faut pas consommer d’alcool pendant que l’on prend OXYCODONE, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux, y compris le décès (voir CONTRE-INDICATIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, Sédation; INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

La douleur intense a une action antagoniste sur les effets dépresseurs subjectifs et respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

Syndrome sérotoninergique

Le chlorhydrate d’oxycodone peut causer une affection rare, mais potentiellement mortelle, lorsqu’il est administré en concomitance avec des médicaments sérotoninergiques (p. ex., des antidépresseurs, des antimigraineux). L’utilisation des médicaments sérotoninergiques doit être interrompue en présence d’une telle affection (caractérisée par plusieurs symptômes évocateurs, notamment l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité du système nerveux autonome avec possibilité de fluctuations rapides des signes vitaux, les altérations de l’état mental telles que confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), et un traitement symptomatique de soutien doit être entrepris. OXYCODONE ne doit pas être administré en même temps que des inhibiteurs de la MAO ou des précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane ou l’oxitriptan) et doit être utilisé avec prudence en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (p. ex., les triptans, certains antidépresseurs tricycliques, le lithium, le tramadol, le millepertuis) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traumatisme crânien

Les effets dépresseurs de l’oxycodone sur la respiration et sa capacité à élever la pression du liquide céphalorachidien peuvent grandement augmenter en présence d’une hausse préexistante de la pression intracrânienne due à un traumatisme. En outre, l’oxycodone peut entraîner une confusion mentale, un myosis, des vomissements et d’autres effets secondaires qui masquent l’évolution clinique de l’état du patient en cas de traumatisme crânien. Chez de tels patients, l’oxycodone ne doit être utilisée qu’avec une prudence extrême, et uniquement si son administration est jugée essentielle (voir CONTRE-INDICATIONS).

Considérations périopératoires

OXYCODONE n’est pas indiqué en prophylaxie analgésique (administration avant une intervention chirurgicale pour la prise en charge de la douleur postopératoire).

Les patients qui doivent subir une cordotomie ou toute autre intervention de soulagement de la douleur ne doivent pas être traités avec OXYCODONE dans les 24 heures précédant l'intervention ni immédiatement après celle-ci.

Les médecins doivent personnaliser le traitement analgésique, en passant de la voie parentérale à la voie orale, s’il y a lieu. Par la suite, si le traitement par OXYCODONE doit être poursuivi après le rétablissement du patient, il faut lui administrer une nouvelle posologie qui répond à ses nouveaux besoins en matière de soulagement de la douleur. Le risque de sevrage chez les patients qui présentent une tolérance aux opioïdes doit être traité conformément aux indications cliniques.

L’administration d’analgésiques au cours de la période périopératoire doit être prise en charge par un professionnel de la santé ayant une formation et une expérience adéquates (p. ex., un anesthésiologiste).

Il a été montré que l’oxycodone et d’autres opioïdes morphinomimétiques diminuent la motilité intestinale. L’iléus est une complication post-opératoire courante, spécialement après une chirurgie intra-abdominale sous analgésie opioïde. On doit prendre la précaution de surveiller la baisse de motilité intestinale chez les patients opérés recevant des opioïdes. On doit instaurer un traitement de soutien standard.

OXYCODONE ne doit pas être administré peu après une intervention chirurgicale (dans les 12 à 24 premières heures), à moins que le patient soit ambulatoire et que sa fonction gastro-intestinale soit normale.

Déficience psychomotrice

OXYCODONE peut entraîner une déficience des capacités mentales ou physiques nécessaires pour exécuter certaines tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’un véhicule ou l’opération de machines. On doit mettre les patients en garde à ce sujet. On doit également mettre les patients en garde contre les effets combinés de l’oxycodone avec d’autres dépresseurs du SNC, comme les autres opioïdes, les phénothiazines, les sédatifs les hypnotiques et l’alcool.

Troubles respiratoires

Dépression respiratoire

On a signalé des cas de dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital, voire mortelle, associée à l’utilisation des opioïdes, même aux doses recommandées. La dépression respiratoire causée par l’utilisation des opioïdes, si elle n’est pas détectée et traitée immédiatement, pourrait entraîner un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge d’une dépression respiratoire dépend de l’état clinique du patient et peut comprendre l’observation attentive du patient, des mesures de soutien et l’utilisation d’antagonistes opioïdes. On doit utiliser le chlorhydrate d’oxycodone avec une extrême prudence chez les patients ayant une réserve respiratoire substantiellement réduite ou souffrant de dépression respiratoire préexistante, d’hypoxie ou d’hypercapnie (voir CONTRE-INDICATIONS).

Bien qu’une dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital ou mortelle puisse survenir à tout moment lors de l’utilisation du chlorhydrate d’oxycodone, le risque est le plus important à l’instauration du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance pour déceler les signes de dépression respiratoire lors de l’instauration du traitement par OXYCODONE et à la suite d’augmentations de la dose.

Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital est plus susceptible de se produire chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis en raison d’une éventuelle modification de la pharmacocinétique ou de la clairance du médicament chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes et en meilleure santé.

Un schéma posologique et un ajustement de la dose appropriés de OXYCODONE sont essentiels pour diminuer le risque de dépression respiratoire. Une surestimation de la dose de OXYCODONE, lorsque le patient passe d’un opioïde à un autre, peut entraîner une surdose mortelle dès la première dose. Chez ces patients, l’utilisation d’analgésiques non opioïdes doit être envisagée, si possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Groupes vulnérables; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Administration aux patients atteints de maladies pulmonaires chroniques On doit surveiller les patients souffrant d’une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou de cœur pulmonaire et les patients ayant une réserve respiratoire substantiellement réduite ou souffrant déjà d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’une dépression respiratoire préexistante afin de déceler les signes de dépression respiratoire, particulièrement lors de l’instauration du traitement par le chlorhydrate d’oxycodone et de l’ajustement de la dose, car chez ces patients, mêmes les doses thérapeutiques habituelles de chlorhydrate d’oxycodone pourraient réduire la pulsion respiratoire jusqu’à entraîner l’apnée. Chez ces patients, l’utilisation d’autres analgésiques non opioïdes doit être envisagée, si possible.

L’emploi de OXYCODONE est contre-indiqué chez les patients souffrant d’asthme bronchique aigu ou grave, de troubles obstructifs chroniques des voies aériennes ou d’état de mal asthmatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Renseignements sur les conseils à donner aux patients

Une fiche de renseignements doit être fournie aux patients au moment de leur remettre les comprimés de OXYCODONE.

Le médecin doit donner les consignes suivantes aux patients qui reçoivent OXYCODONE :

1. 1. On doit informer les patients que l’ingestion accidentelle ou l’utilisation par des personnes autres que le patient à qui le médicament a été prescrit (y compris les enfants) peut entraîner des conséquences graves, voire mortelles.
2. 2. On doit aviser les patients que OXYCODONE contient de l’oxycodone, un médicament analgésique opioïde.
3. 3. On doit aviser les patients que OXYCODONE ne doit être pris que selon les consignes du médecin. Il ne faut pas ajuster la dose de OXYCODONE sans avoir consulté un médecin.
4. 4. OXYCODONE doit être avalé entier (il ne faut pas couper, briser, mâcher, dissoudre ou écraser les comprimés), en raison du risque de surdose mortelle à l’oxycodone.
5. 5. On doit conseiller aux patients de signaler les épisodes de douleurs et les effets indésirables qui surviennent au cours du traitement. Il est essentiel de personnaliser la posologie afin d’utiliser ce médicament de façon optimale.
6. 6. Les patients ne doivent pas combiner OXYCODONE avec l’alcool ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (somnifères, tranquillisants), car des effets additifs dangereux peuvent survenir et entraîner de graves lésions ou la mort.
7. 7. On doit conseiller aux patients de consulter leur médecin ou leur pharmacien s’ils prennent ou prendront d’autres médicaments en association avec OXYCODONE.
8. 8. On doit aviser les patients que, s’ils sont traités par OXYCODONE et si une interruption du traitement est indiquée, il peut être approprié de réduire progressivement la dose de OXYCODONE plutôt que de la supprimer soudainement, en raison des risques d’apparition des symptômes de sevrage.
9. 9. On doit aviser les patients des EFFETS INDÉSIRABLES les plus courantes qui peuvent survenir avec la prise de OXYCODONE à savoir l’asthénie, la constipation, les étourdissements, la sécheresse de la bouche, la fatigue, les maux de tête, la léthargie, les nausées, le prurit, la somnolence, la transpiration et les vomissements.
10. 10. On doit aviser les patients que OXYCODONE peut causer de la somnolence, des étourdissements ou une sensation de tête légère, ainsi qu’une déficience des capacités mentales et physiques nécessaires pour l’exécution de tâches potentiellement dangereuses (p. ex., la conduite d’un véhicule et l’opération de machines). On doit conseiller aux patients qui commencent à prendre OXYCODONE ou dont la dose a été ajustée de ne pas conduire de véhicule et de ne pas faire fonctionner de machine, à moins de tolérer les effets de OXYCODONE.
11. 11. On doit aviser les patients que OXYCODONE est un médicament ayant un potentiel d’abus. Il faut donc le protéger contre le vol ou le mésusage.
12. 12. On doit aviser les patients que OXYCODONE ne doit jamais être donné à une autre personne que celle à qui le médicament a été prescrit.
13. 13. On doit conseiller aux femmes en âge de procréer qui tombent enceintes ou prévoient de tomber enceintes de consulter un médecin avant de commencer ou de continuer à prendre OXYCODONE. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes ne doivent pas prendre OXYCODONE.

Fonction sexuelle / reproduction

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut entraîner une baisse des taux d’hormones sexuelles et l’apparition de symptômes comme la diminution de la libido, la dysfonction érectile et l’infertilité (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation).

Populations particulières

Groupes vulnérables

On doit administrer le chlorhydrate d’oxycodone avec prudence aux patients qui présentent des antécédents d’abus de drogue ou d’alcool, et à des doses réduites aux patients fragilisés, aux

patients dont la fonction pulmonaire est gravement compromise et à ceux qui sont atteints de la maladie d’Addison, d’hypothyroïdie, de myxœdème, de psychose toxique, d’hypertrophie prostatique ou de rétrécissement urétral.

Femmes enceintes

Aucune étude n’a été menée chez l’humain. OXYCODONE traverse la barrière placentaire et est c contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut menacer le pronostic vital du nouveau-né (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes, EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation).

Les femmes enceintes qui utilisent des opioïdes ne doivent pas cesser

brusquement la prise du médicament, car un tel arrêt peut entraîner des

complications de grossesse comme une fausse couche ou une mortinaissance. La réduction de la dose doit être lente et faite sous supervision médicale pour éviter tout effet indésirable pour le fœtus.

Travail, accouchement et femmes qui allaitent

Comme les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, OXYCODONE est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent, ainsi que pendant le travail et l’accouchement. Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital peur survenir chez le nourrisson si des opioïdes sont administrés à la mère. La naloxone médicament qui annule les effets des opioïdes, doit être gardée à portée de main si OXYCODONE est utilisé dans cette population.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’oxycodone n’ont pas été étudiées chez les enfants. Par conséquent, l’utilisation de OXYCODONE n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Gériatrie (> 65 ans)

En général, la dose doit être déterminée avec prudence chez une personne âgée et il convient de commencer généralement par la plus faible dose de l’intervalle posologique, puis de l’augmenter lentement, compte tenu de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et des maladies concomitantes ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques , Gériatrie).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées de chlorhydrate d’oxycodone et de noroxycodone que les sujets ayant une fonction hépatique normale. Le OXYCODONE d’oxycodone doit être prescrit avec prudence aux patients présentant tout degré d’insuffisance hépatique. Chez ces patients, amorcer le traitement à dose réduite, puis ajuster la dose avec soin

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les patients atteints d’insuffisance rénale légère à grave (clairance de la créatinine < 60 mL/min) présentaient des concentrations plasmatiques environ 50 % plus élevées de chlorhydrate d’oxycodone et de ses métabolites que les sujets ayant une fonction rénale normale. Le chlorhydrate d’oxycodone doit être prescrit avec prudence aux patients présentant tout degré d’insuffisance rénale. Chez ces patients, amorcer le traitement à dose réduite, puis ajuster la dose avec soin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables des comprimés de chlorhydrate d’oxycodone sont similaires à ceux des autres analgésiques opioïdes et représentent une extension des effets pharmacologiques de la classe de médicaments. Les principaux risques associés aux opioïdes incluent la dépression respiratoire et la dépression du système nerveux central et, à un moindre degré, la dépression circulatoire, l’arrêt respiratoire, le choc et l’arrêt cardiaque.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le chlorhydrate d’oxycodone sont l’asthénie, la constipation, les étourdissements, la sécheresse de la bouche, les maux de tête, la fatigue, l’hyperhidrose, la léthargie, les nausées, le prurit, la somnolence et les vomissements.

Sédation

La sédation est un effet secondaire fréquent des analgésiques opioïdes, spécialement chez les personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes. La sédation peut également se produire en partie parce que le soulagement de la douleur persistante permet souvent aux patients de récupérer d’une fatigue prolongée. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes dans les trois à cinq jours et, si la sédation n’est pas trop marquée, n’auront besoin d’aucun traitement si ce n’est des paroles rassurantes. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, on doit réduire la dose d’opioïde et explorer les autres causes possibles.

Certaines de ces causes peuvent être, par exemple, l’administration concomitante d’un médicament dépresseur du SNC, l’insuffisance hépatique ou rénale, les métastases cérébrales, l’hypercalcémie et l’insuffisance respiratoire. S’il est nécessaire de réduire la dose, on peut l’augmenter de nouveau avec prudence après trois ou quatre jours s’il est évident que la douleur n’est pas bien maîtrisée. Des étourdissements et un manque de stabilité peuvent être dus à une hypotension orthostatique, en particulier chez les patients âgés ou fragilisés, et peuvent être soulagés si le patient s’allonge.

Nausées et vomissements

Les nausées sont un effet secondaire fréquent au début du traitement par les analgésiques opioïdes, et on pense qu’elles sont attribuables à la stimulation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs ou du système vestibulaire ou encore à une prolongation du temps de vidange

gastrique. La prévalence des nausées diminue avec la poursuite du traitement. Quand on instaure un traitement par un opioïde dans les cas de douleur chronique, on doit envisager de prescrire systématiquement un antiémétique. Chez le patient atteint de cancer, la recherche des causes des nausées devrait inclure la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, l’invasion tumorale du plexus cœliaque et l’utilisation concomitante de médicaments aux propriétés émétogènes. Des nausées persistantes, qui ne répondent pas à une réduction de la posologie, peuvent être dues à une stase gastrique liée aux opioïdes et peuvent être accompagnées d’autres symptômes, y compris l’anorexie, la satiété rapide, les vomissements et la sensation de plénitude abdominale. Ces symptômes répondent à un traitement de longue durée par des agents stimulant la motilité digestive.

Constipation

Pratiquement tous les patients qui prennent des opioïdes de façon régulière éprouvent des problèmes de constipation. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées ou alitées, un fécalome peut se développer. Il est essentiel de mettre en garde les patients à cet égard et d’instaurer des mesures appropriées de prévention de la constipation dès le début du traitement prolongé par un opioïde. Des laxatifs stimulants, des émollients fécaux et autres mesures appropriées seront utilisés au besoin. Puisqu’un fécalome peut se présenter sous forme de diarrhée par regorgement, on doit exclure la présence de constipation chez les patients recevant un opioïde avant d’instaurer un traitement contre la diarrhée.

Les effets indésirables suivants sont observés avec les analgésiques opioïdes et comprennent ceux signalés lors des essais cliniques menés sur le chlorhydrate d’oxycodone. Ils sont classés par système ou appareils de l’organisme et selon leur fréquence conformément aux définitions suivantes : très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne pouvant être estimée d’après les données disponibles).

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue : lymphadénopathie

Troubles cardiaques

Peu fréquents : palpitations, tachycardie

Fréquence inconnue : sous-décalage du segment ST

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : vertige, acouphène

Troubles de l’œil

Peu fréquents : myosis, déficience visuelle

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : constipation, nausées, vomissements

Fréquents : douleurs abdominales, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie Peu fréquents : dysphagie, éructations, flatulence, gastrite, hoquet, iléus, stomatite Fréquence inconnue : spasme biliaire, caries dentaires

Troubles généralisés et troubles au point d’administration Fréquents : asthénie, fatigue, fièvre, hypotonie

Peu fréquents : démarche anormale, douleur thoracique, frissons, syndrome de sevrage des drogues, œdème, œdème périphérique, malaise, soif, tolérance au médicament Fréquence inconnue : syndrome de sevrage néonatal associé au médicament

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents : augmentation des enzymes hépatiques

Fréquence inconnue : cholestase

Troubles du système immunitaire

Peu fréquents : hypersensibilité

Fréquence inconnue : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde

Investigations

Peu fréquents : perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : diminution de l’appétit

Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie

Rares : augmentation de l’appétit

Troubles du système nerveux

Très fréquents : étourdissements, céphalées, somnolence

Fréquents : tremblements, léthargie

Peu fréquents : amnésie, dysgueusie, hypertonie, hypoesthésie, migraines, secousses musculaires involontaires, paresthésie, convulsions, trouble de la parole, syncope

Troubles psychiatriques

Fréquents : rêves anormaux, anxiété, état de confusion, dépression, insomnie, nervosité, anomalies de la pensée

Peu fréquents : labilité émotionnelle, agitation, dépersonnalisation, humeur euphorique, hallucinations, baisse de libido, pharmacodépendance

Rares : dysphorie

Fréquence inconnue : agression, délire

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquents : dysurie, hématurie, polyurie, rétention urinaire

Troubles des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : dysfonction érectile

Fréquence inconnue : aménorrhée

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : dyspnée

Peu fréquents : bronchite, toux, pharyngite, dépression respiratoire, bâillements Rares : sinusite

Fréquence inconnue : bronchospasme, pneumonie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents : prurit

Fréquents : hyperhidrose, éruptions cutanées

Peu fréquents : sécheresse de la peau, dermatite exfoliatrice

Rares : urticaire

Troubles vasculaires

Fréquents : hypotension orthostatique

Peu fréquents : vasodilatation

Rares : hypotension

Expérience post-commercialisation

Les réactions indésirables pertinentes suivantes ont été observées pendant l’utilisation de OXYCODONE après son approbation. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de manière volontaire dans une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’obtenir une estimation fiable de leur fréquence et d’établir une relation causale avec l’exposition au médicament.

Déficit androgénique

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut avoir un effet sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et donner lieu à un déficit androgénique pouvant se manifester par une baisse de la libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. On ignore s’il existe un lien de cause à effet entre les opioïdes et les manifestations cliniques de l’hypogonadisme, puisque jusqu’à présent, les divers facteurs (médicaux, physiques, comportementaux et psychologiques) susceptibles d’agir sur les taux d’hormones produites par les gonades n’ont pas été rigoureusement pris en compte dans les études. Les patients qui présentent des symptômes de déficit androgénique devraient être soumis à des analyses de laboratoire.

Des cas d’hyperalgésie, d’hypogonadisme, d’œdème pulmonaire et de syndrome sérotoninergique ont été signalés au cours de l’expérience post-commercialisation sur l’oxycodone.

Des cas de syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes ont aussi été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation chez des patients traités par de l’oxycodone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interaction avec les benzodiazépines et d’autres dépresseurs du SNC

L’emploi concomitant des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (p. ex., les autres opioïdes, les sédatifs, les hypnotiques, les antidépresseurs, les anxiolytiques, les tranquillisants, les relaxants musculaires, les anesthésiques généraux, les antipsychotiques, les phénothiazines, les neuroleptiques, les antihistaminiques, les antiémétiques et l’alcool) et des bêtabloquants augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès en raison des effets pharmacologiques additifs de ces médicaments. On ne doit prescrire ces médicaments en concomitance que chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas. Il faut également limiter le traitement à la dose et à la durée minimales requises et surveiller les patients afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Système nerveux, Interactions avec des dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool) et Déficience psychomotrice). OXYCODONE ne doit pas être pris avec de l’alcool, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque d’effets secondaires dangereux.

Interactions médicament-médicament

Médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

L'oxycodone est métabolisé en partie par le cytochrome P4502D6 et le cytochrome P450 3A4. L’activité de ces voies métaboliques peut être inhibée ou induite par divers médicaments coadministrés ou par certains aliments. Il faudra peut-être ajuster les doses d’oxycodone en conséquence.

Inhibiteurs du CYP3A4

Comme l’isoenzyme CYP3A4 joue un rôle très important dans le métabolisme des comprimés de chlorhydrate d’oxycodone, les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (p. ex., la clarithromycine), les antifongiques azolés (p. ex., le kétoconazole) et les inhibiteurs de la protéase (p. ex, le ritonavir) et le jus de pamplemousse, peuvent entraîner une diminution de la clairance de l’oxycodone, ce qui provoquerait une augmentation des concentrations plasmatiques d’oxycodone. Une étude publiée a montré que l’administration concomitante d’un antifongique, le voriconazole, a augmenté l’ASC de l’oxycodone de 3,6 fois et sa Cmax de 1,7 fois. Bien qu’aucune étude clinique n’ait été menée avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, les résultats cliniques attendus correspondraient à une augmentation ou à une prolongation des effets opioïdes. Si l’administration concomitante d’un tel inhibiteur et de OXYCODONE est nécessaire, il convient de faire preuve de prudence lorsque l’on instaure un traitement chez des patients qui prennent ou viennent de cesser de prendre des inhibiteurs du CYP450. On doit évaluer ces patients à intervalles fréquents et envisager des ajustements posologiques jusqu’à l’obtention d’effets médicamenteux stables.

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP450, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et donc causer une augmentation de la

clairance du médicament, qui entraînerait une diminution des concentrations plasmatiques d’oxycodone, un manque d’efficacité ou le développement d’un syndrome de sevrage chez les patients qui sont devenus physiquement dépendants de l’oxycodone. Une étude publiée a montré que l’administration concomitante de rifampicine, un inducteur des enzymes métabolisant le médicament, a diminué l’ASC de l’oxycodone (par voie orale) de 86 % et sa Cmax de 63 %. Si l’administration concomitante d’un tel inducteur et de OXYCODONE est nécessaire, il convient de faire preuve de prudence lorsque l’on instaure un traitement chez des patients qui prennent ou viennent de cesser de prendre des inducteurs du CYP3A4. On doit évaluer ces patients à intervalles fréquents et envisager des ajustements posologiques jusqu’à l’obtention d’effets médicamenteux stables.

Inhibiteurs du CYP2D6

L’oxycodone est partiellement métabolisé en oxymorphone par le cytochrome CYP2D6. Bien que cette voie puisse être bloquée par divers médicaments (p. ex., certains médicaments pour l’appareil cardiovasculaire, notamment l’amiodarone et la quinidine, ainsi que les antidépresseurs polycycliques), un tel blocage ne s’est pas révélé d’importance clinique significative pendant le traitement par l’oxycodone.

Administration concomitante avec des analgésiques agonistes/antagonistes opioïdes mixtes

Les analgésiques agonistes/antagonistes opioïdes mixtes (c.-à-d., la pentazocine, la nalbuphine, le butorphanol et la buprénorphine) doivent être administrés avec prudence à un patient qui a reçu ou qui reçoit un traitement composé d’un analgésique agoniste opioïde pur comme l’oxycodone. Dans cette situation, les analgésiques agonistes/antagonistes mixtes peuvent atténuer l’effet analgésique de l’oxycodone ou peuvent précipiter des symptômes de sevrage chez ces patients.

Anticholinergiques

L’administration du chlorhydrate d’oxycodone en concomitance avec des anticholinergiques ou des médicaments ayant une activité anticholinergique (p. ex., les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques, les antipsychotiques, les relaxants musculaires et les médicaments antiparkinsoniens) peut entraîner des effets indésirables anticholinergiques accrus.

Inhibiteurs de la MAO

Les inhibiteurs de la MAO intensifient les effets des médicaments opioïdes, ce qui peut entraîner de l’anxiété, de la confusion et une dépression respiratoire. OXYCODONE est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la IMAO ou qui en ont pris dans les quatorze jours précédents (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments sérotoninergiques

L’administration d’oxycodone en concomitance avec un médicament sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine-noradrénaline, peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques).

Interactions médicament-aliment

L’administration de OXYCODONE avec de la nourriture n’a aucun effet significatif sur le degré d’absorption de l’oxycodone.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions entre le médicament et les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

Interactions médicament-mode de vie

La consommation concomitante d’alcool est à éviter (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Pour la douleur aiguë, il est recommandé d’utiliser OXYCODONE (comprimés de chlorhydrate d’oxycodone) sur une période maximum de 7 jours à la plus faible dose qui procure un soulagement satisfaisant de la douleur.

Toutes les doses d’opioïdes comportent un risque inhérent d’effets indésirables mortels ou non mortels. Ce risque augmente avec la dose. Pour la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse et non palliative, il est recommandé de ne pas dépasser 60 mg (90 mg d’équivalent morphine) de OXYCODONE. Il faut évaluer le risque chez chaque patient avant de prescrire OXYCODONE, car la probabilité d’effets indésirables graves peut dépendre du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur de même que du niveau de tolérance du patient. De plus, il faut évaluer systématiquement le niveau de douleur pour connaître la dose la plus appropriée et savoir s’il faut poursuivre l’utilisation de OXYCODONE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustement ou baisse de la posologie).

OXYCODONE doit être utilisé uniquement chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques (p. ex., les analgésiques non opioïdes) se sont révélées inefficaces ou n’ont pas été tolérées.

OXYCODONE doit être avalé entier. Le fait de couper, briser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés OXYCODONE peut entraîner des effets indésirables dangereux, y compris le décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Considérations posologiques

On doit faire preuve de prudence lors de l’utilisation de OXYCODONE (comprimés de chlorhydrate d’oxycodone) dans les 12 heures avant une intervention chirurgicale et dans les 12 à 24 heures suivant celle-ci (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires).

OXYCODONE n’est pas indiqué pour l’administration rectale.

OXYCODONE peut être pris avec ou sans aliments, avec un verre d’eau.

Dose recommandée et ajustement posologique

Adultes

Les besoins varient considérablement d’un patient à l’autre en fonction de l’âge, du poids, de l’intensité et de la cause de la douleur, des antécédents médicaux et des analgésiques antérieurs.

Patients ne recevant pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement par le chlorhydrate d’oxycodone

La dose initiale habituelle de OXYCODONE chez les patients adultes qui n’ont jamais reçu d’analgésiques opioïdes, est de 5 ou de 10 mg, par voie orale, aux 6 heures.

Patients recevant actuellement des opioïdes

Pour les patients qui reçoivent un autre opioïde, on doit calculer « la dose équivalente en oxycodone orale » de l’analgésique utilisé. Après avoir déterminé la posologie quotidienne totale de l’analgésique utilisé, on peut utiliser le tableau 1 pour calculer la posologie quotidienne approximative d’oxycodone orale qui devrait procurer une analgésie équivalente. Habituellement, il est approprié de traiter un patient avec un seul opioïde à la fois. Des réductions de dose additionnelles doivent être envisagées en raison de la tolérance croisée incomplète entre les opioïdes

Rotation des opioïdes

Les taux de conversion des opioïdes sont sujets à des variations cinétiques gouvernées par des facteurs génétiques et autres. Quand un opioïde est remplacé par un autre, il faut envisager de réduire la dose calculée de 25 à 50 % pour réduire au minimum le risque de surdose. Ensuite, la dose peut être augmentée, au besoin, jusqu’à la dose d’entretien adéquate.

Table 1: Tableau de conversion des opioïdesa

Opioïde Pour convertir en

équivalent morphine

orale

Pour convertir depuis l’équivalent morphine orale, multiplier par

Dose équivalant à 90 mg

de morphine par jour

Morphine 1 1 90 mg

Codeine 0.15 6.67 600 mg

Hydromorphone 5 0.2 18 mg

Oxycodone 1.5 0.667 60 mg

Tapentadol 0.3-0.4 2.5-3.33 300 mg

Tramadol 0.1-0.2 6 ***

Méthadone La dose en équivalent morphine n’est pas établie de façon fiable

*** La dose maximum recommandée de tramadol est de 300 mg à 400 mg selon la préparation. a. D’après les Recommandations canadiennes 2017 sur l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse. Université McMaster; 2017.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale

Chez les patients souffrant de tout degré d’insuffisance hépatique ou rénale, l’instauration du traitement doit être effectuée en suivant une approche conservatrice. La dose initiale recommandée chez ces patients adultes doit être le tiers ou la moitié de la dose initiale habituelle. On peut ensuite ajuster la dose avec soin jusqu’à l’obtention d’une maîtrise suffisante de la douleur, en fonction de la situation clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Gériatrie

Des cas de dépression respiratoire ont été signalés suivant l’administration de doses initiales élevées d’opioïdes chez des patients âgés intolérants aux opioïdes ou qui prenaient ces médicaments en concomitance avec d’autres agents pouvant avoir un effet dépresseur sur la respiration. Il convient d’amorcer le traitement par OXYCODONE à la plus faible dose, puis de l’augmenter lentement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Utilisation avec des médicaments non opioïdes

Si le patient reçoit déjà un analgésique non opioïde, on peut continuer à l’administrer. Si on l’arrête toutefois, on devra envisager d’augmenter la dose de l’opioïde pour compenser l’analgésique non opioïde. OXYCODONE peut être utilisé sans danger de façon concomitante avec des analgésiques non opioïdes administrés aux doses habituelles.

Ajustement posologique

L’ajustement posologique est la clé du succès du traitement par les analgésiques opioïdes. L’optimisation de la dose en fonction de la douleur ressentie par le patient devrait viser l’administration de la plus faible dose permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique global, soit d’obtenir un soulagement satisfaisant de la douleur et des effets secondaires acceptables.

Les ajustements posologiques doivent être basés sur la réponse clinique du patient.

Ajustement ou baisse de la posologie

Une dépendance physique, s’accompagnant ou non d’une dépendance psychologique, a tendance à apparaître lors de l’administration prolongée d’opioïdes, y compris OXYCODONE. Des symptômes de sevrage peuvent se manifester après l’arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre les courbatures, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, les nausées, la nervosité ou l’agitation, les éternuements, l’écoulement nasal, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse et les bâillements.

Une fois qu’on a obtenu un soulagement satisfaisant de la douleur modérée à intense, on tentera de façon régulière de réduire la dose d’opioïde. Les patients sous traitement prolongé devraient être sevrés progressivement si le médicament n’est plus requis pour la maîtrise de la douleur. Ces symptômes sont généralement légers chez les patients traités de façon appropriée par des analgésiques opioïdes et dont le sevrage est progressif (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La réduction de la dose doit être adaptée au patient et menée sous supervision médicale.

Il faut avertir le patient que la réduction de la dose d’opioïde ou l’arrêt de traitement par un opioïde réduisent sa tolérance à ce médicament. Si le traitement doit être repris, le patient doit l’entreprendre à la dose la plus faible puis l’augmenter graduellement pour éviter une surdose.

Les analgésiques opioïdes peuvent n’être que partiellement efficaces pour soulager la douleur dysesthésique, l’algie post-zostérienne, la douleur lancinante, la douleur liée à l’activité et certaines formes de céphalées. Cela ne veut pas dire que les patients souffrant de ces types de douleurs ne doivent pas essayer de prendre des analgésiques opioïdes. Toutefois, il peut se révéler nécessaire de diriger assez rapidement ces patients vers d’autres formes de traitement de la douleur.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit prendre la dose suivante à l’heure prévue et selon la quantité normale.

Élimination

OXYCODONE doit être conservé dans un endroit sûr, comme un endroit fermé à clé et hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après son utilisation. OXYCODONE ne doit pas être pris devant des enfants, car ceux-ci pourraient reproduire le geste.

OXYCODONE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour l’élimination du médicament. Les comprimés OXYCODONE non utilisés ou périmés doivent être éliminés de façon adéquate dès

qu’ils ne sont plus nécessaires pour éviter que d’autres personnes ne soient exposées accidentellement au médicament, y compris les enfants et les animaux de compagnie. OXYCODONE ne doit pas être partagé avec d’autres personnes, et il est recommandé de prendre les mesures nécessaires afin de le protéger contre le vol et le mésusage. Au besoin, on recommande au patient de consulter un pharmacien pour connaître les options d’entreposage temporaire jusqu’à ce que le médicament soit retourné à la pharmacie où on l’éliminera de façon sécuritaire.

SURDOSAGE

Symptômes

Un surdosage grave d’oxycodone peut se caractériser par une dépression respiratoire (diminution de la fréquence ou du volume respiratoire, respiration de Cheyne-Stokes, cyanose), une somnolence extrême évoluant en stupeur ou en coma, un myosis, une hypotonie, une froideur ou une moiteur de l’épiderme et, parfois, une bradycardie et une hypotension. Un surdosage grave peut provoquer l’apnée, le collapsus circulatoire, l’arrêt cardiaque, l’œdème pulmonaire et la mort.

Traitement

On veillera d’abord à établir un échange respiratoire adéquat en assurant la perméabilité des voies respiratoires et la ventilation contrôlée ou assistée. Le chlorhydrate de naloxone, un antagoniste opioïde, est un antidote spécifique contre la dépression respiratoire due à un surdosage ou résultant d’une sensibilité inhabituelle à l’oxycodone. On devrait donc administrer une dose appropriée de l’antagoniste opioïde, de préférence par voie intraveineuse. La dose initiale habituelle de naloxone administrée par voie intraveineuse aux patients adultes est égale ou supérieure à 0,4 mg. On procédera en même temps à la réanimation respiratoire. Comme la durée d’action de l’oxycodone, surtout en préparation à libération prolongée, peut excéder celle de l’antagoniste, le patient doit rester sous surveillance constante et les doses d’antagoniste doivent être répétées au besoin pour maintenir une bonne respiration.

On ne doit pas administrer d’antagoniste en l’absence de dépression respiratoire ou cardiovasculaire cliniquement significative. Selon le cas, il faut utiliser de l’oxygène, des solutés intraveineux, des vasopresseurs et d’autres mesures de soutien.

Chez les personnes physiquement dépendantes des opioïdes, l’administration de la dose habituelle d’un antagoniste narcotique déclenchera un syndrome de sevrage aigu. La gravité de ce syndrome dépend du degré de dépendance physique du patient et de la dose d’antagoniste administrée. Dans la mesure du possible, il faut éviter l’emploi d’antagonistes narcotiques chez ces sujets. Si l’utilisation d’un antagoniste narcotique est nécessaire pour traiter une dépression respiratoire grave chez un patient présentant une dépendance physique, l’administration doit se faire avec une extrême prudence, par ajustements posologiques, en débutant avec une dose représentant de 10 à 20 % de la dose initiale habituelle.

L’évacuation du contenu gastrique peut s’avérer utile pour éliminer toute quantité de médicament non absorbée dans l’organisme, surtout en cas d’administration d’une préparation à libération prolongée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’oxycodone est un analgésique opioïde semi-synthétique qui exerce un effet agoniste au niveau de certains récepteurs opioïdes saturables spécifiques dans le SNC et dans d’autres tissus. Chez l’humain, l’oxycodone produit divers effets, notamment l’analgésie, la constipation liée à une baisse de motilité gastro-intestinale, la suppression du réflexe de la toux, la dépression respiratoire liée à une baisse de l’aptitude du centre respiratoire à répondre au CO2, les nausées et les vomissements par stimulation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, les sautes d’humeur, y compris l’euphorie et la dysphorie, la sédation, l’obscurcissement des capacités mentales et des altérations des systèmes endocrinien et nerveux autonome.

Pharmacodynamique

L’oxycodone conserve au moins la moitié de son activité analgésique quand elle est administrée par voie orale et, administrée en traitement aigu, est environ deux fois plus puissante que la morphine administrée par voie orale.

Il n’y a pas de limite intrinsèque à l’effet analgésique de l’oxycodone. Comme avec la morphine, des doses adéquates soulageront même les douleurs les plus intenses. Au point de vue clinique toutefois, des limites posologiques sont imposées par les réactions indésirables, essentiellement la dépression respiratoire, les nausées et les vomissements, qui peuvent être associées aux doses élevées (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacodynamique).

Système nerveux central

L’oxycodone entraîne une dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une baisse de l’aptitude des centres du tronc cérébral à répondre aux augmentations de tension du CO2 et à la stimulation électrique.

L’oxycodone a un effet dépresseur sur le réflexe de la toux en agissant directement sur le centre de la toux dans le bulbe rachidien. Des effets antitussifs peuvent se manifester avec des doses inférieures à celles qui sont généralement requises pour obtenir l’analgésie.

L’oxycodone entraîne le myosis, même dans le noir complet. Les micropupilles sont un signe de surdose d’opioïdes, mais elles ne sont pas pathognomoniques (p. ex., les lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats similaires). Plutôt qu’un myosis, on peut observer une mydriase marquée accompagnée d’une hypoxie à l’apparition d’une surdose à l’oxycodone.

Voies gastro-intestinales et autres muscles lisses

L’oxycodone cause une diminution de la motilité associée à une augmentation du tonus des muscles lisses dans l’antre de l’estomac et dans le duodénum. La digestion des aliments dans l’intestin grêle est retardée et les contractions propulsives diminuent. Les ondes péristaltiques propulsives du côlon diminuent, alors que le tonus peut augmenter jusqu’au spasme, entraînant la constipation. Les autres effets liés aux opioïdes peuvent comprendre une réduction des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, un spasme du sphincter d’Oddi et des élévations passagères de la concentration sérique d’amylase.

Système cardiovasculaire

L’oxycodone peut entraîner la libération d’histamine associée ou non à une vasodilatation périphérique. Les manifestations de la libération d’histamine ou de la vasodilatation périphérique peuvent comprendre le prurit, les bouffées vasomotrices, la rougeur de l’œil, l’hyperhidrose ou l’hypotension orthostatique.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou hypothalamo-hypophyso-gonadique. Parmi les changements observés, on constate une augmentation de la concentration sérique de prolactine et une diminution de la concentration plasmatique de cortisol et de testostérone. Des signes cliniques et des symptômes dus à ces changements hormonaux peuvent se manifester.

Système immunitaire

Les études in vitro et les études expérimentales sur les animaux indiquent que les opioïdes ont divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte dans lequel ils sont utilisés. La signification clinique de ces constatations est inconnue.

Rapport entre la concentration et l’efficacité

Des études menées chez des volontaires en bonne santé et chez des patients établissent l’existence d’un rapport prévisible entre la posologie de l’oxycodone et les concentrations plasmatiques d’oxycodone, ainsi qu’entre la concentration et certains effets attendus des opioïdes, comme la contraction pupillaire, la sédation, l’« effet du médicament » subjectif global, l’analgésie et les sensations de « décontraction ».

La concentration minimale requise pour que l’analgésie soit efficace varie considérablement d’un patient à l’autre, en particulier chez les patients qui ont déjà été traités par des agonistes opioïdes puissants. Par conséquent, les patients doivent être traités en ajustant individuellement la dose selon l’effet désiré. La concentration minimale d’oxycodone requise pour que l’analgésie soit efficace chez un patient peut augmenter avec le temps en raison d’une intensification de la douleur, du développement d’un nouveau syndrome de douleur ou du développement d’une tolérance à l’égard des analgésiques.

Rapport entre la concentration et les effets indésirables

Il existe un rapport significatif entre l’augmentation des concentrations plasmatiques d’oxycodone et l’augmentation de la fréquence des réactions indésirables aux opioïdes liées à la dose, comme les nausées, les vomissements, les effets sur le SNC et la dépression respiratoire. Chez les patients qui présentent une tolérance aux opioïdes, la situation peut être modifiée par le développement d’une tolérance à l’égard des effets secondaires liés aux opioïdes.

Pharmacocinétique

Absorption

Environ 60 à 87 % de la dose orale d’oxycodone atteignent le compartiment central comparativement à une dose parentérale. Cette biodisponibilité élevée est due à une faible biotransformation hépatique présystémique ou à un métabolisme de premier passage hépatique peu marqué.

Distribution

À la suite d’une administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) de l’oxycodone était de 2,6 L/kg. Le pourcentage de l’oxycodone se liant aux protéines plasmatiques à 37 ºC et à un pH de 7,4 atteignait environ 45 %. Une fois absorbée, l’oxycodone est distribué aux muscles squelettiques, au foie, au tube digestif, aux poumons, à la rate et au cerveau. On a trouvé de l’oxycodone dans le lait maternel.

Métabolisme

L’oxycodone est métabolisé dans une grande proportion par de multiples voies métaboliques ; elle produit de la noroxycodone, de l’oxymorphone et de la noroxymorphone, qui sont ensuite transformées en glucuronides. La noroxycodone et la noroxymorphone sont les métabolites principaux en circulation. La formation de noroxycodone par N-déméthylation sous médiation du CYP3A, avec une formation mineure d’oxymorphone par O-déméthylation sous médiation du CYP2D6, est la principale voie métabolique de l’oxycodone. C’est pourquoi le taux de formation de ces métabolites et d’autres métabolites associés peut, en théorie, être affecté par d’autres médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

La noroxycodone présente une puissance antinociceptive très faible par rapport à l’oxycodone; cependant, elle subit une autre oxydation pour produire la noroxymorphone, qui est active au niveau des récepteurs opioïdes. Bien que la noroxymorphone soit un métabolite actif et soit présente dans la circulation à des concentrations relativement élevées, elle ne semble pas traverser la barrière hémato-encéphalique dans une large mesure.

On a établi que l’oxymorphone est active et possède une activité analgésique, mais sa contribution à l’analgésie à la suite de l’administration d’oxycodone est jugée négligeable sur le plan clinique. D’autres métabolites (α- et β-oxycodol, noroxycodol et oxymorphol) peuvent être présents à de très faibles concentrations et démontrer une pénétration limitée dans le cerveau par rapport à l’oxycodone. Les enzymes responsables de la céto-réduction et de la glycuroconjugaison dans les voies métaboliques de l’oxycodone n’ont pas été établies.

La demi-vie d’élimination de l’oxycodone est d’environ 3 heures.

Élimination

L’oxycodone et ses métabolites sont éliminés dans l’urine et les selles. On a mesuré les quantités suivantes dans l’urine : 8,9 % d’oxycodone libre et conjuguée, 23 % de noroxycodone libre, moins de 1 % d’oxymorphone libre, 10 % d’oxymorphone conjuguée, 14 % de noroxymorphone libre et conjuguée, jusqu’à 18 % de métabolites réduits libres et conjugués. La clairance plasmatique totale était d’environ 1,4 L/min chez les adultes.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

Les patients de moins de 18 ans ne doivent pas prendre les comprimés OXYCODONE.

Gériatrie

Les concentrations plasmatiques d’oxycodone sont 15 % plus élevées chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes. En général, la dose doit être déterminée avec prudence chez une personne âgée et il convient de commencer par la plus faible dose, de l’intervalle posologique, compte tenu de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladie concomitante ou de prise concomitante d’autres médicaments.

Sexe

En moyenne, après ajustement du poids corporel, les sujets féminins présentent des concentrations plasmatiques d’oxycodone jusqu’à 25 % plus élevées que celles des sujets masculins.

Insuffisance hépatique

Selon les données d’une étude menée auprès de 24 patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, les concentrations plasmatiques maximales d’oxycodone et de noroxycodone étaient 50 % et 20 % plus élevées chez ces patients, respectivement, que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs d’ASC étaient 95 % et 65 % plus élevées, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs d’ASC pour l’oxymorphone étaient 30 % et 40 % plus faibles. Ces différences sont accompagnées d’une augmentation de certains des effets liés au médicament. La demi-vie d’élimination moyenne de l’oxycodone était prolongée de 2,3 heures.

Insuffisance rénale

Selon les données d’une étude pharmacocinétique menée auprès de 13 patients atteints d’insuffisance rénale légère à grave, les concentrations plasmatiques maximales d’oxycodone et de noroxycodone étaient 50 % et 20 % plus élevées, respectivement, et les valeurs d’ASC pour l’oxycodone, la noroxycodone, et l’oxymorphone étaient 60 %, 50 % et 40 % plus élevées que celles obtenues chez les sujets en bonne santé, respectivement. Ces résultats étaient accompagnés d’une augmentation de la sédation, mais pas de différences dans la fréquence respiratoire, la contraction pupillaire, ou plusieurs autres mesures de l’effet du médicament. La demi-vie d’élimination moyenne de l’oxycodone était prolongée de 1 heure.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés à libération immédiate

5 mg :

Chaque comprimé bleu, brillant, rond, sécable, portant l’inscription « 5 » au-dessus de « OXY » d’un côté et rien sur le côté sécable contient 5 mg d’oxycodone sous forme de chlorhydrate d’oxycodone ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, FD&C bleu no 1, phosphate dicalcique et stéarate de magnésium. Disponible en flacons de plastique opaque de PEHD de 100 comprimés.

10 mg :

Chaque comprimé blancs, rond, sécable, portent l’inscription « 10 » au-dessus de « OXY » d’un côté et rien sur le côté sécable contient 10 mg d’oxycodone sous forme de chlorhydrate d’oxycodone ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, phosphate dicalcique et stéarate de magnésium. Disponible en flacons de plastique opaque de PEHD de 100 comprimés.

20 mg :

Chaque comprimé blanc, ovale, sécable, portant l’inscription « 20 » au-dessus de « OXY » d’un côté et rien sur le côté sécable contient 20 mg d’oxycodone sous forme de chlorhydrate d’oxycodone ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, phosphate dicalcique et stéarate de magnésium. Disponible en flacons de plastique opaque de PEHD de 50 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate d’oxycodone

Nom chimique : Chlorhydrate 4,5α-époxy-14-hydroxy-3-méthoxy-

17-méthylmorphinan-6-one

Formule moléculaire : C₁₈H₂₁NO₄•HCl

Masse moléculaire : 351,83 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physico-chimiques

Description : L’oxycodone est un dérivé semi-synthétique de la thébaïne, un alcaloïde d’opium naturel.

Aspect : Poudre cristalline inodore, blanche à blanc cassé.

Solubilité : Soluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool.

Point de fusion : 256 °C to 275 °C

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative sur la biodisponibilité a été effectuée pour évaluer et comparer la biodisponibilité relative de comprimés de 20 mg après une dose orale unique administrée dans des conditions de jeûne. L’étude était unicentrique, aléatoire, à l’insu, à dose unique et croisée, effectuée chez 18 hommes en santé.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ

*Comprimés OXYCODONE de 20 mg, Pro Doc Ltée, Laval, Québec, Canada †Comprimés OXY-IR^MD de 20 mg, Purdue Pharma, Canada. Acheté au Canada §Expression de la médiane (étendue) seulement

€Expression de la moyenne arithmétique (CV%) seulement

Les études menées sur des comprimés de chlorhydrate d’oxycodone à libération immédiate (LI) et d’oxycodone à libération contrôlée (LC) chez des volontaires en bonne santé et chez des patients établissent l’existence d’un rapport constant entre la posologie de l’oxycodone et les concentrations plasmatiques d’oxycodone, ainsi qu’entre la concentration et les effets pharmacodynamiques. Chez les patients atteints de douleur cancéreuse, l’oxycodone à LI administrée quatre fois par jour a produit une analgésie équivalente à celle des comprimés d’oxycodone à LC administrés toutes les 12 heures. Chez les patients souffrant de lombalgie, l’oxycodone à LI administrée quatre fois par jour a été aussi efficace que les comprimés d’oxycodone à LC administrés toutes les 12 heures. L’ajustement de la posologie requise pour obtenir l’effet analgésique recherché a été aussi facile avec l’oxycodone à LI qu’avec les comprimés d’oxycodone à libération contrôlée.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamique

L’oxycodone et les opioïdes agonistes des récepteurs mus apparentés produisent leurs principaux effets sur le SNC et les intestins en agissant au niveau de certains récepteurs opioïdes saturables spécifiques dans le SNC et dans d’autres tissus. Ces effets comprennent l’analgésie, la somnolence, les sautes d’humeur, la dépression respiratoire, la suppression de la toux, la baisse de la motilité gastro-intestinale, les nausées, les vomissements et des altérations du système endocrinien et du système nerveux autonome.

La sélectivité de l’oxycodone pour les récepteurs n’a pas été étudiée ni caractérisée de façon détaillée, et il semble qu’il y ait une certaine contradiction entre sa faible affinité pour les récepteurs opioïdes et sa puissante activité antinociceptive.

On a constaté que l’oxycodone est deux à quatre fois plus puissante que la morphine après une administration sous-cutanée et intrapéritonéale chez le rat. Dans le cadre des études cliniques portant sur des patients atteints de douleurs post-opératoires aiguës, on a constaté que l’oxycodone était deux fois plus puissant que la morphine.

TOXICOLOGIE

Après administration sous-cutanée d’oxycodone à des souris, la DL50 a été de 275 à 340 mg/kg. La dose létale la plus faible a été de 200 mg/kg après administration sous-cutanée à des souris. Ces valeurs sont similaires à celles obtenues pour la morphine. Dans une étude préliminaire de 12 jours réalisée chez le lapin, aucun effet toxique lié au médicament n’a été détectable à la dose de 5 mg/kg. Des doses de 25 mg/kg, 75 mg/kg et 150 mg/kg ont été associées à des effets pharmacotoxiques variables et passagers, typiques du traitement avec des doses élevées d’opioïdes chez les animaux (baisse d’activité, baisse ou disparition de la défécation, et convulsions).

Tératogénicité

L’oxycodone n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les débuts du développement embryonnaire chez le rat mâle ou femelle à des doses aussi élevées que 8 mg/kg/jour. De même, l’oxycodone n’a

provoqué aucune malformation chez le rat à des doses aussi élevées que 8 mg/kg/jour ou chez le lapin à des doses aussi élevées que 125 mg/kg/jour. On a observé une augmentation des variations développementales liées à la dose (incidence plus élevée de vertèbres présacrées [27] et de paires de côtes supplémentaires) chez le lapin à l’analyse des données relatives à chaque fœtus.

Cependant, à l’analyse des mêmes données par portée plutôt que par fœtus individuel, on n’a constaté aucune augmentation des variations développementales liées à la dose, bien que l’incidence des vertèbres présacrées supplémentaires soit restée significativement plus élevée dans le groupe recevant 125 mg/kg/jour que dans le groupe témoin. Comme ce niveau de dose était associé à de graves effets pharmacotoxiques chez les femelles portantes, les résultats relatifs aux fœtus pourraient être considérés comme une conséquence secondaire d’une grave toxicité maternelle.

Dans une étude portant sur le développement périnatal et postnatal chez le rat, le poids corporel de la mère et les paramètres d’ingestion alimentaire étaient réduits pour les doses de ≥ 2 mg/kg/jour par rapport au groupe témoin. Le poids corporel était moins élevé chez la génération F1 issue des rates appartenant au groupe qui recevait une dose de 6 mg/kg/jour. On n’a constaté aucun effet sur les paramètres de développement physique, réflexologique ou sensoriel ni sur les indices de comportement et de reproduction chez les jeunes rats F1 (la DSEO chez les jeunes rats F1 était 2 mg/kg/jour en fonction des effets sur le poids corporel constatés avec une dose de 6 mg/kg/jour). On n’a observé au cours de l’étude aucun effet sur la génération F2 avec n’importe quelle dose.

Aucune étude adéquate et contrôlée de façon satisfaisante n’a été menée sur les femmes enceintes ni aucune étude sur la fertilité ou les effets postnatals de l'exposition intra-utérine.

Mutagénicité

L’oxycodone ne s’est pas révélée mutagène dans les tests d’Ames sur Salmonella et d’E. coli avec et sans activation métabolique à des doses allant jusqu’à 5 000 mcg, dans le test d’aberration chromosomique dans les lymphocytes humains en l’absence d’activation métabolique à des doses allant jusqu’à 1 500 mcg/mL et avec activation 48 heures après une exposition à des doses allant jusqu’à 5 000 mcg/mL, et dans le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris à des taux plasmatiques allant jusqu’à 48 mcg/mL.

On a obtenu des résultats mutagènes en présence de l’activation métabolique dans le test d’aberration chromosomique chez l’homme (à une dose supérieure ou égale à 1 250 mcg/mL) après 24 heures d’exposition, mais non après 48 heures, et dans le dosage des cellules de lymphome chez la souris à des doses de 50 mcg/mL ou plus avec activation métabolique et à des doses de 400 mcg/mL ou plus sans activation métabolique. Les données de ces tests indiquent que le risque génotoxique pour l’homme peut être qualifié de faible.

Carcinogénicité

On n’a pas mené d’études sur l’oxycodone chez les animaux pour évaluer son potentiel carcinogène en raison de la durée de l’expérience clinique avec la substance médicamenteuse.

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