Kadian : monographie de produit

1 Indications

KADIAN (Capsules à libération prolongée de sulfate de morphine) est indiqué chez les adultes pour :

• La prise en charge de la douleur assez intense pour nécessiter un traitement quotidien par un opioïde de façon continue et prolongée, et :

  • qui peut être soulagée par des opioïdes;
  • pour laquelle d’autres options thérapeutiques ne conviennent pas.

KADIAN n’est pas indiqué en tant qu’analgésique à utiliser au besoin (prn).

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, la prudence est de mise lors du choix de la dose pour la population gériatrique. Il faut habituellement commencer par la dose la plus faible de la gamme posologique puisque, bien souvent, cette population de patients est atteinte d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, présente des affections concomitantes ou reçoit d’autres médicaments.

2 Contre-indications

KADIAN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

KADIAN est aussi contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à d’autres analgésiques opioïdes; • Patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée

  (p. ex., occlusion intestinale, sténoses) ou toute maladie/affection qui nuit au transit intestinal (p. ex., tout type d’iléus);

• Patients chez lesquels un abdomen aigu est soupçonné;
• Patients atteints de douleurs légères, intermittentes ou de courte durée pouvant être soulagées par d’autres analgésiques;
• Pour la prise en charge de la douleur aiguë;
• Patients atteints d’asthme aigu ou d’une autre bronchopneumopathie obstructive ou présentant un état de mal asthmatique;
• Patients présentant une dépression respiratoire aiguë, un taux sérique élevé de gaz carbonique et un cœur pulmonaire;
• Patients présentant un alcoolisme aigu ou un delirium tremens et ceux atteints de troubles convulsifs;
• Patients présentant une dépression grave du système nerveux central (SNC), une pression intracrânienne ou céphalorachidienne élevée ou une blessure à la tête; • Patients présentant une psychose toxique et une cyphoscoliose grave;

• Patients prenant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) (ou en ayant pris dans les

  14 jours qui précèdent);

• Femmes qui allaitent, sont enceintes ou en cours de travail ou d’accouchement (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7 Mises en garde et précautions). • Patients qui consomment de l’alcool ou prennent tout médicament contenant de l’alcool.

  L’ingestion concomitante de KADIAN et d’alcool peut entraîner une augmentation rapide des concentrations plasmatiques de cet opiacé pouvant être mortelle, même chez les patients tolérants aux opioïdes;

• Patients présentant des arythmies cardiaques.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Limites d’utilisation : En raison des risques de dépendance, d’abus et de mésusage liés à l’emploi d’opioïdes, et ce, même aux doses recommandées, et parce que les risques de surdose et de décès sont plus importants avec les opioïdes à libération prolongée, KADIAN ne doit être utilisé que chez les patients non répondants ou intolérants aux autres options thérapeutiques (soit les analgésiques non opioïdes) ou chez lesquels ces options ne permettent pas une prise en charge adéquate de la douleur (p. ex., les opioïdes à libération immédiate; voir 4 Posologie et administration).
• Dépendance, abus et mésusage : KADIAN est associé à des risques de dépendance aux opioïdes, d’abus et de mésusage pouvant occasionner une surdose et la mort. Avant de prescrire KADIAN, les risques de chaque patient doivent être évalués et une surveillance régulière doit être effectuée auprès de tous les patients afin de repérer ces comportements ou états (voir 7 Mises en garde et précautions). Pour contrer le vol et le mésusage, KADIAN doit être entreposé en lieu sûr.

• Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital :

  SURDOSE

  Une dépression respiratoire grave menaçant le pronostic vital ou entraînant la mort peut survenir avec l’emploi de KADIAN. Les enfants exposés in utero ou par le lait maternel sont à risque de présenter une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital à la naissance ou pendant l’allaitement. Il faut surveiller les signes de dépression respiratoire chez les patients, en particulier durant l’instauration de KADIAN ou après une augmentation de la dose. Il faut donner aux patients l’instruction d’avaler les capsules de KADIAN entières ou d’en saupoudrer le contenu sur de la compote de pommes ou du pudding et d’avaler immédiatement sans mâcher. Le fait de couper, de casser, d’écraser, de mâcher ou de dissoudre KADIAN peut entraîner la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de sulfate de morphine (voir 7 Mises en garde et précautions). De plus, il faut informer les patients des dangers liés à la prise d’opioïdes, notamment du risque de surdose fatale.

• Exposition accidentelle : La consommation accidentelle d’une seule dose de KADIAN peut causer, surtout chez les enfants, une surdose de morphine mortelle (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut, afin d’obtenir les directives sur la façon adéquate de se débarrasser du produit).
• Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes : Une utilisation prolongée de KADIAN durant la grossesse risque d’entraîner un syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes qui peut mettre la vie du nouveau-né en danger (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Interaction avec l’alcool : L’ingestion concomitante de KADIAN et d’alcool doit être évitée, car elle peut être associée à des effets additifs dangereux entraînant des lésions graves ou la mort (voir 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

• Risques de l’utilisation concomitante avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC :

  L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, une hypotension, un coma et la mort (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec d’autres dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool] et 9.4 Interactions médicament-médicament).

  • Réserver la prescription concomitante de KADIAN et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.
  • Limiter les doses et la durée au minimum requis.
  • Surveiller étroitement les patients pour détecter des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Il y a un risque d’effet indésirable fatal ou non fatal inhérent à toutes les doses d’opioïdes. Ce risque augmente avec l’augmentation de la dose. Pour la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse ou dans un contexte autre que palliatif, il est recommandé de ne pas dépasser une dose de 90 mg de KADIAN. Il faut évaluer le risque chez chaque patient avant de lui prescrire KADIAN, car la probabilité de présenter des effets indésirables graves peut dépendre du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur et du niveau de tolérance propre au patient. De plus, l’intensité de la douleur doit être évaluée de façon courante pour confirmer la dose appropriée et la nécessité de poursuivre l’utilisation de KADIAN (voir 4 Posologie et administration, Ajustement ou réduction de la dose).

• KADIAN ne doit être utilisé que chez les patients non répondants ou intolérants aux autres options thérapeutiques (p. ex., les analgésiques non opioïdes) ou chez lesquels ces options ne permettent pas une prise en charge adéquate de la douleur (p. ex., les opioïdes à libération immédiate). • KADIAN doit être avalé en entier; le fait d’écraser, de mâcher ou de dissoudre les capsules de

  KADIAN peut causer la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de sulfate de morphine (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Les capsules de KADIAN doivent être administrées une fois par jour (toutes les 24 heures).

Pour déterminer la dose initiale de KADIAN, on devrait prendre en compte les facteurs suivants :

i. la dose totale quotidienne, la puissance et les caractéristiques des analgésiques opioïdes précédents (p. ex., agonistes purs ou agonistes-antagonistes mixtes);

ii. la fiabilité de l’estimation de la puissance relative du médicament, utilisée pour calculer la dose de morphine requise (les estimations de la puissance d’un médicament varient selon la voie d’administration);

iii. le degré de tolérance aux opioïdes;

iv. l’état général et clinique du patient;

v. le type et la gravité de la douleur.

Les besoins individuels varient considérablement selon la taille et le poids du patient, l’intensité de la douleur et les antécédents analgésiques du patient.

Les malades âgés de plus de 50 ans ont tendance à requérir des doses de morphine beaucoup plus faibles que des individus plus jeunes. Chez les personnes âgées ou affaiblies et chez celles qui présentent une insuffisance respiratoire ou une diminution significative de la fonction rénale, on réduira la dose initiale de moitié par rapport à la dose habituellement recommandée.

L’utilisation d’analgésiques opioïdes dans le soulagement de la douleur chronique, y compris la douleur causée par le cancer, ne devrait représenter qu’une partie de l’approche globale visant à traiter la douleur. Cette démarche doit comprendre également d’autres modes de traitement ou traitements médicamenteux, des mesures non médicamenteuses et un soutien psychosocial.

Si des effets opioïdes excessifs surviennent tôt dans l’intervalle entre les doses, on veillera à réduire la dose suivante. Si un tel ajustement conduit à une analgésie inadéquate, à savoir, si un accès de douleur transitoire se manifeste, on pourra donner une dose supplémentaire d’un analgésique à action brève. Si des accès de douleur transitoire surviennent de façon répétitive à la fin de chaque intervalle posologique, c’est généralement l’indication qu’il faut augmenter la dose et non la fréquence d’administration. Toutefois, on pourra si nécessaire administrer KADIAN plus fréquemment qu’aux 24 heures. L’intervalle entre les doses de KADIAN ne devrait pas être réduit en dessous de 12 heures. Avec l’expérience, on pourra faire des ajustements afin d’obtenir un équilibre approprié entre le soulagement de la douleur et les effets secondaires causés par les opioïdes.

Pour obtenir des renseignements essentiels sur les aspects importants du traitement de la douleur causée par le cancer, le lecteur pourra, s’il le désire, consulter les ouvrages de référence suivants :

Paice JA, et al. Management of Chronic Pain in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, vol. 34, no 27, 2016, p. 3 325-3 345.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Adult cancer pain. J Natl Compr Canc Netw. vol. 11, no 8, 2013, p. 992-1 022.

Compte tenu des propriétés d’action prolongée de KADIAN, l’augmentation des doses devrait généralement être espacée de 48 heures.

Lorsque l’ingestion se fait correctement, aucun cas de libération massive de médicament n’a été rapporté chez les patients recevant leur pleine dose quotidienne de morphine aux 24 h dans les diverses études portant sur l’état d’équilibre.

Utilisation de KADIAN comme analgésique opioïde initial : Il n’existe pas d’évaluation systématique de KADIAN en tant qu’analgésique opioïde initial dans le traitement de la douleur. Étant donné qu’il est parfois plus difficile d’effectuer l’ajustement posologique d’une préparation de morphine à libération contrôlée chez un patient, on conseille habituellement de commencer le traitement en utilisant une préparation à libération immédiate.

Pour les patients déjà traités par des opioïdes, on tiendra compte des recommandations posologiques suivantes :

Conversion à KADIAN à partir d’une préparation orale de morphine à libération immédiate : On peut administrer KADIAN en remplacement d’une préparation orale de morphine à libération immédiate. Les patients recevront la dose quotidienne totale de morphine sous forme de capsules de KADIAN, en suivant un schéma posologique toutes les 24 heures. La dose sera ensuite ajustée selon les besoins.

La première dose de KADIAN devrait être prise avec la dernière dose de tout médicament opioïde à libération immédiate, en raison du T_max prolongé observable après l’administration de KADIAN.

Conversion à KADIAN à partir d’une préparation orale de morphine à libération prolongée : On peut administrer KADIAN en remplacement d’une préparation orale de morphine à libération prolongée. Les patients recevront la dose quotidienne totale de morphine sous forme de capsules de KADIAN, en suivant un schéma posologique toutes les 24 heures, au moment prévu de la dose de morphine suivante.

Conversion à KADIAN à partir de morphine parentérale ou d’un autre opioïde parentéral ou oral : Si KADIAN est administré comme préparation orale initiale de morphine, on portera un soin particulier au processus de conversion. À cause de l’incertitude qui règne sur la variation entre les individus dans les estimations relatives de la puissance opioïde et de la tolérance croisée, les schémas posologiques initiaux devraient être prudents; en d’autres termes, on préférera une sous-estimation des besoins de morphine orale aux 24 heures à une surestimation de ces derniers. On procédera donc à une estimation prudente des doses initiales individuelles de KADIAN.

Les estimations de la puissance relative des opioïdes ne sont qu’approximatives et dépendent de la voie d’administration, des différences individuelles, et, possiblement, de l’affection médicale du patient.

Par conséquent, il est difficile de recommander une règle fixe pour effectuer une conversion directe à KADIAN chez les patients. Pour ce faire, les points suivants devront être pris en compte :

Rapport morphine parentérale/orale : Les estimations de la puissance de la morphine orale par rapport à la morphine parentérale varient. Certains spécialistes estiment qu’une dose de morphine orale représentant seulement deux à trois fois la dose quotidienne de morphine parentérale serait suffisante pour un traitement de longue durée.

Substitution d’autres opioïdes parentéraux ou oraux à la morphine orale : En l’absence de données sur ce genre de substitutions analgésiques, il est impossible de faire des recommandations spécifiques. On conseille aux médecins de se référer à des données publiées sur la puissance relative, en gardant à l’esprit que de telles proportions ne sont qu’approximatives (voir Tableau 1). En général, il est plus sûr de sous-estimer la dose quotidienne de KADIAN requise et de se fier à l’administration d’un supplément ad hoc, en cas d’analgésie inadéquate.

Les rapports de conversion entre les opioïdes sont soumis à des variations des paramètres cinétiques qui dépendent de facteurs génétiques ou d’autres facteurs. Lorsque l’on passe d’un opioïde à un autre, il faut envisager de diminuer la dose calculée de 25 à 50 % pour réduire au minimum le risque de surdosage. On peut ensuite augmenter la dose, au besoin, pour atteindre la dose d’entretien appropriée.

Tableau 1 – Tableau de conversion des opioïdes^a

*** La dose quotidienne maximale de tramadol est de 300 mg à 400 mg selon la formulation. a. Adapté de l’édition 2017 des Lignes directrices canadiennes relatives à l’utilisation des opioïdes pour le traitement de la douleur chronique non cancéreuse. McMaster University; 2017 b. DEM : dose équivalente de morphine

Conversion de KADIAN à d’autres préparations orales de morphine à libération contrôlée : KADIAN n’est pas bioéquivalent à d’autres préparations de morphine à libération contrôlée. La conversion de KADIAN à la même dose quotidienne d’autres préparations de morphine à libération contrôlée peut conduire à un changement initial dans l’état clinique du patient; une surveillance étroite du malade est recommandée.

Conversion de KADIAN à des opioïdes parentéraux : Lorsqu’on fait passer un patient de KADIAN à des opioïdes parentéraux, le mieux est de tenir pour acquis que la puissance parentérale est élevée par rapport à la puissance orale. NOTEZ QU’IL S’AGIT DE LA STRATÉGIE OPPOSÉE À CELLE UTILISÉE LORSQUE LA CONVERSION SE FAIT D’UNE PRÉPARATION PARENTÉRALE À UNE PRÉPARATION ORALE. DANS LES DEUX CAS CEPENDANT, LE BUT EST D’ESTIMER LA NOUVELLE DOSE DE FAÇON PRUDENTE. Par exemple, pour estimer la dose de morphine requise sur 24 heures pour un usage par voie intramusculaire (IM), on pourrait utiliser une conversion de 1 mg de morphine IM pour chaque 6 mg de morphine sous forme de KADIAN. La dose IM de 24 heures devrait par conséquent être divisée par 6 et administrée toutes les 4 heures. Une telle approche est recommandée, car elle risque moins de causer une surdose. Toutefois, dans le cas d’un usage prolongé, l’expérience clinique indique que cette proportion est 2-3:1 et un ajustement posologique individuel est recommandé (p. ex., 20-30 mg de morphine orale ou rectale équivaut à 10 mg de morphine parentérale).

Les analgésiques opioïdes ne soulagent pas efficacement la douleur dysesthésique, les névralgies post-zostériennes, les douleurs lancinantes, les douleurs liées à l’activité, et certaines formes de maux de tête. Cela ne veut pas dire que les patients atteints de cancer avancé et souffrant de ce type de douleurs ne devraient pas être traités par des analgésiques opioïdes. Toutefois, il peut être nécessaire d’orienter ces malades en spécialité dès le début pour d’autres types de traitement de la douleur. Une douleur sans nociception ne répond généralement pas aux opioïdes.

Ajustement de la dose : L’ajustement de la dose est la clé du succès d’un traitement par la morphine. Une optimisation appropriée des doses basée sur le soulagement de la douleur individuelle doit viser l’administration régulière de la plus faible dose de morphine qui empêche le patient de souffrir en tout temps. Les ajustements posologiques doivent reposer sur la réponse clinique du patient. Chez certains, des doses plus élevées peuvent être justifiées pour couvrir des périodes d’activité physique.

En raison des propriétés de libération prolongée de KADIAN, on devrait généralement espacer ces ajustements posologiques de 48 heures. Si des augmentations de doses se révèlent nécessaires, elles doivent être proportionnellement plus importantes à une dose plus faible (en pourcentage de la dose précédente) que lorsqu’on ajuste une dose plus élevée.

Ajustement ou réduction de la dose : Une dépendance physique avec ou sans dépendance psychologique tend à se produire avec l’administration prolongée d’opioïdes, y compris KADIAN. Des symptômes de sevrage (manque) peuvent apparaître à la suite d’un arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre les suivants : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausée, nervosité ou agitation, rhinorrhée, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, perturbation du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements.

Pendant les deux ou trois premiers jours de soulagement efficace de la douleur, le patient peut somnoler ou dormir pendant des périodes prolongées. On risque d’interpréter à tort ces symptômes comme l’effet d’une dose excessive d’analgésique plutôt que comme le premier signe de soulagement chez un patient épuisé par la douleur. On maintiendra donc la dose pendant au moins trois jours avant une réduction éventuelle, à condition que la sédation ne soit pas excessive ou associée à un état d’instabilité et à des symptômes de confusion, et que l’activité respiratoire ainsi que les autres signes vitaux soient adéquats. Si une sédation excessive persiste, on en cherchera la ou les causes. Parmi les causes possibles, on peut citer : prise concomitante de sédatifs, insuffisance hépatique ou rénale, insuffisance respiratoire exacerbée, administration d’une dose plus élevée que celle tolérée par un patient âgé ou patient plus gravement malade que l’on ne le croyait. Si une réduction de la dose s’avère nécessaire, on pourra l’augmenter de nouveau prudemment après deux ou quatre jours, s’il est évident que la douleur n’est pas bien maîtrisée.

À la suite du soulagement efficace d’une douleur grave, on tentera périodiquement de réduire la dose de l’opioïde. Une diminution de la dose ou une interruption complète du traitement est réalisable dans le cas d’un changement physiologique ou de l’état mental du patient. Il faut sevrer progressivement les patients qui suivent un traitement prolongé s’ils n’ont plus besoin du médicament pour soulager leur douleur. Chez les patients adéquatement traités par analgésiques opioïdes et soumis à un sevrage progressif du médicament, ces symptômes sont habituellement légers (voir 7 Mises en garde et précautions). La diminution progressive de la dose doit être personnalisée et réalisée sous supervision médicale.

Il faut informer le patient que réduire la dose d’opioïdes et/ou arrêter le traitement par les opioïdes diminue sa tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être réinstauré, le patient doit commencer par prendre la dose la plus faible et l’augmenter par la suite pour éviter une surdose.

Gériatrie (> 65 ans):

En général, la prudence est de mise lors du choix de la dose destinée à la population gériatrique. Il faut habituellement commencer par la dose la plus faible de la gamme posologique puisque, bien souvent, cette population de patients est atteinte d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, présente des affections concomitantes ou reçoit d’autres médicaments (voir 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

4.2.1 Arrêt du traitement

Une interruption brusque ou une réduction rapide de la dose chez une personne physiquement dépendante aux opioïdes peut entraîner des symptômes de sevrage aigus et une douleur non contrôlée (voir 7 Mises en garde et précautions, Dépendance, tolérance et risque d’abus). Ces symptômes peuvent inciter le patient à rechercher d’autres sources d’opioïdes licites ou illicites. Chez un patient physiquement dépendant, les opioïdes ne doivent pas être interrompus de façon abrupte, mais plutôt retirés progressivement par une réduction lente de la dose. Les facteurs à considérer lors de la décision d’interrompre le traitement ou d’en réduire la dose comprennent la posologie et la durée du traitement par un opioïde, le type de douleur traité ainsi que les caractéristiques physiques et psychologiques du patient. Une approche multimodale de la prise en charge de la douleur devrait être mise en place avant d’amorcer une réduction progressive du traitement par un analgésique opioïde. Pendant la période de réduction de la dose, les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier et bénéficier d’un soutien pour gérer toute augmentation de la douleur, toute détresse psychologique ou tout symptôme de sevrage.

Il n’existe aucun calendrier de réduction standard qui convienne à tous les patients; un plan individualisé est nécessaire. En général, la réduction de la dose ne devrait pas dépasser 10 % à 25 % toutes les 2 à 4 semaines. Si le patient éprouve une augmentation de la douleur ou des symptômes de sevrage aigus, il peut être nécessaire de revenir à la dose précédente et de la maintenir jusqu’à ce que l’état du patient se stabilise, avant de poursuivre avec une réduction plus graduelle.

Lors de l’arrêt des opioïdes chez des patients chez qui un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes est soupçonné, il est recommandé d’envisager un traitement pharmacologique de la dépendance et/ou une orientation vers un spécialiste.

Il faut avertir le patient que la réduction de la dose d’opioïde et/ou l’arrêt de traitement par un opioïde réduiront sa tolérance à ce médicament. Si le traitement doit être repris, le patient doit l’entreprendre à la dose la plus faible puis l’augmenter graduellement pour éviter une surdose.

4.4 Administration

KADIAN doit être avalé entier; le fait d’écraser, de mâcher ou de dissoudre les capsules de KADIAN peut causer la libération et l’absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle de sulfate de morphine (voir 7 Mises en garde et précautions).

Pour les patients ayant de la difficulté à avaler, on peut ouvrir les capsules de KADIAN et administrer les granules à libération prolongée de la façon suivante :

Saupoudrer les granules en petite quantité sur des aliments de consistance molle (yogourt, compote de pommes ou confiture). Le mélange devra être pris dans les 30 minutes qui suivent. On ne doit ni mâcher ni écraser les granules, et le patient doit se rincer la bouche, afin de s’assurer que tous les granules ont bien été avalés.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être prise aussitôt que possible. Toutefois, s’il est presque temps de prendre la prochaine dose, il faut sauter la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps. Si plusieurs doses sont oubliées, les patients doivent communiquer avec leur médecin.

5 Surdose

Symptômes : Une surdose grave de morphine peut se caractériser par une dépression respiratoire (diminution de la fréquence et/ou du volume respiratoire, respiration de Cheyne-Stokes, cyanose), une somnolence extrême progressant vers un état de stupeur ou le coma, des étourdissements, une confusion, une pneumonie par aspiration, une rhabdomyolyse évoluant en insuffisance rénale, une hypotonie, une peau moite et froide, une leucoencéphalopathie toxique, une leucoencéphalopathie post-hypoxique retardée, une hypoglycémie, la construction des pupilles, et parfois de la bradycardie et de l’hypotension. Les pupilles en pointe d’aiguille (micropupilles) sont un signe de surdose narcotique, mais ne sont pas pathognomoniques (par exemple, des lésions pontiques d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats semblables). Une mydriase marquée plutôt qu’un myosis peut accompagner l’hypoxie dans le contexte d’une surdose de morphine. Une surdose grave peut provoquer une apnée, un collapsus circulatoire, un arrêt cardiaque et la mort.

Traitement : Il convient tout d’abord de procéder au rétablissement des voies aériennes supérieures du patient et à la mise en place d’une ventilation assistée ou contrôlée. Un antagoniste pur des opioïdes, le chlorhydrate de naloxone, est un antidote spécifique de la dépression respiratoire causée par une surdose d’opioïdes. On devrait administrer de la naloxone. Toutefois, étant donné la brièveté relative de son action, on surveillera attentivement le patient jusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie de façon certaine. KADIAN continuera à se libérer et à s’ajouter à la charge de morphine sur des périodes plus longues que l’action d’une dose unique d’un antagoniste, et l’on modifiera le traitement du surdosage de morphine en conséquence. Si la réponse à la naloxone est sous-optimale ou n’est pas soutenue, on pourra administrer de la naloxone additionnelle au besoin, afin de maintenir la vigilance du patient et sa fonction respiratoire. On ne dispose pas d’information sur la dose cumulative de naloxone susceptible d’être administrée en toute sécurité.

On ne devrait pas administrer de naloxone en l’absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage de morphine. La naloxone devrait être administrée avec prudence aux personnes qui présentent une dépendance physique connue ou soupçonnée à KADIAN. Le cas échéant, un renversement soudain ou complet des effets opioïdes risque de précipiter l’apparition d’un syndrome aigu de sevrage, dont la gravité dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l’antagoniste administré. S’il s’avère nécessaire de traiter une dépression respiratoire grave chez un patient physiquement dépendant, on administrera l’antagoniste avec une extrême prudence et à des doses inférieures aux doses usuelles de l’antagoniste.

Des mesures de soutien (incluant l’oxygène, les vasopresseurs) devraient être utilisées tel qu’indiqué dans le traitement du choc circulatoire et de l’œdème pulmonaire qui accompagnent une dose excessive. L’arrêt cardiaque ou l’arythmie peuvent nécessiter un massage cardiaque ou la défibrillation.

Une aspiration gastrique peut s’avérer nécessaire, car elle peut être utile pour enlever toute quantité de médicament non absorbé par l’organisme, surtout s’il y a eu administration d’une préparation à libération prolongée.

La toxicité de la morphine peut être le résultat d’un surdosage, mais en raison de la grande variation de sensibilité aux opioïdes existant d’un individu à l’autre, il est difficile d’évaluer la dose exacte d’un opioïde, quel qu’il soit, qui est toxique ou létale. Les effets toxiques de la morphine ont tendance à être masqués par la présence de douleur ou par la tolérance. On sait que des patients recevant un traitement prolongé par la morphine ont pris plus de 3 000 mg/jour sans pour autant présenter d’effets toxiques apparents.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Les capsules de KADIAN contiennent des granules blanc crème à brun clair d’hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à libération prolongée enrobés de polymère, et sont offertes en cinq teneurs :

• Hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à 10 mg : Capsule de taille 4, coiffe transparente portant l’inscription K10 et corps transparent portant une bande noire. Présenté dans un flacon de plastique blanc contenant 100 capsules.
• Hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à 20 mg : Capsule de taille 4, coiffe transparente portant l’inscription K20 et corps transparent portant deux bandes noires. Présenté dans un flacon de plastique blanc contenant 100 capsules.
• Hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à 50 mg : Capsule de taille 2, coiffe transparente portant l’inscription K50 et corps transparent portant trois bandes noires. Présenté dans un flacon de plastique blanc contenant 100 capsules.
• Hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à 100 mg : Capsule de taille 0, coiffe transparente portant l’inscription K100 et corps transparent portant quatre bandes noires. Présenté dans un flacon de plastique blanc contenant 50 capsules.
• Hémisulfate de morphine 2,5-hydraté à 200 mg : Capsule de taille 000, coiffe transparente portant l’inscription K200 et corps transparent sans inscription. Présenté dans des flacons de plastique blanc contenant 50 capsules et 100 capsules, respectivement.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Le sulfate de morphine, un opioïde synthétique, est une substance contrôlée inscrite à l’annexe I de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances (LRCDAS). Des mesures de sécurité appropriées doivent être mises en place pour protéger les stocks de morphine contre le détournement.

KADIAN est destiné à l’usage des patients qui nécessitent plusieurs jours de traitement continu par un analgésique opioïde puissant.

Comme avec tout médicament opioïde puissant, il est de la plus haute importance d’ajuster individuellement le schéma posologique de KADIAN, en tenant compte des traitements analgésiques

antérieurs du patient. Bien qu’il soit impossible de donner la liste de tous les facteurs qui entrent dans le choix de la dose initiale de KADIAN, on veillera à respecter les points énumérés dans la section 4 Posologie et administration.

Appareil cardiovasculaire

Effet hypotenseur

Comme tous les analgésiques opioïdes, KADIAN peut provoquer une hypotension grave chez un individu dont la capacité à maintenir une pression artérielle suffisante est déjà compromise par un volume sanguin réduit, ou par l’administration concomitante de médicaments comme des phénothiazines ou des anesthésiques généraux (voir 9 Interactions médicamenteuses). Chez les patients ambulatoires, KADIAN peut provoquer une hypotension orthostatique.

Comme tous les analgésiques opioïdes, KADIAN doit être administré avec prudence aux patients en choc circulatoire, car la vasodilatation produite par le médicament peut réduire davantage le débit cardiaque et la pression artérielle.

Appareil digestif

Dysfonction œsophagienne induite par les opioïdes

Des cas de dysfonction œsophagienne induite par les opioïdes ont été rapportés chez des patients prenant des opioïdes à long terme. Le risque de dysfonction œsophagienne induite par les opioïdes semble augmenter avec la dose et la durée d’utilisation des opioïdes, mais peut survenir dans les semaines ou les mois suivant l’instauration du traitement opioïde. Les symptômes œsophagiens les plus fréquemment observés sont la dysphagie, le reflux gastro-œsophagien et la douleur thoracique. Les patients présentaient des résultats de manométrie œsophagienne haute révélant des anomalies spastiques et/ou obstructives.

Motilité gastro-intestinale

Il a été démontré que les opioïdes, y compris KADIAN, réduisent la motilité intestinale. KADIAN peut compliquer l’établissement du diagnostic ou l’évaluation de l’évolution clinique chez les patients atteints d’affections abdominales aiguës et est également contre‑indiqué chez les patients présentant une obstruction intestinale possible ou un ralentissement du transit intestinal (voir 2 Contre-indications, 8 Effets indésirables, 10 Pharmacologie clinique).

Appareil respiratoire

Dépression respiratoire

Des cas de dépression respiratoire grave menaçant le pronostic vital ou entraînant la mort ont été signalés avec l’emploi des opioïdes, même lorsque ces opioïdes sont utilisés selon les recommandations. Lorsqu’elle n’est pas diagnostiquée et traitée immédiatement, la dépression respiratoire liée à l’usage d’opioïdes peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. La rétention de gaz carbonique (CO₂) découlant de la dépression respiratoire liée aux opioïdes peut exacerber l’effet sédatif de ces mêmes opioïdes. Même si une dépression respiratoire grave menaçant le pronostic vital ou entraînant la mort peut survenir en tout temps lors de la prise de KADIAN, le risque s’avère plus important à l’instauration du traitement ou après une augmentation de la dose. De ce fait, il faut surveiller étroitement les signes de dépression respiratoire chez les patients durant l’instauration de KADIAN ou après une augmentation de la dose.

Afin de réduire le risque de dépression respiratoire, il est impératif de sélectionner et d’ajuster correctement la dose de KADIAN (voir 4 Posologie et administration). Lorsque KADIAN est substitué à un autre opioïde, choisir une dose trop élevée lors de la conversion peut se solder par une surdose mortelle dès la première administration.

Apnée du sommeil

Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnée du sommeil (y compris l’apnée centrale du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. Il faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil pré-existante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doivent être considérés, si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Syndrome thoracique aigu chez les patients atteints de dépranocytose

En raison d’une association possible entre le syndrome thoracique aigu et l’utilisation de morphine chez les patients atteints de dépranocytose qui reçoivent de la morphine pour traiter une crise vaso-occlusive, il est justifié d’exercer une surveillance étroite des symptômes du syndrome thoracique aigu.

Conduite et utilisation de machines

La prudence est de mise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

La morphine peut affaiblir les capacités mentales ou physiques nécessaires à certaines activités potentiellement dangereuses, comme conduire une automobile ou faire fonctionner des machines. Il faut donc mettre les patients en garde. Les patients doivent également être avertis des effets additifs de la morphine prise en association avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris les autres opioïdes, les phénothiazines, les sédatifs, les sédatifs-hypnotiques et l’alcool (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Considérations périopératoires

Chordotomie

Les patients chez qui une chordotomie ou un autre type d’interruption des voies de transmission de la douleur est prévue ne doivent pas recevoir KADIAN dans les 24 heures suivant l’intervention.

Chirurgie des voies biliaires

Les analgésiques opioïdes, y compris KADIAN, doivent être utilisés avec prudence chez les patients devant subir une chirurgie des voies biliaires, car ils peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi (voir 2 Contre‑indications).

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Comme dans le cas des autres opioïdes, l’administration répétée de KADIAN peut entraîner l’apparition d’une tolérance, d’une dépendance physique et d’un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO), et il existe une possibilité d’apparition d’une psychodépendance.

La dépendance physique et la tolérance témoignent de la neuroadaptation des récepteurs opioïdes à une exposition prolongée à un opiacé et se distinguent de l’abus et de la toxicomanie. Puisqu’une tolérance et une physicodépendance peuvent se développer à la suite d’une administration répétée d’opioïdes, ces signes ne peuvent prouver en eux-mêmes la présence d’un abus ou d’une toxicomanie.

L’abus ou le mésusage de la morphine peut entraîner une surdose et/ou la mort. Le risque de développer un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO) est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l’usage de substances (y compris un trouble lié à la consommation d’alcool), chez les personnes qui consomment actuellement du tabac ou chez celles ayant des antécédents personnels d’autres troubles de santé mentale (par exemple, dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité).

Il faut surveiller les patients pour détecter les signes de comportements de recherche de médicaments (par exemple, demandes de renouvellement trop précoces). Cela comprend l’examen de l’utilisation concomitante d’opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Chez les patients présentant des signes et symptômes de trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO), il est recommandé d’envisager une orientation vers un spécialiste en toxicomanie.

Si le traitement de la dépendance physique s’avère nécessaire chez des patients qui prennent KADIAN, une désintoxication peut être effectuée par une réduction graduelle de la posologie. Les troubles gastro-intestinaux et la déshydratation doivent recevoir un traitement approprié.

Il faut sevrer progressivement les patients qui suivent un traitement prolongé s’ils n’ont plus besoin du médicament pour soulager leur douleur. Des symptômes de sevrage peuvent se produire à l’arrêt brusque de la morphinothérapie ou à l’administration d’un antagoniste des opioïdes (Voir 4 Posologie et administration, Ajustement ou réduction de la dose.) Parmi les symptômes qui peuvent être associés au sevrage brusque d’un analgésique opioïde figurent les suivants : courbatures, diarrhée, chair de poule, perte d’appétit, nausée, nervosité ou agitation, anxiété, rhinorrhée, éternuements, tremblements ou frissons, crampes d’estomac, tachycardie, perturbation du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration, palpitations, fièvre inexpliquée, faiblesse et bâillements (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Un arrêt brusque ou une réduction soudaine de la dose après un usage prolongé peuvent provoquer des symptômes de sevrage. Le syndrome de sevrage aux agonistes opioïdes se manifeste au cours des 24 premières heures par certains ou tous les symptômes suivants : agitation, larmoiement, rhinorrhée, bâillements, transpiration, chair de poule, sommeil agité ou « yen sleep » et mydriase. Ces symptômes augmentent souvent en gravité et, au cours des 72 heures suivantes, peuvent s’accompagner des autres symptômes suivants d’intensité croissante : irritabilité, anxiété, faiblesse, mouvements brefs et saccadés, spasmes musculaires, mouvements de coups de pied, mal de dos intense, douleurs à l’abdomen et aux jambes, crampes abdominales et musculaires, bouffées de chaleur, sensation de froid, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, spasmes intestinaux, diarrhée, coryza et éternuements à répétition, ainsi que d’une élévation de la température du corps, de la pression artérielle, de la fréquence respiratoire et du rythme cardiaque. À cause d’une perte excessive de liquides provoquée par la transpiration abondante, les vomissements et la diarrhée, on observe généralement une perte marquée de poids, une déshydratation, une cétose ainsi que des troubles de l’équilibre acido-basique. Un collapsus cardiovasculaire peut se produire. Les symptômes les plus évidents disparaissent en 5 à 14 jours sans traitement. Il semble toutefois y avoir une phase de sevrage secondaire ou prolongé pouvant aller de 2 à 6 mois, qui se caractérise par de l’insomnie, de l’irritabilité et des douleurs musculaires.

Avec une administration répétée de morphine, une tolérance, faisant que des doses de plus en plus fortes sont requises pour produire le même degré d’analgésie, peut se développer. Il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de KADIAN afin de maintenir un soulagement adéquat de la douleur (voir 4 Posologie et administration).

Toxicomanie, abus et mésusage

KADIAN est associé à des risques d’abus et de mésusage pouvant conduire à une surdose ou à la mort. Par conséquent, KADIAN doit être prescrit et utilisé avec prudence.

Avant de prescrire des opioïdes, une évaluation des risques cliniques de dépendance et d’abus doit être réalisée auprès des patients. Tous les patients traités par des opioïdes doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de repérer tout signe de mésusage ou d’abus.

Les opioïdes, tels que KADIAN, doivent être utilisés avec vigilance chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’abus d’alcool, de drogues et de médicaments sous ordonnance, ainsi que d’autres troubles de santé mentale, y compris, mais sans s’y limiter, la dépression majeure et l’anxiété. Cependant, ce risque d’abus, de dépendance et de mésusage ne doit pas empêcher la prise en charge adéquate de la douleur.

Les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme peuvent être plus à risque de devenir dépendants à KADIAN, à moins de faire preuve d’une prudence et d’une vigilance extrêmes dans son utilisation.

Fonction rénale

Patients atteints d’insuffisance rénale grave

La morphine doit être administrée avec prudence et à une dose réduite aux patients présentant une insuffisance rénale grave.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Patients présentant une insuffisance hépatique

La morphine doit être administrée avec prudence et à une dose réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Dysfonction et spasme du sphincter d’Oddi

KADIAN peut provoquer une dysfonction et un spasme du sphincter d’Oddi, ainsi qu’une augmentation de la pression intrabiliaire. D’autres effets liés aux opioïdes peuvent inclure une diminution des sécrétions biliaires et pancréatiques ou une élévation des taux sériques d’amylase. Par conséquent, KADIAN doit être administré avec prudence chez les patients atteints de pancréatite ou de maladies des voies biliaires. Surveillez les patients présentant une maladie des voies biliaires afin de détecter toute aggravation des symptômes (voir 2 Contre‑indications).

Santé reproductive

• Fonction sexuelle/Fertilité

L’utilisation d’opioïdes à long terme peut être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles, une augmentation de la prolactine et à des symptômes comme une baisse de la libido, une dysfonction érectile, une infertilité, l’impuissance ou l’aménorrhée (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Système endocrinien et métabolisme

Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés en association avec l’utilisation d’opioïdes, plus souvent après une utilisation pour une durée supérieure à un mois. Le tableau clinique de l’insuffisance surrénalienne peut comprendre des symptômes et des signes non spécifiques, notamment les suivants : nausées, vomissements, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissements et pression artérielle faible. Si une insuffisance surrénalienne est soupçonnée, confirmer le diagnostic par des tests diagnostiques aussitôt que possible. Si une insuffisance surrénalienne est diagnostiquée, traiter par des doses physiologiques de corticostéroïdes (corticothérapie substitutive). Sevrer le patient de l’opioïde pour permettre à la fonction surrénalienne de se rétablir et poursuivre la corticothérapie jusqu’au rétablissement de la fonction surrénalienne. D’autres opioïdes peuvent être essayés, car des cas ont été rapportés où un autre opioïde était utilisé sans récidive de l’insuffisance surrénalienne. Les renseignements disponibles ne permettent pas d’identifier des opioïdes en particulier qui seraient plus susceptibles d’être associés à une insuffisance surrénalienne.

Système nerveux

Interactions avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool)

KADIAN doit être utilisé avec prudence et à dose réduite lors de son administration concomitante avec d’autres analgésiques opioïdes, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des sédatifs-hypnotiques, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antihistaminiques, des benzodiazépines, de la gabapentine, de la prégabaline, du baclofène, des antiémétiques à action centrale et d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool. Une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou un décès peuvent résulter de cet usage concomitant. Lorsque de telles associations sont envisagées, une réduction substantielle de la dose de l’un ou des deux agents doit être considérée et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. KADIAN ne doit pas être ingéré avec de l’alcool, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité liée aux médicaments comparativement aux analgésiques opioïdes employés seuls. En raison de propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à ce qu’un risque similaire soit associé à l’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du SNC et d’analgésiques opioïdes (voir 9 Interactions médicamenteuses). Si l’on prend la décision de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïde, il faut prescrire les doses efficaces les plus faibles pour les durées les plus courtes d’utilisation concomitante. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale de benzodiazépine ou d’autre dépresseur du SNC plus faible que celle qui serait indiquée en l’absence d’un traitement préexistant par opioïde et ajuster la dose selon la réponse clinique. Si un analgésique opioïde est instauré chez un patient prenant déjà une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC, prescrire une dose initiale plus faible d’analgésique opioïde et ajuster la dose selon la réponse clinique. Surveiller les patients étroitement pour détecter des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Informer à la fois les patients et les aidants du risque de dépression respiratoire et de sédation lorsque KADIAN est utilisé avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool et des drogues illicites). Informer les patients qu’ils ne doivent pas conduire ni faire fonctionner de machinerie lourde jusqu’à ce que les effets de l’utilisation concomitante d’une benzodiazépine ou d’un autre dépresseur du SNC aient été déterminés. Évaluer chez les patients le risque de troubles de consommation de substances, y compris d’abus et de mésusage des opioïdes, et les avertir du risque de surdose et de mortalité associé à l’utilisation de dépresseurs du SNC supplémentaires, y compris l’alcool et les drogues illicites (voir 9 Interactions médicamenteuses).

KADIAN ne doit pas être ingéré avec de l’alcool, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux, y compris la mort (voir 2 Contre-indications et 8 Effets indésirables, Sédation, et 9 Interactions médicamenteuses).

La douleur grave a un effet antagoniste sur les effets subjectifs et dépresseurs respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent rapidement devenir manifestes.

Blessure à la tête et élévation de la pression intracrânienne

Les effets dépresseurs respiratoires de la morphine avec rétention de gaz carbonique et élévation secondaire de la pression du liquide céphalorachidien peuvent être considérablement accentués en présence d’une blessure à la tête, d’autres lésions intracrâniennes ou d’une pression intracrânienne déjà élevée. La morphine produit des effets qui peuvent masquer les signes neurologiques d’élévations subséquentes de la pression chez les patients atteints d’une blessure à la tête. De ce fait, KADIAN est contre-indiqué chez les patients présentant une grave dépression du SNC, une élévation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne ou une blessure à la tête (voir 2 Contre-indications).

Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes

L’utilisation prolongée d’opioïdes durant la grossesse risque d’entraîner des signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, celui constaté chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital.

Le syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes se définit comme suit : irritabilité, hyperactivité, cycles de sommeil anormaux, pleurs aigus, tremblements, vomissements, diarrhée et absence de gain de poids. Le moment d’apparition, la durée et la gravité du syndrome varient en fonction de l’opioïde utilisé, de sa durée d’utilisation, du moment de la dernière prise par la mère ainsi que de la quantité administrée et de la vitesse d’élimination du produit par le nouveau-né.

L’emploi de KADIAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir 2 Contre-indications).

Utilisation chez les patients présentant des troubles convulsifs ou épileptiques

Le sulfate de morphine contenu dans KADIAN peut aggraver les convulsions chez les patients atteints de troubles convulsifs, et peut induire ou aggraver des crises d’épilepsie dans certains contextes cliniques. Par conséquent, KADIAN ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir 2 Contre-indications).

Hyperalgésie induite par les opioïdes

L’hyperalgésie liée aux opioïdes consiste en une augmentation paradoxale de la perception de la douleur qui se manifeste au cours d’un traitement opioïde, malgré une exposition stable ou accrue à cette substance. Cette réaction diffère de la tolérance, laquelle requiert des doses d’opioïde plus élevées pour obtenir le même effet analgésique ou traiter une douleur récurrente. D’un point de vue clinique, l’hyperalgésie liée aux opioïdes peut être associée à la prise de doses élevées d’un opioïde, à un traitement prolongé par les opioïdes et à l’administration peropératoire d’opioïdes. L’hyperalgésie induite par les opioïdes peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, une douleur plus diffuse que la douleur initiale ou encore par une douleur déclenchée par un stimulus qui est normalement indolore (allodynie) en l’absence de progression d’une maladie. En cas d’hyperalgésie induite par les opioïdes soupçonnée, on doit réduire la dose d’opioïde ou la diminuer graduellement, si possible. Il est raisonnable d’envisager de faire une rotation des opioïdes ou de recourir à des médicaments non opioïdes pour soulager la douleur. Il n’existe actuellement aucun traitement bien établi contre l’hyperalgésie induite par les opioïdes.

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec la morphine, y compris KADIAN, surtout pendant l’utilisation concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitabilité neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (par exemple, anxiété, agitation, hypomanie).

Conformément aux critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, l’un des symptômes suivants est observé :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus inductible ou oculaire.

Si un traitement concomitant par KADIAN et un agent sérotoninergique est cliniquement requis, on recommande une observation étroite du patient, surtout lors de l’instauration du traitement et des augmentations de la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si l’on soupçonne la présence d’une toxicité sérotoninergique, il faut envisager l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques.

7.1 Populations particulières

Groupes vulnérables

KADIAN doit être administré avec prudence et à une dose réduite chez les patients affaiblis; les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave ou une fonction pulmonaire altérée; les patients atteints de la maladie d’Addison; de myxœdème; d’hypothyroïdie; d’hypertrophie de la prostate ou de sténose urétrale (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

7.1.1 Grossesse

Aucune étude portant sur l’action de la morphine sur la reproduction animale n’a été effectuée. On ignore si l’administration de morphine durant la grossesse risque de causer des lésions au fœtus ou d’affecter la fertilité chez l’humain.

L’utilisation prolongée d’opioïdes durant la grossesse risque d’entraîner des signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage aux opioïdes chez l’adulte, celui constaté chez le nouveau-né peut menacer le pronostic vital (voir 7 Mises en garde et précautions, Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes).

L’emploi de KADIAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir 2 Contre-indications).

7.1.2 Allaitement

Travail, accouchement et allaitement

KADIAN est contre-indiqué pendant le travail, l’accouchement, la grossesse et l’allaitement. Le sulfate de morphine peut traverser la barrière placentaire et est aussi excrété dans le lait maternel. Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital peut se produire chez le nourrisson si des opioïdes sont administrés à la mère. Il faut avoir à sa disposition immédiate de la naloxone, un médicament qui contre les effets des opioïdes, lorsque KADIAN est utilisé dans cette population.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants < 18 ans : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (< 65 ans) :

KADIAN doit être administré avec précaution et à doses réduites chez les patients âgés (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables causés par la morphine sont essentiellement les mêmes que ceux que l’on observe avec les autres analgésiques opioïdes oraux et parentéraux. Ils comprennent les risques majeurs suivants : dépression respiratoire, apnée et à un degré moindre, dépression circulatoire, arrêt respiratoire, choc et arrêt cardiaque.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : constipation, étourdissements, dysphorie, euphorie, sensation d’avoir la tête qui tourne, nausée, sédation, transpiration et vomissements.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sédation :

La plupart des patients recevant de la morphine éprouvent d’abord une sensation de somnolence. Cet effet disparaît habituellement au bout de trois à cinq jours et n’est pas inquiétant à moins qu’il ne soit excessif ou ne s’accompagne d’instabilité ou de confusion. Une sédation excessive ou persistante devrait être suivie de près. Les facteurs à considérer sont les médicaments sédatifs concomitants, la présence d’une insuffisance hépatique ou rénale, une insuffisance respiratoire exacerbée, la tolérance à la dose utilisée surtout chez les patients âgés, la gravité de la maladie et l’état général du patient. Si après une réduction de la dose de KADIAN la douleur n’est pas contrôlée de façon adéquate, on augmentera de nouveau prudemment la dose après quelques jours.

Étourdissements et instabilité :

Ces symptômes peuvent être associés à une hypotension orthostatique provoquée par la morphine, particulièrement chez les patients âgés ou affaiblis. On prendra soin d’ajuster la posologie selon les besoins individuels, mais à cause de la clairance réduite, la posologie peut s’avérer plus faible chez les patients âgés de plus de 50 ans.

Nausées et vomissements :

Les nausées et les vomissements sont courants après l’administration de doses uniques de morphine, mais peuvent également constituer un des premiers effets indésirables d’un traitement régulier aux opioïdes. La prescription d’un antiémétique adéquat devrait être envisagée. La fréquence des nausées et des vomissements diminue généralement en l’espace d’une semaine environ, mais peut persister à cause d’une stase gastrique provoquée par les opioïdes.

Constipation :

La plupart des patients présentent une constipation lorsqu’ils prennent des opioïdes de façon prolongée. Certains patients, particulièrement les patients âgés, affaiblis ou alités, peuvent présenter un fécalome. Les patients doivent être avertis en conséquence et les laxatifs, émollients et autres traitements appropriés doivent être entrepris au début d’un traitement aux opioïdes.

Effets cardiovasculaires :

• Bradycardie
• Frissons
• Évanouissement
• Bouffées vasomotrices
• Hypertension
• Hypotension
• Palpitations
• Syncope
• Tachycardie

Troubles du système nerveux :

• Agitation
• Altérations de l’humeur (nervosité, appréhension, dépression, sentiments de flottement) • Symptômes de confusion et, occasionnellement, hallucinations • Désorientation
• Étourdissements
• Dysphorie
• Dyspnée
• Euphorie
• Maux de tête
• Hypothermie
• Augmentation de la pression intracrânienne • Insomnie
• Rigidité musculaire
• Paresthésie
• Convulsions
• Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique • Tremblements
• Manque de coordination des mouvements musculaires • Faiblesse

Effets gastro-intestinaux :

• Anorexie
• Colique biliaire
• Colique
• Constipation
• Bouche sèche
• Laryngospasme
• Altérations du goût

Effets génito-urinaires :

• Réduction de la libido ou de la vigueur sexuelle • Rétention urinaire ou retard mictionnel

Effets endocriniens :

• Déficit androgénique
• Un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique caractérisé par une hyponatrémie secondaire à la diminution de l’excrétion d’eau libre peut survenir (la surveillance des électrolytes peut être nécessaire).

Perturbations de la vision :

• Vision trouble
• Diplopie
• Myosis
• Nystagmus

Effets dermatologiques :

• Diaphorèse
• Œdème
• Autres éruptions cutanées
• Prurit
• Urticaire

Syndrome de sevrage (manque) :

L’usage prolongé d’analgésiques opioïdes peut entraîner le développement d’une dépendance physique. Un syndrome de manque peut être précipité si l’on interrompt brusquement l’administration d’opioïdes ou que l’on administre des antagonistes des médicaments opioïdes.

Les symptômes de sevrage qui peuvent être observés après une interruption de l’usage de l’opioïde comprennent notamment : courbatures, diarrhée, piloérection, anorexie, nervosité ou agitation, rhinorrhée, éternuements, tremblements ou frissons, colique abdominale, nausées, perturbation du sommeil, augmentation inhabituelle de la transpiration et des bâillements, faiblesse, tachycardie et fièvre inexpliquée. Avec des ajustements appropriés de la posologie et un retrait graduel, ces symptômes sont généralement légers.

Déficit androgénique :

L’utilisation prolongée d’opioïdes peut influencer l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant un déficit androgénique qui peut se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Le rôle causal des opioïdes dans le syndrome clinique d’hypogonadisme est inconnu parce que les divers facteurs de stress médicaux, physiques, liés au mode de vie et psychologiques qui peuvent influencer les taux des hormones gonadiques n’ont pas été contrôlés de façon adéquate dans les études menées à ce jour. Les patients présentant des symptômes de déficit androgénique doivent être soumis à des examens de laboratoire.

Troubles gastro-intestinaux :

Des cas de dysfonction œsophagienne induite par les opioïdes ont été rapportés chez des patients recevant un traitement opioïde à long terme, et dans certains cas, les symptômes sont survenus dans les semaines ou les mois suivant le début du traitement. Les symptômes œsophagiens les plus fréquemment observés comprennent la dysphagie, le reflux gastro-œsophagien et la douleur thoracique.

Troubles métaboliques et nutritionnels :

Hypoglycémie

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• Dépresseurs du système nerveux central (SNC) (y compris les benzodiazépines et l’alcool) –

  L’utilisation concomitante d’opioïdes et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l’alcool, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, une hypotension, un coma et le décès (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]; 9.4 Interactions médicament‑médicament). o L’administration concomitante de KADIAN et de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC doit être réservée aux patients chez qui les options thérapeutiques de rechange ne conviennent pas.

  • Envisager une réduction de la dose des dépresseurs du SNC lors d’une utilisation concomitante.
  • Surveiller les patients afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) – L’utilisation concomitante d’IMAO intensifie les effets des médicaments opioïdes comme la morphine, ce qui peut entraîner de l’anxiété, de la confusion et une dépression respiratoire pouvant progresser vers le coma. La morphine est contre-indiquée chez les patients qui reçoivent des IMAO ou dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un tel traitement (voir 2 Contre-indications, 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes, 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions avec les dépresseurs du SNC (y compris les benzodiazépines et l’alcool)

En raison de l’effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de KADIAN avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris les benzodiazépines et l’alcool, peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves; 9.3 Interactions médicament-comportement). L’administration concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients chez qui les options thérapeutiques de rechange ne conviennent pas. Il faut limiter la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire. Il convient de surveiller étroitement les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool] et 7 Mises en garde et précautions, Conduite et utilisation de machines). KADIAN ne doit pas être pris avec de l’alcool, car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables dangereux.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

L’utilisation concomitante d’IMAO intensifie les effets des médicaments opioïdes comme la morphine, ce qui peut entraîner de l’anxiété, de la confusion et une dépression respiratoire pouvant progresser vers le coma. La morphine est contre-indiquée chez les patients qui reçoivent des IMAO ou dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un tel traitement.

9.3 Interactions médicament-comportement

KADIAN ne doit pas être ingéré avec de l’alcool, car cela peut augmenter le risque de présenter des effets secondaires dangereux (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Interactions avec les dépresseurs du SNC [y compris les benzodiazépines et l’alcool]).

9.4 Interactions médicament-médicament

En général, il est possible de contrer les effets de la morphine avec des agents acidifiants et de les potentialiser avec des agents alcalinisants. L’effet analgésique de la morphine est potentialisé par les amphétamines, la chlorpromazine et le méthocarbamol.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; PBPK = modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie; popPK = modélisation pharmacocinétique de la population.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration de KADIAN avec de la nourriture n’a aucun effet significatif sur sa biodisponibilité.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les données in vitro indiquent que le millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait induire le cytochrome P450 3A4. Il existe donc une possibilité théorique que les concentrations plasmatiques de morphine diminuent lors de l’administration concomitante de millepertuis et augmentent à l’arrêt de celui-ci.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

La morphine est un agoniste opiacé. Son principal effet pharmacologique se manifeste sur le SNC et les intestins. La morphine interagit comme un agoniste sur les sites de liaison des certains récepteurs et elle exerce un effet plus puissant sur le récepteur mu, ou μ (situé dans les régions de modulation de la douleur du SNC), que sur le récepteur kappa, ou κ (situé dans les couches profondes du cortex cérébral). L’activité agoniste sur les récepteurs μ ou κ peut entraîner une analgésie, un myosis et/ou une baisse de la température de l’organisme. Les agonistes des opiacés agissent sur plusieurs sites du système nerveux central. Cette action fait intervenir plusieurs systèmes de neurotransmetteurs pour produire une analgésie, selon un processus précis qui n’a pas été entièrement élucidé. L’activité agoniste des opiacés ne modifie pas le seuil ou la réactivité des terminaisons nerveuses afférentes aux stimuli nocifs et la conduction de l’influx le long des nerfs périphériques. Par contre, les médicaments modifient la perception de la douleur au niveau de la moelle épinière et aux niveaux plus élevés du système nerveux central. La réponse émotionnelle du patient à la douleur est également modifiée.

La morphine est un analgésique opioïde qui exerce une action agoniste sur certains récepteurs opioïdes saturables dans le SNC ainsi que dans d’autres tissus. Chez l’humain, la morphine produit divers effets pharmacologiques, qui comprennent l’analgésie, la suppression du réflexe de la toux, une dépression respiratoire provoquée par une diminution de la réponse du centre respiratoire au gaz carbonique, des nausées et des vomissements par stimulation directe de la zone gâchette des chimiorécepteurs, des changements d’humeur incluant l’euphorie et la dysphorie, la sédation, une obnubilation, des modifications du système endocrinien et du système nerveux autonome, ainsi qu’une baisse de la motilité gastro-intestinale provoquant la constipation.

10.2 Pharmacodynamie

L’activité agoniste des opiacés sur le SNC provoque la suppression du réflexe de la toux, une dépression respiratoire, de la somnolence, la sédation, des changements d’humeur, de l’euphorie, de la dysphorie, une obnubilation, des nausées, des vomissements et des modifications de l’EEG en plus de l’analgésie. L’anesthésie résulte d’un dosage accru par rapport aux doses habituelles d’analgésique. La morphine entraîne la dépression respiratoire en agissant directement sur les centres respiratoires du tronc cérébral. Il en résulte une diminution de la sensibilité et de la réactivité à l’augmentation de la tension du dioxyde de carbone dans le sérum (PCO₂). La morphine diminue les sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, et ralentit la digestion. L’effet précis des doses cliniques d’agonistes d’opiacés sur le tonus des muscles lisses des voies digestives est controversé, mais le résultat ultime est la constipation. KADIAN augmente le tonus des muscles lisses dans la partie antrale de l’estomac, l’intestin grêle (notamment le duodénum), le gros intestin, les sphincters et les voies biliaires et urinaires. Des spasmes (en particulier du sphincter d’Oddi) et une augmentation de la pression des voies biliaires peuvent également se produire.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’administration de la morphine par voie orale permet d’obtenir une bonne absorption. La morphine est rapidement absorbée par les voies gastro-intestinales, la muqueuse nasale et les poumons après des injections sous-cutanées (SC) et intramusculaires (IM). Administrée par voie orale, la morphine subit un métabolisme de « premier passage » intensif, mais variable et seulement 40 % environ de la dose administrée atteint le compartiment central.

Après administration par voie orale, l’étendue de l’absorption (ASC) normalisée à la dose de morphine de KADIAN est semblable à celle obtenue à partir des solutions de morphine. Toutefois, la vitesse d’absorption de la morphine de KADIAN est nettement plus lente.

Chez 30 sujets de sexe masculin en bonne santé, l’administration d’une dose orale unique de 50 mg de KADIAN a donné une concentration plasmatique maximale moyenne de morphine de 8,1 ng/mL (C_max) à 8,5 heures (T_max). L’étendue de l’absorption n’a pas été affectée par la nourriture, mais le T_max a été légèrement retardé à 10 heures. Cela n’est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. KADIAN peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Il est distribué, par ordre décroissant de concentration, dans les muscles du squelette, les reins, le foie, les voies intestinales, les poumons, la rate et le cerveau. Il traverse facilement la barrière placentaire et peut se retrouver en petites quantités dans le lait des femmes qui allaitent. Environ 30 à 35 % de la morphine se lie aux protéines de façon réversible.

Lorsqu’on donne KADIAN selon un schéma posologique fixe, l’état d’équilibre du médicament est atteint dans les deux jours environ.

On a étudié les caractéristiques pharmacocinétiques de KADIAN administré une fois par jour, sur une période de 7 jours, auprès de 24 patients souffrant de douleurs cancéreuses chroniques modérées à intenses nécessitant une analgésie opioïde. Les valeurs pharmacocinétiques moyennes ont été calculées à partir des concentrations à l’état d’équilibre de la morphine dans le plasma et ajustées à la dose de 100 mg :

Métabolisme

Le métabolisme de la morphine se produit principalement dans le foie. Le médicament se conjugue à l’acide glucuronique dans le groupe 3-hydroxyle et peut aussi se conjuguer secondairement dans le groupe 6-hydroxyle pour former du 3, 6-diglucuronide.

Bien qu’une faible fraction de morphine (soit moins de 5 %) subisse une déméthylation, en réalité, pratiquement toute la morphine est convertie en métabolites glycuroconjugués incluant le morphine-3-glucoronide et le morphine-6-glucoronide. Le système glycuroconjugué a une capacité très élevée et n’est pas saturé facilement, même en présence de maladie. Des études effectuées chez des sujets en bonne santé et chez des patients atteints de cancer ont montré que les rapports molaires moyens du métabolite glycuroconjugué à la morphine (basés sur l’ASC) sont semblables après l’administration de doses uniques de KADIAN et de solution de sulfate de morphine. Les rapports molaires moyens de la morphine au morphine-3-glucoronide au morphine-6-glucoronide (basés sur l’ASC) sont d’approximativement 1 :26:4, ce qui est semblable aux rapports obtenus avec la solution de sulfate de morphine.

Élimination

La morphine est rapidement éliminée du système sanguin. La morphine a une demi-vie d’élimination de deux à trois heures. Toutefois, la variabilité entre les patients est grande. La morphine est excrétée dans l’urine principalement sous la forme de morphine-3-glucuronide et, en plus petites quantités, de morphine-3, 6-diglucuronide et de médicament inchangé. (La morphine est excrétée principalement dans l’urine sous la forme de morphine-3-glucuronide et de morphine-6-glucuronide.) Une petite quantité de métabolites glycuroconjugués est excrétée dans la bile et il y a un cycle entéro-hépatique mineur.

L’excrétion dans les fèces représente environ entre 7 et 10 % de la dose de morphine, une grande partie de cette excrétion se faisant par voie biliaire. La morphine conjuguée qui est excrétée dans la bile peut être hydrolysée et réabsorbée au niveau du gros intestin.

Le morphine-6-glucoronide s’est révélé pharmacologiquement actif. Comme on a observé une accumulation de ce métabolite chez les patients souffrant de maladie rénale, on usera de prudence auprès des patients ayant une insuffisance rénale cliniquement significative.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : L’utilisation de KADIAN chez des patients âgés n’a pas fait l’objet d’études spécifiques. Toutefois, les effets généralement rapportés de la morphine peuvent s’appliquer à cette population. Étant donné que le débit sanguin hépatique est peu affecté par l’âge avancé, on ne s’attend pas à ce que la clairance du sulfate de morphine soit réduite chez les patients âgés. Cependant, il a été suggéré que la demi-vie de la morphine pourrait être légèrement plus longue chez les patients âgés que chez les jeunes adultes. Une diminution des valeurs de clairance plasmatique a été observée chez les sujets âgés. Une diminution liée à l’âge de la clairance plasmatique après une administration intraveineuse de morphine et une réduction du métabolisme de premier passage après une administration orale de sulfate de morphine ont été rapportées, ce qui appuie cette hypothèse. La dépression respiratoire constitue le principal danger associé à toutes les préparations de morphine et survient plus fréquemment chez les patients âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées).
• Grossesse et allaitement : L’utilisation de KADIAN est contre-indiquée pendant la grossesse, l’accouchement et l’allaitement. Le sulfate de morphine traverse la barrière placentaire et est également excrété dans le lait maternel (voir 7.1.2. Allaitement).
• Insuffisance hépatique : Il n’y a pas eu d’évaluation de KADIAN chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine montrent une variation considérable d’un sujet à un autre. Le volume de distribution (V_d) moyen est d’approximativement 4 L/kg et la demi-vie terminale est de 2 à 4 heures.
• Insuffisance rénale : Il n’y a pas eu d’évaluation de KADIAN chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine montrent une variation considérable d’un sujet à un autre. Le volume de distribution (V_d) moyen est d’approximativement 4 L/kg et la demi-vie terminale est de 2 à 4 heures.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les capsules à une température comprise entre 15 et 25 °C. Tenir à l’abri de la lumière et de l’humidité.

KADIAN doit être entreposé dans un lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, pendant et après l’utilisation. Comme les enfants pourraient chercher à reproduire ce qu’ils ont vu, KADIAN ne doit pas être administré en leur présence.

Afin d’éviter les expositions accidentelles, y compris chez les enfants et les animaux, les capsules périmées ou inutilisées de KADIAN doivent être jetées de façon appropriée dès qu’elles ne sont plus utiles. Si KADIAN doit être entreposé temporairement avant sa mise au rebut, il doit être conservé dans un contenant scellé à l’épreuve des enfants, tel un récipient pour les déchets biodangereux ou un boîtier à médicaments verrouillable. Ces dispositifs peuvent être obtenus auprès d’une pharmacie.

KADIAN ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. La mise au rebut par l’entremise du programme de récupération des médicaments d’une pharmacie est recommandée. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : hémisulfate de morphine 2,5-hydraté

Nom chimique : 7,8-didéhydro-4,5-époxy-17-méthylmorphinane-3,6-diol sel de sulfate (2:1) pentahydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₄H₄₀N₂O₁₀S ^. 5H₂O, 758,84

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre blanche cristalline composée de cristaux aciculaires ou de masses cubiques. Présence sous forme de pentahydrate.

Solubilité : Soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans le toluène.

Rotation optique spécifique : -107° à -110°, déterminée selon une solution aqueuse de 20 mg/mL, calculée en fonction de la substance anhydre et sans éthanol.

Norme pharmaceutique : Ph. Eur.

14 Études cliniques

Les données issues des essais cliniques ayant servi à l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

16 Toxicologie non clinique

Aucune étude sur les animaux n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène des capsules à libération prolongée de sulfate de morphine.

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique des capsules à libération prolongée de sulfate de morphine.

Aucune étude sur la fertilité des animaux n’a été réalisée pour les capsules à libération prolongée de sulfate de morphine.

Il existe de grandes variations entre les espèces quant à la toxicité aiguë de la morphine chez les espèces animales. Les patients recevant de la morphine peuvent présenter une tolérance, une dépendance psychologique et une dépendance physique. Le surdosage de morphine peut entraîner une dépression respiratoire et la mort, même chez les patients ayant acquis une tolérance. La dépendance physique peut résulter d’une administration continue de morphine, qui est étroitement liée à la tolérance. Un myosis continuera généralement de se manifester chez les personnes ayant une dépendance à la morphine. Des symptômes de sevrage se manifesteront si l’administration de morphine est soudainement interrompue ou si un antagoniste opiacé est administré. Si le patient a reçu 240 mg ou plus de chlorhydrate de morphine pendant 30 jours ou plus, un grave syndrome de sevrage apparaîtra. Les mères qui ont une dépendance physique aux agonistes opiacés donneront naissance à des nouveau-nés qui peuvent aussi avoir une dépendance aux opiacés. Ces nouveau-nés présenteront habituellement des symptômes de sevrage entre 1 et 4 jours après leur naissance.